FI73197B - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. - Google Patents

Description

ΓΓΤϊ^η KUULUTUSJULKAISU _ 7 . _

Wj [β] (11) UTLÄGQNINGSSKRIFT 73197 C (45) Pit 3,-.UI .„y:i...Uty (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 C 91/23

S U O M I — F I N LAN D

(H) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800268 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 30.01.80

Patentti' ja rekiaterihallltua (23) Alkupäivä-Giltighatsdag 30.01.80

Patent- och registeratyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig q0 gQ

(44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - oq «r o7

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad o . up.o/ (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 02.02.79 08.01.80 Sveitsi-Schweiz(CH) 1046/79-7, 93/80-5 (71) Ciba-Geigy AG, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Angelo Storni, Rheinfelden, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä 9,10-etanoantraseenin uuden, vasemmalle kiertävän, terapeuttisesti vaikuttavan emäksisen johdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av ett nytt, vänstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen Tämä keksintö koskee menetelmää 9,1O-etanoantraseenin uuden, vasemmalle kiertävän, terapeuttisesti vaikuttavan emäksisen johdannaisen ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on R-(-)-a-((metyyliamino)-metyyli) -9, 1 0-etanoantraseeni-9 (1 OH) -etanoli , jonka kaava I on

H

T

CH---C---CII -NH— CH_ 2 * | 2 3

OH

Γτ^Λι I i joka on US-patenttijulkaisussa 4,017,542 ja muiden maiden vastaavissa patenttijulkaisuissa, joilla on sveitsiläinen prioriteetti 23.2.1971, esitetyn raseercisen a-((metyyliamino)metyyli)-9,1 0-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanolin (-)-antipodi. Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat ovat erityisesti farmaseuttisesti 73197 hyväksyttäviä suoloja, kuten hydrobromidi, fosfaatti, metaani-sulfonaatti, etaanisulfonaatti, 2-hydroksietaanisulfonaatti, ase-taatti, laktaatti, malonaatti, sukkinaatti, fumaraatti, maleinaat-ti, malaatti, tartraatti, sitraatti, bentsoaatti, salisylaatti, fenyyliasetaatti, mandelaatti tai embonaatti ja ennen kaikkea hydrokloridi, sekä aivan yleisesti hyvin kiteytyvät suolat optisesti aktiivisten happojen kanssa, jo mainittujen lisäksi esim. myös (1:1)-suola bis-0,0'-(p-toluoyyli)-L-viinihapon kanssa. Koska vapaa emäs ja sen happoadditiosuolat ovat hyvin samankaltaiset on emäksellä ja sen happoadditiosuoloilla samanaikaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös happoadditiosuoloja tai vapaata emästä.

R-(-)-a-((metyvliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH) -etanoli ja sen happoadditiosuolat omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka eroavat tunnetun rasemaatin ja sen happo-additiosuolojen ominaisuuksista yllättävällä tavalla. Niillä ei ole, päinvastoin kuin tunnetulla rasemaatilla, eläinkokeissa käytännöllisesti katsoen minkäänlaista reserpiini-antagonista ja tetrabenatsiini-antagonista vaikutusta, eikä ne myöskään vaikuta estävästi noradrenaliini-vastaanottoon rotan sydämessä ja aivoissa eikä H 77/77:llä (3-hydroksi-4,a-dimetyyli-fenyylietyyliamii-nilla) aikaansaatuun noradrenaliini depletointiin rotan aivoissa. Sitä vastoin kaavan I mukainen yhdiste ja sen happoadditiosuolat omaavat sedatiivisia, antiagressiivisia ja antihistamiinisia vaikutuksia, jotka ovat aivan toista suuruusluokkaa kuin tunnetun rasemaatin. Määritettäessä sedatiivista vaikutusta,mittaamalla G 29505:llä (2-(4-allyyli-2-metoksifenoksi)-N,N-dietyyliasetami-dilla, W. Theobald ja R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 9_, 285-286 (1959)) aikaansaatua narkoosin tehostamista hiiressä, ovat kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridin vaikuttavat annokset noin puolet rasemaatin hydrokloridin annoksista ja täten kaavan I mukainen yhdiste on noin kaksi kertaa niin tehokas kuin rasemaatti, kun taas sähköisellä käpälä-shokilla aikaansaadussa uroshiirien taistelureaktiossa (Tedeschi et ai., J. Pharmacol. Explt. Therap.

125, 28-34, (1959)) intraperitoneaalisesti annetut kaavan I mukaisen yhdisteen ja rasemaatin hydrokloridin vaikuttavat annokset ovat suunnilleen yhtä suuret ja histamiinimyrkvllisyyden vastavaikutuksen suhteen marsuilla, myös annettaessa intraperitoneaalisesti, on rasemaatin hydrokloridi ED^-arvon ollessa 0,1 mg/kg 73197 jonkin verran tehokkaampi kuin kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi, jonka ED^^-arvo on noin 0,25 mg/kg. Reserpinoidussa, t.s. reserpiinillä etukäteen käsitellyn marsun eristetyssä, sähköisesti stimuloidussa, vasemmassa etukammiossa, havaitaan kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridilla suunnilleen samanlainen negatiivisesti inotrooppinen vaikutus, sitä vastoin eristetyssä, spontaanisti sykkivässä oikeassa etukammiossa oli negatiivisesti kronotrooppinen vaikutus selvästi heikompi kuin ra-semaatilla ja 1 mg/ml:n vaikutuksen vertailu ei-reserpinoitujen ja reserpinoitujen marsujen eristetyissä etukammioissa osoittaa, että kaavan I mukainen yhdiste, rasemaattiin verrattuna tässä konsentraatiossa ei vaikuta sydäntä stimuloivasti.

Kaavan I mukaisen yhdisteen hvdrokloridin akuutti myrkyllisyys hiirillä ja rotilla on suonen sisäisesti annostettaessa suurin piirtein yhtä suuri ja oraalisesti annostettaessa jonkin verran alhaisempi kuin rasemaatin hydrokloridin. R-(-)-a-((me-tyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10)-etanolia ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää aktiiviaineena lääkeaineisiin, joilla on sedatiivinen, anti-agressiivinen, rauhoittava, antihistamiininen vaikutus, erityisesti hoidettaessa tuskaisia, levottomia tai ärtyisiä masennustiloja ja psykovegetatiivisia tai psykosomaattisia vaivoja, joiden taustana on depressiivinen ja/tai tuskainen piilevä depressio.

Kaavan I mukainen R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etano-antraseeni-9(1 OH)-etanoli ja sen happoadditiosuolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) raseOminen a-((metyyliamino)metyyli)-9,1O-etanoantrasee-ni-9(1 OH)-etanoli jaetaan enantiomeereihinsa ja R-(-)-a-((metyy-liamino)-metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli, mahdollisesti happoadditiosuolan muodossa, eristetään, tai b) yhdisteessä, jonka kaava IV on H Zn T I2

CH~---C---CH~-N-CH, IV

i 2 A 2 3 A 0-Z1 jossa ainakin toinen symboleista Z^ ja Z^ tarkoittaa poisloh-kaistavissa olevaa tähdettä ja toinen mahdollisesti vetyä, tai ja Z2 yhdessä tarkoittavat kaksiarvoista, poislohkaistavissa 73197 olevaa tähdettä ja Δ on 9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yylitähde, tähde tai tähteet Z^ ja/tai Z2 lohkaistaan pois, tai d) yhdiste, joka eroaa kaavan I mukaisesta yhdisteestä vain siten, että siinä typpiatomin viereinen hiiliatomi on sitoutunut typpiatomiin kaksoissidoksella tai on substituoitu hydroksi-ryhmällä tai oksotähteellä, mahdollisesti yhdessä alempialkok-sin kanssa, pelkistetään, tai d) R-α-((metyyliamino)metyyli)-9(1 OH)-antraseeni-etanoliin liitetään etyleeni, tai ej yhdiste, jonka yleinen kaava V on OH CO-R.

T I 1

CH-j---C---CHn-N-CHQ V

I 2 A 2 3

A H

jossa R.| tarkoittaa mahdollisesti substituoitua hiilivetytäh-dettä tai mahdollisesti substituoitua heterosvklistä tähdettä ja A tarkoittaa 9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yylitähdettä, saatetaan reagoimaan vahvan, happeasisältävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai tällaisen hapon halogenidin kanssa ja muodostuva välituote hydrolysoidaan, ja, haluttaessa, näin saatu R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai saadusta happoadditiosuo-lasta vapautetaan emäs.

Menetelmän a) mukainen erottaminen ja eristäminen suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi voidaan rasemaatti muuttaa suolaa muodostavien, optisesti aktiivisten happojen, kuten orgaanisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. viinihapon, bis-0,0'-(p-toluoyyli)-viinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon, kiinahapon, maitohapon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon D- tai L-muodon kanssa happoadditiosuolaksi. Vastaavien suolojen saadut seokset voidaan fysikaalis-kemiallis-ten eroavaisuuksien, esim. liukoisuuden tai kiteytymistaipum.uk-sen perusteella erottaa diastereoisomeerisiin suoloihin ja mahdollisesti suolasta vapautetaan optisesti aktiivinen (-)-muoto.

Rasemaatista voidaan myös fraktioivasti kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, mahdollisesti myös optisesti aktiivisesta liuottimesta, tai kromatografisesti, erityisesti ohutlevykroma-tografisesti, optisesti aktiivisella kantaja-aineella, erottaa (-)-muoto.

5 73197

Yleisen kaavan IV mukaisissa lähtöaineissa menetelmässä b) ovat poislohkaistavissa olevia tähteitä ja Z2 sekä Z^:n ja Z2:n yhdessä muodostamia, kaksiarvoisia, poislohkaistavissa olevia tähteitä esimerkiksi solvolyysillä, erityisesti hvdrolyysil-lä, tai pelkistyksellä, esim. hydrogenolyysillä poislohkaistavissa olevat tähteet.

Solvolyysillä, erityisesti hydrolyysillä, poislohkaistavissa olevina tähteinä Z^ ja Z2 tulevat kysymykseen esim. asvylitäh-teet, kuten alkanoyylitähteet, ennen kaikkea mahdollisesti halo-genoidut, esim. fluoratut alempialkanoyylitähteet, kuten ase-tyylitähde tai trifluoriasetyylitähde, myös esim. aroyyli- ja arvylialempialkanoyylitähteet, kuten bentsoyyli- tai fenyyliase-tyylitähde tai hiilihappopuoliestereiden asyylitähteet, esim. alempialkoksikarbonyylitähteet, kuten metoksikarbonyyli-, etok-sikarbonyyli- tai tert.butoksikarbonyylitähde, tai aralkoksikar-bonyylitähteet, kuten bentsyylioksikarbonyylitähde, sekä esim. myös silyylitähteet, kuten triroetyylisilyvlitähde.

Z^:n ja Z2:n muodostama, kaksiarvoinen tähde on esimerkiksi geminaalinen, kaksiarvoinen hiilivetytähde, erityisesti alempi-alkylideenitähde, kuten metyleeni-, etylideeni- tai 1-metyyli-etylideenitähde, (isopropylideenitähde), tai aralkylideenitähde, kuten bentsylideenitähde, myös esim. fosforylideeniryhmä, erityisesti alempialkoksifosforylideeniryhmä, kuten netoksi- tai etoksifosforylideeniryhmä.

Z^:n ja/tai Z2:n hydrolyyttinen poislohkaisu suoritetaan hydrolysoivilla aineilla, esimerkiksi happamien aineiden, kuten esim. laimennettujen mineraalihappojen, kuten rikkihapon tai halogeenivetyhappojen, erityisesti suolahapon läsnäollessa, tai asyylitähteiden ollessa kysymyksessä mieluimmin emäksisten aineiden, esim. alkalihydroksidien, kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, sopivissa orgaanisissa tai orgaanis-vesipitoisissa liuot-timissa, kylmässä, esim. huoneenlämpötilassa tai mieluimmin lämmittäen. Z^:n ja Z2:n muodostaman kaksiarvoisen tähteen hydrolyyttinen poislohkaisu voidaan suorittaa vastaavalla tavalla.

Pelkistyksellä poislohkaistavia tähteitä Z^ ja Z2 ovat esimerkiksi 1-aryylialempialkyylitähteet, kuten bentsyylitähde tai 1-aryylialempialkoksikarbonyylitähde, kuten bentsyylioksikarbo-nyylitähde, jotka voidaan lohkaista pois esimerkiksi hydrogenolyysillä, esim. pelkistyksellä katalyyttisesti aktivoidun vedyn kanssa, kuten vedyllä hydrauskatalysaattorin, kuten palladium-tai platinakatalysaattorin läsnäollessa. Myös voidaan hydrogeno- 6 731 97 lyysillä lohkaista pois :n ja Z2:n yhdessä muodostamat aralky-lideenitähteet, kuten bentsylideenitähde. Z^ tai Z2 voi olla myös 2-halogeeni-alkoksikarbonyylitähde/ kuten esim. 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyylitähde tai 2-jodietoksikarbonyvlitähde, jotka voidaan lohkaista pois pelkistyksellä. Pelkistyksessä tulee kysymykseen ennen kaikkea metallinen pelkistys (niin sanottu syntyvä vety) kuten esim. metallin tai metallilejeerinkien, kuten myös amalgaamien vaikutus, mieluimmin vetyä luovuttavien aineiden, kuten karbonihappojen, alkoholien tai veden läsnäollessa. Ennen kaikkea käytetään sinkkiä tai sinkkilejeerinkejä etikka-hapossa. Kysymykseen tulevat myös kromi(II)-yhdisteet, kuten kromi(II)-kloridi tai kromi (II)-asetaatti. Z2 voi olla myös aryy-lisulfonyylitähde, kuten tolueenisulfonyyliryhmä, joka voidaan tavalliseen tapaan lohkaista pois pelkistämällä syntyvällä vedyllä, esim. aikalimetallilla, kuten litiumilla tai natriumilla nestemäisessä ammoniakissa. Aryylisulfonyyliryhmän poislohkaisu voidaan suorittaa myös hydridillä, esim. jollain myöhemmin, menetelmän b) yhteydessä mainitulla yksinkertaisella tai kompleksisella hydridillä, mieluimmin litiumaluminiumhydridillä, tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen, kuten eetterimäisen, orgaanisen liuottimen, esim. tetrahydrofuraanin läsnäollessa.

Menetelmän c) lähtöaineet, joissa on kaksoissidos typpiato-min ja viereisen hiiliatomin välillä, ovat R-α-((metyleeniamino)-metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli ja R-α-((metyyli-imino)-metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli. Typpiato-min viereisessä asemassa hydroksilla substituoituna yhdisteenä tulevat kysymykseen R-α-((hydroksi-metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli ja R-1-(metyvliamino)-9,10-etano-antraseeni-9(1 OK)-propaani-1,2-dioli. Mainittujen 4 yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, mieluimmin yksinkertaisen tai kompleksisen hydridin avulla, esim. boraa-nilla tai dikevytmetallihydridillä, esim. alkalimetalli-maa-metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydridillä tai alkoksialuminium- tai alkoksiboorihydridillä, esim. jollain myöhemmin mainitulla.

On myös mahdollista suorittaa pelkistys hydraamalla vedyllä katalysaattorin, kuten platina-, palladium- tai nikkelikataly-saattorin tai homogeenisen katalysaattorin, esim. kompleksisen rodiumyhdisteen, kuten rodium-kloori-trifenyyli-fosfiini-kompleksin läsnäollessa.

7 73197

Kun typpiatomin viereinen hiiliatomi on substituoitu okso-tähteellä, tulee vastaavina lähtöaineina kysymykseen toisaalta R-N-metyyli-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-laktamidi ja toisaalta N-(3—(9,10-etanoantrasen-9(10H)-yyli)-2-(R)-hydroksipropyyli)-formamidi sekä typpiatomissa samalla tähteellä substituoitu karbamiinihappo-alempialkyyliesteri, kuten metyyli- ja etyvlies-teri. Niiden pelkistäminen voidaan suorittaa amidipelkistyksen tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi yksinkertaisen tai kompleksisen hydridin avulla, kuten boraanilla, esim. diboraanilla tai kompleksisella dikevytmetailihvdridillä, erityisesti alkali-metallialuminiumhydridillä, kuten litium- tai natriumaluminium-hydridillä, eetterimäisessä liuottimessa, kuten dietvylieette-rissä tai tetrahydrofuraanissa tai alkalimetallialkoksialumi-niumhydridin tai -boorihydridin avulla, esim. natriumdibutoksi-aluminiumhydridillä tai natriumtrimetoksiboorihvdridillä tai maa-alkalimetallialuminiumhydridillä, kuten magnesiumaluminiumhyd-ridillä tai natriumboorihydridillä tertiäärisessä amiinissa, kuten pyridiinissä tai trietyyliamiinissa tai aluminiumhydridi-aluminiumkloridin avulla.

9,1O-etanotähteen liittäminen menetelmän d) mukaisesti voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esim. saattamalla vastaava antraseenijohdannainen reagoimaan etyleenin kanssa Diels-Alder-menetelmän mukaisesti, mieluimmin sopivassa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolu-eenissa, ja korotetussa lämpötilassa, kuten esim. 50°-250°C:ssa, ja/tai paineen alaisena, kuten esim. 2-150 ilmakehässä.

Yleisen kaavan V mukaisissa lähtöaineissa, menetelmässä e), on mahdollisesti substituoitu hiilivetytähde R^, esim. alempi-alkyyli, kuten etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai tert.-butyyli ja ennen kaikkea metyyli, myös esim. fenyylialempialkyy-li, kuten bentsyyli tai 2-fenyylietyyli tai fenyvli, jolloin tässä tai muissa tähteissä R1 voi olla substituentteina, esim. halogeeni, jonka järjestysluku on enintään 35, alempialkyyli, esim. metyyli,alempialkoksi, esim. metoksi tai aryylioksi, esim. fe-noksi. Heterosyklisenä tähteenä R^ on esim. furyyli, kuten 2-furyyli, tienyyli, kuten 2-tienyyli tai pyridyyli, kuten 3- tai 4-pyridyyli.

8 731 97

Kaavan V mukaiset, vastaavat lähtöaineet voidaan valmistaa esim. erottamalla raseemisesta a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etano-antraseeni-9(10H)-etanolista sivutuotteena saostuva vapaa S-(+)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli tavallisten asylointimenetelmien mukaan, erityisesti käyttäen karbo-nihappohalogenideja tai alempialkyyliestereitä, tai erityisesti valmistettaessa lähtöaineiksi erityisen sopivia yhdisteitä, joissa on metyyli, käyttäen anhydridejä, kuten asetanhydridiä.

Vahvoina, happeasisältävinä epäorgaanisia tai orgaanisina happoina tulevat menetelmässä ej kysymykseen erityisesti konsentroitu rikkihappo tai fosforihappo, myös esim. vahvat, orgaaniset sulfonihapot, kuten alifaattiset sulfonihapot, esim. metaanisulfo-nihappo tai aromaattiset sulfonihapot, kuten mahdollisesti substi-tuoitu fenvylisulfonihappo, kuten 4-metyyli-, 4-bromi-, 4-nitro-tai 2,4-dinitrofenyylisulfonihappo tai naftaliinisulfonihapot, esim. 1-naftaliinisulfonihappo; ja niiden halogenideina ensi sijassa kloridit tai bromidit, kuten ennen kaikkea tionyylikloridi, myös esim. tionyylibromidi, sulfuryylikloridi, kloorisulfonihappo, fosforitrikloridi, fosforipentakloridi, fosforioksikloridi tai metaanisulfonyylikloridi. Myös voidaan mainittuina halogenideina käyttää useampiarvoisten happojen vastaavia seka-esterihalogenideja, kuten alempialkoksisulfonyylihalogenidia, esim. netoksi- tai etoksi-sulfonyylikloridia tai fosforihappo-alempialkvyliesterihalogenide-ja, esim. fosforihappodimetyyliesteri-kloridia.

Reaktiot vahvojen happojen, ennen kaikkea konsentroidun rikkihapon tai fosforihapon kanssa, suoritetaan liuottimen tai laimen-nusaineen, kuten esim. asetanhydridin läsnäollessa tai ilman, läm--ötilassa noin -50 - +200°C, ja reaktiot happohalogenidien, kuten esim. tionyylikloridin kanssa, suoritetaan myös liuottimen tai lai-mennusaineen esim. hiilivetyjen tai erityisesti kloorihiilivetyjen, kuten metyleenikloridin läsnäollessa tai ilman, lämpötila-alueella noin -10 - +70°C, mieluimmin noin +10- +50°C. Näiden reaktioiden reaktiotuotteet voidaan saada2-R,5-(9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yyli)- 4,5-dihydro-3-metyyli-oksatsolium-suoloina, joiden anioni vastaa reaktioon käytettyä happoa, tai siinä tapauksessa, että reaktioon on käytetty happohalogenidia, anioni on vastaava halogeeni-ioni.

Välituotteen hvdrolyysi suoritetaan happamessa tai emäksisessä väliaineessa. Sopivia happamia aineita ovat esim. vesipitoiset hapot, kuten vesipitoiset mineraalihapot, esim. vesipitoinen suola- 73197 happo, rikkihappo tai fosforihappo. Hapan hydrolyysi suoritetaan lämpötila-alueella noin 0- +120°C, tarkoituksenmukaisemmin +10-+50°C:ssa. Emäksisinä väliaineina ovat sopivia esim. vesipitoiset lipeät, kuten alkalien tai maa-alkalien, kuten natriumhydrok-sidi tai kaliumhydroksidi tai kalsiumin tai magnesiumin hydroksidit, jolloin mainitut reagenssit mieluimmin lisätään korotetussa lämpötilassa, kuten alueella noin 50-150°C.

Hydrolyysi voidaan myös suorittaa vaiheittain siten, että välituote mahdollisesti vastaavan välivaiheena olevan vapaan emäksen kautta vesipitoisessa väliaineessa hydrolysoidaan yleisen kaavan V mukaiseksi, vastaavaksi N-asyyliyhdisteeksi, jolla on päinvastainen steerinen konfiguraatio kuin kulloinkin käytetyllä, kaavan V mukaisella lähtöaineella, ja sen jälkeen tämä yhdiste hydrolysoidaan kaavaa I vastaavaksi yhdisteeksi.

Kohdan e) mukainen menetelmä voidaan edullisimmin suorittaa myös siten, että yleisen kaavan V mukainen, välittömästi edeltäpäin valmistettu lähtöaine, ilman sen puhtaan muodon eristämistä, saatetaan reagoimaan samassa reaktioseoksessa sopivan hapon tai tällaisen hapon halogenidin kanssa ja saadulle välituotteelle suoritetaan, myös ilman enempää puhdistamista, hydrolyysi.

Menetelmissä b) - d) tarvittavat, optisesti aktiiviset lähtöaineet voidaan valmistaa joko erottamalla tunnetuista, rasee-misista, erityisesti emäksisistä lähtöaineista sinänsä tunnetulla tavalla tai tunnettujen rasemaattien valmistamiseen tarvittavia, raseemisia lähtöaineita vastaavasti käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöyhdisteitä raseemisten sijasta.

Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, esim. jo edellä mainitut, voidaan valmistaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi emäksen liuokseen orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. mety-leenikloridissa, etyyliasetaatissa, etanolissa tai isopropanolis-sa lisätään suolakomponenttina toivottua happoa tai hapon liuosta samassa tai muussa orgaanisessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa tai dietyylieetterissä ja saostunut suola suodatetaan, tarvittaessa jäähdytyksen tai haihdutuksen jälkeen tai suodatus tapahtuu sen jälkeen, kun on lisätty liuotinta, joka liuottaa suolaa huonommin, kuten esim. dietyylieetteri.

Kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen annostus lämminveriselle riippuu lajista, kehonpainosta ja iästä ja yksilöllisestä olotilasta, sekä 1° 73197 annostustavasta. Päivää kohden annettavat annokset ovat noin 0,05-3 mg/kg, mieluimmin noin 0,08-1,5 mg/kg kehonpainoa. Keskimäärin annetaan noin 70 kg painavalle lämminveriselle päiväannos, joka on noin 10-150 mg, mieluimmin noin 30-75 mg aktiiviainetta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamista.

Esimerkki 1;

Liuotetaan 184,8 g (0,63 moolia) raseemista a-((metyyli-amino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanolia ja 127,5 g (0,315 moolia) (-)-bis-0,0'-(p-toluoyyli)-L-viinihappoa 2500 ml: aan metanolia 40°:ssa ja sen jälkeen jätetään seos huoneenlämpötilaan seisomaan 24 tunnin ajaksi. Saostunut sakka imusuodatetaan ja pestään kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a jääkylmää metanolia. Suodosta voidaan käyttää, kun halutaan saada toinen antipodi. Suodatettu sakka liuotetaan 2500 ml:aan kuumaa metanolia ja haihdutetaan 800 ml:aan tislaamalla metanolia pois. Tämä liuos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan 24 tunnin ajaksi, jolloin R(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etaaniantraseeni-9(1 OH)-etanoli-(-)-bis-O,O'-(p-toluoyyli)-L-tartraatti-(1:1) kiteytyy. Tämä imsuodatetaan, pestään kaksi kertaa, kummallakin kertaa 40 ml:11a jääkylmää metanolia ja kuivataan vesisuihkutyhjös-sä 50°:ssa. Sul.p. 180°, samalla hajoten; (a)^®= -64° (c = 1,135 metanolissa).

Vapaan emäksen saamiseksi liuotetaan 4,9 g (0,01 moolia) edellä mainittua suolaa 50 ml:aan metyleenikloridia, uutetaan liuos kaksi kertaa, kummallakin kertaa 15 ml:11a 1-n natronlipeää, pestään sen jälkeen kaksi kertaa, kummallakin kertaa 15 ml:11a vettä ja haihdutetaan seos noin 14 mbar:ssa. Jäljelle jäävä kiteinen R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10H)-etanoli sulaa 107-108°:ssa,(a)= -9,1° (c = 1,01 metanolissa) . Haluttaessa voidaan emäs vielä kiteyttää uudelleen eetteristä .

Hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan 56,9 g R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10H)-etanoli-(-)-bis-O,O'-(p-toluoyyli)-L-tartraatti-(1:1):tä 200 ml:aan metyleenikloridia ja tähän lisätään huoneenlämpötilassa, samalla hämmentäen, eetteripitoista kloorivetyliuosta kunnes ylös nousevat höyryt värjäävät kongopaperin pysyvästi siniseksi. Tällöin kiteytyy R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10H)-eta-noli-hydrokloridi. Lisätään 300 ml eetteriä, jonka jälkeen imu-suodatetaan ja lopuksi kiteytetään kerran uudelleen etanoli-metanolista.

11 73197 Näin puhdistettu hydrokloridi sulaa 231-232°:ssa, (°0p° = -9° (c = 1,37 metanolissa).

Esimerkki 2: a) Liuokseen, jossa on 2,93 g (0,010 moolia) S-( + )-a- ((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanolia 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain, 5-10°:ssa, 1,9 ml asetanhydridiä. Liuosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan 60 ml:aan vettä ja uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävää raakaa S-(+)-a-((N-metyyliasetamido)-metyyli)-9,10-etanoantra-seeni-9(1 OH)-etanolia voidaan käyttää suoraan edelleen.

b) Kohdan a) raakatuote (2,5 g) liuotetaan 6 ml:aan mety-leenikloridia. Hämmentäen 5-10°:ssa lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 0,77 ml tionyylikloridia 4 ml:ssa metyleeni-kloridia. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia 20°:ssa ja sen jälkeen tunti 35°:ssa ja lopuksi se haihdutetaan kuiviin noin 14 mbar:ssa (vesisuihkutyhjö).

c) Kohdan b) haihdutusjäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 2,5 ml vettä ja 1,6 g natriumhydroksidia ja keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan noin 14 mbar:ssa, lisätään 50 ml jäävettä ja sen jälkeen uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 14 mbar:ssa, jolloin jäljelle jää raaka, invertoitu emäs.

Jäännös liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisätään eetteripitoista kloorivetyliuosta, jolloin R-(-)-1-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10H)-etanoli-hydrokloridi kiteytyy. Kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään O Λ uudelleen isopropanolista. Sul.p. 229-231°,(a)D = -9±1° (c = 1,6 metanolissa).

Lähtöaine kohtaan a) valmistetaan seuraavasti:

Esimerkissä 1 mainittu, antipodina saatu suodos haihdutetaan noin 14 mbar:ssa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja tämä liuos ravistellaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a 2-n natronlipeää ja sen jälkeen ravistellaan vielä kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a vettä. Metyleeni- 73197 12 kloridin haihduttamisen jälkeen saadaan 132,5 g osittain S-( +)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoliksi rikastunutta emästä. Tämä emäs (0,452 moolia) ja 91,4 g (0,226 moolia) (+)-bis-Ο,Ο'-(p-toluoyyli)-D-viinihappoa liuotetaan 1800 ml:aan metanolia 40°:ssa ja sen jälkeen seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saostunut sakka imusuodatetaan, liuotetaan metanoliin, saatu liuos haihdutetaan noin yhteen kolmasosaan tilavuudestaan ja jätetään taas huoneen lämpötilaan seisomaan 24 tunnin ajaksi. Erottuneet kiteet imu-suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kylmää metanolia, jolloin saadaan S-(+)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,1O-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli-( +)-bis-0,0'-(p-toluoyyli)D-tartraatti-(1:1) :tä, joka sulaa 178°:ssa, samalla ha joten; (ex) p° = +63° (c = 0,744 me-tanolissa). Emäksen vapauttamiseksi liuotetaan 88,4 g (0,18 moolia) edellä mainittua suolaa 500 ml:aan metyleenikloridia ja tämä liuos ravistellaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml :11a 2-n nat-ronlipeää ja sen jälkeen vielä ravistellaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a vettä. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävää S-(+)-a-((metyyliamino)metyyli)- 9,10-etanoantraseeni-9(10H)-etanolia (sul.p. 106-107°) voidaan käyttää suoraan kohdan a) mukaiseen asetylointiin.

Esimerkki 3: 2,93 g (0,010 moolia) S-(+)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(10H)-etanolia liuotetaan annoksittain 14 ml:aan asetanhydridiä. Tähän liuokseen lisätään, samalla hämmentäen, liuos, jossa on 1,75 g 96%:sta rikkihappoa 6 ml:ssa asetanhydridiä ja seosta keitetään tämän jälkeen 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen saatu liuos haihdutetaan noin 14 mbar:ssa ja jäljelle jäävä, N-asetyloinnilla ja syklisoinnilla muodostunut reaktiotuote liuotetaan 30 ml:aan 1-n rikkihappoa ja seosta keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 50 g jäitä ja saadun seoksen pH säädetään vesipitoisella ammoniakkiliuoksella arvoon 9 ja seos uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä raaka emäs liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisätään eetteripitoista kloorivetyliuosta, jolloin R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli-hydrokloridi kiteytyy. Se imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen 13 731 97 isopropanolista; sul.p. 228-230°.

Esimerkki 4: 3,9 g jäljempänä esitetyn kohdan a) mukaan saatua raakaa 5-(R)-((9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yyli)metyyli)-3-metyyli-oksat-solidiinia kuumennetaan 60 ml:n kanssa 2-n suolahappoa 3 tuntia 90°:ssa. Sen jälkeen lisätään 5-n natronlipeää, kunnes saadaan alkalinen reaktio, uutetaan metyleenikloridilla ja haihdutetaan orgaaninen faasi. Jäljelle jäävä, raaka R-a-(-)-((metyyliamino) metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli liuotetaan 10 ml: aan etanolia ja lisätään 1 ml 10%:sta etanolipitoista kloorive-tyliuosta. Lisäämällä eetteriä saadaan edellä mainitun emäksen hydrokloridi kiteytymään. Kiteytynyt hydrokloridi imusuodatetaan, haluttaessa puhdistetaan edelleen esimerkin 1 tai esimerkin 2 mukaisesti.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 20,0 g:aa R-α-(aminometyyli)-9,10-etanoanatraseeni-9(1 OH)-etanolia (valmistettu vastaavasta, US-patentissa 4 017 542, esimerkissä 1 kuvatusta raseemisesta yhdisteestä, jonka sul.p. 176-177°. esim. tämän keksinnön esimerkin 1 mukaisesti) kuumennetaan seoksessa, jossa on 10 ml 35%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta ja 150 ml muurahaishappoa, tunti 95°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jäännös tehdään alkaliseksi lisäämällä 2-n natronlipeää ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jolloin jäljelle jää 5(R)-((9,10-etanoantrasen-9(10H)-yyli)metyyli)- 3-metyyli-oksatsolidiini.

Esimerkki 5:

Suspensioon, jossa on 0,7 g litiumaluminiumhydridiä 20 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on 1,5 g N-(3-(9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yyli)-2(R)-hydroksipropyyli)-formamidia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta keitetään 4 tuntia palautus-jäähdyttäen. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja siihen lisätään 1,4 ml vettä, sitten 1,4 ml 15%:sta natronlipeää ja vielä 5 ml vettä. Saostunut sakka suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 2-n etikkahappoon. Hapan liuos pestään eetterillä, sen jälkeen lisätään 10%:sta natronlipeää, kunnes saadaan alkalinen reaktio, ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäävä raaka R-(-)-a-((metyyliamino)-metyyli) -9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli muutetaan esimerkin 1 1 4 73197 tai 2 mukaisesti hydrokloridiksi, jonka sul.p. on 231-232°.

Lähtöaineena käytettyä, substituoitua formamidia voidaan valmistaa seuraavasti: a) 5 g (R)-a-(aminometyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanolia (vertaa esimerkki 4a) keitetään 75 ml:ssa muurahaishappo-etyyliesteriä 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtynyt liuos haihdutetaan kuiviin noin 14 mbar:ssa. Jäännös liuotetaan 75 ml:aan metyleenikloridia, tämä liuos pestään 40 ml:11a 1-n suolahappoa, kuivataan natriumsulfaatilla ja taas haihdutetaan kuiviin noin 14 mbarissa. Jäljelle jäävä N-(3-(9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yyli)-2(R)-hydroksi-propyyli)-formamidia voidaan käyttää suoraan edelleen pelkistykseen.

Esimerkki 6:

Liuosta, jossa on 10 g R-α-((metyyliamino)metyyli)-antraseeni-9(1 OH)-etanolia 200 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan autoklaavissa etyleenin kanssa 70 ilmankehän paineessa 6 tuntia 70°:ssa. Sen jälkeen seos uutetaan 200 ml:11a 2-n suolahappoa. Hapan uute tehdään alkaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäljelle jäävä, raaka R-oc-(-)-((metyyliamino)-metyyli) - 9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli muutetaan esimerkin 1 mukaisesti hydrokloridikseen.

Claims (4)

15 73197

1. Menetelmä 9,1O-etanoantraseenin uuden, vasemmalle kiertävän, terapeuttisesti vaikuttavan emäksisen johdannaisen, R-(-)-a-((metyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanolin, jonka kaava on H r CH2---4---CH2-NH “ CH3 (ιΓ^Υ^ι ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) raseeminen a-((metyyliamino)metyyli)-9,1O-etanoantra-seeni-9(10H)-etanoli jaetaan enantiomeereihinsa, ja R-(-)-a-((me-tyyliamino)metyyli}-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli, mahdollisesti happoadditiosuolan muodossa, eristetään, tai b) yhdisteessä, jonka kaava IV on H Z„ f l2 CH_ C CH0-N CH0 IV I 2 k 2 3 A 0-Z1 jossa ainakin toinen symboleista Z^ ja Z2 tarkoittaa poislohkais-tavissa olevaa tähdettä ja toinen mahdollisesti vetyä, tai Z^ ja Z2 yhdessä tarkoittavat kaksiarvoista, poislohkaistavissa olevaa tähdettä, ja A on 9,10-etanoantrasen-9(1 OH)-yylitähde, tähde tai tähteet Z^ ja/tai Z2 lohkaistaan pois, tai c) yhdiste, joka eroaa kaavan I mukaisesta yhdisteestä vain siten, että siinä typpiatomin viereinen hiiliatomi on sitoutunut typpiatomiin kaksoissidoksella tai on substituoitu hydroksi-ryhmällä tai oksotähteellä, mahdollisesti yhdessä alempialkoksin kanssa, pelkistetään, tai d) R-α-((metyyliamino)metyyli)-9(1 OH)-antraseenietanoliin liitetään etyleeniä, tai e) yhdiste, jonka yleinen kaava V on 73197 16 OE CO-R. T I 1 CH0---C---CH~-N-CH0 V i 2 1 2 3 A H jossa R,j tarkoittaa mahdollisesti substituoitua hiilivetytähdet-tä tai mahdollisesti substituoitua heterosyklistä tähdettä ja A tarkoittaa 9,10-etanoantrasen-9(10H)-yylitähdettä, saatetaan reagoimaan vahvan, happeasisältävän epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai tällaisen hapon halogenidin kanssa ja muodostunut välituote hydrolysoidaan, ja, haluttaessa, näin saatu R-(-)-a-((me-tyyliamino)metyyli)-9,10-etanoantraseeni-9(1 OH)-etanoli muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai saadusta happoadditiosuolasta vapautetaan emäs.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 annetun kaavan I mukaisen yhdisteen hydrokloridi.

1. Förfarande för framställning av ett nytt, vänstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,1O-etanoantracen, R-(-)-a-((metylamino)metyl)-9,10-etanoantracen-9(1 OH)-etanol med formeln I H 7 ch2— c---C.H2-NH — CH3 OH och dess syra-additionssalter, kännetecknat därav, att a)den racemiska a-((metylamino)metyl]-9,10-etanoantracen-9(10H)-etanolen uppdelas i sina enantiomerer och R-(-)-a-((me-tylamino)metyl)-9,1 O-etanoantracen-9 (1 OH)-' etanol, eventuellt i form av ett syra-additionssalt, isoleras, eller