CS215041B2

CS215041B2 - Method of making the new counterclockwise basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene

Info

Publication number: CS215041B2
Application number: CS80704A
Authority: CS
Inventors: Angelo Storni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-02-02
Filing date: 1980-02-01
Publication date: 1982-06-25
Also published as: MY8700001A; DK149103C; DK44580A; NO146951C; DE3063220D1; IE800210L; PT70764A; GR74137B; HU181020B; IL59283A0; CA1140595A; FI800268A7; FI73197C; IE49381B1; US5004755A; DK149103B; AU5511880A; EP0014433B1; IL59283A; EP0014433A1

Description

Předložený vynález, se . · týká · způsobu výroby nového · · levotočivého, · · · bazického derivátu 940-ethanoanth.racenu · a · jeho ·· adičních . · solí s ·· kyselinami. · Sloučenina · vyrobitelná ·postupem · podle · vynálezu · je · představována R- ( — ) -a- [ (methylam-ino) · methyl j -9,10-ethanoanthracen-9-(.10H) ethanolem · · vzorce · I

tj. ( — JanUpodem racemického ·[ ·(methyl-9,l{0ethanoanthracen-9( 10H)-ethanolu, popsaného v US patentním· spise · 4 017 542· a v odpovídajících patentních spisech jiných zemí se švýcarskou prioritou · od 23. · 02. 71.

Adičními solemi sloučeniny vzorce I s · kyselinami jsou · zejména · farmaceuticky · použitelné soli, · jako hydrobromid, · fosfát, methansulfonát, ethansulfonát, · 2^hydroxye-thansul2 fonát, acetát, · laktát, ·malonát, · -sukcinát, fumarát, · · maleinát, ·malát, tar.trát, citrát, · benzoát, salicýlát, fenylacetát, mandlát nebo embonát a · především. · hydrochlorid, jakož i zcela · obecně · dobře krystalující soli s opticky · aktivními · kyselinami vedle již uvedené například · také 1:1-soli s bis-0,0‘-(p-toluoyl)-L-vinnou · kyselinou.

V · důsledku úzkých vztahů mezi volnou bází a jejími adičními solemi · s kyselinou se · pod bází · a · pod · · jejími adičními solemi s kyselinou rozumí podle smyslu také adiční soli · · s kyselinou, · popřípadě volná báze.

R- ( — ) -a- [ (me-thylamino) methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H)ethanol a · · jeho ' ' adiční · soli s kyselinami mají cenné farmakologické · vlastnosti, které · - se překvapujícím způsobem · liší od vlastností známého racemátu · a jeho· · adičních ·solí s ·kyselinami. Tyto sloučeniny na rozdíl · od známého · racemátu nevykazují · při pokusech · na zvířatech prakticky · žádnou · účinnosti projevující se antagonizováním účinků reserpinu a antagonizováním účinků tetrabenazinu a nebrzdí také příjem· · noradrenalinu v ·srdci a mozku krysy a depleci noradrenalinu v mozku · krysy způsobenou · H77/77 (3-hydroxy-4,a-dimethylfenethylamin). Naproti · tomu má sloučenina vzorce· I a její adiční soli s kyselinami sedativní, antiagresivm a antihistaminickou účinnost řádově stejně velkou jako- známý racemát. Při potencování narkózy vyvolané pomocí G 29 505 [2-(4-allyl-2-methoxyfenoxy)-N,N-diethylacet-amid], [W. Theo-bald a R. Domenjoz, Arzneimittelforch. 9, 285 až 288 (1959)] na myši, měřené к určení sedátivní účinnosti, jso-u co do účinku stejné dávky hydrochloridu sloučeniny vzorce I asi poloviční ve srovnání s dávkami hydrochloridu racemátů a tím je sloučenina vz-orce I přibližně dvakrát účinnější než racemát, zatímco- při bojovné reakci myších samců vyvolané elektrickým šokem do tlapky (Tedeschi a další, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28 až 34, (1959)] intraperitoneálně aplikované co do- účinku stejné dávky hydrochloridů sloučeniny vzorce I a racemátů jsou přibližně stejně vysoké a při antagonizování hi-staminové toxicity na morčeti rovněž při intraperit-oneáhií aplikaci je hydrochlorid racemátů s hodnotou EDso asi 0,1 mg/kg poněkud účinnější než hydrochlorid vzorce I s hodnotou ED asi 0,25 mg/kg. Na izolované, elektricky stimulované levé předsíni reserpinizovaných, tj. reserpinem předem ošetřených, morčat vykazuje hydrochlorid sloučeniny vzorce I přibližně stejný negativní inotropní účinek, zatímco negativní chronctropní účinek na izolované, spontánně tlukoucí pravé předsíni byl zřetelně slabší než účinek racemátů, a srovnání účinků 1 mg/ /ml na izolovaných předsíních nereserpinizovaných a reserpiniz-ovaných morčat ukazuje, že sloučenina vzorce I nepůsobí na rozdíl od racemátů v této koncentraci kardiostimulačně.

Akutní toxicita hydrochloridu sloučeniny vzorce I na myších a krysách je při intravenózní aplikaci přibližně stejně vysoká a při orální aplikaci poněkud nižší než akutní toxicita hydrochloridu racemátů.

R-(-—)-«·-[ (methylamino )methyl-9,10-ethanoanthracen-9 (10)-ethanol a jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako- účinné látky léčiv se sedativní, antiagresivní, trankvilizační, antihistammovou a antidepresivní účinností, zejména к léčení stavů rozladěnosti úzkostlivého, dysforickeho nebo drážditelného zabarvení a psychovegetativních nebo- psychosomatických potíží s depresivním a/nebo úzkostlivým pozadím ve smyslu skryté deprese.

R- (—-) -я- [ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-Ó (10) -ethanol vzorce I a jeho adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se racemický a-[(methylamino).methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol rozdělí a izoluje se R-( —)-a- [ (methylamino)methyl] -9,10-ethanoanthracen-9i( 10H)-ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se S- () -a-[ (methylamino) methyl] -9,10-ethainoanthracen-9 (10H) -ethanol, získaný jako vedlejší produkt, acyluje na jeho N-acylderivát odpovídající obecnému vzorci II

OH

CH--C—CHj I ^í l

A H

CO-R,

N — CH, (fl) v němž

Ri znamená uhlovodíkový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku a

A znamená 9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ylc-vý zbytek, a sloučenina obecného- vzorce II se uvádí v reakci se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou síry nebo fosforu nebo s halogenidern takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a/nebo získaný R-( — )-a-[ (methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracen-9-(10H)-ethanol se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.

Rozdělení a izolace podle shora popsaného postupu se provádí o sobě známým způsobem. Tak například lze racemát převést působením solitvorných opticky aktivních kyselin, jako organických karbo-xylových nebo sulfonových kyselin, například (D)- a (L)-forem vinné kyseliny, bis-0,0‘- (p-toluyl)vinné kyseliny, jablečné kyseliny, mandlové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny, chininové kyseliny, mléčné kyseliny, glutamové kyseliny nebo- asparagové kyseliny na adiční soli s kyselinami. Získané směsi příslušných solí se mohou' na základě .fyzikátně-chemických rozdílů, například rozpustnosti nebo krystalizační schopnosti rozdělit na diastereoisomerní soli a popřípadě se ze soli uvolní opticky aktivní ( — )-forma.

Z racemátů lze oddělit také trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, popřípadě také z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chromatografií, zejména chromatografií na tenké vrstvě, na opticky aktivním nosiči, ( -)-formu.

V N-acyl-derivátech obecného· vzorce II je popřípadě substituovaným uhlovodíkovým zbytkem Ri například nižší alkylový zbytek, jako- zbytek ethylový, propylový, isopropylový, butylový nebo terc.butylový a především zbytek methylový, dále například fenyl(nižší) alkylový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku, jako zbytek benzylový nebo zbytek 2-fenylethylový, nebo zbytek fenylo-vý, v němž jako substituenty mohou být přítomny například halogen s atomovým· číslem až do 35, nižší alkylový zbytek s celkem nejvýše 2 atomy uhlíku, například jeden nebo dva methylové zbytky.

Odpovídající N-acylderiváty vzorce II se dají vyrobit z volného S-( + )-#-[ (methylamino Jmethyl] -9,10-ethanoanthracen-9(1OH)-ethanolu, který vzniká jako vedlejší produkt při dělení racemického «-[(methylamlno) methyl ] -9,10-ethanoanthracen~9(10H)-ethanolu obvyklými acylačními .metodami, zejména za použití halogenidů karboxylové kyseliny nebo nižších alkylesterů nebo, zejména pro výrobu sloučeniny s methylovou skupinou ve významu Ri, která je zvláště vhodná jako výchozí látka, anhydridů, jako acetanhydridu.

Jako silné kyslíkaté anorganické kyseliny síry nebo fosforu přicházejí pro reakci s N-acylderiváty vzorce II v úvahu zejména koncentrovaná sírová kyselina nebo fosforečná kyselina a jako halogenidy shora uvedených a dále definovaných kyselin přicházejí v úvahu především chlo-ridy nebo bromidy, jako především thionylchlorid, dále například thionylbromid, sulfurylchlorid, chlorsulfonová kyselina, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, oxychlorid fosforečný.

Reakce se silnými kyselinami především s koncentrovanou sírovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, se provádějí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, jako například acetanhydridu, při teplotách od asi —50 dc· +200 °C, a reakce s halogenidy kyselin, jako například s thionylchloridem, rovněž v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, například uhlovodíků nebo zejména chlorovaných uhlovodíků, jako methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi —10 do +70 °C, výhodně od asi +10 do +50 °C. Za reakční produkty těchto reakcí lze považovat 2-R1-5- (9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -yl) -4,5-dihydro-3-methyloxazoliové soli, jejichž aniont odpovídá kyselině použité к reakci, popřípadě v případě reakcí s halogenidy kyselin je jím odpovídající halogenidový iont.

(Hydrolýza meziproduktů se provádí v kyselém nebo bazickém prostředí. Vhodnými kyselými činidly jsou například vodné kyseliny, jako vodné minerální kyseliny, například vodná chlorovodíková kyselina, sírová kyselina nebo fosforečná kyselina. Kyselá hydrolýza se provádí v rozmezí teplot od 0 do +120 °C, účelně při +10 až +50 °C. Jako bazická prostředí lze uvést například vodné louhy, jako alifatických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu sodného, nebo hydroxidu draselného, nebo hydroxidy vápníku nebo hořčíku, přičemž se uvedená činidla používají výhodně při zvýšené teplotě, jako v rozmezí od 50 do- 150* °C.

Hydrolýza se může provádět také postupně tím¹, že se meziprodukt hydrolyzuje popřípadě přes odpovídající volnou bázi jako mezistupeň, ve vodném prostředí na odpovídající N-acylderivát obecného vzorce II s obrácenou sterickou konfigurací jako je konfigurace právě použité výchozí látky vzorce II, a potom se tato sloučenina hydrolyzuje na sloučeninu odpovídající vzorci I.

Shora uvedený postup se může provádět výhodně také tak, že se bezprostředně předtím vyrobený výchozí N-acylderivát obecného vzorce II, aniž by se izoloval v čisté formě, podrobí v těže reakční směsi reakci s vhodnou kyselinou, popřípadě s halogenídem takové kyseliny a získaný meziprodukt se rovněž bez dalšího čištění podrobí hydrolýze.

Adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční solí s kyselinami sloučeniny vzorce I, například shora uvedené, se mohou vyrábět obvyklým způsobem. Tak například se к roztoku báze ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například methylenchloridu, ethylacetátu, ethanolu nebo isopropanolu, přidá kyselina odpovídající žádané složce soli nebo její roztok ve stejném nebo v jiném organickém rozpouštědle, jako v ethylacetátu nebo diethyletheru, a směs se zfiltruje, popřípadě po ochlazení nebo zahuštění nebo po přidání rozpouštědla s horší rozpustností pro soli, jako například diethyletheru, za účelem izolace vyloučené soli.

Předložený vynález se navíc týká sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných solí za účelem použití jako medikamentů, zejména jako antídepresiv, sedativ a antihistamiinik, například к aplikaci u shora uvedených indikací, jakož i jejich použití pro výrobu odpovídajících farmaceutických přípravků.

Dávkování sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami u teplokrevných závisí na druhu, tělesné hmotnosti a stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Dávky aplikované v jednom dni se pohybují mezi asi 0,05 a asi 3 mg/kg, výhodně mezi asi 0,08 a 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg podává denní dávka od asi 10 do- asi 150 mg, výhodně od asi 30 do asi 75 mg účinné látky.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky použitelnou adiční sůl této sloučeniny s kyselinou. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná zejména o přípravky к enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i к parenterálnímu podání, které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo výhodně spolu s alespoň jedním farmaceuticky použitelným nosičem·. Takovéto přípravky obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselino-u, v množství a koncentraci, které jsou vhodné pro podání shora uvedených denních dávek v jedné nebo v několika, výhodně ve třech, jednotkových dávkách.

Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule, použitelné podle vynálezu, obsahují jako účinnou látku na Jednotkovou dávku výhodně 2,5 až 50 mg, zejména 5 až 25 mg, sloučeniny vzorce I nebo výhodně její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou společně s alespoň

1 5 041 je d nou far m a c e u t i с к у p o u ž i t e 1 n ou n o sn o-u látkou.

Formy jednotkového dávkování pro perorální aplikaci obsahují jako účinnou látku výhodně mezi 1 % a 50 % sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou. Za účelem jejich výroby se kombinuje účinná látka například s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, dále laminariový prášek nebo· prášek z dužin citrusových plodů, s deriváty celulózy nebo želatinu, popřípadě za přídavku lubrikátorů, jako hořečnaté nebo vápenaté soli stearové kyseliny nebo polyethylenglykolů, -a připravují se tablety nebo jádra dražé, jádra dražé se opatřují povlakem například koncentrovaných roztoků cukrů, které obsahují například ještě arabskou gumu, mastek a/nebo kysličník titaničitý, nebo> lakem·, který je rozpuštěn ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. К těmto povlakům, se mohou přidávat barviva, například к rozlišení různých dávek účinné látky.

Jako další formy jednotkových dávek prc orální aplikaci jsou vhodné zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu. Zasouvací kapsle obsahují účinnou látku výhodně ve formě granulát, například ve směsi s plnidly, jako je kukuřičný škrob a/ /nebe lubrikátory, jako· je mastek nebo hořečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory, jako pyrosiřičitan sodný (NažíSčOsj nebo askorbová kyselina. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako jednotkové dávkovači formy pro rektální aplikaci podle vynálezu přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota. pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále jsou vhodné také želatinové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou. Jako základová hmota se hodí například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Ampule к parenterální, zejména intramuskulárm aplikaci, obsahují výhodně ve vodě rozpustnou, farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce I v koncentraci výhodně 0,5 až 5 %, popřípadě spolu s vhodnými stabilizátory a pufry, ve vodném roztoku.

Následující příklady objasňují výrobu sloučeniny vzorce I, jakož i některých typických forem jednotkového dávkování. TyI to příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.

Příklad 1

184,8 g (0,63 mol) racemického a-[(methylamino· [methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10«)-ethanolu a 127,5 g (0,315 mol) (-)-bis-O.O‘-(p-toluyl )-L-vinné kyseliny se při teplotě 40 °C rozpustí v 2500 ml methanolu a tento roztok se potom ponechá v klidu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml ledem ochlazeného- methanolu. Filtrát se může popřípadě použít к získání druhého antipodu. Zbytek na filtru se rozpustí ve 2500 ml horkého methanolu a oddestil-ováním methanolu se roztok zahustí na 800 ml. Tento roztok se ponechá v klidu po dobu 24 hodin při teptotě místnosti, přičemž vykrystaluje R-( —)-a-(-methylamino ) methyl ] -9,10 ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol- ( — )-bis-O,O‘- (p-toluyl )-L-tartrát-(1:1). Tento produkt se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 40 ml ledem ochlazeného methanolu a vysuší se ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 50 °C.

Teplota tání 180 °C (za rozkladu); [a]o²⁰ = —64° [c — 1,135 v methanolu).

Za účelem získání volné báze se rozpustí

4.9 g (0,01 mol) shora uvedeno soli v 50 ml methylenchloridu, roztok se dvakrát extrahuje vždy 15 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného*, potom se promyje dvakrát vždy 15 -ml vody a odpaří se při asi 1400 Pa. Zbylý vykrystalovaný R-( — )-a-[ (methylamino)methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol taje při 107 až 108 °C. [ a ] _D ²⁰ - —9,1° (c ~ 1,01 v methanolu). Bázi lze popřípadě také překrystalovat z etheru.

Za účelem výroby hydro-chloridu se 56,9 g R- (~)-cc- [ (methylamino Jmethy 1 ] -9,10-ethanoanthracen-9 [ 10 H) -ethanol- (—) -bis-O,O-(p-toluyl)-L-tartrátu-(l: 1) rozpustí ve 200 ml methylenchlcridu a za míchání se při teplotě místnosti přidá etherický roztok chlorovodíku až páry nad reakčním roztokem způsobují trvalé modré zbarvení papírku na kongočerveň. Přitom vykrystaluje R-( — )-«-[(methy lamino Jmethy 1 ] -9,10-etha•noanthracen-0 {10_;) ethanol-hydrochlorid. Po přidání 300 ml etheru se krystalizát odfiltruje a potom se jedenkrát překrystaluje ze směsi ethanolu a methanolu.

Takto vyčištěný hydrochlorid taje při 231 až 232 °C. [α]η²⁰ = —9° (c = 1,37 v methanolu).

Příklad 2

а) К roztok li 2,93 g (0,010 mol) S-(4)-a-[ (methylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H) -ethanolu v 8 ml dimethylformamidu se při teplotě 5 až 10 °C přikape

1.9 ml acetanhydridu. Získaný roztok se mí chá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se vylije do 60 ml vody a provede se extrakce 100 ml ethylacetátu.. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu s-odného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý, surový S- (+) -a- [ (N-methylacetamidu ] methyl ]-9,10-ethanoanthrace.n-9 (10H) -ethanol se může přímo· dále zpracovávat.

b) Surový produkt z odstavce a) (2,5 g) se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. Za míchání se při teplotě 5 až 10 °C během 15 minut přidá roztok 0,77 ml thtonylchloridu ve 4 ml methylenchloridu. Reakční roztok se potom míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C a potom jednu hodinu při teplotě 35 ^CC a pak se odpaří při asi 1400 Pa (za vakua vodní vývěvy) к suchu.

c) Odparek z odst. b) se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 2,5 ml vody a 1,6 g hydroxidu sodného a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pctoin se reakční směs zahustí při asi 1400 Pa, přidá se 50 ml ledové vody a potom se provede extrakce 100 mililitru ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se při asi 1400 Pa, přičemž zbude surová, invertní báze.

Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se etherický roztek chlorovodíku, přičemž vykrystaluje R-( —)-!-[ (methylamino]methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(lOHJ-ethanol-hydrochlorid. Krystaly se odfiltrují a překrystalují se z isopropanolu. Teplota tání 229 až 231 °C, [a]»²⁰ —9 + + Г (c = 1,6 methanolu).

Výchozí látka pro odstavce a) se vyrobí následujícím způsobem:

Filtrát obsahující antipody, zmíněný v příkladu 1, se odpaří při asi 1400 Pa. Zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a tento roztok se protřepává třikrát vždy se 100 mililitry 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom ještě dvakrát vždy se 100 ml vody. Po odpaření methylenchloridu se získá 132,5 g báze parciálně obohacené S-( + )-a-[(methylammo)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanolem. Tato báze (0,452 mol) kyseliny se rozpustí v 1800 ml methanolu při 40 °C a potom se směs ponechá v klidu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát se odfiltruje, rozpustí se v methanolu, získaný roztok se zahustí asi na 1/3 původního· objemu a znovu se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se malým množství studeného· methanolu, přičemž se získá S-(+)-a-[ (methylamino ):methyl]-9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol- (-j-) -bis-O,O‘-(p-tC'luyl]-D-tartráto-(l : 1), který taje za rozkladu při 178 °C. [«]d²⁰ -- -¼ 63° (c =

0,774 v methanodu). Za účelem uvolnění báze se 88,4 g (0,18 mol) shora uvedené soli rozpustí v 500 ml methylenchloridu a tento roztok se třikrát vytřepává vždy se 10Ό mililitry 21 N roztoku hydroxidu sodného a potom ještě dvakrát vždy se 100 ml vody. S- () -a- [ (methylamino) -methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanol zbylý po odpaření methylenchloridu o teplotě tání 106 až 107 °C se může přímo používat pro acetylaci podle odst. a).

Příklad 3

2.93 g (0,010 mol) S-( + )-«-[ (methylamino) -methyl ] -9,l-0-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanolu se po částech rozpustí ve 14 ml acetanhydridu. К tomuto roztoku se za míchání přidá roztok 1,75 g 96 % sírové kyseliny v 6 ml acetanhydridu a směs se potom vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se získaný roztok zahustí při asi 1400 Pa a zbylý N-acetylací a cyklizaci vzniklý reakční produkt se vyjme 30 ml 1 N roztoku sírové kyseliny a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potem se přidá 50 g ledu a získaná směs se upraví vodným roztokem, amoniaku na pH 9 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbylá surová báze se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se etherický roztok chlorovodíku, přičemž vykrystaluje R-( —)-«-[ (methylamino) methyl]-9,10-ethanoanthracen-9 (1ΌΗ) -ethanol-hy drochlorid. Ten se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu.

Teplota tání 228 až 230 °C.

Claims

PftEDMÉ'T VYNALEZU

1. Způsob výroby nového levotočivého, bazického derivátu 9,10-et'hanoanthracenu, - tj. R- (-)ea-[( m.e'thyla.mino) methyl ] -9,10-ethanoanthracene9(10Hjeethanolu vzorce I

H

V

CW--C--CH.TNH- CH₃

OH (I) a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se rozdělí racemický «-[(methylamino- ) methyl ] -9,10--0^(^1^^^-9-(10'H)-ethanol a izoluje se R-( -)-«-[ (methylamino Jmethyl ] -9,10-e thanoanthracen-9 (10H)-ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se S-( + )-a-[ (methylammo·)mt'thyl)-9,10etthaooaote hractne9(1Ό.H)etthanol, získaný jako vedlejší produkt, acyluje .na jeho N-acylderivát odpovídající obecnému vzorci II

OHCO-R.

II

CH---C—CH- N-CH. I 2 j 2:

A H (II) v němž

Ri znamená uhlovodíkový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku a

A znamená 9,1ů-ethanoanthracen-9(00!H)-ylový zbytek, a sloučenina -obecného vzorce II se uvádí v reakci se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou síry nebo fosforu nebo -s halogenidem takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a/nebo - získaný R-( — )-a- [ - (methylamino ] methyl ] -9,10-ethanoaothracene9e(10H)-ethaool se popřípadě převede -na adiční sůl s kyselinou a/nebo - ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující -se tím, že -se rozdělí racemický a-[(_methylamlno ) methyl) -9,lO-ethan.oanthracen-9 (10H)-ethanol a izoluje se R-( - — )-a-[ (methylamino jmethyl) -9,10-ethaItoanthractn-9 (1OH ] -ethanol, popřípadě -ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční - sůl s kyselinou .a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 'S-( + ^«-[(methylaminojmeth y)--9,10etthaooaothracen-9(10H.)etthaool -acyluje -na N-acylderivát -odpovídající v bodě 1 uvedenému obecnému vzorci II, - v němž Ri a A mají význam- uvedený v bodě 1, a -sloučenina obecného -vzorce II -se nechá reagovat se -silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou -síry nebo fosforu nebo s halogenidem takových kyselin - a vzniklý produkt se hydrolyzuje, a popřípadě se takto získaný R-(—)-«-[ (methylamino )methyl)e9,10-ethanoanthracto převede- na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli -s kyselinou se uvolní báze.