CH629189A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidin. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexyl-éthyl)piperìdin durch katalytische Hydrierung von 2-(2,2-Di-phenylethenyl)pyridin unter Verwendung eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators in einer einzigen Stufe.
Die Verbindung 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin (auch bekannt unter der Bezeichnung Perhexilin) ist bekannt. Sie wird in Form ihres Maleatsalzes beispielsweise zur Verhinderung von Angina pectoris bei Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzarterie verwendet. 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat kann durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt werden:
H
(la)
0
HC—COOH HC-C00H
Bisher wurde 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin (I) hergestellt, indem man zunächst a-Picolin (II) mit Phenyllithium unter Bildung von a-Picolyllithium umsetzte. Das a-Picolyllithium wurde nicht isoliert, sondern mit Dicyclohexylketon (III) unter Bildung von a,a-Di-cyclohexyl-2-pyridinethanol (IV) kondensiert. Durch Wasserabspaltung aus dem Pyridinethanol unter Verwendung eines üblichen wasserentziehenden Mittels, wie Phosphorsäure (85%), alkoholische Chlor wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, wurde das 2-(2,2-Dicyclohexylethenyl)pyridin (V) erhalten. Dieses Verfahren ist in der US-PS Nr. 3038905 beschrieben. Die Hydrierung des Pyridin-ringes und der Doppelbindung unter Bildung von 2-(2,2-Dicyclo-hexylethyl)piperidin wurde nach der GB-PS Nr. 1025578 unter Verwendung von Wasserstoff bei niedrigem Druck (4 kg/cm2) in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators bewirkt. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:
N
OD
CH3
Onû
(in)
,f>-CH2Li
>
Wasserabspaltung ^ (iv)
3
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■/PtOî
»
HCl
(V)
Die vollständig aromatischen Zwischenprodukte wurden ebenfalls bereits hergestellt. So wurde durch Erhitzen eines Gemisches aus 15 2-pyridinethanol (VII) erhalten. Durch Wasserabspaltung aus dem a-Picolin (II), Benzophenon (VI) und Lithiumamid am Rückfluss Pyridinethanol mit verdünnter Salzsäure oder 48%iger Bromwasser-
nach dem in „J. Am. Chem. Soc.", d. 76 (1954), S. 2431 und 2434 be- stoffsäure wurde daraus das 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin (VIII)
schriebenen Verfahren von Tilford u.a. das <x,a-Diphenyl- erhalten. Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden:
ßu . isrigi kN
(Ii)
(VI)
è
(VII)
Ç^H=C^>
è
verd. HCl oder 48% HBr
(Vili)
Bisher wurden jedoch Versuche, die Doppelbindung, den Pyridin-ring und die beiden Phenylringe von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin (VIII) in einer einzigen Stufe zu reduzieren, um direkt das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin (I) zu erhalten, nicht beschrieben.
Erfindungsgemäss wird das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin (I) direkt in einem einstufigen Verfahren durch Reduktion von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin (VIII) hergestellt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin oder ein Salz dieser Verbindung in Essigsäure oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen als Lösungsmittel mit Wasserstoff bei einem Druck von 14 bis 140 kg/cm2 und einer Temperatur von 90 bis 200° C in Gegenwart eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators reduziert, wobei der Katalysator in einem Verhältnis von mindestens 0,15Teile Rhodium auf 100 Teile 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin eingesetzt wird, und das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin oder des-45 sen Salze gewinnt. Dieses Verfahren führt nicht nur zur Reduktion der Doppelbindung und des Pyridinrings, wie dies vielleicht erwartet werden konnte, sondern es führt überraschenderweise gleichzeitig auch zu einer Reduktion der beiden Phenylringe. Darüber hinaus ist noch überraschender, dass die Menge des Rhodiumkatalysators mit so Bezug auf das vorhandene 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin, die vorhanden sein muss, damit die Reduktion ablaufen kann, kritisch ist. Diese Reaktion kann schematisch wie folgt erläutert werden:
(^ch=CH£)
à
(VIII)
H2
Lösungsraitte] Rhod i um-Kat.
Bisher führte die Reduktion von Verbindungen analog dem 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin nur zu einer Reduktion des hetero-cyclischen Molekülteiles. So beschreiben Sury u.a. in „Helv. Chim. Acta" (1954), S. 2133 und 2142 die selektive Reduktion von 2-(2,2-Diphenylmethyl)pyridin und verwandten aromatischen Pyridinen zu den entsprechenden Piperidinen unter Verwendung eines Platinoxidkatalysators oder eines Raneynickelkatalysators. Die US-
PS Nr. 3252982 beschreibt die katalytische Hydrierung von 3-Benz-hydrylpyridinen zu den entsprechenden 3-Benzhydrylpiperidinen. Die gleichzeitige Reduktion der Doppelbindung, des Pyridinringes 65 und der beiden Phenylringe wurde jedoch bisher nicht beschrieben. Erfindungsgemäss wird ein Verfahren bereitgestellt, bei dem die Verbindung 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin (VIII) oder ein Salz dieser Verbindung in einer einzigen Stufe vollständig reduziert wird.
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Das erfindungsgemässe Verfahren stellt ein sicheres und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin dar und kann leicht auf grosstechnische diskontinuierliche oder kontinuierliche Produktion abgestellt werden. Darüberhinaus wird das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin nach dem erfindungsge-mässen Verfahren im allgemeinen in hoher Reinheit und in Ausbeuten von 90 bis 99% erhalten.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridin (VIII) wird beispielsweise leicht durch Kondensation von a-Picolin und Benzophenon in Gegenwart von Lithiumamid unter Bildung von a,«-Diphenyl-2-pyridinethanol und Wasserabspaltung mit Hilfe von 85%iger Phosphorsäure, 48%iger Bromwasserstoffsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Die erste Stufe dieses Verfahrens ist in Beispiel 1 erläutert, die zweite Stufe dieses Verfahrens zeigt das Beispiel 2. Die Pyridinethanolverbindung kann auch in situ dehydratisiert werden, wie im Beispiel 3 gezeigt wird, wobei dies eine bevorzugte Methode bei der grosstechnischen Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin darstellt.
Die Reduktion von 2-(2,2-DiphenyIethenyl)pyridin oder von einem Salz dieser Verbindung zur Herstellung von 2-(2,2-DicycIo-hexylethyOpiperidin wird erfingungsgemäss in Essigsäure oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel durchgeführt. Zu den geeignetsten Salzen von 2-(2,2-Diphenyl-ethenyl)pyridin, die eingesetzt werden können, gehören Salze anorganischer Säuren, z.B. von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, sowie Salze organischer Säuren, z.B. von Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure. Die Lösungsmittel für die Reduktion sind Essigsäure oder niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und t-Butanol. Vorzugsweise wird die freie Base zu Essigsäure als Reduktionslösungsmittel zugesetzt, was dazu führt, dass das Stickstoffatom der Aminogruppe des Pyri-dinringes in einer protonierten Form vorliegt. Das 2-(2,2-Diphenyl-ethenyl)pyridin kann aber auch in einem niederen Alkanol in Form eines protonierten Salzes reduziert werden, wobei Ethanol als Alkohol bevorzugt wird.
Der in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Katalysator stellt einen kritischen Faktor dar und enthält elementares Rhodium, beispielsweise auf einem der üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Träger. Zu den Beispielen für derartige Trägerstoffe gehören Kohle, Aluminiumoxid, Kieselgur, Bentonit, Asbest, Silicagel und Zirconiumoxid. Im erfindungsgemässen Verfahren werden als Träger Kohle und Aluminiumoxid bevorzugt. Da viele erfindungsgemäss verwendbare Katalysatoren, die aus Rhodium auf einem Träger bestehen, im Handel erhältlich sind, kann die Herstellung eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators gegebenenfalls vermieden werden. Im Handel erhältliche Katalysatoren umfassen üblicherweise verschiedene Konzentrationen von 5 bis 30% Rhodium auf Kohle oder Rhodium auf Aluminiumoxid, wobei die Kohle oder das Aluminiumoxid in feinteiliger, amorpher, granulierter oder pelletisierter Form vorliegen können. Der aus Rhodium auf einem Träger bestehende Katalysator kann auch hergestellt werden, indem man den gewünschten Träger in einer wässrigen Lösung eines löslichen Rhodiumsalzes, z.B. Rhodiumchloridtrihydrat, suspendiert. Das Gemisch wird gewöhnlich mit einer Base behandelt, um Rhodiumhydroxid auf dem Träger abzulagern. Wenn das Rhodiumsalz in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird, wird es normalerweise in dem auf dem Träger abgelagerten Zustand zu seiner elementaren Form reduziert.
Die Menge des Rhodiumkatalysators, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt wird, ist kritisch und im allgemeinen proportional der Menge an eingesetztem 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin. Der Ausdruck „Katalysatorbeladung" bezieht sich in der Regel auf den Prozentsatz an vorhandenem Rhodium, ausgedrückt in Ge-wichtsteilen pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin. Wie aus den Daten des nachstehenden Beispiels 6 zu ersehen ist, wird kein Produkt erhalten, wenn die Reduktion mit Katalysatorbeladungen von weniger als 0,1% durchgeführt wird. Katalysatorbeladungen von 0,15 bis 0,20 % führen normalerweise nur zu einer teil weisen Reduktion von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin in 2-(2,2-Dicyclo-hexylethyl)piperidin, während Katalysatorbeladungen von 0,25 bis 0,75% zu einer 97,7 bis 99,9%igen Reduktion zu 2-(2,2-Dicyclo-hexylethyl)piperidin fuhren. Eine Katalysatorbeladung von 0,15% stellt also deutlich die Mindestmenge an Katalysator dar, die mit Erfolg eingesetzt werden kann, während die Höchstmenge an Rhodium auf einem Träger als Katalysator, die eingesetzt werden kann, gewöhnlich nur durch wirtschaftliche Gesichtspunkte bestimmt wird.
Die Katalysatorbeladung ist üblicherweise unabhängig von der besonderen Rhodiumkonzentration des eingesetzten, aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators. Wenn beispielsweise eine Katalysatorbeladung von 0,50% eingesetzt wird, so werden gleiche Ergebnisse erhalten, ob man nun 10 Gewichtsteile eines 5% Rhodium auf Kohle enthaltenden Katalysators pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin oder 5 Gewichtsteile eines 10% Rhodium auf Kohle enthaltenden Katalysators pro 100 Gewichtsteile 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin verwendet.
Im grosstechnischen Verfahren wird der Katalysator aus gründen der Wirtschaftlichkeit vorzugsweise im Kreislauf geführt: Da der Katalysator einer allmählichen Vergiftung und Verschmutzung ausgesetzt ist, verzögert sich normalerweise seine Wirksamkeit mit fortgesetztem Gebrauch. Daher werden in Verfahren, die mit Kreisleuffüh-rung des Katalysators arbeiten, üblicherweise Katalysatorbeladungen von 0,75% oder darüber eingesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren erfordert verhältnismässig hohe Wasserstoffdrucke, damit die Umsetzung vorzugsweise innerhalb vernünftiger Zeiträume abgeschlossen ist. Die Wasserstoffdruk-ke schwanken über einen weiten Bereich von 14 bis 140 Atmosphären. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einem Wasserstoffdruck von etwa 20 bis etwa 50 Atmosphären durchgeführt. Im allgemeinen ist die Reduktionsgeschwindigkeit umso schneller, je höher der Wasserstoffdruck ist. So ist die Reduktion beispielsweise bei einer etwa 1-molaren Konzentration von 2-(2,2-Diphenyl-ethenyl)pyridin, einer Temperatur von 115°C und einem Wasserstoffdruck von 40 Atmosphären in etwa 2,75 h im wesentlichen abgeschlossen, während die Reduktion unter einem Wasserstoffdruck von 24 Atmosphären etwa 4,25 h erfordert, bis sie vollständig abgelaufen ist.
Der Fortschritt der Reduktion kann leicht verfolgt werden, indem man die Menge an Wasserstoff beobachtet, die vom Reaktionsgemisch aufgenommen wird. Theoretisch sind im allgemeinen für eine vollständige Reduktion 10 mol Wasserstoff/mol 2-(2,2-Di-phenylethenyl)pyridin erforderlich. Bei Beschickungen für eine grosstechnische Herstellung kann das hauptsächliche Druckmessgerät der Wasserstoffquelle benutzt werden, um den Fortschritt der Reduktion zu überwachen, und die Reduktion wird fortgesetzt, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme beobachtet wird.
Die Reduktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 200° C durchgeführt. Die Auswahl der Temperatur ist üblicherweise des Wasserstoffdruckes und der Reduktionsdauer. Je höher der Wasserstoffdruck ist, desto niedriger ist normalerweise die erforderliche Reaktionstemperatur für die Reduktion innerhalb der vorstehenden Grenzen. In gleicher Weise gilt, dass je höher die Reaktionstemperatur ist, desto rascher ist üblicherweise die Reduktionsgeschwindigkeit. Wenn die Reduktion bei einer Temperatur wesentlich oberhalb 200°C durchgeführt wird, so ist in der Regel ein thermischer Abbau des Reaktionsgemisches zu beobachten. Vorzugsweise wird die Reduktion in einem Temperaturbereich von 120 bis 150°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren in einem Lösungsmittel als eine diskontinuierlich betriebene heterogene Reduktion durchgeführt. Eine wässrige Aufschlämmung des aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators wird üblicherweise in ein geeignetes Reaktionsgefass oder einen Autoklaven eingebracht, das oder der vorher mit Stickstoff oder einem anderen inerten Gas gespült wurde. Das 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin oder ein Salz dieser Verbindung wird in Essigsäure oder einem der vorstehend be5
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schriebenen niederen Alkanole gelöst und in den Reaktor eingebracht, und das System wird erneut vorzugsweise mit Stickstoff oder einem anderen inerten Gas gespült. Dann wird Wasserstoffgas bis zu dem gewünschten Druck in das System eingeführt, und das Reaktionsgemisch wird normalerweise gerührt und auf die Betriebstemperatur erhitzt. Die Hydrierung wird beispielsweise etwa 3 bis 4 h oder solange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemsich abgekühlt, und der Katalysator wird beispielsweise dürch Filtration entfernt. Das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin kann aus dem Filtrat nach bekannten Arbeitsweisen, wie z.B. durch Extraktion oder durch Entfernung des Lösungsmittels, gewonnen werden.
Eine bevorzugte Methode zur Gewinnung des 2-(2,2-Dicyclo-hexylethyl)pyridins besteht darin, dass man es in Form seines Ma-leatsalzes gewinnt. Dieses Salz hat beispielsweise den weiteren Vorteil, dass es aus dem Reaktionsgemisch in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird. Darüberhinaus ist das Maleat normalerweise das besondere Salz, als das das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin therapeutisch eingesetzt wird. In diesem Fall wird nach der Reduktion der Katalysator entfernt und gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden gewöhnlich im Vakuum eingedampft. Wenn Essigsäure als das Reduktionslösungsmittel eingesetzt wurde, wird üblicherweise ein öliger Rückstand aus 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidinacetat erhalten. Dieser Rückstand wird im allgemeinen in einem Kristallisationslösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon oder einem der vorstehend beschriebenen niederen Alkanole, gelöst. Die bevorzugten Kristallisationslösungsmittel für die Gewinnung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat sind Aceton oder Iso-propanol.
Sodann wird normalerweise eine Lösung von Maleinsäure unter Verwendung des gleichen Kristallisationslösungsmittels hergestellt und auf etwa 40 bis 50° C erwärmt. Diese Maleinsäurelösung wird vorzugsweise rasch bei wirksamer Rührung zu der Lösung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin gegeben, worauf das 2-(2,2-Di-cyclohexylethyl)piperidinmaleat ausfällt. Die Lösung wird gewöhnlich auf eine Temperatur von 15 bis 20°C abgekühlt. Das Produkt wird in der Regel durch Filtration entfernt, mit kaltem Kristallisa-tionslösung'smittel gewaschen und sodann in hoher Ausbeute von ausgezeichneter Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C erhalten. Eine letzte Umkristallisation aus Methanol ergibt im allgemeinen das Material mit einer Reinheit, wie sie für pharmazeutische Zwecke erforderlich ist, und einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C. Die Gewinnung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat nach diesem Acetonverfahren ist so wirksam, dass sie als Methode zur quantitativen Bestimmung der während der Reduktion gebildeten Menge an 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin eingesetzt werden kann.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren kontinuierlich unter Verwendung des Katalysators in fester Schicht oder unter Verwendung eines Rieselschichtreaktors durchgeführt. Die Lösung des Reaktionsteilnehmers wird normalerweise in ihrer physikalischen Form in eine Festbettsäule oder Rieselbettsäule eingeleitet, die mit dem pelletisierten oder granulierten Katalysator gefüllt ist, worauf man die Lösung durch die Katalysatorschicht rieseln lässt. Wasserstoffgas kann entweder im Gegenstrom oder im Gleichstrom zu der Fliessrichtung der Lösung durch die Katalysatorschicht geleitet werden. Die Umsetzung findet im allgemeinen an der Katalysatoroberfläche zwischen dem gelösten Gas und dem flüssigen Reaktionsteilnehmer statt. Das Produkt, das kontinuierlich gebildet wird, wird normalerweise gesammelt und vom Boden der Katalysatorschicht entfernt. Ein derartiges System hat beispielsweise den Vorteil, dass es nicht nur eine kontinuierliche Arbeitsweise ermöglicht, sondern auch die Notwendigkeit der Abtrennung des Katalysators von dem Reaktionsprodukt beim Ab-schluss einer diskontinuierlichen Umsetzung überflüssig macht. Mehrfache Durchgänge von Beschickungen und Kreislaufführungen können leicht eingerichtet werden, um die Wirksamkeit der Reduktion zu erhöhen. Die Einfachheit und die verminderten Produktionskosten machen dieses kontinuierliche Verfahren normalerweise besonders attraktiv für eine grosstechnische Arbeitsweise.
Die folgenden Beispiele können die Erfindung erläutern:
Beispiel 1:
a,'x-Diphenyl-2-pyridinethanol
32,4 kg Benzophenon (177,8 mol), 33,1 kg a-Picolin (355,5 mol) und 4,54 kg Lithiumamid (197,4 mol) wurden in ein Reaktionsgefäss mit einem Fassungsvermögen von etwa 1151 eingeführt, das für eine Behandlung am Rückfluss eingerichtet war. Das Gemisch wurde rasch unter Rühren auf 125°C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Die Geschwindigkeit der Ammoniakbildung stieg allmählich, und nach etwa 3 bis 4 h Reaktionsdauer war nur noch ein gelegentliches Erwärmen erforderlich, um die gewünschte Temperatur und eine rasche Entwicklung von Ammoniak beizubehalten. Nach etwa 5 h war eine heftige Woge der Ammoniakfreisetzung zu beobachten. Nach der Ammoniakwoge wurde das Erhitzen von aussen fortgesetzt und die Reaktionstemperatur weitere 6 bis 8 h lang bei 125°C gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 70 bis 80°C abgekühlt und rasch zu etwa 2301 Wasser bei 25°C gegeben. Das Rühren wurde noch etwa 30 min lang fortgesetzt, und dann wurde der gebildete Feststoff durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet, wo--bei 42-46 kg a,a-Diphenyl-2-pyridinethanol mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 151°C erhalten wurden.
Beispiel 2:
2- (2,2-Diphenylethenyl)pyridin
Ein Gemisch aus 44137%iger Salzsäure und 441 Wasser wurde mit 46,0 kg ( 167,1 mol) a,a-Diphenyl-2-pyridinethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 1 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 1001 Wasser zugesetzt, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 25°C eingestellt. Beim Abkühlen trennte sich das Hydrochloridsalz als Öl ab. Sodann wurde eine kalte Lösung von 19,4 kg Natriumhydroxid in 201 Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30° C blieb. Die 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridinbase trennte sich zunächst als Öl ab, das sich bei fortgesetztem Rühren und Kühlen verfestigte. Das Rühren bei 25 bis 30°C wurde noch etwa 1 h fortgesetzt, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig verfestigt war. Das rohe 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen, bis das letzte Waschwasser im wesentlichen neutral blieb. Es wurden etwa 43,0 kg rohes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 117° C erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Materials aus Isopropylalkohol wurden etwa 36,5 kg 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C erhalten.
Beispiel 3:
2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin in situ hergestellt
32,4 kg Benzophenon (177,8 mol), 33,1 kg a-Picolin (355,5 mol) und 4,54 kg Lithiumamid (197,4 mol) wurden in den mit Einrichtungen für eine Rückflussbehandlung versehenen Reaktor eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren rasch auf seine Rückflusstemperatur von 125 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 bis 4 h bei der Rückflusstemperatur gehalten. Gelegentliches Erwärmen von aussen wurde angewendet, um eine rasche Ammoniakbildung aufrechtzuerhalten. Nach etwa 5 h seit Beginn der Reaktion erfolgte eine heftige Woge der Ammoniakfreisetzung. Nach der Bildung der Ammoniakwoge wurde das Erhitzen von aussen fortgesetzt und die Reaktionstemperatur bei 125°C gehalten, bis insgesamt etwa 12 h vergangen waren. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C gekühlt und langsam zu einer Lösung von 67137%iger Salzsäure und 271 Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden etwa 601 Wasser zugesetzt, und die Temperatur
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des Reaktionsgemisches wurde auf etwa 25° C eingestellt. Während der Abkühlung trennte sich das Hydrochloridsalz von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin als Öl ab. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde mit solcher Geschwindigkeit mit einer kalten (5°C) Lösung von 35,4 kg Natriumhydroxid (885 mol) in 421 Wasser versetzt, dass 5 die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 30°C blieb. Die 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridinbase trennte sich zunächst als Öl ab, das sich bei fortgesetztem Rühren und Kühlen verfestigte. Das Rühren wurde etwa 1 h lang bei 25 bis 30°C fortgesetzt, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig verfestigt war. Das rohe 2-(2,2-Diphenyl- io ethenyl)pyridin wurde durch Filtration entfernt und gut mit Wasser gewaschen, wobei 40,8 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 113°C erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde in Iso-propylalkohol gelöst, filtriert, unter Entfernung von etwa 20% des Isopropylalkohols konzentriert und allmählich auf 5°C abgekühlt. is Das gewünschte 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin wurde durch Filtration entfernt und mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen, wobei 34,1 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C erhalten wurden.
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Beispiel 4:
2- ( 2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat
In einen mit Stickstoff gespülten Autoklaven mit einem Fassungsvermögen von etwa 41 wurde eine Aufschlämmung von 400 g eines Katalysators aus 5% Rhodium auf Kohle (Engelhard Indus- 25 tries) und anschliessend eine warme Lösung von 4,0 kg (15,5 mol) 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin in Eisessig mit einer Temperatur von 50° C eingebracht. Beim Einbringen wurden zum Überspülen weitere 3,51 Eisessig eingesetzt. Das System wurde erneut mit Stickstoff gespült, und anschliessend wurde Wasserstoffgas bis zu einem Druck 30 von 40 Atmosphären eingeführt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf eine Temperatur von etwa 115°C erhitzt. Die hydrie-rung wurde bei dieser Temperatur fortgesetzt, bis kein weiterer Wasserstoff von dem Reaktionsgemisch aufgenommen wurde, wozu gewöhnlich 3 bis 4 h erforderlich waren. Das Reaktionsgemisch wurde 35 anschliessend auf 30 bis 40° C gekühlt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Der Autoklav wurde mehrmals mit Essigsäure gespült, die dann zum Waschen des Katalysators verwendet wurde. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum konzentriet, wobei ein öliger Rückstand aus 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin- 40 acetat erhalten wurde.
Der aus dem Acetat bestehende Rückstand wurde in etwa 221 Aceton gelöst, und die Temperatur der Lösung wurde auf etwa 25°C eingestellt. Dann wurde die Lösung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidinacetat rasch unter wirksamer Rührung mit einer Lösung 45
von Maleinsäure in 81 warmen (45°C) Aceton versetzt, und dann auf eine Temperatur von 15 bis 20°C abgekühlt. Das gewünschte 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat, das sich bildete, wurde durch Filtration entfernt, mit etwa 41 kaltem Aceton gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet, wobei 5,5 bis 5,9 kg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C erhalten wurden.
Ein Produkt mit einem Reinheitsgrad für pharmazeutische Zwek-ke wurde durch Umkristallisation des vorstehenden Maleates in etwa 461 Methanol, Filtration zur Entfernung unlöslicher Stoffe und allmähliche Abkühlung des Gemisches auf etwa 5°C erhalten. Das gereinigte Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei etwa 5 kg 2-(2,2-Dicyclo-hexylethyl)piperidinmaleat mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C erhalten wurden.
Beispiel 5:
2- (2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat
Eine Lösung aus 100 g (0,34 mol) 2-(2,2-Diphenylethenyl)-pyridinhydrochlorid in 400 ml Methanol wurde gerührt und in Gegenwart von 100 g eines aus 5% Rhodium auf Kohle bestehenden Katalysators (Engelhard Industries) bei einer Temperatur von etwa 115°C mit Wasserstoffgas bei einem Druck von etwa 40 Atmosphären behandelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt.
Das Filtrat wurde eingedampft, und der verbleibende Rückstand wurde mit einer Lösung aus 15g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 200 ml Ethylät-herextrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde durch Abstreifen von dem Lösungsmittel befreit. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Isopropylalkohol gelöst und mit einer heissen Lösung von 40,7 g Maleinsäure in 170 ml Isopropylalkohol behandelt. Das beim Abkühlen ausfallende rohe Produkt wurde durch Filtration entfernt. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidinmaleat in einer für pharmazeutische Zwecke brauchbaren Reinheit erhalten.
Beispiel 6:
Einfluss der Katalysatorbeladung
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch unterschiedliche Mengen an Katalysator eingesetzt wurden. Die folgende Tabelle erläutert die Notwendigkeit zum Einsatz einer Katalysatorbeladung von mindestens 0,15.
Tabelle
(a) DPEP (kg)
(b) 5% Rh/K (g)
Katalysatorbeladung (%)
h2
(kg/cm2)
Temperatur (°C)
(c)
Produkt (%)
2,0
20
0,05
62,2
183
0
2,0
40
0,10
62,2
183
0
2,0
60
0,15
62,2
183
65,9
2,0
80
0,20
41,8
115
81,1
2,0
100
0,25
41,8
115
99,7
4,0
200
0,50
41,8
115
99,9
(a) 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin.
(b) Katalysator aus 5% Rhodium auf Kohle (Engelhard Industries).
(c) Reinheit der rohen Base vor Umwandlung in Maleatsalz, bestimmt durch Gaschromatographie.
R
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexyl-ethyl)piperidin oder dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin oder einem Salz dieser Verbindung in Essigsäure oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel mit Wasserstoff bei einem Druck von 14 bis 140 kg/cm2 und einer Temperatur von 90 bis 200°C in Gegenwart eines aus Rhodium auf einem Träger bestehenden Katalysators reduziert, wobei der Katalysator in einem Verhältnis von mindestens 0,15 Teile Rhodium auf 100 Teile 2-(2,2-Diphenyl-ethenyl)pyridin eingesetzt wird, und das 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin oder dessen Salze gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridinhydrochlorid in einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Katalysator verwendet, der 5,0 bis 30% Rhodium enthält. 20
5. Verfahren nach den beiden Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen Katalysator aus 5% Rhodium auf Kohle verwendet.
6. Verfahren nach den beiden Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen Katalysator aus 5% 25 Rhodium auf Aluminiumoxid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin in Essigsäure mit Wasserstoff bei einem Druck von 20 bis 50 kg/cm2 und einer Temperatur von 120 bis 150°C in Gegenwart eines Katalysators aus 30 5% Rhodium auf Kohle reduziert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört, wobei der Katalysator in einem Verhältnis von 0,25 bis
0,75 Teile Rhodium pro 100 Teile 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin eingesetzt wird, den Katalysator abfiltriert, das erhaltene klare Filtrat eindampft, den erhaltenen Rückstand in Aceton, Methylethyl- 35 keton oder einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen löst und mit einer Lösung von Maleinsäure in dem gleichen Lösungsmittel versetzt, und das ausgefallene 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidinmaleat gewinnt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 40 man als Lösungsmittel für den Rückstand Aceton verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für den Rückstand Isopropanol verwendet.
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