CS215042B2 - Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene - Google Patents

Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene Download PDF

Info

Publication number
CS215042B2
CS215042B2 CS80705A CS70580A CS215042B2 CS 215042 B2 CS215042 B2 CS 215042B2 CS 80705 A CS80705 A CS 80705A CS 70580 A CS70580 A CS 70580A CS 215042 B2 CS215042 B2 CS 215042B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
methylamino
ethanol
acid addition
formula
Prior art date
Application number
CS80705A
Other languages
English (en)
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS215042B2 publication Critical patent/CS215042B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3207—Positioning the beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3214—Locking the beads on the drum; details of the drum in the bead locking areas, e.g. drum shoulders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3228—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using one bladder acting on each side of the drum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3235—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms using two or more bladders acting on each side of the drum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D30/00—Producing pneumatic or solid tyres or parts thereof
    • B29D30/06—Pneumatic tyres or parts thereof (e.g. produced by casting, moulding, compression moulding, injection moulding, centrifugal casting)
    • B29D30/08—Building tyres
    • B29D30/20—Building tyres by the flat-tyre method, i.e. building on cylindrical drums
    • B29D30/32—Fitting the bead-rings or bead-cores; Folding the textile layers around the rings or cores
    • B29D2030/3221—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms
    • B29D2030/3242—Folding over means, e.g. bladders or rigid arms and with means for pressing the bladder against the ply material, e.g. bladder guide shoes, cages, arms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nového· pravotočívého, bazického derivátu 9,10-ethanoanthracenu a jeho , adičních solí s kyselinami. Sloučenina vyrobitelná postupem podle vynálezu je představována S-(4~) -a-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H)ethanolem ·vzorce I
(I) tj. ( + )-antipodem racemického· a-[(methylamino)methyl]-9,10 -et hanoanthracen-9(10H) ethanolu, který je popsán v americkém patentním spisu 4 017 542 a v odpovídajících patentních spisech jiných zemí se švýcarskou prioritou ze dne 23. · 02. 1971.
Adičními solemi sloučeniny vzorce I s kyselinami jsou zejména farmaceuticky použi2 telné soli, jako hydrobromid, fosfát, methansulfonát, ethansulfonát, 2-hydrO’xyethansulfonát, acetát, laktát, malonát, sukcinát, fumarát, maleinát, malát, tartrát, citrát, benzoát, salícylát, fenylacetát, mandlát nebo embonát a především hydrochlorid, jakož i zcela obecně dobře krystalující soli s opticky aktivními kyselinami, vedle již uvedené například také 1 : 1-soli s bis-O,O‘-(p-toluyl)-D-vi.nnou kyselinou.
V důsledku úzkých vztahů mezi volnou bází a jejími adičními solemi s kyselinou se pod bází a pod jejími adičními solemi s kyselinou rozumí podle smyslu také adiční soli · s kyselinou, popřípadě volná báze.
S- (--(-) -a-((methylamino) methyl ) -9,10-ethanoanthrac-en-9(10H)- ethanol a jeho adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Především vykazují tyto sloučeniny velmi silné účinky při testech, které jsou charakteristické pro antidepresiva. Zřetelné antagcnlzování hypotermie na samcích myší indukované 2 mg/kg reserpinu (subkutánně) [Askew, Life Sci. 10, 725 (1963), a Benz a Waser, Dissertation 1971, Pharmakolog. Institut der Universitat Zurich] je patrné již v dávkách od 0,3 mg/kg hydrochloridu sloučeniny vzorce I a je· silnější než účinek několikanásobných dávek příslušného racemátů. Ptosa. indukovaná
2150 4 2 mg/kg reserpinu [subkutánně] na samcích krys [Rubín a. další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 [19'57]] se podáním. 0,1 mg/ /kg perorálně hydrochloridu sloučeniny vzorce I 'již značně zmenší a podáním· 0,3 mg/kg p. o. se potlačí, zatímco odpovídající, sám o sobě rovněž vysoce účinný racemát, zcela potlačuje ptosu teprve ve značně vyšší . dávce.
Neurobiochemicky vykazuje hydrochlorid sloučeniny vzorce I silné zbrzdění příjmu noradrenalinu v srdci krysy podle metody, kterou popsali L. Maitre, M. Staehelin a H. Bein, Biochem. Pharmacol. 20, 2169 (1971), s hodnotou EDso asi 0,3 mg/kg p. o., zatímco hodnota . EDso příslušného racemátu činí asi 1,5 mg/kg p. o., jakož i silné zbrzdění efektu H 77/77, tj. 3-hydroxy-4,crdímethylfenylethylaminu, na depleci noradrenalinu v mozku krysy, jako nepřímý ukazatel zbrzdění příjmu noradrenalinu [A. Carlson, H. Corrodi, K. Fux-e a T. Hoefkelt, Europ. J. Pharmacol. 5, 367 [1969] s EDso asi 2 mg/kg p. o,, oproti EDso asi 10 mg/kg. p. o. příslušného racemátu. Endogenní koncentrace · noradrenalinu a dopaminu v mozku krysy, měřené podle metody, kterou popsali P. Waldmeier, de Herdt a L. Maitre [Chir. Chem. 20, 81 [1974]] se neovlivňují ani hydrochloridem. sloučeniny vzorce I v dávkách až 100 ’ mg/kg popřípadě až 30 mg/kg p. o., ani odpovídajícím racemátem v dávkách až 10 mg/kg, popřípadě až 100 mg/kg.
Nálezy týkající se příjmu noradrenalinu naznačují, že i silné účinky antagonizující reserpin sloučeniny vzorce I popřípadě jejich adíčních solí s kyselinami spočívají na příslušném .ovlivnění transportu a metabolismu noradrenalinu. Zvýšení účinku na více .než dvojnásobek ve známém racemátu je pouze samotný přítomný ( + )-antipod, a nutno· to pokládat za překvapující.
V řadě dalších testů je sloučenina vzorce I, testovaná ve formě hydrochloridu, přibližně stejně až nejvýše dvojnásobně tak účinná jako odpovídající racemát. Stejné dávky obou látek poskytují přibližně stejné účinky, například při antagonizování toxicity histaminu na morčatech, při testování exploraterické aktivity myši [A. Delini-Stula a R. Meier, . Neuropharmacology, 15, 383 až 388, 1976J], a při bojovné reakci myši vyvolané elektrickým šokem' do tlapky [Tedeschi a další, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28 až 34 [1959]], zatímco· při antagonizování katalepsie u krysy, která byla indukována 'tetrabenazinem, po .orální aplikaci, a při potencování narkózy myši způsobené .pomocí G 29 505, tj. 2-(4-allyl-2-methoxyfenoxy]-N,N-diethylacetamidem [srov. W. .Theobald a R. Dornenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285 až 286 [19519]] po intraperitoneální aplikaci je hydrochlorid sloučeniny vzorce I .stejně účinný jako. odpovídající racemát již přibližně poloviční dávce.
Akutní toxicity sloučeniny vzorce I a odpovídajícího racemátu při orální . a intravenózní aplikaci jsou přibližně stejné. Stejné negativní initropní účinky na izolované levé předsíni reserpinizovaných, tj. reserpinem předem ošetřených morčat, byly způsobeny sloučeninou vzorce I při přibližně polovičních koncentracích než racemátem, zatímco na izolované pravé předsíni byl negativní chronotropní účinek sloučeniny . vzorce I slabší než účinek racemátu a ze srovnání úcinku vždy 1 mg/ml obou látek na izolované .předsíni ·nerexerpinizovaných a reserpinizovaných morčat se dá usoudit na přibližně stejnou kaa^dií^^^t^i^^nulační účinnost.
Z uvedených . a dalších pokusů se ukazuje, že významné zvýšení účinnosti projevující se v antagonizování účinku reserpinu a zbrzdění příjmu noradrenalinu, jakož i přibližně dvojnásobná účinnost antagonizující tetrabenzazin sloučeniny vzorce I a jejích adičních solí s kyselinami, jakožto pro antidepresiva zvláště charakteristické kvality účínku, ve srovnání s racemátem a jeho adičními solemi s kyselinami, není nikterak doprovázeno podobným zvýšením toxicity a/ /nebo vedlejšími účinky. S-( + ]-a-[ (rne.thylamino) mothyl]-9,10-ethanoanthracen-9[lOHjethanol vzorce I a jeho farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako antidepresiva, zejména k léčení duševních .depresí.
S- (-[- ] -a- [ (methylamino ] methyl ] -9,10-ethanoanthracer^'9(10H)-ethanol vzorce I a jeho adiční soli .s kyselinami se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se racemický a[ (methylamino) . methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H]-ethanol rozdělí a izoluje se Š- [ -[-) -a- [ [ methylamino ] methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H]-ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se R-( — )-«-[ [methyla.mino)methyl)-9,10-etha.noanthracen-9[10H)-ethanol získaný jako vedlejší produkt, acyluje na j-eho N-acylderivát odpovídající obecnému vzorci II yco-r C/Hx-^^”CW Ň-CH 3 l 1 & 2 A OH(II) v .němž
R znamená uhlovodíkový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku a
A znamená 9,10-etha.noanthracen-9(10H)-ylový zbytek, a sloučenina .obecného vzorce II se uvádí v reakci se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou .síry nebo fosforu nebo s halogenidem. takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a/nebo· získaný S-[-|-)-a- [ (methylaimino)methyl]-9,10-ethano- . anthracen-9 . [10H)-etha.no'l se popřípadě převede .na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
Rozdělení a izolace podle shora popsaného postupu se provádí o sobě známým způsobem. Tak například lze racemát převést působením solitvorných opticky aktivních kyselin, jako organických karboxylových nebo sulfonových kyselin, například (D)- a (L)-forem vinné kyseliny, bis-0,0‘-(p-toluyl)vinné kyseliny, jablečné kyseliny, mandlové kyseliny, kafrsulfoncvé kyseliny, chininové kyseliny, mléčné kyseliny, glutamové kyseliny nebo asparagové kyseliny na adiční soli s kyselinami. Získané směsi příslušných solí se mohou na základě fyzikálněchemických rozdílů, například rozpustnosti nebo krystalizační schopnosti, rozdělit na diastereoisomerm soli a popřípadě se ze soli uvolní opticky aktivní ( + )-f.orma.
Z racemátu lze oddělit také frakční krystalizací z vhodného· rozpouštědla, popřípadě také z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chromatografii, zejména chromatografii na tenké vrstvě, na opticky aktivním nosiči, ( + )-formu.
V N-acylderivátech. obecného vzorce II je popřípadě substituovaným uhlovodíkovým zbytkem· Ri například nižší alkylový zbytek, jako zbytek ethylový, propylový, isopropylový, butylový nebo terč.butylový a především zbytek methylový, dále například fenyl(nižší)-alkylový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku, jako zbytek benzylový nebo zbytek 2-fenylethylový, nebo zbytek fenylový, v němž jako substituenty mohou být přítomny nižší alkylové zbytky s celkem nejvýše 2 atomy uhlíku, například jeden neb o· dva methylové zbytky.
Odpovídající N-acylderiváty vzorce II se dají vyrobit například z volného R-( — )-«-[ (methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthracen-9(10H) -ethanolu, který vzniká jako vedlejší produkt při dělení racemického «-[ (methylamino) methyl] -9,10-ethanoa.nthracen-9 (10H) ethanolu obvyklými acylačními metodami, zejména za použití halogenidů karboxylové kyseliny nebo· nižších alkylesterů nebo, zejména pro výrobu sloučeniny s methylovou skupinou ve významu Ri, která je zvláště vhodná jako výchozí látka, anhydridu, jako acetanhydridu.
Jako silné kyslíkaté anorganické kyseliny síry nebo fosforu přicházejí pro reakci N-acylderivátů vzorce II v úvahu zejména koncentrovaná sírová kyselina nebo fosforečná kyselina a jako halogenidy shora uvedených a dále definovaných kyselin, přicházejí v úvahu především chloridy nebo bromidy, jako především thicnylchlorid, dále například thionylbrcinid, sulfurylchlorid, chlorsulfonová kyselina, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný nebo cxychlorid fosforečný. Dále se mohou používat také uvedeným halogenidům vícesytných kyselin odpovídající smíšené esterhalogenidy, jako například (nižší)alkoxysulfonylhalogenid, například methoxynebo ethoxysulfonylchlorid, nebo (nižší)alkylesterhalogenidy fosforečné kyseliny na příklad dimethylesterchlorTl fosforečné kyseliny.
Reakce se silnými kyselinami, především s koncentrovanou sírovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, se provádějí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, jako· například acetanhydridu, při teplotách od asi —50 do Ц-200 °C, a reakce s halogenidy kyselin, jako· například s thicnylchlo.ridem, rovněž v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědel nebo· ředidel, například uhlovodíků nebo zejména chlorovaných uhlovodíků, jako methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi —10 do +70 CC, výhodně asi od +10 do· + 50 °C. Za reakční produkty těchto· reakcí lze považovat 2-R-5- (9,10-ethancanthraicen-9 (10H) -yl ] -4,5-dihydro-3-methyloxazoliové soli, jejichž aniont odpovídá kyselině použité к reakci, popřípadě reakcí s halogenidy kyselin je jím odpovídající halogenidový iont.
Hydrolýza meziproduktů se provádí v kyselém nebo bazickém prostředí. Vhodnými kyselými činidly jsou například vodné kyseliny, jako vodné minerální kyseliny, například vodná chlorovodíková kyselina, sírová kyselina nebo· fosforečná kyselina. Kyselá hydrolýza se provádí v rozmezí teplot od 0 do +120 °C, účelně při -j-10 až +50 °C. Jako· bazické prostředí lze uvést například, vodné louhy, jako alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu sodného·, nebo hydroxidu draselného, nebe hydroxidy vápníku nebo -hořčíku, přičemž se uvedená činidla používají výhodně při zvýšené teplotě, jako v rozmezí od 50 do· 150 °C.
Hydrolýza se může provádět také postupně, tím,, že se meziprodukt hydrolyzuje popřípadě pres odpovídající volnou bázi jako mezistupeň, ve vodném prostředí na odpovídající N-acylderivát obecného vzorce II s obrácenou sférickou konfigurací jako je konfigurace právě použité výchozí látky vzorce II, a potom1 se tato sloučenina hydrolyzuje na sloučeninu odpovídající vzorci I.
Shora uvedený postup se může provádět výhodně také tak, že se bezprostředně předtím vyrobený N-acylderivát obecného vzorce II, aniž by se izoloval v čisté formě, podrobí v téže reakční směsi reakci s vhodnou kyselinou, popřípadě s halogenidem takové kyseliny a získaný meziprodukt se rovněž bez dalšího čištění podrobí hydrolýze.
Adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce I, například shora uvedené, se mohou vyrábět obvyklým: způsobem. Tak například se к roztoku báze ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například methylenchloridu, ethylenacetátu, ethanolu nebo isopropanolu, přidá kyselina odpovídající žádané složce soli nebo její roztok ve stejném nebo v jiném organickém rozpouštědle, jako v ethylacetátu nebo diethyltheru, a směs se zfiltruje, popřípadě po ochlazení nebo zahuštění nebo po- přidání rozpouštědla s horší rozpustností pro soli, jako například diethyletheru, za účelem izolace vyloučené soli.
Předložený vynález se navíc týká sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných solí za účelem použití jako medikamentů, zejména jako antidepresiv, například к aplikaci u shora uvedených indikací, jakož i jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků, zejména antidepresivně účinných přípravků.
Dávkování sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami u teplo-krevných závisí na druhu, tělesné hmotnosti a stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Dávky aplikované v jednom dni se pohybují mezi asi 0,05 a asi 3 mg/kg, výhodně mezi asi 0,08 a 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg podává denní dávka od asi 10 do asi 150 mg, výhodně ód asi 30 do asi 75 ;mg účinné látky.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo farmaceuticky použitelnou adiční sůl této sloučeniny s kyselinou. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná zejména o přípravky к enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i к parenterálnímu podání, které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo výhodně spo-lu s alespoň jedním farmaceuticky použitelným nosičem. Takovéto přípravky obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, v množství a koncentraci, které jsou vhodné pro podání shora uvedených denních dávek v jedné nebo v několika, výhodně ve třech, jednotkových dávkách.
Farmaceutické přípravky ve formě jednotkových dávek, jako- jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, nebo ampule, použitelné podle vynálezu, obsahují jako účinnou látku na jednotkovou dávku výhodně 2,5 až 50 mg zejména 5 až 25 mg, sloučeniny vzorce I nebo výhodně její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou společně s alespoň jednou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.
Formy jednotkového dávkování pro perorální aplikaci obsahují jako účinnou látku výhodně mezi 1 % a 50 % sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou. Za účelem jejich výroby se kombinuje účinná látka například s pevnými, práškovitými nosnými látkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, dále laminariový prášek nebo prášek z dužin citrusových plodů, s deriváty celulózy nebo- želatinou, popřípadě za přídavku kluzných látek, jako horečnaté nebo vápenaté soli stearové kyseliny nebo polyethylenglykolů, a připravují se· tablety nebo jádra dražé. Jádra dražé se opatřují povlakem například koncentrovaných roz-
toků cukrů, které ο-bsahují například ještě arabskou gumu, mastek a/nebo kysličník titaničitý, nebo lakem, který je rozpuštěn ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. К těmto povlakům se mohou přidávat barviva, například к rozbšení různých dávek účinné látky.
Jako další formy jednotkových dávek pro orální aplikaci jsou vhodné zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu. Zasouvací kapsle obsahují účinnou látku výhodně ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je kukuřičný škrob, a/nebo kluznými látkami, jako je mastek nebo- horečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory, jako- je pyrosiřičitan sodný (N:a2S2O5) nebo askorbová kyselina. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou kapalné polyethylenglyko-ly, přičemž se mohou ro-vněž přidávat stabilizátory.
Jako jednotkové dávkovači formy pro rektální aplikaci podle vynálezu přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro- přípravu čípků. Jako- základová hmota pro přípravu čípků se hodí např. přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále jsou vhodné také želatinové rektální kapsle, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou. Jako základová hmota se hodí například kapalné tiriglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Ampule1 к parenterální, zejména intramuskulární aplikaci, obsahují výhodně ve vodě rozpustnou, farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce I v koncentraci výhodně 0,5 až 5 %, popřípadě spolu s vhodnými stabilizátory -a pufry, ve vodném roztoku.
Následující příklady objasňují výrobu sloučeniny vzorce I, jakož i některých typických forem' jednotkového dávkování. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují.
Přikladl
184,8 g (0,63 mol] racem-ického «-[(methylamino ) methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9(10H)-ethanolu a 127,5 g (0,315 mol) (—)-bis-O,O‘- (p-toluy 1)-L-vinné kyseliny se rozpustí v 2500 ml methanolu při teplotě 40 °C a potom se reakční roztok ne-chá 24 hodin v klidu při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát R- (-)-«-[ (methylamino) methyl ] -9,10-ethainoanthracen-9 (10H) -ethanol- [ —) -bis-O, O‘- (p-toluy I) -L-tartrátu-(1:1) se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 50 ml ledem ochlazeného methanolu.
Filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy.
Zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a tento roztok se třikrát extrahuje vždy
100 ml 2 N roztoku hydroxidu· . sodného a potom ještě dvakrát vždy 100 m.l vody. Po odpaření methylenchloridu se · získá 132,5 g báze, která je · částečně obohacena S-(4)-r- [ (methylamino Jmethyl ] -9,10-e.thanoanthr'.a€en-9{10H)-ethanolem. · Tato báze (0,452 mol) a 91,4 g (0,226 mol) (-^-)-bis-O,O‘-(p-toluyl )-D-vinné kyseliny se rozpustí v 1800 ml methanolu při teplotě místnosti. Vyloučený krystalizát se odfiltruje, · rozpustí se v methanolu, získaný roztok se zahustí asi na 1/3 původního· objemu a znovu se ponechá v klidu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se o-dfiltrují a promyjí se malým množstvím' studeného methanolu, přičemž se získá S-(-|-)-a-[ · (methylamlno)methyl ] -9,10'-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol- (4) -bis-O,O‘- (p-toluyl) -D-tartrát-(1:1), který taje při. 178 °C za rozkladu. [ajD2° = -j- 63° (c = 0,774 v methanolu).
Za účelem získání volné báze se rozpustí 4,9 g [0,01 mol) shora uvedené soli v 59 ml methylenchloridu, roztok se · extrahuje dvakrát vždy 15 ml 1 N roztoku., hydroxidu sodného, potom se promyje dvakrát vždy 15 ml vody a odpaří se při asi 1400 Pa. Zbylý krystalický S-( + )-«- [ (methylamíno Jmethyl]-9,10--thanoantУracen-9 (10H.) -ethanol taje při 106 až 107 °C, [a]o20 = 4 9,5° (c = 1,06 v methanolu). Tato báze se může popřípadě ještě překrystalovat z etheru.
Za účelem výroby hydrochloridu se rozpustí 88,4 g (0,18 mol) S-(4--«-[ (methylamino ) methyl ] -9,10-efhano anthr гееп-9(10H) -ethanol- (4)-bis-O^- (p-toluyl) -tartrátu-(l : 1) v 300 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se za míchání při teplotě místností přidá roztok etherického chlorovodíku až páry nad reakčním roztokem trvale zbarvují papírek na kongo-červeň modře. Přitom vykrystaluje · S-(+)-a-[ (methylamino Jmet-hyl ] -9,10--thanoantУracen-9 (10H) -ethanol-hydrochlorid. Po přidání 450 ml etheru se krystalizát odfiltruje a potom se jednou překrystaluje ze směsi .ethanolu a methanolu. Takto získaný hydrochlorid taje při 231 až 232 °C.
[r]4° = 4-9° (c = 2,1 v methanolu).
Příklad 2
a) K roztoku 2,93 g (0,010 mol) R-( — )-a-((me.thylamino Jmethyl] -9,10-ethanoanthracen-9(lQH)-etha;nolu v 8 ml dimethylfoomamidu se při teplotě 5 až 10° přikape 1,9 ml acetanhydrídu. Roztok se .míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, .potom se vylije na 60' ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogeouhličitanu · sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý, surový R-( · —)-«-[ (N-methylгcstгmid.o)metУyl]-9,1°-stУanoгntУra·cen-9·(10H)-etУ·гnol se může přímo· dále zpracovávat.
b) Surový produkt z odstavce a) (2,5 g) .se rozpustí v ·6 -ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se za míchání při teplotě 5 až 10 °C během 15 minut přidá roztok 0,77 ml thionylchloridu ve 4 ml m·ethylencУfιo·ridu. Reakční roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 210 °C a potom 1 hodinu při teplotě 35 °C a potom se odpaří k suchu při asi 1400 Pa [vakuum vodní vývěvy).
c) Odpaeek z odsavvee 1) ) se rozpust í v 0-0 mililitrech ethanolu, přidá se 2,5 ml vody a
1,6 g hydroxidu sodného a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným· chladičem. Potom se reakční směs zahustí při asi 1400 Pa, přidá se 50 ml ledové vody a potom· se provede extrakce 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným·· a odpaří se při asi 1400 Pa, přičemž zbude surová invertní báze.
Zbytek se rozpustí v 10 ml ms.thylsn.chloridu a přidá se roztok etУs^rického chlorovodíku, přičemž vykrystaluje S-(4)-l-[(metУylгmmo)metУyl]-9,1°-etУгnoгnthracsn-9 (10Ή)-stУгnol-УydrocУlorid. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují se z isopropanolu. Teplota tání 229 až 221 °C, [a^ = 4 4 9 4- 1° (c — 1,6· v methanolu).
Výchozí látka pro postup podle .odstavce a) se získá následujícím způsobem:
g v příkladě 1 zprvu vzniklého R-(-~J-a- [ (mstУylaminc)methyl]-9,1°-ethanoanthracen-^ 10H) -ethanel- ( — ) -bis-O,Oť- (p-1с!1^;^1)-^-^---^гГ1^с^1^1^--1 : 1) [teplota tání 180 °C za rozkladu, [a)o20 ~ —64° (c — 1,135 v methhnolu)] se rozpustí v 500 ml -methylenchloridu г tento roztok se třikrát vytrepává vždy za použití 100 ml 2 N roztoku hydroxidu .sodného г potom ještě dvakrát vždy za použití 100 ml vody. R-( — )-a-[ (methylamino· ] .methyl ] -9,l·0-tehanoantУracsn-9 (10H) -ethanol zbylý po· odpaření msΐУylsncУloridu (teplota tání 107 až 108 °C) .se může přímo používat pro acstylгci podle odstavce a).
Příklad 3
2,93 g (0,010 mol) R-(—-)-«-[ (methylamino)-methyl]-9,10-^3η·θ3η1^ acen-9 (10H )-о-УгиоМ se· po částech rozpustí ve 14 ml гcstгnhydrídu. K tomuto roztoku se za .míchání přidá roztok 1,75 g 96 % sírové kyseliny v 6 ml гcstanУydrídu a směs se potom vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem·. Potom · se získaný roztok zahustí při asi 1400 Pa · a zbylý, N-acetylací a cyklizací vzniklý reakční produkt se vyjme 30 ml 1 N roztoku sírové kyseliny a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se přidá 50 g ledu a získaná · směs se upraví vodným roztokem amoniaku na pH 9 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml stУylгcstátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbylá surová · báze se rozpustí v 10 ml methylchloridu a přidá se etherický roztok chlorovodíku, přičemž vykrystaluje S- (4)τ-[ ·(methylamino Jmethyl ]-9,10-etУanoan.tУr acen-9 (10H) -ethrnolhydrcchlorid. Ten se odfiltruje a překrystaluje se z isopropanolu. Teplota tání 228 až 230 °C.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způs-ob výroby nového pravotočivého, bazického derivátu 9,19-ethanoanthrace;nu, tj· S-( + )’«[ (methylamino)-methylů, 10-ethancanthracen-9·[ 10H)-ethanolu vzorce I .a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se rac-emický a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthrace;n-9(10«)-ethanol ro-zdélí a izoluje se S-( + l· -a-[(methylamino)methyl]-9,10-ethanoanthr-acen-9( 10«)-ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou a popřípadě se R- (—) -a- [ (methylamino) methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -ethanol získaný jakovedlejší produkt, acyluje na jeho N-acylderivát odpovídající obecnému vzorci II ” COR ’ I
    CHj-C-CH-N-CH,
    I L λ 1
    A OH v němž
    R znamená uhlovodíkový zbytek s nejvýše 8 atomy uhlíku a
    A znamená 9,10-etha.noanthracen-9(10H)-ylový zbytek, a sloučenina obecného vzorce II se uvádí v reakci se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou síry nebo* fosforu nebo s halc-genidem takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a/nebo získaný S- ( + )'«’
    - [ (methylamino.) methyl ] -9,10-ethancant!hracen-9(10H)-ethanol se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se racemický «-[ (methylamino)methyl ] -9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -ethancl rozdělí a izoluje se S-( + )-a-[ (methylamino ) methyl ] -9,10-ethano'anthracen-9 (10H) ethanol, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, a popřípadě se získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získaná adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se R-[-)-&-[ (methylamino Jmethyl]-9,10ethanoanthracen-9 (ЮН)ethanol acyluje na N-acylderivát odpovídající v bodě 1 uvedenému obecnému vzorci II, v němž R a A mají význam uvedený v bodě 1, a sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat se silnou kyslíkatou anorganickou kyselinou síry nebo fosforu nebo s haloge-nidem takové kyseliny a vzniklý meziprodukt se hydrolyzuje, a popřípadě se takto získaný S-
    - (+) -a- [ (methylamino) methyl ] -9,10-ethanoanthracen převede na adiční sůl s kyselinou a/nebo ze získané adiční soli s kyselinou se uvolní báze.
CS80705A 1979-02-02 1980-02-01 Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene CS215042B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH104779 1979-02-02
CH9480 1980-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215042B2 true CS215042B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=25683498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS80705A CS215042B2 (en) 1979-02-02 1980-02-01 Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0014434B1 (cs)
KR (1) KR830001858A (cs)
AT (1) ATE3414T1 (cs)
AU (1) AU538114B2 (cs)
CA (1) CA1140596A (cs)
CS (1) CS215042B2 (cs)
DD (1) DD148950A5 (cs)
DE (1) DE3063221D1 (cs)
DK (1) DK149102C (cs)
ES (1) ES488191A0 (cs)
FI (1) FI800269A (cs)
GR (1) GR73703B (cs)
HU (1) HU181019B (cs)
IE (1) IE49741B1 (cs)
IL (1) IL59284A (cs)
NO (1) NO146952C (cs)
NZ (1) NZ192780A (cs)
PL (1) PL221743A1 (cs)
PT (1) PT70765A (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017542A (en) * 1971-02-23 1977-04-12 Ciba-Geigy Corporation 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL59284A (en) 1983-05-15
EP0014434B1 (de) 1983-05-18
KR830001858A (ko) 1983-05-19
ES8102078A1 (es) 1980-12-16
NO146952C (no) 1983-01-05
CA1140596A (en) 1983-02-01
AU538114B2 (en) 1984-08-02
NO146952B (no) 1982-09-27
FI800269A (fi) 1980-08-03
DK44480A (da) 1980-08-03
NO800271L (no) 1980-08-04
ATE3414T1 (de) 1983-06-15
IE800209L (en) 1980-08-02
PT70765A (de) 1980-03-01
IL59284A0 (en) 1980-05-30
DK149102C (da) 1986-06-09
PL221743A1 (cs) 1980-12-15
IE49741B1 (en) 1985-12-11
AU5511980A (en) 1980-08-07
NZ192780A (en) 1982-06-29
GR73703B (cs) 1984-04-03
ES488191A0 (es) 1980-12-16
EP0014434A1 (de) 1980-08-20
HU181019B (en) 1983-05-30
DD148950A5 (de) 1981-06-17
DE3063221D1 (en) 1983-07-07
DK149102B (da) 1986-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
KR900007241B1 (ko) 2환성 아미노산 유도체의 제조방법
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO125974B (cs)
NO156525B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (3-aminopropoksy)bibenzylderivater.
US4214089A (en) Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response
NZ192175A (en) Preparation of dextrorotatory trans 4a,9b-2-substituted-5--aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
CA1264741A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists
US4598084A (en) Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics
CS215042B2 (en) Method of making the new dextrorotary basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene
US4039558A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
CA1048549A (en) Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof
JPH02501926A (ja) 置換されたアザシクロヘキシル誘導体
US5453518A (en) Flavone derivatives
CS215041B2 (en) Method of making the new counterclockwise basic derivative of the 9,10-ethanoanthracene
US3875163A (en) Nitrogen containing acyclic isoprenoid compounds
NO761537L (cs)
PT93504A (pt) Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem
SU1549481A3 (ru) Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей
US4514395A (en) Phenothiazine derivatives and anti-psychotic drugs containing the same
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
US3651087A (en) Dibenzothiazepine ether intermediates