DE2632952A1 - Meta-halophenyl-bicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Meta-halophenyl-bicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2632952A1 DE19762632952 DE2632952A DE2632952A1 DE 2632952 A1 DE2632952 A1 DE 2632952A1 DE 19762632952 DE19762632952 DE 19762632952 DE 2632952 A DE2632952 A DE 2632952A DE 2632952 A1 DE2632952 A1 DE 2632952A1
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Description

Anmelder: Lilly Industries Limited
Henrietta House, Henrietta Place, London W.I. England
Meta-Halophenyl-bicyclo[2.2.2 Joctan-Derivate, Verfähren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von meta-Halophenyl-bicyclo[2.2.2joctan-Derivaten, die besonders stark auf ..das. zentrale Nervensystem wirken. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate wie auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten.
• In der BE-PS 806 808 der gleichen Anmelderin wird eine Klasse von Phenyl-bicyclo[2.2.2]octanen beschrieben, von denen berichtet wird, daß sie auf das zentrale Nervensystem wirken.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine neue kleine Klasse von Verbindungen, die ähnlich wie die in der zuvor erwähnten belgischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen sind, eine unerwartete und unerwartet bessere Potenz bzw. Wirkung auf das zentrale Nervensystem besitzen. Verglichen mit den in der genannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen zeigen sie insbesondere eine wesentlich verbesserte Antidepressionsaktivität und antipsychotische Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin sehr gute therapeutische Indices.
Gegenstand der Erfindung sind somit trans-Verbindungen der Formel (I)
609886/1208
ORIGINAL INSPECTED
CH2N(Me),
X Halogen bedeutet,
oder ihre Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Brom, Chlor oder Jod.
Die - CH2N(Me)2- und m-Halophenyl-Gruppen stehen, bezogen aufeinander, in trans-Konfiguration.
Die Verbindungen der Formel (i) können in zwei enantiomeren Formen auftreten, und die Erfindung umfaßt die (+)- und (-)-Formen getrennt und die nichtracemischen Gemische wie auch die racemischen Gemische der enantiomeren Formen.
Die Säureadditionssalze sind bevorzugt pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Additionssalze mit geeigneten Sau- \
ren, wie mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, ! Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phos- j phorsäure, oder mit organischen Säuren,wie mit organischen ! Carbonsäuren, z.B. Glykollsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure und Isonicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Außer den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen werden von dem Ausdruck "Säureadditionssalze" auch andere Salze, wie z.B. solche mit Pikrinsäure oder Oxalsäure, umfaßt. Sie können als Zwischenprodukte für äi.e Reinigung der Verbindungen oder für die Her-
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stellung anderer, z.B. pharmazeutisch annehmbarer, Säureadditionssalze dienen. Sie sind ebenfalls für die Identifi- ' zierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen nützlich.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin, beispielsweise in seiner Hydrochloridform.
Die überraschend erhöhte Potenz der neuen Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann anhand bekannter Untersuchungsverfahren, wie dem Antagonismus der Reserpinhypcthermie bei der Maus und der Reserpinkatalepsie bei der Ratte, gezeigt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteile eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Für den pharmazeutisch annehmbaren geeigneten Träger gibt es keinerlei Beschränkungen«, Es können alle die in der BE-PS 806 808 beschriebenen Träger und Verdünnungsmittel verwendet werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach den in der BE-PS 806 808 beschriebenen Verfahren.
Bei einem bevorzugten Verfahren wird eine Verbindung der Formel II
B 0 9 88 6/ 1 L UW
(II)
worin X die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mono- oder dimethyliert. Die Art der Reagentien und der sonstigen Bedingungen für diese Umsetzung sind an sich bekannt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel
Trans-m-Chlorcinnamonitril
210,75 g (1,5 Mol) m-Chlorbenzaldehyd, 127,5 g (1,5 Mol) Cyanoessigsäure und 150 ml Pyridin werden 2 Tage am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird eingedampft, wobei man ein Öl erhält, das nach dem Destillieren ein Gemisch der Isomeren (72% trans/23% eis; 5% Aldehyd) ergibt; Ausbeute 129 g (5350, Kp. 70 bis 85°C bei 0,8 mm. Das Material wird in Isopropanol gelöst und kann fraktioniert bei O0C kristallisieren. Der Feststoff wird filtriert und gefriergetrocknet. Die Ausbeute an reinem trans-Isomer beträgt 15 g (6,1%), Kp. 104 bis 1060C bei 1 mm, Fp. 26 bis 28°C.
Trans-6-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carbonitril
9,2 g (0,056 Mol) trans-m-Chlcrcinnamonitril, hergestellt wie oben beschrieben, und 8,03 ml (0,084 Mol) 1,3-Cyclohexadien werden in ein verschlossenes Rohr mit Spuren von Hydrochinon und 1^-Dichlorbenzol gegeben und 2 Wochen bei 150 bis 16O0C ex*wärmta Eindampfen der Lösung ergibt ein goldfarbenes Öl (12 g), das mehrere Male
6 G 9 ο Ο S / 1 2 0 8
mit kaltem Benzin (40 bis 60°C) und dann wiederholt mit heißem Benzin (60 bis 80°C) gewaschen wird. Die letzteren Waschlösungen werden gesammelt und zu einem viskosen Öl reduziert (10,2 g; 7596).
Trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]octan-3-carbonitril
9,4 g trans-6-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-carbonitril, hergestellt wie oben beschrieben (0,038 Mol), werden in Äthanol bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 1,0 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zu einem Öl reduziert (9,1 g; 97%)· Dieses wird durch Auflösen in Äthanol kristallisiert, Fp. 112 bis 113°C.
Analyse:
Berechnet: C 73,2.2% H 6,56% N 5,7% Cl 14,43% Gefunden : 73,43 6,41 5,82 14,38.
Trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methalaminhydrοchlorid
8,0 g (0,032 Mol) trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo-[2.2.2]octan-3-carbonitril, hergestellt wie oben beschrieben, in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer gekühlten und gerührten Lösung aus 1,61 g (0,042 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe kann sich die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. 1,6 ml 5n Natriumhydroxid und 7 ml Wasser werden vorsichtig zugegeben. Es fällt ein feiner, weißer Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Filtration zu einem Öl eingedampft. Beim Auflösen in äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und bei langsamer Zugabe von Äther fällt das Hydrochloridsalz (6,8 g; 74%) aus; Fp. 220 bis 222°C.
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N, N-Dimethyl-trans-2- (m-chlorphenyl) -Mcyclo [2.2.2]oct-3-yl-methylamin-hydrochlorid
Zu 3,0 g (0,011 Mol) trans-2-(m-Chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin-hydrochlorid, hergestellt wie oben beschrieben, gibt man 0,92 g (0,011 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 30 ml Dimethylformamid. Der Kolben wird auf O0C gekühlt und ein Gemisch aus 2,29 ml (0,055 Mol) 90%iger Ameisensäure und 3,78 ml (0,055 Mol) 37- bis 40%igem Formaldehyd wird langsam zugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden wird die Lösung abgekühlt, zu 80 ml ¥asser gegeben und mit festem Kaliumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion (pH = 8)versetzt. Sie wird dann mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit 2 χ 30 ml ¥asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält 2,10 g (61%) eines Öls. Das unter Verwendung von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gebildete Hydrochloridsalz und die Titelverbindung werden aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 2,1 g, Fp. 217 bis 219°C
Analyse:
Berechnet: C 64,96% H 8,01% N 4,45% Cl 22,56% Gefunden : 64,67 7,82 4,44 22,64.
In den folgenden Beispielen werden pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formell, (i) enthalten, näher erläutert. Als aktiver Bestandteil wird N,N-Dimethyltrans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]o ct-3-yl-methylaminhydrochlorid verwendet. Diese Verbindung kann jedoch durch andere aktive feste erfindungsgemäße Verbindungen ersetzt werden.
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B e 1 s ρ i e 1
10 mg
20 mg
15 mg
2 mg
2 mg
o, 5 mg
o, 5 mg
Tabletten, die je 10 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Aktiver Bestandteil Kartoffelstärke Lactose
„Polyvinylpyrrolidon (als.10^ige Lösung in V/asser) Natrium-stärke glykolat Magnesiumstearat Talk
insgesamt 50,0 mg
Die Stärke, Lactose und der aktive Bestandteil werden durch ein Sieb gegeben und gut vermischt. Die Lösung aus Polyvinylpyrrolidon wird mit dem entstehenden Gemisch vermischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,405 mm (Nr. 12 mesh B.S.) gegeben. Die so gebildeten Granulate v/erden bei etwa 55°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,003 mm (Nr. 16 mesh B.S.) gesiebt. Magnesiumstearat, Natriumstärkeglykolat und Talk, die man zuvor durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (Nr. 60 mesh B.S0) gesiebt hatte, werden dann zu dem Granulat gegeben. Nach dem Vermischen wird das Gemisch auf einer Tablettenvorrichtung verpreßt. Man erhält Tabletten, die je 50 mg wiegen.
Beispiel 3
Kapseln, die je 15 mg Medikament enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Aktiver Bestandteil Stärke
Lactose
Magnesiumstearat
insgesamt 100 mg
6 0 9 B '; 6 / 1· ? Π 8
15 mg
44 mg
40 mg
1 ταμ.
Die Lactose, Stärke, Magnesiumstearat und der aktive Bestandteile werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm(Nr. 44 mesh B0S.) durchgesiebt und in Hartgelatinekapseln in 100 mg-Mengen gefüllt.
Beispiel 4
Suppositorien, die je 30 mg aktiven Bestandteil enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Aktiver Bestandteil 30 mg
gesättigte Fettsäureglyceride bis zu 2 000 mg
Die aktiven Bestandteile werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (Nr. 60 mesh B.S.) gegeben und in gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter so wenig Wärme wie möglich geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird in eine Suppositorenform mit nominal 2 g Kapazitit gegossen und kann dann abkühlen.
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Claims (10)

  1. Patentansprü c h e
    worin
    X Halogen bedeutet, oder ihr Säureadditionssalz.
  2. 2. N,N-Dimethyl-trans-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-methylamin oder sein Säureadditionssalz.
  3. 3. N,N-Dimethyl-trans-(2-(m-chlorphenyl)-bicyclo[2.2.2]oct· 3-yl-methylamin-hydrοchlorid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer trans-Verbindung der Formel (i)
    CH9N(Me).
    (D
    worin X Halogen bedeutet,
    oder ihres Säureadditionssalzes, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man eine trans-Verbindung der Formel (II)
    609 8 86/1208
    (II)
    X Halogen und
    R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mono- oder dimethyliert.
  5. 5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
  6. 6· Trans-Verbindung der Formel (II)
    (II)
    worin X Halogen und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ihr pharmazeutisch annehmbares Additionssalz sowie gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünnungsmittel dafür.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Tabletten-, Kapseloder Suppositorienform vorliegt.
    609 8 8 6/1208
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens. ?:einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch g e k e η ή.:φ£ %^c h η e t daß sie; als aktiven Beständteil N,N-Dimethyl-t!i?aris^2-(mchlorphenyl)-bicyclo[2.2.2 Joct-J-yl-methylamin-hydrochlorid enthält.
    609886/120 8·
    ORIGINAL INSPECTED
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