CS215042B2 - Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene - Google Patents
Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene Download PDFInfo
- Publication number
- CS215042B2 CS215042B2 CS80705A CS70580A CS215042B2 CS 215042 B2 CS215042 B2 CS 215042B2 CS 80705 A CS80705 A CS 80705A CS 70580 A CS70580 A CS 70580A CS 215042 B2 CS215042 B2 CS 215042B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- methylamino
- ethanol
- acid addition
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=C(C=CC=C3)C3=C1CC2 VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 33
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- -1 salicate Chemical compound 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNKGLDCLYLVLQ-UHFFFAOYSA-N acetamidoeugenol Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC1=CC=C(CC=C)C=C1OC AXNKGLDCLYLVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BLKHVNQBYAYNDC-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methylphenoxy)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=C(O[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 BLKHVNQBYAYNDC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylphenoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVPWOEYQHJCIKP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 HVPWOEYQHJCIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKHTHDBINVNFJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyloxyethane Chemical compound CCOS(Cl)(=O)=O ASKHTHDBINVNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
- B29D2030/3207—Positioning the beads
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
- B29D2030/3214—Locking the beads on the drum; details of the drum in the bead locking areas, e.g. drum shoulders
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
- B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
- B29D2030/3228—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using one bladder acting on each side of the drum
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
- B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
- B29D2030/3235—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using two or more bladders acting on each side of the drum
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
- B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
- B29D30/08—Building tyres
- B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
- B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
- B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
- B29D2030/3242—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms and with means for pressing the bladder against the ply material, e.g. bladder guide shoes, cages, arms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nového· pravotočívého, bazického derivátu 9,10-ethanoanthracenu a jeho , adičních solí s kyselinami. Sloučenina vyrobitelná postupem podle vynálezu je představována S-(4~) -a-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)ethanolem ·vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of a novel dextrorotatory, 9,10-ethanoanthracene base derivative and its acid addition salts. The compound obtainable by the process of the present invention is represented by S- (4 -) -? - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) ethanol.
(I) tj. ( + )-antipodem racemického· a-[(methylamino)methyl]-9,10 -et hanoanthracen-9(10H) ethanolu, který je popsán v americkém patentním spisu 4 017 542 a v odpovídajících patentních spisech jiných zemí se švýcarskou prioritou ze dne 23. · 02. 1971.(I) ie the (+) -antipod of racemic .alpha. - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) ethanol, which is described in U.S. Pat. No. 4,017,542 and the corresponding patents of other countries with Swiss priority of 23 · February 1971.
Adičními solemi sloučeniny vzorce I s kyselinami jsou zejména farmaceuticky použi2 telné soli, jako hydrobromid, fosfát, methansulfonát, ethansulfonát, 2-hydrO’xyethansulfonát, acetát, laktát, malonát, sukcinát, fumarát, maleinát, malát, tartrát, citrát, benzoát, salícylát, fenylacetát, mandlát nebo embonát a především hydrochlorid, jakož i zcela obecně dobře krystalující soli s opticky aktivními kyselinami, vedle již uvedené například také 1 : 1-soli s bis-O,O‘-(p-toluyl)-D-vi.nnou kyselinou.Acid addition salts of the compound of formula I are in particular pharmaceutically usable salts such as hydrobromide, phosphate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, acetate, lactate, malonate, succinate, fumarate, maleate, malate, tartrate, citrate, benzoate, salicate , phenylacetate, mandate or embonate, and in particular hydrochloride, as well as the generally well-crystalline salts with optically active acids, in addition to the aforementioned, for example, also the 1: 1-bis-O, O '- (p-toluyl) -D-vi. acid.
V důsledku úzkých vztahů mezi volnou bází a jejími adičními solemi s kyselinou se pod bází a pod jejími adičními solemi s kyselinou rozumí podle smyslu také adiční soli · s kyselinou, popřípadě volná báze.Due to the close relationship between the free base and its acid addition salts, the base and its acid addition salts are also understood to mean acid addition salts or the free base.
S- (--(-) -a-((methylamino) methyl ) -9,10-ethanoanthrac-en-9(10H)- ethanol a jeho adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Především vykazují tyto sloučeniny velmi silné účinky při testech, které jsou charakteristické pro antidepresiva. Zřetelné antagcnlzování hypotermie na samcích myší indukované 2 mg/kg reserpinu (subkutánně) [Askew, Life Sci. 10, 725 (1963), a Benz a Waser, Dissertation 1971, Pharmakolog. Institut der Universitat Zurich] je patrné již v dávkách od 0,3 mg/kg hydrochloridu sloučeniny vzorce I a je· silnější než účinek několikanásobných dávek příslušného racemátů. Ptosa. indukovanáS- (- (-) - and - ((methylamino) methyl) -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol and its acid addition salts have valuable pharmacological properties. In particular, these compounds show very potent effects Clear anti-depressant hypothermia in male mice induced by 2 mg / kg reserpine (subcutaneously) [Askew, Life Sci. 10, 725 (1963), and Benz and Waser, Dissertation 1971, Pharmacologist Institut der Universitat Zurich] is evident already at doses of 0.3 mg / kg of the hydrochloride of the compound of formula I and is more potent than the effect of multiple doses of the respective racemate.
2150 4 2 mg/kg reserpinu [subkutánně] na samcích krys [Rubín a. další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 [19'57]] se podáním. 0,1 mg/ /kg perorálně hydrochloridu sloučeniny vzorce I 'již značně zmenší a podáním· 0,3 mg/kg p. o. se potlačí, zatímco odpovídající, sám o sobě rovněž vysoce účinný racemát, zcela potlačuje ptosu teprve ve značně vyšší . dávce.2150 42 2 mg / kg reserpine [subcutaneously] in male rats [Rubin et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 [19,57]] with administration. The 0.1 mg / kg oral hydrochloride of the compound of formula I 'is already considerably reduced and 0.3 mg / kg p.o. is suppressed, whereas the corresponding racemate itself, which is also highly effective, completely suppresses ptosis only considerably higher. dose.
Neurobiochemicky vykazuje hydrochlorid sloučeniny vzorce I silné zbrzdění příjmu noradrenalinu v srdci krysy podle metody, kterou popsali L. Maitre, M. Staehelin a H. Bein, Biochem. Pharmacol. 20, 2169 (1971), s hodnotou EDso asi 0,3 mg/kg p. o., zatímco hodnota . EDso příslušného racemátu činí asi 1,5 mg/kg p. o., jakož i silné zbrzdění efektu H 77/77, tj. 3-hydroxy-4,crdímethylfenylethylaminu, na depleci noradrenalinu v mozku krysy, jako nepřímý ukazatel zbrzdění příjmu noradrenalinu [A. Carlson, H. Corrodi, K. Fux-e a T. Hoefkelt, Europ. J. Pharmacol. 5, 367 [1969] s EDso asi 2 mg/kg p. o,, oproti EDso asi 10 mg/kg. p. o. příslušného racemátu. Endogenní koncentrace · noradrenalinu a dopaminu v mozku krysy, měřené podle metody, kterou popsali P. Waldmeier, de Herdt a L. Maitre [Chir. Chem. 20, 81 [1974]] se neovlivňují ani hydrochloridem. sloučeniny vzorce I v dávkách až 100 ’ mg/kg popřípadě až 30 mg/kg p. o., ani odpovídajícím racemátem v dávkách až 10 mg/kg, popřípadě až 100 mg/kg.Neurobiochemically, the hydrochloride of the compound of formula I exhibits a strong inhibition of noradrenaline uptake in the heart of the rat according to the method described by L. Maitre, M. Staehelin and H. Bein, Biochem. Pharmacol. 20, 2169 (1971), with an ED 50 of about 0.3 mg / kg p.o. The ED 50 of the respective racemate is about 1.5 mg / kg p.o. as well as a strong inhibition of the effect of H 77/77, i.e. 3-hydroxy-4, trimethylphenylethylamine, on noradrenaline depletion in the rat brain as an indirect indicator of inhibition of noradrenaline intake [A. Carlson, H. Corrodi, K. Fux, and T. Hoefkelt, Europ. J. Pharmacol. 5, 367 [1969] with an ED 50 of about 2 mg / kg p.o., compared to an ED 50 of about 10 mg / kg. p. o. of the respective racemate. Endogenous concentrations of noradrenaline and dopamine in rat brain, measured according to the method described by P. Waldmeier, de Herdt and L. Maitre [Chir. Chem. 20, 81 [1974]] are also unaffected by hydrochloride. of the compound of formula I at doses of up to 100 mg / kg or up to 30 mg / kg p.o., or the corresponding racemate in doses of up to 10 mg / kg and up to 100 mg / kg.
Nálezy týkající se příjmu noradrenalinu naznačují, že i silné účinky antagonizující reserpin sloučeniny vzorce I popřípadě jejich adíčních solí s kyselinami spočívají na příslušném .ovlivnění transportu a metabolismu noradrenalinu. Zvýšení účinku na více .než dvojnásobek ve známém racemátu je pouze samotný přítomný ( + )-antipod, a nutno· to pokládat za překvapující.Findings regarding the uptake of noradrenaline suggest that even the potent antagonizing effects of reserpine of the compound of formula (I) and / or their acid addition salts are based on an appropriate effect on the transport and metabolism of noradrenaline. Increasing the effect to more than double in the known racemate is only the (+) -antipod present itself and should be considered surprising.
V řadě dalších testů je sloučenina vzorce I, testovaná ve formě hydrochloridu, přibližně stejně až nejvýše dvojnásobně tak účinná jako odpovídající racemát. Stejné dávky obou látek poskytují přibližně stejné účinky, například při antagonizování toxicity histaminu na morčatech, při testování exploraterické aktivity myši [A. Delini-Stula a R. Meier, . Neuropharmacology, 15, 383 až 388, 1976J], a při bojovné reakci myši vyvolané elektrickým šokem' do tlapky [Tedeschi a další, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28 až 34 [1959]], zatímco· při antagonizování katalepsie u krysy, která byla indukována 'tetrabenazinem, po .orální aplikaci, a při potencování narkózy myši způsobené .pomocí G 29 505, tj. 2-(4-allyl-2-methoxyfenoxy]-N,N-diethylacetamidem [srov. W. .Theobald a R. Dornenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285 až 286 [19519]] po intraperitoneální aplikaci je hydrochlorid sloučeniny vzorce I .stejně účinný jako. odpovídající racemát již přibližně poloviční dávce.In a number of other tests, the compound of formula I, tested in the hydrochloride form, is approximately as much as at most twice as effective as the corresponding racemate. The same doses of both substances provide approximately the same effects, for example in antagonizing the toxicity of histamine in guinea pigs, in testing the exploratory activity of the mouse [A. Delini-Stula and R. Meier,. Neuropharmacology, 15, 383-388, 1976J], and in the paw-fighting reaction of a mouse [Tedeschi et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28-34 [1959]], while antagonizing catalepsy in a tetrabenazine-induced rat after oral administration and potentiating mouse anesthesia caused by G 29,505, i.e. 2- (4-allyl- 2-methoxyphenoxy] -N, N-diethyl acetamide [cf. W. Theobald and R. Dornenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285-286 [19519]] after intraperitoneal administration, the hydrochloride of the compound of formula I is equally effective as the corresponding racemate already approximately half dose.
Akutní toxicity sloučeniny vzorce I a odpovídajícího racemátu při orální . a intravenózní aplikaci jsou přibližně stejné. Stejné negativní initropní účinky na izolované levé předsíni reserpinizovaných, tj. reserpinem předem ošetřených morčat, byly způsobeny sloučeninou vzorce I při přibližně polovičních koncentracích než racemátem, zatímco na izolované pravé předsíni byl negativní chronotropní účinek sloučeniny . vzorce I slabší než účinek racemátu a ze srovnání úcinku vždy 1 mg/ml obou látek na izolované .předsíni ·nerexerpinizovaných a reserpinizovaných morčat se dá usoudit na přibližně stejnou kaa^dií^^^t^i^^nulační účinnost.Acute toxicity of the compound of formula I and the corresponding oral racemate. and intravenous administration are approximately the same. The same negative initropic effects on the isolated left atrium of the reserpinized, i.e. reserpine pretreated guinea pigs, were due to the compound of Formula I at approximately half the concentration than the racemate, while the isolated right atrium had a negative chronotropic effect of the compound. In comparison to the effect of the racemate and comparing the effect of 1 mg / ml of both substances on the isolated atria of the non-re- and reserpinated guinea pigs, it is possible to deduce approximately the same cadmium activity.
Z uvedených . a dalších pokusů se ukazuje, že významné zvýšení účinnosti projevující se v antagonizování účinku reserpinu a zbrzdění příjmu noradrenalinu, jakož i přibližně dvojnásobná účinnost antagonizující tetrabenzazin sloučeniny vzorce I a jejích adičních solí s kyselinami, jakožto pro antidepresiva zvláště charakteristické kvality účínku, ve srovnání s racemátem a jeho adičními solemi s kyselinami, není nikterak doprovázeno podobným zvýšením toxicity a/ /nebo vedlejšími účinky. S-( + ]-a-[ (rne.thylamino) mothyl]-9,10-ethanoanthracen-9[lOHjethanol vzorce I a jeho farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako antidepresiva, zejména k léčení duševních .depresí.Of these. and other experiments have shown that a significant increase in efficacy in antagonizing the effect of reserpine and inhibiting norepinephrine uptake, as well as an approximately two-fold potency of antagonizing the tetrabenzazine of the compound of formula I and its acid addition salts as antidepressants of particularly characteristic quality compared to racemate and its acid addition salts are not in any way accompanied by similar increases in toxicity and / or side effects. S- (+] -? - [(methylthylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 [10H] ethanol of formula I and its pharmaceutically usable salts can be used as antidepressants, especially for the treatment of mental depressions.
S- (-[- ] -a- [ (methylamino ] methyl ] -9,10-ethanoanthracer^'9(10H)-ethanol vzorce I a jeho adiční soli .s kyselinami se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se racemický a[ (methylamino) . methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H]-ethanol rozdělí a izoluje se Š- [ -[-) -a- [ [ methylamino ] methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H]-ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se R-( — )-«-[ [methyla.mino)methyl)-9,10-etha.noanthracen-9[10H)-ethanol získaný jako vedlejší produkt, acyluje na j-eho N-acylderivát odpovídající obecnému vzorci II yco-r C/Hx-^^”CW Ň-CH 3 l 1 & 2 A OH(II) v .němžThe S- (- [-] -? - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracer-9 (10H) -ethanol of formula I and its acid addition salts are prepared according to the present invention by producing racemic and [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol was separated and the [S- [- [-] - [[methylamino] methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) was isolated. ] -ethanol, optionally in the form of an acid addition salt, and optionally the R - (-) - N - [[methylamino] methyl] -9,10-ethanol-anthracene-9 [10H] -ethanol obtained as a by-product , acylated at the j-E N-acyl derivatives corresponding to the formula YCO-R C / H x ^^ "C W N-CH 3 l 1 & 2 and OH (II) in .němž
R znamená uhlovodíkový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku aR is a hydrocarbon radical of up to 8 carbon atoms and
A znamená 9,10-etha.noanthracen-9(10H)-ylový zbytek, a sloučenina .obecného vzorce II se uvádí v reakci se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou .síry nebo fosforu nebo s halogenidem. takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a/nebo· získaný S-[-|-)-a- [ (methylaimino)methyl]-9,10-ethano- . anthracen-9 . [10H)-etha.no'l se popřípadě převede .na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.A is a 9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -yl residue, and the compound of formula (II) is reacted with a strong oxygenated inorganic sulfur or phosphoric acid or a halide. such an acid and the resulting intermediate are hydrolyzed, and / or the obtained S - [- | -) -? - [(methylaimino) methyl] -9,10-ethano-. anthracene-9. The [10 H] -ethanol is optionally converted into an acid addition salt and / or the base is liberated from the acid addition salt obtained.
Rozdělení a izolace podle shora popsaného postupu se provádí o sobě známým způsobem. Tak například lze racemát převést působením solitvorných opticky aktivních kyselin, jako organických karboxylových nebo sulfonových kyselin, například (D)- a (L)-forem vinné kyseliny, bis-0,0‘-(p-toluyl)vinné kyseliny, jablečné kyseliny, mandlové kyseliny, kafrsulfoncvé kyseliny, chininové kyseliny, mléčné kyseliny, glutamové kyseliny nebo asparagové kyseliny na adiční soli s kyselinami. Získané směsi příslušných solí se mohou na základě fyzikálněchemických rozdílů, například rozpustnosti nebo krystalizační schopnosti, rozdělit na diastereoisomerm soli a popřípadě se ze soli uvolní opticky aktivní ( + )-f.orma.The separation and isolation according to the procedure described above is carried out in a manner known per se. For example, the racemate can be converted by treatment with salt-forming optically active acids, such as organic carboxylic or sulfonic acids, for example (D) - and (L) -tartaric acid, bis-0,0 '- (p-toluyl) tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, quinic acid, lactic acid, glutamic acid or aspartic acid to acid addition salts. The resulting mixtures of the respective salts can be separated into diastereoisomeric salts on the basis of physicochemical differences, for example solubility or crystallinity, and optionally the optically active (+) - form is liberated from the salt.
Z racemátu lze oddělit také frakční krystalizací z vhodného· rozpouštědla, popřípadě také z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chromatografii, zejména chromatografii na tenké vrstvě, na opticky aktivním nosiči, ( + )-formu.It is also possible to separate from the racemate by fractional crystallization from a suitable solvent, optionally also from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin layer chromatography, on an optically active carrier, of the (+) - form.
V N-acylderivátech. obecného vzorce II je popřípadě substituovaným uhlovodíkovým zbytkem· Ri například nižší alkylový zbytek, jako zbytek ethylový, propylový, isopropylový, butylový nebo terč.butylový a především zbytek methylový, dále například fenyl(nižší)-alkylový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku, jako zbytek benzylový nebo zbytek 2-fenylethylový, nebo zbytek fenylový, v němž jako substituenty mohou být přítomny nižší alkylové zbytky s celkem nejvýše 2 atomy uhlíku, například jeden neb o· dva methylové zbytky.In N-acyl derivatives. R1 is, for example, a lower alkyl radical such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl, and in particular a methyl radical, furthermore a phenyl (lower) -alkyl radical having at most 8 carbon atoms, such as benzyl or a 2-phenylethyl radical, or a phenyl radical in which lower alkyl radicals having a total of at most 2 carbon atoms, for example one or two methyl radicals, may be present as substituents.
Odpovídající N-acylderiváty vzorce II se dají vyrobit například z volného R-( — )-«-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H) -ethanolu, který vzniká jako vedlejší produkt při dělení racemického «-[ (methylamino) methyl] -9,10-ethanoa.nthracen-9 (10H) ethanolu obvyklými acylačními metodami, zejména za použití halogenidů karboxylové kyseliny nebo· nižších alkylesterů nebo, zejména pro výrobu sloučeniny s methylovou skupinou ve významu Ri, která je zvláště vhodná jako výchozí látka, anhydridu, jako acetanhydridu.The corresponding N-acyl derivatives of formula II can be prepared, for example, from free R- (-) - N - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol, which is formed as a by-product in the resolution of racemic N -. [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) ethanol by conventional acylation methods, in particular using carboxylic acid halides or lower alkyl esters, or, in particular, for the preparation of a compound having a methyl group in the meaning of R 1 which is especially suitable as a starting material, anhydride such as acetic anhydride.
Jako silné kyslíkaté anorganické kyseliny síry nebo fosforu přicházejí pro reakci N-acylderivátů vzorce II v úvahu zejména koncentrovaná sírová kyselina nebo fosforečná kyselina a jako halogenidy shora uvedených a dále definovaných kyselin, přicházejí v úvahu především chloridy nebo bromidy, jako především thicnylchlorid, dále například thionylbrcinid, sulfurylchlorid, chlorsulfonová kyselina, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo cxychlorid fosforečný. Dále se mohou používat také uvedeným halogenidům vícesytných kyselin odpovídající smíšené esterhalogenidy, jako například (nižší)alkoxysulfonylhalogenid, například methoxynebo ethoxysulfonylchlorid, nebo (nižší)alkylesterhalogenidy fosforečné kyseliny na příklad dimethylesterchlorTl fosforečné kyseliny.Suitable strong oxygenated inorganic sulfur or phosphoric acids for the reaction of the N-acyl derivatives of the formula II are, in particular, concentrated sulfuric acid or phosphoric acid, and the halides of the abovementioned and further defined acids are, in particular, chlorides or bromides, in particular thicnyl chloride; , sulfuryl chloride, chlorosulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride. Furthermore, the mixed polyhalide halides corresponding to mixed ester halides such as (lower) alkoxysulfonyl halide, for example methoxy or ethoxysulfonyl chloride, or (lower) alkyl phosphoric acid halides, for example dimethyl phosphoric acid, can also be used.
Reakce se silnými kyselinami, především s koncentrovanou sírovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, se provádějí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, jako· například acetanhydridu, při teplotách od asi —50 do Ц-200 °C, a reakce s halogenidy kyselin, jako· například s thicnylchlo.ridem, rovněž v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědel nebo· ředidel, například uhlovodíků nebo zejména chlorovaných uhlovodíků, jako methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi —10 do +70 CC, výhodně asi od +10 do· + 50 °C. Za reakční produkty těchto· reakcí lze považovat 2-R-5- (9,10-ethancanthraicen-9 (10H) -yl ] -4,5-dihydro-3-methyloxazoliové soli, jejichž aniont odpovídá kyselině použité к reakci, popřípadě reakcí s halogenidy kyselin je jím odpovídající halogenidový iont.Reactions with strong acids, in particular concentrated sulfuric acid or phosphoric acid, are carried out in the presence or absence of solvents or diluents such as acetic anhydride at temperatures from about -50 to Ц-200 ° C, and reactions with acid halides such as With, for example, thicyl chloride, also in the presence or absence of solvents or diluents, for example hydrocarbons or especially chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, in a temperature range of about -10 to + 70 ° C, preferably about +10 to + 50 ° C. The reaction products of these reactions include 2-R-5- (9,10-ethancanthraicen-9 (10H) -yl) -4,5-dihydro-3-methyloxazolium salts, the anion of which corresponds to the acid used for the reaction or reaction. with acid halides it is the corresponding halide ion.
Hydrolýza meziproduktů se provádí v kyselém nebo bazickém prostředí. Vhodnými kyselými činidly jsou například vodné kyseliny, jako vodné minerální kyseliny, například vodná chlorovodíková kyselina, sírová kyselina nebo· fosforečná kyselina. Kyselá hydrolýza se provádí v rozmezí teplot od 0 do +120 °C, účelně při -j-10 až +50 °C. Jako· bazické prostředí lze uvést například, vodné louhy, jako alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu sodného·, nebo hydroxidu draselného, nebe hydroxidy vápníku nebo -hořčíku, přičemž se uvedená činidla používají výhodně při zvýšené teplotě, jako v rozmezí od 50 do· 150 °C.The hydrolysis of the intermediates is carried out in an acidic or basic medium. Suitable acidic agents are, for example, aqueous acids, such as aqueous mineral acids, for example aqueous hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The acid hydrolysis is carried out in a temperature range of from 0 to +120 ° C, conveniently at -10 to +50 ° C. As the basic medium, for example, aqueous lyes, such as alkali or alkaline earth metals, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or calcium or magnesium hydroxides, are preferably used at elevated temperature, such as in the range of 50 ° C. up to · 150 ° C.
Hydrolýza se může provádět také postupně, tím,, že se meziprodukt hydrolyzuje popřípadě pres odpovídající volnou bázi jako mezistupeň, ve vodném prostředí na odpovídající N-acylderivát obecného vzorce II s obrácenou sférickou konfigurací jako je konfigurace právě použité výchozí látky vzorce II, a potom1 se tato sloučenina hydrolyzuje na sloučeninu odpovídající vzorci I.The hydrolysis may also be effected successively, thereby ,, that the intermediate hydrolyzed or via the corresponding free base as intermediate, in aqueous medium the corresponding N-acyl derivative of formula II with an inverted spherical configuration as being the starting material of formula II, and then 1 the compound is hydrolyzed to a compound corresponding to Formula I.
Shora uvedený postup se může provádět výhodně také tak, že se bezprostředně předtím vyrobený N-acylderivát obecného vzorce II, aniž by se izoloval v čisté formě, podrobí v téže reakční směsi reakci s vhodnou kyselinou, popřípadě s halogenidem takové kyseliny a získaný meziprodukt se rovněž bez dalšího čištění podrobí hydrolýze.The above process can also be advantageously carried out by reacting the immediately prepared N-acyl derivative of the general formula II, without being isolated in pure form, in the same reaction mixture with a suitable acid or a halide of such an acid, and subjected to hydrolysis without further purification.
Adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce I, například shora uvedené, se mohou vyrábět obvyklým: způsobem. Tak například se к roztoku báze ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například methylenchloridu, ethylenacetátu, ethanolu nebo isopropanolu, přidá kyselina odpovídající žádané složce soli nebo její roztok ve stejném nebo v jiném organickém rozpouštědle, jako v ethylacetátu nebo diethyltheru, a směs se zfiltruje, popřípadě po ochlazení nebo zahuštění nebo po- přidání rozpouštědla s horší rozpustností pro soli, jako například diethyletheru, za účelem izolace vyloučené soli.Acid addition salts, in particular pharmaceutically usable acid addition salts of the compound of formula I, for example the above, can be prepared in a conventional manner. For example, to a solution of the base in a suitable organic solvent such as methylene chloride, ethylene acetate, ethanol or isopropanol, an acid corresponding to the desired salt component or a solution thereof in the same or another organic solvent, such as ethyl acetate or diethyl ether, is added and filtered, optionally after cooling or concentrating or adding a solvent with poorer solubility for salts such as diethyl ether to isolate the precipitated salt.
Předložený vynález se navíc týká sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných solí za účelem použití jako medikamentů, zejména jako antidepresiv, například к aplikaci u shora uvedených indikací, jakož i jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků, zejména antidepresivně účinných přípravků.In addition, the present invention relates to a compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof for use as medicaments, in particular as antidepressants, for example for application to the above indications, as well as their use in the manufacture of pharmaceutical preparations, in particular antidepressant active preparations.
Dávkování sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami u teplo-krevných závisí na druhu, tělesné hmotnosti a stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Dávky aplikované v jednom dni se pohybují mezi asi 0,05 a asi 3 mg/kg, výhodně mezi asi 0,08 a 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg podává denní dávka od asi 10 do asi 150 mg, výhodně ód asi 30 do asi 75 ;mg účinné látky.The dosage of the compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts in blood cells depends on the species, body weight and age and individual condition as well as the mode of administration. Dosages administered in one day range between about 0.05 and about 3 mg / kg, preferably between about 0.08 and 1.5 mg / kg body weight. On average, a warm-blooded individual weighing about 70 kg is administered a daily dose of from about 10 to about 150 mg, preferably about 30 to about 75 mg of the active ingredient.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky použitelnou adiční sůl této sloučeniny s kyselinou. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná zejména o přípravky к enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i к parenterálnímu podání, které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo výhodně spo-lu s alespoň jedním farmaceuticky použitelným nosičem. Takovéto přípravky obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, v množství a koncentraci, které jsou vhodné pro podání shora uvedených denních dávek v jedné nebo v několika, výhodně ve třech, jednotkových dávkách.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. In particular, the pharmaceutical preparations according to the invention are preparations for enteral, such as oral or rectal, as well as for parenteral administration, which contain the pharmacologically active substance alone or preferably together with at least one pharmaceutically acceptable carrier. Such compositions contain the active ingredient, i.e. the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in an amount and a concentration suitable for the administration of the above daily doses in one or more, preferably three, unit doses.
Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek, jako- jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, nebo ampule, použitelné podle vynálezu, obsahují jako účinnou látku na jednotkovou dávku výhodně 2,5 až 50 mg zejména 5 až 25 mg, sloučeniny vzorce I nebo výhodně její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou společně s alespoň jednou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.Pharmaceutical preparations in unit dosage form, such as dragees, tablets, capsules, suppositories, or ampoules for use according to the invention, contain as active ingredient per unit dose preferably 2.5 to 50 mg, in particular 5 to 25 mg, of the compound of formula I or preferably a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
Formy jednotkového dávkování pro perorální aplikaci obsahují jako účinnou látku výhodně mezi 1 % a 50 % sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou. Za účelem jejich výroby se kombinuje účinná látka například s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, dále laminariový prášek nebo prášek z dužin citrusových plodů, s deriváty celulózy nebo- želatinou, popřípadě za přídavku kluzných látek, jako horečnaté nebo vápenaté soli stearové kyseliny nebo polyethylenglykolů, a připravují se· tablety nebo jádra dražé. Jádra dražé se opatřují povlakem například koncentrovaných roz-Dosage unit forms for oral administration preferably contain, as active ingredient, between 1% and 50% of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. For the manufacture thereof, the active ingredient is combined with, for example, solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, laminar powder or citrus pulp powder with derivatives % of cellulose or gelatin, optionally with the addition of glidants, such as magnesium or calcium salts of stearic acid or polyethylene glycols, and tablets or dragee cores are prepared. Dragee cores are coated, for example, with concentrated solutions.
toků cukrů, které ο-bsahují například ještě arabskou gumu, mastek a/nebo kysličník titaničitý, nebo lakem, který je rozpuštěn ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. К těmto povlakům se mohou přidávat barviva, například к rozbšení různých dávek účinné látky.sugar streams which, for example, still contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or a lacquer which is dissolved in readily volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyestuffs can be added to these coatings, for example to break up different doses of active ingredient.
Jako další formy jednotkových dávek pro orální aplikaci jsou vhodné zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu. Zasouvací kapsle obsahují účinnou látku výhodně ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je kukuřičný škrob, a/nebo kluznými látkami, jako je mastek nebo- horečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory, jako- je pyrosiřičitan sodný (N:a2S2O5) nebo askorbová kyselina. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou kapalné polyethylenglyko-ly, přičemž se mohou ro-vněž přidávat stabilizátory.Other forms of unitary dosage form for oral administration include push-fit capsules of gelatin as well as soft, sealed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerine. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably in the form of a granulate, for example in admixture with fillers such as corn starch and / or glidants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium pyrosulfite (N : a2S2O5). ) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is dissolved or suspended preferably in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, whereby stabilizers may also be added.
Jako jednotkové dávkovači formy pro rektální aplikaci podle vynálezu přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro- přípravu čípků. Jako- základová hmota pro přípravu čípků se hodí např. přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále jsou vhodné také želatinové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou. Jako základová hmota se hodí například kapalné tiriglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.Suitable unit dosage forms for rectal administration according to the invention are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable base materials for suppositories are, for example, natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Also suitable are gelatin rectal capsules which consist of a combination of the active ingredient with a matrix. Suitable base materials are, for example, liquid tiriglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Ampule1 к parenterální, zejména intramuskulární aplikaci, obsahují výhodně ve vodě rozpustnou, farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce I v koncentraci výhodně 0,5 až 5 %, popřípadě spolu s vhodnými stabilizátory -a pufry, ve vodném roztoku.Ampoules 1 for parenteral, especially intramuscular administration, preferably contain a water-soluble, pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I in a concentration of preferably 0.5 to 5%, optionally together with suitable stabilizers and buffers, in aqueous solution.
Následující příklady objasňují výrobu sloučeniny vzorce I, jakož i některých typických forem' jednotkového dávkování. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.The following examples illustrate the preparation of a compound of formula I as well as some typical unit dosage forms. However, these examples are not intended to limit the scope of the invention in any way.
PřikladlHe did
184,8 g (0,63 mol] racem-ického «-[(methylamino ) methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanolu a 127,5 g (0,315 mol) (—)-bis-O,O‘- (p-toluy 1)-L-vinné kyseliny se rozpustí v 2500 ml methanolu při teplotě 40 °C a potom se reakční roztok ne-chá 24 hodin v klidu při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát R- (-)-«-[ (methylamino) methyl ] -9,10-ethainoanthracen-9 (10H) -ethanol- [ —) -bis-O, O‘- (p-toluy I) -L-tartrátu-(1:1) se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml ledem ochlazeného methanolu.184.8 g (0.63 mol) of racemic N - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol and 127.5 g (0.315 mol) of (-) - bis-O The O'- (p-toluyl) -L-tartaric acid is dissolved in 2500 ml of methanol at 40 ° C and then the reaction solution is allowed to stand at room temperature for 24 hours. N - [(methylamino) methyl] -9,10-ethainoanthracene-9 (10H) -ethanol- [-] -bis-O, O'- (p-toluyl) -L-tartrate- (1: 1) The mixture was filtered and washed twice with 50 ml of ice-cold methanol each time.
Filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy.The filtrate was evaporated in a water pump vacuum.
Zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a tento roztok se třikrát extrahuje vždyThe residue is dissolved in 500 ml of methylene chloride and this solution is extracted three times
100 ml 2 N roztoku hydroxidu· . sodného a potom ještě dvakrát vždy 100 m.l vody. Po odpaření methylenchloridu se · získá 132,5 g báze, která je · částečně obohacena S-(4)-r- [ (methylamino Jmethyl ] -9,10-e.thanoanthr'.a€en-9{10H)-ethanolem. · Tato báze (0,452 mol) a 91,4 g (0,226 mol) (-^-)-bis-O,O‘-(p-toluyl )-D-vinné kyseliny se rozpustí v 1800 ml methanolu při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát se odfiltruje, · rozpustí se v methanolu, získaný roztok se zahustí asi na 1/3 původního· objemu a znovu se ponechá v klidu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se o-dfiltrují a promyjí se malým množstvím' studeného methanolu, přičemž se získá S-(-|-)-a-[ · (methylamlno)methyl ] -9,10'-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol- (4) -bis-O,O‘- (p-toluyl) -D-tartrát-(1:1), který taje při. 178 °C za rozkladu. [ajD2° = -j- 63° (c = 0,774 v methanolu).100 ml of 2 N hydroxide solution. and then twice more with 100 ml of water. Evaporation of methylene chloride yields 132.5 g of base, which is partially enriched in S- (4) -R - [(methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthrane-9 (10H) -ethanol . This base (0.452 mol) and 91.4 g (0.226 mol) of (-? -) - bis-O, O '- (p-toluyl) -D-tartaric acid were dissolved in 1800 ml of methanol at room temperature. The precipitated crystallisate is filtered off, dissolved in methanol, the solution obtained is concentrated to about 1/3 of the original volume and left to stand again for 24 hours at room temperature. The precipitated crystals were filtered and washed with a small amount of cold methanol to give S - (- | -) - α- [· (methylamino) methyl] -9,10'-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol; (4) -bis-O, O'- (p-toluyl) -D-tartrate (1: 1), which melts at. 178 DEG C. with decomposition. [α] D 20 = -j-63 ° (c = 0.774 in methanol).
Za účelem získání volné báze se rozpustí 4,9 g [0,01 mol) shora uvedené soli v 59 ml methylenchloridu, roztok se · extrahuje dvakrát vždy 15 ml 1 N roztoku., hydroxidu sodného, potom se promyje dvakrát vždy 15 ml vody a odpaří se při asi 1400 Pa. Zbylý krystalický S-( + )-«- [ (methylamíno Jmethyl]-9,10--thanoantУracen-9 (10H.) -ethanol taje při 106 až 107 °C, [a]o20 = 4 9,5° (c = 1,06 v methanolu). Tato báze se může popřípadě ještě překrystalovat z etheru.In order to obtain the free base, 4.9 g (0.01 mol) of the above salt are dissolved in 59 ml of methylene chloride, extracted twice with 15 ml of 1N sodium hydroxide solution each, then washed twice with 15 ml of water each time. evaporate at about 1400 Pa. The remaining crystalline S- (+) - N - [(methylamino) methyl] -9,10-thanoanthracene-9 (10H) -ethanol melts at 106 to 107 ° C, [α] D 20 = 4 9.5 ° (c = 1.06 in methanol) The base may optionally be recrystallized from ether.
Za účelem výroby hydrochloridu se rozpustí 88,4 g (0,18 mol) S-(4--«-[ (methylamino ) methyl ] -9,10-efhano anthr гееп-9(10H) -ethanol- (4)-bis-O^- (p-toluyl) -tartrátu-(l : 1) v 300 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za míchání při teplotě místností přidá roztok etherického chlorovodíku až páry nad reakčním roztokem trvale zbarvují papírek na kongo-červeň modře. Přitom vykrystaluje · S-(+)-a-[ (methylamino Jmet-hyl ] -9,10--thanoantУracen-9 (10H) -ethanol-hydrochlorid. Po přidání 450 ml etheru se krystalizát odfiltruje a potom se jednou překrystaluje ze směsi .ethanolu a methanolu. Takto získaný hydrochlorid taje při 231 až 232 °C.To prepare the hydrochloride, 88.4 g (0.18 mol) of S- (4 - N - [(methylamino) methyl] -9,10-efhanoanthyrene-9 (10H) -ethanol- (4) - of bis-O - (p-toluyl) tartrate (1: 1) in 300 ml of methylene chloride and to this solution is added, under stirring at room temperature, a solution of ethereal hydrogen chloride until the vapor above the reaction solution permanently turns Congo red paper. S - (+) - α - [(methylamino-methyl) -9,10-thanoantan-octene-9 (10H) -ethanol hydrochloride crystallized, after addition of 450 ml of ether, the crystallizate was filtered off and then recrystallized once from the mixture. ethanol and methanol The hydrochloride thus obtained melts at 231-232 ° C.
[r]4° = 4-9° (c = 2,1 v methanolu).[α] 4 D = 4-9 ° (c = 2.1 in methanol).
Příklad 2Example 2
a) K roztoku 2,93 g (0,010 mol) R-( — )-a-((me.thylamino Jmethyl] -9,10-ethanoanthracen-9(lQH)-etha;nolu v 8 ml dimethylfoomamidu se při teplotě 5 až 10° přikape 1,9 ml acetanhydrídu. Roztok se .míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, .potom se vylije na 60' ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogeouhličitanu · sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý, surový R-( · —)-«-[ (N-methylгcstгmid.o)metУyl]-9,1°-stУanoгntУra·cen-9·(10H)-etУ·гnol se může přímo· dále zpracovávat.a) To a solution of 2.93 g (0.010 mol) of R- (-) -? - ((methylamino) methyl] -9,10-ethanoanthracene-9 (10H) -ethanol in 8 ml of dimethylfoomamide at 5 ° C. Acetic anhydride (1.9 ml) was added dropwise to 10 DEG C. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, then poured into water (60 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate. The residue, crude R- (· -) - «- [(N-methyl-methylstenoxy) methyl] -9,1 ° -stanoic acid · 9 · (10H) -ethanol ·, may be directly recovered. · Further processing.
b) Surový produkt z odstavce a) (2,5 g) .se rozpustí v ·6 -ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se za míchání při teplotě 5 až 10 °C během 15 minut přidá roztok 0,77 ml thionylchloridu ve 4 ml m·ethylencУfιo·ridu. Reakční roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 210 °C a potom 1 hodinu při teplotě 35 °C a potom se odpaří k suchu při asi 1400 Pa [vakuum vodní vývěvy).b) Dissolve the crude product from a) (2.5 g) in 6 ml methylene chloride. A solution of 0.77 ml of thionyl chloride in 4 ml of methylene chloride was added to this solution with stirring at 5 to 10 ° C over 15 minutes. The reaction solution was stirred at 210 ° C for 2 hours and then at 35 ° C for 1 hour and then evaporated to dryness at about 1400 Pa (water pump vacuum).
c) Odpaeek z odsavvee 1) ) se rozpust í v 0-0 mililitrech ethanolu, přidá se 2,5 ml vody a(c) Dissolve the residue from (1)) in 0-0 ml of ethanol, add 2.5 ml of water and
1,6 g hydroxidu sodného a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným· chladičem. Potom se reakční směs zahustí při asi 1400 Pa, přidá se 50 ml ledové vody a potom· se provede extrakce 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným·· a odpaří se při asi 1400 Pa, přičemž zbude surová invertní báze.1.6 g of sodium hydroxide and the mixture was refluxed for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture is concentrated at about 14 mmHg, 50 ml of ice water are added, and then extraction is carried out with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water until neutral, dried over sodium sulfate, and evaporated at about 1400 Pa to leave a crude invert base.
Zbytek se rozpustí v 10 ml ms.thylsn.chloridu a přidá se roztok etУs^rického chlorovodíku, přičemž vykrystaluje S-(4)-l-[(metУylгmmo)metУyl]-9,1°-etУгnoгnthracsn-9 (10Ή)-stУгnol-УydrocУlorid. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují se z isopropanolu. Teplota tání 229 až 221 °C, [a^ = 4 4 9 4- 1° (c — 1,6· v methanolu).The residue is dissolved in 10 ml of methylsulfonyl chloride and a solution of ethereal hydrogen chloride is added, whereby S- (4) -1 - [(methylmorphomethyl) methyl] -9,1 ° -ethoxyphenothracene-9 (10 °) -stolin is crystallized. -УydrocУlorid. These crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol. Melting point: 229 DEG-221 DEG C., [.alpha.] D @ 40 = 444.4 DEG (c = 1.6 in methanol).
Výchozí látka pro postup podle .odstavce a) se získá následujícím způsobem:The starting material for the process according to paragraph a) is obtained as follows:
g v příkladě 1 zprvu vzniklého R-(-~J-a- [ (mstУylaminc)methyl]-9,1°-ethanoanthracen-^ 10H) -ethanel- ( — ) -bis-O,Oť- (p-1с!1^;^1)-^-^---^гГ1^с^1^1^--1 : 1) [teplota tání 180 °C za rozkladu, [a)o20 ~ —64° (c — 1,135 v methhnolu)] se rozpustí v 500 ml -methylenchloridu г tento roztok se třikrát vytrepává vždy za použití 100 ml 2 N roztoku hydroxidu .sodného г potom ještě dvakrát vždy za použití 100 ml vody. R-( — )-a-[ (methylamino· ] .methyl ] -9,l·0-tehanoantУracsn-9 (10H) -ethanol zbylý po· odpaření msΐУylsncУloridu (teplota tání 107 až 108 °C) .se může přímo používat pro acstylгci podle odstavce a).g in Example 1, initially the resulting R - (- ~ I- [(mstУylaminc) methyl] -9.1 ° -ethanoanthracen- ^ 10H) -ethanel- (-) -bis-O, O T - (p-1с! ^ 1 , 1 ^) - ^ - ^ --- ^ гГ1 с ^ ^ 1 ^ 1 ^ 1 - 1) [mp 180 DEG C. with decomposition, [a) 2 0 ~ -64 ° (c - 1.135 in of methanol) is dissolved in 500 ml of methylene chloride and this solution is shaken three times with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution each time, then twice with 100 ml of water each time. R- (-) -? - [(methylamino)] - methyl] -9,1,0-tehanoanthracin-9 (10H) -ethanol left after evaporation of the mercuryl chloride (m.p. 107-108 ° C) can be used directly for acylation according to paragraph a).
Příklad 3Example 3
2,93 g (0,010 mol) R-(—-)-«-[ (methylamino)-methyl]-9,10-^3η·θ3η1^ acen-9 (10H )-о-УгиоМ se· po částech rozpustí ve 14 ml гcstгnhydrídu. K tomuto roztoku se za .míchání přidá roztok 1,75 g 96 % sírové kyseliny v 6 ml гcstanУydrídu a směs se potom vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem·. Potom · se získaný roztok zahustí při asi 1400 Pa · a zbylý, N-acetylací a cyklizací vzniklý reakční produkt se vyjme 30 ml 1 N roztoku sírové kyseliny a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se přidá 50 g ledu a získaná · směs se upraví vodným roztokem amoniaku na pH 9 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml stУylгcstátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbylá surová · báze se rozpustí v 10 ml methylchloridu a přidá se etherický roztok chlorovodíku, přičemž vykrystaluje S- (4)τ-[ ·(methylamino Jmethyl ]-9,10-etУanoan.tУr acen-9 (10H) -ethrnolhydrcchlorid. Ten se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu. Teplota tání 228 až 230 °C.2.93 g (0.010 mol) of R - (—-) - N - [(methylamino) -methyl] -9,10- [3,4-d] acen-9 (10H) -o-γ-O] is dissolved in portions in 14 ml of stannic anhydride. To this solution is added a solution of 1.75 g of 96% sulfuric acid in 6 ml of stannic acid, and the mixture is then refluxed for 3 hours. Thereafter, the solution obtained is concentrated at about 1400 Pa and the residual N-acetylation and cyclization reaction product obtained is taken up in 30 ml of a 1 N sulfuric acid solution and refluxed for 2 hours. 50 g of ice are then added and the mixture is brought to pH 9 with aqueous ammonia solution and extracted twice with 50 ml of stearate each time. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residual crude base was dissolved in 10 ml of methyl chloride and ethereal hydrogen chloride solution was added, whereby S- (4) τ- [· (methylamino) methyl] -9,10-ethanoan-tert-acen-9 (10H) -ethanol hydrochloride crystallized. It is filtered and recrystallized from isopropanol, m.p.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH104779 | 1979-02-02 | ||
CH9480 | 1980-01-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS215042B2 true CS215042B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=25683498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80705A CS215042B2 (en) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0014434B1 (en) |
KR (1) | KR830001858A (en) |
AT (1) | ATE3414T1 (en) |
AU (1) | AU538114B2 (en) |
CA (1) | CA1140596A (en) |
CS (1) | CS215042B2 (en) |
DD (1) | DD148950A5 (en) |
DE (1) | DE3063221D1 (en) |
DK (1) | DK149102C (en) |
ES (1) | ES8102078A1 (en) |
FI (1) | FI800269A7 (en) |
GR (1) | GR73703B (en) |
HU (1) | HU181019B (en) |
IE (1) | IE49741B1 (en) |
IL (1) | IL59284A (en) |
NO (1) | NO146952C (en) |
NZ (1) | NZ192780A (en) |
PL (1) | PL221743A1 (en) |
PT (1) | PT70765A (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8313571D0 (en) * | 1983-05-17 | 1983-06-22 | Wellcome Found | Chemical compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4017542A (en) * | 1971-02-23 | 1977-04-12 | Ciba-Geigy Corporation | 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof |
-
1980
- 1980-01-30 DE DE8080100473T patent/DE3063221D1/en not_active Expired
- 1980-01-30 FI FI800269A patent/FI800269A7/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-30 EP EP80100473A patent/EP0014434B1/en not_active Expired
- 1980-01-30 AT AT80100473T patent/ATE3414T1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 GR GR61096A patent/GR73703B/el unknown
- 1980-01-31 CA CA000344812A patent/CA1140596A/en not_active Expired
- 1980-01-31 IL IL59284A patent/IL59284A/en unknown
- 1980-02-01 ES ES488191A patent/ES8102078A1/en not_active Expired
- 1980-02-01 HU HU8080229A patent/HU181019B/en unknown
- 1980-02-01 DD DD80218810A patent/DD148950A5/en unknown
- 1980-02-01 PL PL22174380A patent/PL221743A1/xx unknown
- 1980-02-01 CS CS80705A patent/CS215042B2/en unknown
- 1980-02-01 NZ NZ192780A patent/NZ192780A/en unknown
- 1980-02-01 IE IE209/80A patent/IE49741B1/en unknown
- 1980-02-01 AU AU55119/80A patent/AU538114B2/en not_active Ceased
- 1980-02-01 DK DK44480A patent/DK149102C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 PT PT70765A patent/PT70765A/en unknown
- 1980-02-01 NO NO800271A patent/NO146952C/en unknown
- 1980-02-02 KR KR1019800000416A patent/KR830001858A/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK44480A (en) | 1980-08-03 |
EP0014434A1 (en) | 1980-08-20 |
DE3063221D1 (en) | 1983-07-07 |
IL59284A0 (en) | 1980-05-30 |
PT70765A (en) | 1980-03-01 |
NO800271L (en) | 1980-08-04 |
ES488191A0 (en) | 1980-12-16 |
KR830001858A (en) | 1983-05-19 |
IE49741B1 (en) | 1985-12-11 |
NO146952B (en) | 1982-09-27 |
ATE3414T1 (en) | 1983-06-15 |
DK149102C (en) | 1986-06-09 |
DD148950A5 (en) | 1981-06-17 |
AU538114B2 (en) | 1984-08-02 |
FI800269A7 (en) | 1981-01-01 |
EP0014434B1 (en) | 1983-05-18 |
NO146952C (en) | 1983-01-05 |
DK149102B (en) | 1986-01-27 |
CA1140596A (en) | 1983-02-01 |
GR73703B (en) | 1984-04-03 |
PL221743A1 (en) | 1980-12-15 |
NZ192780A (en) | 1982-06-29 |
IE800209L (en) | 1980-08-02 |
AU5511980A (en) | 1980-08-07 |
ES8102078A1 (en) | 1980-12-16 |
IL59284A (en) | 1983-05-15 |
HU181019B (en) | 1983-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67369C (en) | FRUIT PROCESSING FOR THERAPEUTIC ACTIVATION THERAPEUTIC ACTIVE DERIVATIVES OF 3,4-DEHYDROPROLINE | |
KR900007241B1 (en) | Process for preparing bicyclic amino acids derivatives | |
NO141487B (en) | WIRELESS INFORMATION TRANSMISSION SYSTEM | |
JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
NO125974B (en) | ||
PL93499B1 (en) | ||
NO156525B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE (3-AMINOPROPOXY) BIBENZYL DERIVATIVES. | |
US4214089A (en) | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response | |
NZ192175A (en) | Preparation of dextrorotatory trans 4a,9b-2-substituted-5--aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
US4598084A (en) | Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics | |
JPS6251A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo(3,3,0)octane-3-carboxylic acid derivative and manufacture | |
CS215042B2 (en) | Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene | |
US4039558A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
JPH02501926A (en) | Substituted azacyclohexyl derivatives | |
US5453518A (en) | Flavone derivatives | |
US5004755A (en) | Pharmaceutical use of laevorotatory basic derivative of 9,10-ethanoanthracene | |
US3875163A (en) | Nitrogen containing acyclic isoprenoid compounds | |
SU1549481A3 (en) | Method of producing tricyclic dibenzcondensated derivatives or their pharmaceutically acceptable salts | |
US4514395A (en) | Phenothiazine derivatives and anti-psychotic drugs containing the same | |
GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
PL99800B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW BENZHYDRYLOOXYALKYLAMINE DERIVATIVES | |
GB1582627A (en) | Derivatives of sandwicine and isosandwicine and pharmaceutical compositions comprising sandwicine isosandwicine and derivatives thereof |