AT262957B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-tricyclo[4,3,1,1<3,8>]undecans und seiner Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   3-Amino-trieyclo [4, 3, l, l ] undecans   und seiner
Salze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   3-Amino-tricyc1o[4, 3, I, P, 8]undecans   und seiner Salze. 



   Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Behandlung von Virusinfektionen wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen in hervorragendem Masse die Fähigkeit haben, Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine einzigartige Kombination von Eigenschaften auf, wie sich in üblichen Versuchen mit Gewebekulturen und in Tierversuchen ergeben hat, wobei eine Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und   Schweineinfluenza),   Influenza A-2 (Stämme Michigan   A/AA und JPC) und Pseudoarabies festgestellt wurde. 



  Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung hat die Formel   
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Diese Verbindung bildet mit Säuren Salze, deren Herstellung ebenfalls unter die Erfindung fällt. 



  Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Succinat, Adipat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Bevorzugt hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat. 



  Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert des verhältnismässig schwer löslichen freien Amins bei pharmazeutischen Anwendungen. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   zur Herstellung der obgenannten neuen 3-Aminoverbindung besteht darin, dass man das entsprechende 3-Carbonsäureamid dem Hofmann'schen Abbau unterwirft und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Salz   überführt.   



   Das Ausgangs-Amid kann z. B. aus der bekannten Verbindung   3-Carboxytricyclo[4. 3, 1, 13, 8]undecan   durch Umwandlung der Säure mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid und anschliessende Behandlung mit Ammoniak hergestellt werden. Das Amid wird dem Hofmannschen Abbau unterworfen. 
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 [4, 3, l, lundecan hydrolysiert wird. Dies entspricht im Grund der Hofmannschen Methode zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Amine mittels Alkalihypohalogenit. 



   Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitonal. Als Alternative oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei oraler Behandlung wirksam. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z. B. gegen Virus-Pneumonic, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa   l   und 50   mg/kg   Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B.   0, 5   mg, oder auch höhere Mengen angewandt werden.

   Gewöhnlich werden mit Mengen von   l   bis 20 mg, vorzugsweise 1-10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten. 

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   In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist. 



   Beispiel l : a) 3-Carboxytricyclo[4,3,1,13,8]undecan wird nach der Methode von Stetter, Schwarz und Hirschhorn, 
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 überschüssigem Thionylchlorid am Rückflusskühler inwird. b) 8 Teile des Amids werden zu einer Lösung von 2, 1 Teilen metallischem Natrium in 175 Teilen Meth- anol gegeben. Nach Abkühlung der Lösung auf 0   C werden 8 Teile flüssiges Brom unter gutem Rühren in die Lösung getropft. Dann wird noch 15 min bei 0   C, 15 min bei 55   C und abschliessend 30 min beim
Siedepunkt gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand aus verdünntem Aceton umkri- stallisiert. Als Produkt werden 10 Teile (Ausbeute   97%)   3-Carbomethoxy-aminotricyclo[4,3,1,13,8]undecan als weisser, kristalliner Feststoff erhalten.

   Dieser Feststoff wird hydrolysiert, indem er 16 Stunden mit überschüssigem pulverförmigem Natriumhydroxyd in Diäthylenglykol am Rückflusskühler erhitzt wird. 



   Nach Zugabe eines   grossen Wasserüberschusses   wird das 3-Aminotricyclo[4,31,13,8]undecan mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Das Chloroform wird entfernt und durch Cyclohexan ersetzt, worauf trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet wird. Das ausgefällte Aminhydrochlorid wird abfiltriert, in Wasser gelöst und das Amin in Freiheit gesetzt, indem die Lösung stark alkalisch gemacht wird. 



   Das freie Amin wird in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel entfernt und das freie Amin bei 0, 2 mm Hg sublimiert. Das Sublimat besteht aus reinem   3-Aminotricyclo [4, 3, 1, 13, ] undecan   vom Fp. 
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<tb> 
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> Cuti-N <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 94 <SEP> 11, <SEP> 59 <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 68 <SEP> 11, <SEP> 72 <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 
   Neutralisationsäquivalent :    berechnet : 165, 27 gefunden : 176. 



   Das Infrarotspektrum und das kemmagnetische Resonanzspektrum stimmen mit den für diese Verbindung erwarteten Werten überein. 
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 Wertes des betreffenden Virus bei Mäusen bewirkt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI2.5 EMI2.6 EMI2.7 EMI2.8 dem Hofmannschen Abbau unterwirft und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Salz überführt. österreichische Staatsdruckerei