DE2632952C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2632952C2
DE2632952C2 DE2632952A DE2632952A DE2632952C2 DE 2632952 C2 DE2632952 C2 DE 2632952C2 DE 2632952 A DE2632952 A DE 2632952A DE 2632952 A DE2632952 A DE 2632952A DE 2632952 C2 DE2632952 C2 DE 2632952C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
bicyclo
acid
general formula
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2632952A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2632952A1 (de
Inventor
Eric Lancaster Lancashire Gb Wildsmith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of DE2632952A1 publication Critical patent/DE2632952A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2632952C2 publication Critical patent/DE2632952C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von trans-m- Halogenphenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Derivaten und deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, die eine besonders starke Wirkung auf das Zentralnervensystem haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Aus der BE-PS 8 06 808 und der DE-OS 23 54 931 sind 2- Phenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Verbindungen mit unsubstituiertem Phenylrest bekannt, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß solche 2-Phenyl- bicyclo[2.2.2]octanverbindungen, bei denen der Phenylrest in m-Stellung durch Halogen substituiert ist, eine besonders ausgeprägte und überraschend starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine deutlich bessere Antidepressions-Aktivität und antipsychotische Aktivität als die bekannten, am Phenylrest unsubstituierten 2-Phenyl- bicyclo[2.2.2]octanverbindungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind trans-m-Halogenphenyl- bicyclo[2.2.2]octan-Derivate der allgemeinen Formel I
worin X Halogen und Me Methyl bedeuten, sowie ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die -CH₂N(Me)₂-Gruppe und die m-Halogenphenyl-Gruppe in der allgemeinen Formel I liegen in trans-Konfiguration zueinander vor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in zwei enantiomeren Formen auftreten und die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen (+)- und (k-)-Formen als auch die nicht-racemischen Gemische sowie auch die racemischen Gemische der enantiomeren Formen.
Bei den pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen der hier beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um die nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure und Isonicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin- 2-sulfonsäure. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze weisen eine besonders ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine besonders ausgeprägte Antidepressionsaktivität und antipsychotische Aktivität auf, die unter Anwendung bekannter Untersuchungsverfahren, beispielsweise an Hand des Antagonismus der Reserpinhypotherie bei der Maus und der Reserpinkatalepsie bei der Ratte, nachgewiesen werden kann. Sie sind diesbezüglich den aus der BE-PS 8 06 808 und der DE-OS 23 54 931 bekannten 2-Phenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Verbindungen, die am Phenylrest unsubstituiert sind, eindeutig überlegen, wie das weiter unten folgende Beispiel 5 zeigt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die trans-m-Halogenphenyl- bicyclo[2.2.2]octan-Derivate der allgemeinen Formel II
worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel II auf an sich bekannte Weise mono- oder dimethyliert und dann gegebenenfalls in ihr pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) enthalten sie vorzugsweise N,N-Dimethyl-trans- 2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin- hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien vor.
Als pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel können übliche pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel verwendet werden, insbesondere alle die in der BE-PS 8 06 808 und in der DE-OS 23 54 931 beschriebenen Träger und Verdünnungsmittel.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 a) Herstellung der Ausgangsverbindung trans-m-Chlorcinnamonitril
210,75 g (1,5 Mol) m-Chlorbenzaldehyd, 127,5 g (1,5 Mol) Cyanoessigsäure und 150 ml Pyridin werden 2 Tage unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält, das nach dem Destillieren ein Isomerengemisch (72% trans/23% cis; 5% Aldehyd) ergibt; Ausbeute 129 g (53%), Kp. 70 bis 85°C/107 Pa. Das Material wird in Isopropanol gelöst und kann fraktioniert bei 0°C kristallisieren. Der Feststoff wird filtriert und gefriergetrocknet. Die Ausbeute an dem reinen trans-Isomeren beträgt 15 g (6,1%), Kp. 104 bis 106°C/133 Pa, F. 26 bis 28°C
trans-6-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carbonitril
9,2 g (0,056 Mol) trans-m-Chlorcinnamonitril, hergestellt wie oben beschrieben, und 8,03 ml (0,084 Mol) 1,3- Cyclohexadien werden in ein verschlossenes Rohr mit Spuren von Hydrochinon und 1,2-Dichlorbenzol gegeben und 2 Wochen auf 150 bis 160°C erwärmt. Nach dem Eindampfen der Lösung erhält man ein goldfarbenes Öl (12 g), das mehrere Male mit kaltem Benzin (40 bis 60°C) und dann wiederholt mit warmem Benzin (60 bis 80°C) gewaschen wird. Die letzteren Waschlösungen werden gesammelt und zu einem viskosen Öl eingeengt (10,2 g; 75%).
trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]octan-3-carbonitril
9,4 g trans-6-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en- 5-carbonitril, hergestellt wie oben beschrieben (0,038 Mol), werden in Äthanol bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1,0 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zu einem Öl eingeengt (9,1 g; 97%). Dieses wird durch Auflösen in Äthanol kristallisiert, F. 112 bis 113°C.
Analyse:
Berechnet:C 73,22, H 6,56, N 5,7,  Cl 14,43%; Gefunden:C 73,43, H 6,41, N 5,82, Cl 14,38%.
b) Herstellung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin-hydrochlor-id
8,0 g (0,032 Mol) trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo- [2.2.2]octan-3-carbonitril, hergestellt wie oben beschrieben, in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 1,61 g (0,042 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe kann sich die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. 1,6 ml 5 n Natriumhydroxid und 7 ml Wasser werden vorsichtig zugegeben. Es fällt ein feiner, weißer Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Das filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Filtration zu einem Öl eingedampft. Beim Auflösen in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und bei langsamer Zugabe von Äther fällt das Hydrochloridsalz (6,8 g; 74%) aus; Fp. 220 bis 222°C.
c) Herstellung eines Endprodukts der allgemeinen Formel I N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylam-in-hydrochlorid
Zu 3,0 g (0,011 Mol) trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo [2.2.2]oct-3-yl-methylamin-hydrochlorid, hergestellt wie oben beschrieben, gibt man 0,92 g (0,011 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Dimethylformamid. Der Kolben wird auf 0°C gekühlt und ein Gemisch aus 2,29 ml (0,055 Mol) 90%iger Ameisensäure und 3,78 ml (0,055 Mol) 37- bis 40%igem Formaldehyd wird langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden wird die Lösung abgekühlt, zu 80 ml Wasser zugegeben und mit festem Kaliumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion (pH=8) versetzt. Sie wird dann mit 3×30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit 2×30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält 2,10 g (61%) eines Öls. Das unter Verwendung von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gebildete Hydrochloridsalz und die Titelverbindung werden aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 2,1 g, F. 217 bis 219°C.
Analyse:
Berechnet:C 64,96, H 8,01, N 4,45, Cl 22,56%; Gefunden:C 64,67, H 7,82, N 4,44, Cl 22,64%.
In den folgenden Beispielen werden pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, näher erläutert. Als aktiver Bestandteil wird N,N-Dimethyl- trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin- hydrochlorid verwendet. Diese Verbindung kann auch durch andere erfindungsgemäße Verbindungen ersetzt werden.
Beispiel 2
Tabletten, die je 10 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
aktiver Bestandteil10 mg Kartoffelstärke20 mg Lactose15 mg Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) 2 mg Natrium-stärkeglykolat 2 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Talk 0,5 mg insgesamt50,0 mg
Die Stärke, Lactose und der aktive Bestandteil werden durch ein Sieb gegeben und gut vermischt. Die Lösung aus Polyvinylpyrrolidon wird mit dem entstehenden Gemisch vermischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,405 mm gegeben. Die so gebildeten Granulate werden bei etwa 55°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,003 mm gesiebt. Magnesiumstearat, Natriumstärkeglykolat und Talk, die man zuvor durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gesiebt hatte, werden dann zu dem Granulat zugegeben. Nach dem Vermischen wird das Gemisch auf einer Tablettiervorrichtung verpreßt. Man erhält Tabletten, die je 50 mg wiegen.
Beispiel 3
Kapseln, die je 15 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
aktiver Bestandteil 15 mg Stärke 44 mg Lactose 40 mg Magnesiumstearat  1 mg insgesamt100 mg
Die Lactose, Stärke, Magnesiumstearat und der aktive Bestandteil werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm gesiebt und in Hartgelatinekapseln in 100-mg-Mengen gefüllt.
Beispiel 4
Suppositorien, die je 30 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
aktiver Bestandteil  30 mg gesättigte Fettsäureglyceride bis zu2000 mg
Die aktiven Bestandteile werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gegeben und in gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter so wenig Wärme wie möglich geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird in eine Suppositorenform mit nominell 2 g Kapazitit gegossen und kann dann abkühlen.
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen trans-m-Halogenphenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Derivate in bezug auf ihre antidepressive Wirkung gegenüber den aus der DE-OS 23 54 931 bekannten 2-Phenylbicyclooctan- Verbindungen wurden die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der weiter unten folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.
a) Durchführung der Versuche
Verschiedene erfindungsgemäße Bicyclooctylaminderivate (nachstehend angegebene Verbindungen Nr. 1, 3, 4, 5, 6 und 7) mit verschiedenen Halogensubstituenten am Phenylrest wurden hergestellt und auf ihre antidepressive Aktivität getestet. Die gleichen Versuche wurden mit einem Bicyclooctylaminderivat mit unsubstituiertem Phenylrest gemäß DE-OS 23 54 931 (nachstehende Verbindung Nr. 2) durchgeführt.
Das zur Bestimmung der antidepressiven Aktivität angewendete Testverfahren beruht auf der Umkehr der bei Ratten durch Reserpin induzierten Hypothermie. Als Versuchstiere wurden weibliche Wistar-Ratten in Gruppen zu 4 Tieren verwendet. Den Tieren wurden 5 mg/kg Resorpin subcutan injiziert und 17 h danach wurde ihre Rektaltemperatur gemessen. Unmittelbar danach wurden die in der nachstehenden Tabelle angegebenen therapeutisch wirksamen Verbindungen oral verabreicht und die Temperatur wurde nach 30 Minuten und danach stündlich bis zu einem Zeitraum von 6,5 h gemessen.
Zur Vereinfachung der Bestimmung des Kehrwerts der durch Resorpin induzierten Hypothermie wurde das sogenannte "Temperaturindex-Verfahren" angewendet. Als Basis wurde die mittlere Prädosis-Temperatur jeder Gruppe verwendet, die mittleren Temperaturänderungen gegenüber diesem Wert nach 0,5, 1,5, 2,5, 3,5, 4,5, 5,5 und 6,5 Stunden wurden summiert und als "Temperaturindex (TI)" bezeichnet.
Die verabreichten Verbindungen wurden als wirksam angesehen, wenn der TI mehr als 5 Einheiten Hyperthermie gegenüber dem Kontrollergebnis betrug. In der nachstehenden Tabelle haben die in der letzten Spalte angegebenen Symbole die folgenden Bedeutungen:
0= kein Effekt (TI weniger als 5), += ein TI in dem Bereich von 5 bis 10, ++= ein TI in dem Bereich von 10 bis 15 und +++= ein TI von <15.
Dieses Verfahren stellt einen geeigneten Test zur Prüfung von Arzneimitteln dar, die auf ihre antidepressive Wirkung untersucht werden sollen. Die Testergebnisse und die untersuchten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
b) Versuchsergebnisse
Tabelle
Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich höhere antidepressive Wirkung auf als die aus der DE-OS 23 54 931 bekannte Vergleichsverbindung gleicher Wirkungsrichtung. Dies stellt einen therapeutischen Effekt dar, der auch vom Fachmann nicht vorhersehbar war und in der Praxis erheblich ins Gewicht fällt.

Claims (8)

1. trans-m-Halogenphenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin X Halogen und Me Methyl bedeuten, sowie ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]- oct-3-yl-methylamin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.
3. N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]- oct-3-yl-methylamin-hydrochlorid.
4. trans-m-Halogenphenyl-bicyclo[2.2.2]octan-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel II worin X Halogen und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel II X Chlor bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 auf an sich bekannte Weise mono- oder dimethyliert und dann gegebenenfalls in ihr pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien vorliegt.
DE19762632952 1975-07-24 1976-07-22 Meta-halophenyl-bicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Granted DE2632952A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB31064/75A GB1551035A (en) 1975-07-24 1975-07-24 Derivatives of bicyclo (2,2,2)oct-3-ylmethylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2632952A1 DE2632952A1 (de) 1977-02-10
DE2632952C2 true DE2632952C2 (de) 1987-09-17

Family

ID=10317427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762632952 Granted DE2632952A1 (de) 1975-07-24 1976-07-22 Meta-halophenyl-bicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5949218B2 (de)
BE (1) BE844429A (de)
CH (1) CH605610A5 (de)
DE (1) DE2632952A1 (de)
DK (1) DK145906C (de)
FR (1) FR2318626A1 (de)
GB (1) GB1551035A (de)
IE (1) IE43254B1 (de)
IL (1) IL49981A (de)
NL (1) NL7607755A (de)
SE (1) SE415251B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57180767U (de) * 1981-05-12 1982-11-16
JPS6173676U (de) * 1984-10-18 1986-05-19

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1444717A (en) * 1972-11-04 1976-08-04 Lilly Industries Ltd Bicycloalkyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE43254L (en) 1977-01-24
FR2318626A1 (fr) 1977-02-18
SE7608272L (sv) 1977-01-25
JPS5214777A (en) 1977-02-03
GB1551035A (en) 1979-08-22
FR2318626B1 (de) 1979-10-12
DK145906C (da) 1983-09-19
JPS5949218B2 (ja) 1984-12-01
SE415251B (sv) 1980-09-22
CH605610A5 (de) 1978-09-29
DK145906B (da) 1983-04-11
IL49981A (en) 1979-07-25
IL49981A0 (en) 1976-09-30
DE2632952A1 (de) 1977-02-10
IE43254B1 (en) 1981-01-14
NL7607755A (nl) 1977-01-26
DK335776A (da) 1977-01-25
BE844429A (fr) 1977-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE2632952C2 (de)
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DE2619617C2 (de)
DE1001261C2 (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
CH629189A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidin.
CH649999A5 (de) 10-brom-e-homo-eburnane.
AT391866B (de) Verfahren zur herstellung neuer s-triazolo (1,5-a) pyrimidine
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2756852C2 (de)
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
CH618700A5 (de)
DE2354931C2 (de) trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH635342A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen.
EP0001439B1 (de) 1-N-substituierte 1.4-Dihydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung für Arzneimittel
DE2733056C2 (de) Vincamenin und seine Säureadditionssalze, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen
DE2733064C3 (de) Vincan, seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE68908538T2 (de) Thromboxan A2-Antagonisten.
AT243268B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten
AT365557B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-sec. amino-5,6,8,9-tetrahydro-7h-benzocyclohep-tenen und ihren saeureadditionssalzen
AT268241B (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Methyl-N-benzyl-propargylamine und ihrer Säureadditionssalze
AT326109B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n,n&#39;-bis-(beta-hydroxy-beta-arylathyl)-diaminoalkanen
AT368494B (de) Verfahren zur herstellung von neuen nitrosubstituierten 1,4-dihydropyridinen
AT244954B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidverbindungen
AT226723B (de) Verfahren zur Umwandlung von Thiaxanthenen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee