DK145906B

DK145906B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimethyl-trans-2-(m-halogenphenyl)bicyclo(2,2,2)oct-3-yl-methylamin og syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK145906B
Application number: DK335776AA
Authority: DK
Inventors: E Wildsmith
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-07-24
Filing date: 1976-07-23
Publication date: 1983-04-11
Also published as: IL49981A0; FR2318626B1; JPS5214777A; FR2318626A1; GB1551035A; CH605610A5; BE844429A; IE43254L; SE415251B; DK335776A; JPS5949218B2; DK145906C; DE2632952C2; IL49981A; DE2632952A1; SE7608272L; NL7607755A; IE43254B1

Description

i ir\ (19) DANMARK {Wj

^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145906B

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5557/76 (51> |ntCL3 g 07 C 87/457 (22) Indleveringsdag 25- jul. 1976 (24) Løbedag 25- jul. 1976 (41) Aim. tilgængelig 25· jan. 1977 (44) Fremlagt 11 . apr. 19^5 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 24. jul. 1975* 51064/75, GB

(71) Ansøger LILLY INDUSTRIES LIMITED, London W1R OPA, GB.

(72) Opfinder Eric Wildsmith, GB.

(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patenfrbureau A/S.

(54) Analogifremgangs måde til fremstil® ling af N, N-dimethyl-trans-2-(m-ha= logenphenyl )bicyclo (2,2,2) oct-3-yl-methylamin og syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte meta-halogenphenylbicyclo[2,2,2]octan-derivater, der er yderst aktive på det centrale nervesystem.

® I belgisk patentskrift nr. 806.808 redegøres der for en klasse ^ af phenylbicyclo[2,2,2]octaner af den samme almene type som de ved T> fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede for- ^ bindeiser, hvilke forbindelser deri beskrives som havende aktivitet på det centrale nervesystem.

^ Det har nu overraskende vist sig, at en lille hidtil ukendt 3 2 145906 klasse af forbindelser, som ligger inden for rammerne af redegørelsen i det førnævnte belgiske patentskrift, har effektfuld og uventet bedre virkning på det centrale nervesystem, idet forbindelserne især besidder bemærkelsesværdig forbedret anti-depressions- og anti-psykotisk aktivitet, i sammenligning med de kendte bicyclo[2,2,2]octaner af den samme type, som der omtales i dette patentskrift. Forbindelserne, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, besidder også gode terapeutiske indices.

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er trans-forbindelser med den almene formel (Il ch2n(ch3)2 (I)

kJ

hvor X er halogen, eller syreadditionssalte deraf.

Med udtrykket "halogen" menes fluor, brom, chlor eller iod.

Grupperne -CH2N (CH^og m-halogenphenyl er trans-stillede i forhold til hinanden.

Fagmanden vil indse, at forbindelserne med den almene formel (I) kan eksistere i to enantiomere former, og opfindelsen omfatter fremstilling af (+)- og (-)- formerne hver for sig og ikke-race-miske blandinger deraf såvel som den racemiske blanding af de enantiomere former.

Som eksempler på syreadditionssalte kan nævnes de farmaceutisk acceptable ikke-toksiske additionssalte med egnede syrer, såsom saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid-syre, salpetersyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med organiske 3 165906 syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. glycolsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, o-acetoxybenzoesyre, nicotinsyre eller isonicotinsyre, eller organiske sulphonsyrer, f.eks. methansulphonsyre, ethansulphonsyre, 2-hydroxyethansulphonsyre, toluen-p-sulphonsyre eller naphthalen-2-sulphonsyre;

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man methvlerer aminogruppen i en trans-forbindelse, som har den almene formel (II) rTYCH2<“ \ (II) I i hvor X er halogen, og R er hydrogen eller methyl, hvorefter man om ønsket opspalter en fremstillet racemisk forbindelse i de individuelle enantiomere, eller om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse til et syreadditionssalt deraf.

En særligt foretrukken forbindelse, som fremstilles ifølge opfindelsen, er N,N-dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2] oct-3-yl-methylamin, fx. i form af forbindelsens hydrochlorid.

Den overraskende forøgede virkning af de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) og deres syreadditionssalte kan vises ved velkendte testforsøg, såsom antagonisme af reserpin-hypoter-mia og reserpin-katalepsi i mus og rotter.

Til påvisning af antagonisme af reserpin-induceret hypotermia i rotter anvendtes grupper af 4 Wister-rotter af hunkøn. Dyrene injiceredes subkutant med 5 mg/kg reserpin og efter 17 timer måltes rektaltemperaturen. Umiddelbart herefter blev testforbindelserne indgivet oralt og yderligere temperaturbestemmelser foretoges efter 30 minutter og hver time derefter i indtil 6 1/2 time. For at forenkle bestemmelsen af reverseringen af reserpin-induceret hypotermia anvendtes den såkaldte "temperatur-indeks"-metode. Idet man gik ud fra den gennemsnitlige for-dos is temperatur for hver gruppe, opsummeredes de gennemsnitlige temperaturforandringer fra dette tal efter 0,5, 1,5, 2,5, 3,5, 4,5, 5,5 og 6,5 timer og ϊ· ' - 4 145906 kaldtes "temperatur-indeks" (TI). Testforbindelserne betragtedes som aktive såfremt TI-værdien var mere end 5 enheder hypertermisk fra kontrolresultaterne. I den efterfølgende tabel viser 0 ingen virkning (TI mindre end 5), + angiver en TI i intervallet 5-10, .++ angiver en TI i intervallet 10-15 og +++ angiver en TI på mere end 15. Denne procedure er en god test for afprøvning af forbindelser, der antages at være værdifulde som antidepressive midler.

Testresultaterne og de testede forbindelser fremgår af den følgende tabel: /p^.cVNtclV2 S /; 'Ar

Porbindelse Ar Reversering af reserpin- 1 induceret hypotermia(dosis) 1· 3-chlorphenyl +++(25) 2. phenyl (usubst.) 0(40) 3. 2-chlorphenyl ++(20) 4. 4-chlorphenyl 0(20) +(40) 5. 4-fluorphenyl +(40) 6. 4-bromphenyl ++(40) 7. 3,4-dichlorphenyl +(20) +(40) , _____ [___

Forbindelse 1. er en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse og det ses, at den er væsentlig mere aktiv end de tilsvarende usubstituerede, 2- og 4-halogen-, samt 3,4-dihalogensubstituerede forbindelser, jvf. belgisk patentskrift nr. 806.808.

145906 5

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere under henvisning til det følgende eksempel.

Eksempel trans-m-chlorcinnamonitril.

m-chlorbenzaldehyd (210,75 g, 1,5 m) cyanoeddikesyre (127,5 g, 1,5 m) og pyridin (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 dage. Opløsningen inddampedes til dannelse af en olie, som destilleredes til dannelse af en blanding af isomere (72% trans/23% cis, 5% aldehyd) . Udbytte (129 g, 53%), kogepunkt 70-85 °C ved 0,8 mm. Stoffet opløstes i isopropanol og henstod til fraktioneret krystallisation ved 0 °C. Faststoffet frafiltreredes og frysetørredes. Udbytte af ren trans-isomer var 15 g(6,l%), kogepunkt 104-106 °C ved 1 mm, smeltepunkt 26-28 °C.

trans-6-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en-5- carbonitril._ trans-m-chlorcinnamonitril, der var fremstillet som ovenfor (9,2 g, 0,056 m) og 1,3-cyclohexadien (8,03 ml, 0,084 m) sattes til et forseglet rør med et spor af hydroquinon og 1,2-dichlor-benzen og opvarmedes ved 150-160 °C i 2 uger. Opløsningen inddampedes til dannelse af en gylden olie (12 g), som udvaskedes adskillige gange med kold 40-60 °C benzin og derpå gentagne gange med 60-80 °C benzin. Disse sidste udvaskningsfraktioner samledes og reduceredes til en viskos olie (10,2 g, 75%).

trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]octan-3-carbonitril.

trans-6-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-2-en-5-carbonitril, der var fremstillet som ovenfor (9,4 g, 0,038 m) hydrogeneredes i ethanol ved atmosfæretryk i nærværelse af 5% Palladium-på-trækul (1,0 g). Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og opløsningen reduceredes til en olie (9,1 g, 97%). Denne udkrystalliseredes ved opløsning i ethanol, smeltepunkt 112-113 °C.

Analyse: beregnet: C 73,32; H 6,56; N 5,7; Cl 14,43; fundet : C 73,43; H 6,41; N 5,82; Cl 14,38.

6 145906 trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-3-yl-methylamin, hydrochloric!. __ trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]-octan-3-carbonitril, som var fremstillet som ovenfor (8,0 g, 0,032 m) i tør tetrahydro-furan (20 ml) sattes dråbevis til en afkølet og omrørt opløsning af lithiumaluminiumhydrid (1,61 g, 0,042 m) i tør tetrahydrofuran (20 ml). Efter tilsætningen henstod opløsningen til antagelse af stuetemperatur og omrørtes natten over. 5N natriumhydroxid (1,6 ml) og derpå vand (7 ml) tilsattes forsigtigt til dannelse af et fint hvidt bundfald, som frafiltreredes. Filtratet tørredes over mag-nesiumsulphat og inddampedes efter filtrering til en olie, som ved opløsning i ethanol-saltsyre og langsom tilsætning af ether gav hydrochloridsaltet (6,8 g, 74%) smeltepunkt 220-222 °C.

N,N-dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,2]oct-3- yl-methylamin,hydrochlorid._

Til trans-2-(m-chlorphenyl)bicyclo[2,2,21oct-3-yl-methyl-amin,hydrochloridet, som var fremstillet ovenfor (3,0 g, 0,011 m) sattes natriumhydrogencarbonat (0,92 g, 0,011 m) og dimethyl-formamid (30 ml). Kolben afkøledes til 0 °C, og en blanding af myresyre 90% (2,29 ml, 0,055 m) og formaldehyd 37-40% (3,78 ml, 0,055 m) tilsattes langsomt. Efter tilsætning opvarmedes opløsningen langsomt til tilbagesvaling. Efter 5 timers forløb afkøledes opløsningen, sattes til vand (80 ml), gjordes alkalisk med fast kaliumhydroxid (pH=8) og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 30 ml). Den kombinerede organiske fase udvaskedes med vand (2 x 30 ml), tørredes over magnesiumsulphat, filtreredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af en olie (2,10 g, 61%). Hydrochloridsaltet, som dannedes under anvendelse af ethanol-saltsyre og titelforbindelsen, omkrystalliseredes fra ethanol-ether (2,1 g) smeltepunkt 217-219 °C.

Analyse: beregnet: C 64,96; H 8,01; N 4,45; Cl 22,56 fundet : C 64,67; H 7,82; N 4,44; Cl 22,64.