JPS5949218B2 - トランス−ビシクロオクチルアミン - Google Patents
トランス−ビシクロオクチルアミンInfo
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- JPS5949218B2 JPS5949218B2 JP51088036A JP8803676A JPS5949218B2 JP S5949218 B2 JPS5949218 B2 JP S5949218B2 JP 51088036 A JP51088036 A JP 51088036A JP 8803676 A JP8803676 A JP 8803676A JP S5949218 B2 JPS5949218 B2 JP S5949218B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は中枢神経系に極めて活性な、新規な一群のメタ
ーハロフエニルビシクロ 〔２、２、２〕オクタン誘導
体に関する。
ーハロフエニルビシクロ 〔２、２、２〕オクタン誘導
体に関する。
本発明は該新規誘導体の製造方法にも関する。本出願人
による以前のペルキー特許第８０６８０８号明細書には
、本発明のものと同じ一般形をもつ一群のフエニルビシ
クロ〔２、２．２〕オクタンが開示され、それらは中枢
神経系に活性を持つことが述べられている。
による以前のペルキー特許第８０６８０８号明細書には
、本発明のものと同じ一般形をもつ一群のフエニルビシ
クロ〔２、２．２〕オクタンが開示され、それらは中枢
神経系に活性を持つことが述べられている。
上記のペルキー特許の開示の範囲内にある新規な少数群
の化合物が、その特許に開示されたものと同形の既知の
ビシクロ〔２、２、２〕オクタンと比較して、中枢神経
系に目覚しい、意外なほどに秀れた作用力を持ち、特に
著しく改善された抗うつ作用及び精神病治療活性を持つ
ことが今や意外にも発見された。
の化合物が、その特許に開示されたものと同形の既知の
ビシクロ〔２、２、２〕オクタンと比較して、中枢神経
系に目覚しい、意外なほどに秀れた作用力を持ち、特に
著しく改善された抗うつ作用及び精神病治療活性を持つ
ことが今や意外にも発見された。
本発明の化合物は又秀れた治療指数を持つ。従つて本発
明の第１の態様においては、一般式（ただし、式中Ｘは
ハロゲンである）をもつトランス化合物又はその酸付加
塩が提供される。
明の第１の態様においては、一般式（ただし、式中Ｘは
ハロゲンである）をもつトランス化合物又はその酸付加
塩が提供される。
翳ハロゲンゝという語によつて、フツ素、臭素、塩素、
又はヨウ素を意味する。
又はヨウ素を意味する。
この−ＣＨ，Ｎ（ＣＨ３）２とｍ−ハロフエニル基とは
互いにトランス配置にある。
互いにトランス配置にある。
当業者には一般式（１）の化合物が２つの光学的対掌体
として存在しうることがわかるであろう。
として存在しうることがわかるであろう。
そして本発明は別々に（４）型及び（へ）型に及んでお
り又その光学的対掌形のラセミ混合物と同様、その非ラ
セミ混合物にも及ぶことを明瞭に理解すべきである。こ
の酸付加塩は好適には、適正な酸による製薬上許容され
うる非毒性付加塩で、適正な酸としては例えば無機酸は
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸であり、有機
酸は有機カルボン酸（例えばグリコール酸、マレイン酸
、オキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サ
ルチル酸、０−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又はイ
ソニコチン酸）又は有機スルホン酸（例えば、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−Ｐ−スルホン酸、又はナフタリン
−２−スルホン酸）である。
り又その光学的対掌形のラセミ混合物と同様、その非ラ
セミ混合物にも及ぶことを明瞭に理解すべきである。こ
の酸付加塩は好適には、適正な酸による製薬上許容され
うる非毒性付加塩で、適正な酸としては例えば無機酸は
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸であり、有機
酸は有機カルボン酸（例えばグリコール酸、マレイン酸
、オキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サ
ルチル酸、０−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸又はイ
ソニコチン酸）又は有機スルホン酸（例えば、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−Ｐ−スルホン酸、又はナフタリン
−２−スルホン酸）である。
製薬上許容されうる酸付加塩以外にも、例えばピクリン
酸又はシユウ酸の付加塩のような塩もこの酸付加塩の範
囲に包含される。これらは、本発明化合物の精製又は他
の、例えば製薬上許容されうる酸付加塩の製造における
中間体として役立ち、又、この塩基の同定、特性化又は
精製に有用である。本発明の好適な化合物は、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−トランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシ
クロ〔２，２，２〕オクト一３−イルメチルアミン（例
えばその塩酸塩の形で）である。この一般式（１）をも
つ新規な化合物及びその酸付加塩の驚くほどに増強され
た作用効果を、マウスにおけるレセルピン低体温症やラ
ツトのレセルピンカタレプシ一の拮抗作用のような周知
の試験法によつて例示しうる。
酸又はシユウ酸の付加塩のような塩もこの酸付加塩の範
囲に包含される。これらは、本発明化合物の精製又は他
の、例えば製薬上許容されうる酸付加塩の製造における
中間体として役立ち、又、この塩基の同定、特性化又は
精製に有用である。本発明の好適な化合物は、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−トランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシ
クロ〔２，２，２〕オクト一３−イルメチルアミン（例
えばその塩酸塩の形で）である。この一般式（１）をも
つ新規な化合物及びその酸付加塩の驚くほどに増強され
た作用効果を、マウスにおけるレセルピン低体温症やラ
ツトのレセルピンカタレプシ一の拮抗作用のような周知
の試験法によつて例示しうる。
本発明の第２の態様によれば、活性成分としての一般式
（１）の化合物又はその製薬上許容されうる酸付加塩を
、それらに対する製薬上許容されうる担体と組合せたも
のからなる製薬用配合物が提供される。
（１）の化合物又はその製薬上許容されうる酸付加塩を
、それらに対する製薬上許容されうる担体と組合せたも
のからなる製薬用配合物が提供される。
適正な製薬上許容されうる担体の性質は当業者には既知
であろう。
であろう。
しかしながら、疑間のある場合には上記のペルキー特許
第８０６８０８号明細書に述べられた賦形剤のリストに
頼ることができる。本発明の第３の態様によれば、それ
自体は当業界で既知の方法、例えばペルキー特許第８０
６８０８号明細書に記載の何れかの方法を用いた、一般
式（１）の化合物の製造法が提供される。
第８０６８０８号明細書に述べられた賦形剤のリストに
頼ることができる。本発明の第３の態様によれば、それ
自体は当業界で既知の方法、例えばペルキー特許第８０
６８０８号明細書に記載の何れかの方法を用いた、一般
式（１）の化合物の製造法が提供される。
特に述べる一つの方法は、一般式（川）
（ただし式中Ｘは上述の通りで、Ｒは水素又はメチルで
ある）をもつ化合物のモノ一又はジメチル化を含んでい
る。
ある）をもつ化合物のモノ一又はジメチル化を含んでい
る。
この反応を実施するのに必要な試薬の性質も反応条件も
共に当業者に周知であろう。ここに本発明を以下の実施
例により例示する。
共に当業者に周知であろう。ここに本発明を以下の実施
例により例示する。
実施例 １トランス−ｍ−クロルシンナモニトリル
ｍ−クロルベンザルデヒド（２１０．７５ｆ１：１．５
モル）、シアノ酢酸（１２７．５９：１．５モル）及び
ピリジン（１５０ｄ）を２日間還流加熱した。
モル）、シアノ酢酸（１２７．５９：１．５モル）及び
ピリジン（１５０ｄ）を２日間還流加熱した。
この溶液を蒸発させ得られる油状物を蒸留し、異性体混
合物（７２７０トランス／２３％シス：５７０アルデヒ
ド）を得た。収量（１２９ｆ１：５３７０）、沸点７０
〜８５℃／０．８７１ｉ１ｔ０この物質をイソプロパノ
ール中に溶解し、０℃で分別結晶化させた。固形物を沢
過し、凍結乾燥した。純粋なトランス異性体の収量は１
５９（６．１％）、沸点１０４〜１０６℃／１藺：融点
２６〜２８℃。トランス−６−（ｍ−クロルフゴニル）
−ピングロー〔２，２，２〕−オクト一２−エン一５−
カーボニトリル上記のように製造されたトランス−ｍ−
クロルシンナモニトリル（９．２ｆ！：０．０５６モル
）及び１，３−シクロヘキサジエン（８．０３ｄ：０．
０８４モル）を痕跡量のハイドロキノン及び１，２−ジ
クロルベンゼンと共に密封管に加え、１５０〜１６０℃
に２週間加熱した。
合物（７２７０トランス／２３％シス：５７０アルデヒ
ド）を得た。収量（１２９ｆ１：５３７０）、沸点７０
〜８５℃／０．８７１ｉ１ｔ０この物質をイソプロパノ
ール中に溶解し、０℃で分別結晶化させた。固形物を沢
過し、凍結乾燥した。純粋なトランス異性体の収量は１
５９（６．１％）、沸点１０４〜１０６℃／１藺：融点
２６〜２８℃。トランス−６−（ｍ−クロルフゴニル）
−ピングロー〔２，２，２〕−オクト一２−エン一５−
カーボニトリル上記のように製造されたトランス−ｍ−
クロルシンナモニトリル（９．２ｆ！：０．０５６モル
）及び１，３−シクロヘキサジエン（８．０３ｄ：０．
０８４モル）を痕跡量のハイドロキノン及び１，２−ジ
クロルベンゼンと共に密封管に加え、１５０〜１６０℃
に２週間加熱した。
この溶液を蒸発させると黄金色の油状物（１２９）を得
るが、これを冷（４０〜６０℃）ガソリンで数回洗浄し
、次に熱（６０〜８０℃）ガソリンで繰返し洗浄した。
これらの後の洗滌を集め、蒸発させて粘稠油（１０．２
ｆ１：７５７０）にした。トランス−２−（ｍ−クロル
フエニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクタン−３−カ
ーボニトリル上記のように製造されたトランス一（ｍ−
クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクト一２
ーエン一５−カーボニトリル（９．４９：０．０３８モ
ル）を、大気圧下にエタノール中で５％パラジウム／活
性炭（１．０ｆ！）の存在下に水素化した。
るが、これを冷（４０〜６０℃）ガソリンで数回洗浄し
、次に熱（６０〜８０℃）ガソリンで繰返し洗浄した。
これらの後の洗滌を集め、蒸発させて粘稠油（１０．２
ｆ１：７５７０）にした。トランス−２−（ｍ−クロル
フエニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクタン−３−カ
ーボニトリル上記のように製造されたトランス一（ｍ−
クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクト一２
ーエン一５−カーボニトリル（９．４９：０．０３８モ
ル）を、大気圧下にエタノール中で５％パラジウム／活
性炭（１．０ｆ！）の存在下に水素化した。
理論量の水素を吸収後、その触媒を沢過除去し、その溶
液を濃縮し油状物（９．１ｆ１：９７％）とした。これ
をエタノール中に溶解し結晶化させた。融点１１２〜１
１３℃。トランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシク
ロ〔２，２，２〕オクト一３−イルメチルアミン塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｒｎｅ）に溶解された、
上記のように製造されたトランス−２−（ｍ−クロルフ
エニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクタン−３−カー
ボニトリル（８．０９；０．０３２モル）を、乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｍ！，）に溶解された水素化リチ
ウムアルミニウム（１．６１ｆＩ；０．０４２モル）の
冷却され撹拌された溶液中に滴滴添加した。
液を濃縮し油状物（９．１ｆ１：９７％）とした。これ
をエタノール中に溶解し結晶化させた。融点１１２〜１
１３℃。トランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシク
ロ〔２，２，２〕オクト一３−イルメチルアミン塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｒｎｅ）に溶解された、
上記のように製造されたトランス−２−（ｍ−クロルフ
エニル）ビシクロ〔２，２，２〕−オクタン−３−カー
ボニトリル（８．０９；０．０３２モル）を、乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｍ！，）に溶解された水素化リチ
ウムアルミニウム（１．６１ｆＩ；０．０４２モル）の
冷却され撹拌された溶液中に滴滴添加した。
添加後、この溶液を室温に暖め、一夜攪拌した。５Ｎの
水酸化ナトリウム（１．６１ｎｅ）、次に水（７ｄ）を
注意して加え、細かな白色沈殿を作り、これを沢過した
。
水酸化ナトリウム（１．６１ｎｅ）、次に水（７ｄ）を
注意して加え、細かな白色沈殿を作り、これを沢過した
。
その沢液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、沢過後蒸発さ
せ、得られる油状物をエタノール性塩酸に溶解し、エー
テルを徐徐に添加すると塩酸塩（６．８９；７４７０）
を生じた。融点２２０〜２℃。ＮＮ−げノ壬ルートラン
ス一２−（ｍ−クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２
〕オクト一３−イルメチルアミン塩酸塩上記のように製
造されたトランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシク
ロ〔２，２，２〕オクト一３一イルメチルアミン塩酸塩
（３．０９；０．０１１モル）に、炭酸水素ナトリウム
（０．９２９；０，０１１モル）及びジメチルホルムア
ミド（３０ｍｅ）を添加じた。
せ、得られる油状物をエタノール性塩酸に溶解し、エー
テルを徐徐に添加すると塩酸塩（６．８９；７４７０）
を生じた。融点２２０〜２℃。ＮＮ−げノ壬ルートラン
ス一２−（ｍ−クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２
〕オクト一３−イルメチルアミン塩酸塩上記のように製
造されたトランス−２−（ｍ−クロルフエニル）ビシク
ロ〔２，２，２〕オクト一３一イルメチルアミン塩酸塩
（３．０９；０．０１１モル）に、炭酸水素ナトリウム
（０．９２９；０，０１１モル）及びジメチルホルムア
ミド（３０ｍｅ）を添加じた。
そのフラスコを０℃に冷却し、ギ酸９０７０（２．２９
ｍｅ；０．０５５モル）とホルムアルデヒド３７〜４０
％（３．７８ｒＩ１Ｉ！．；０，０５５モル）との混合
物を徐々に添加した。添加後にその溶液を徐徐に還流加
熱した。５時間後その溶液を冷却し、水（８０ｄ）に加
え、固形水酸化カリウムでアルカリ性にしてＰＨ−８）
、酢酸エチル（３×３０ｍ１！，）で抽出した。
ｍｅ；０．０５５モル）とホルムアルデヒド３７〜４０
％（３．７８ｒＩ１Ｉ！．；０，０５５モル）との混合
物を徐々に添加した。添加後にその溶液を徐徐に還流加
熱した。５時間後その溶液を冷却し、水（８０ｄ）に加
え、固形水酸化カリウムでアルカリ性にしてＰＨ−８）
、酢酸エチル（３×３０ｍ１！，）で抽出した。
有機相を合わせ、これを水（２×３０ｍｅ．）で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し沢過し、その溶媒を真空下
に除いて油状物（２．１０９；６１％）を得た。エタノ
ール性塩酸と表記化合物とを用いて形成された塩酸塩を
エタノールエーテルから再結晶させた（２．１ｆ！Ｉ）
。融点２１７〜２１９℃。以下の実施例は一般式（１）
の化合物を含む薬用配合物を例示する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し沢過し、その溶媒を真空下
に除いて油状物（２．１０９；６１％）を得た。エタノ
ール性塩酸と表記化合物とを用いて形成された塩酸塩を
エタノールエーテルから再結晶させた（２．１ｆ！Ｉ）
。融点２１７〜２１９℃。以下の実施例は一般式（１）
の化合物を含む薬用配合物を例示する。
使用された活性成分はＮ．Ｎ−ジメチル−トランス−２
−（ｍ−クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２〕オク
ト一３−イルメチルアミン塩酸塩であるが、この化合物
を本発明による他の活性固形化合物で置換しうる。実施
例 ２ それぞれが１０即の活性成分を含む錠剤を次のように製
造した。
−（ｍ−クロルフエニル）ビシクロ〔２，２，２〕オク
ト一３−イルメチルアミン塩酸塩であるが、この化合物
を本発明による他の活性固形化合物で置換しうる。実施
例 ２ それぞれが１０即の活性成分を含む錠剤を次のように製
造した。
十分に混合した。
得られた混合物に、ポリビニルピロリドン溶液を混ぜ、
それを屋１２メツシユのＢ．Ｓ．篩を通過させた。こう
して得られる顆粒を約５５℃で乾燥し、腐１６メツシユ
のＢ．Ｓ．篩を通過させた。予め．７ｉ６６０メツシユ
のＢ．Ｓ．篩を通したステアリン酸マグネシウム、でん
ぷんグリコール酸ナトリウム及びタルクをそこで顆粒に
添加し、混合後それを錠剤成型器にかけて圧縮し、それ
ぞれ５０ワの重量の錠剤を作つた。実施例 ３ それぞれが１５即の薬剤を含むカプセルを次のように製
造した。
それを屋１２メツシユのＢ．Ｓ．篩を通過させた。こう
して得られる顆粒を約５５℃で乾燥し、腐１６メツシユ
のＢ．Ｓ．篩を通過させた。予め．７ｉ６６０メツシユ
のＢ．Ｓ．篩を通したステアリン酸マグネシウム、でん
ぷんグリコール酸ナトリウム及びタルクをそこで顆粒に
添加し、混合後それを錠剤成型器にかけて圧縮し、それ
ぞれ５０ワの重量の錠剤を作つた。実施例 ３ それぞれが１５即の薬剤を含むカプセルを次のように製
造した。
乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム及び活性成
分を滝４４メツシユのＢ．Ｓ．篩にかけ、１００ｍｆず
つを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
分を滝４４メツシユのＢ．Ｓ．篩にかけ、１００ｍｆず
つを硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例 ４それぞれが３０巧の活性成分を含む坐薬を次
のように製造した。
のように製造した。
活性成分を屋６０メツシユのＢ．Ｓ．篩にかけ、予め最
少限必要な熱を用いて融解させておいた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁させた。
少限必要な熱を用いて融解させておいた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁させた。
そこでこの混合物を公称２９容量の坐薬型中に注入し、
冷却させた。参考例 種々のビシクロオクチルアミン誘導体を調製し、以下に
記載するように抗うつ作用について試験した。
冷却させた。参考例 種々のビシクロオクチルアミン誘導体を調製し、以下に
記載するように抗うつ作用について試験した。
抗うつ作用の評価に用いた試験操作はネズミに於けるレ
セルピン誘起低体温症の反転である。
セルピン誘起低体温症の反転である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただし、
式中Ｘはハロゲンである） で表わされるトランス化合物又はその酸付加塩。 ２ 前記化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−トランス−２−（
ｍ−クロロフェニル）ビシクロ〔２，２，２〕オクト−
３−イル−メチルアミン又はその酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 前記化合物の酸付加塩がＮ，Ｎ−ジメチル−トラン
ス−２−（ｍ−クロロフェニル）ビシクロ〔２，２，２
〕オクト−３−イル−メチルアミン塩酸塩である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ただし式中
Ｘはハロゲンであり、Ｒは水素又はメチルである）をも
つトランス化合物のモノ−又はジメチル化を含む、一般
式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（
ただし式中Ｘはハロゲンである）をもつトランス化合物
又はその酸付加塩の製造方法。 ５ 前記Ｘが塩素である、特許請求の範囲第４項に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB31064/75A GB1551035A (en) | 1975-07-24 | 1975-07-24 | Derivatives of bicyclo (2,2,2)oct-3-ylmethylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5214777A JPS5214777A (en) | 1977-02-03 |
| JPS5949218B2 true JPS5949218B2 (ja) | 1984-12-01 |
Family
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Family Applications (1)
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Country Status (11)
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Also Published As
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