JPS58203981A - ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾチオピランの置換されたイミノ誘導体 - Google Patents
ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾチオピランの置換されたイミノ誘導体Info
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- JPS58203981A JPS58203981A JP58078422A JP7842283A JPS58203981A JP S58203981 A JPS58203981 A JP S58203981A JP 58078422 A JP58078422 A JP 58078422A JP 7842283 A JP7842283 A JP 7842283A JP S58203981 A JPS58203981 A JP S58203981A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランふ・よ
び４ Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオピランＯ＊ｄさ
扛たイミノ銹導体、該銹導体の製法および販−導体を含
有する医薬組成物に関するものである。
び４ Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオピランＯ＊ｄさ
扛たイミノ銹導体、該銹導体の製法および販−導体を含
有する医薬組成物に関するものである。
本発明は、一般式（１，１
に４＋！する化合物およびその医業的に許容し得る寝に
関するものである。
関するものである。
上記式中−
Ｘｆよ−０−または−８−であり、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ５のそれぞｎは、同一または典な９
て、水嵩％０１〜０１０アルキルまたはフェニルであり
またはＲ１およびＲ２は一緒になって０５〜Ｃ７シクロ
アルキルａｔ形成し、Ｒ４は水ＸまたはＣ１＜６アルキ
ルであり・Ｒ６は一○Ｒ１０または−５Ｒ１ｏ（式中Ｒ
１０は水素または０１〜Ｃ６アルキルである）であシ、
Ｒ５は０１〜０１０アルキル、０２〜ｃ１０アルケニル
ま九は０３〜０７シクロアルキル〔但しアルキル、アル
ケニルおよびシクロアルキル基はに換延れていないかま
たはハロゲン、オキソ、−ＯＲ，ｏ、 −８Ｒ，。。
て、水嵩％０１〜０１０アルキルまたはフェニルであり
またはＲ１およびＲ２は一緒になって０５〜Ｃ７シクロ
アルキルａｔ形成し、Ｒ４は水ＸまたはＣ１＜６アルキ
ルであり・Ｒ６は一○Ｒ１０または−５Ｒ１ｏ（式中Ｒ
１０は水素または０１〜Ｃ６アルキルである）であシ、
Ｒ５は０１〜０１０アルキル、０２〜ｃ１０アルケニル
ま九は０３〜０７シクロアルキル〔但しアルキル、アル
ケニルおよびシクロアルキル基はに換延れていないかま
たはハロゲン、オキソ、−ＯＲ，ｏ、 −８Ｒ，。。
し４Ｒ１，のそｎぞｎは同一または異なりて前述した通
シである）からなる群から遊ゼ＜ｓｎだ１個またはそｔ
以上の置換分によって［！Ｒさｔしている〕であシ、 Ｒ７、Ｒ６オＬ ヒＲｐ ０１個は０１〜ｃ１２アルキ
ルでありそして他のものは同一また龜異なりて水素また
はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
シである）からなる群から遊ゼ＜ｓｎだ１個またはそｔ
以上の置換分によって［！Ｒさｔしている〕であシ、 Ｒ７、Ｒ６オＬ ヒＲｐ ０１個は０１〜ｃ１２アルキ
ルでありそして他のものは同一また龜異なりて水素また
はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
本発明は、式（１１の化合物のジアステレオ真性体、鏡
偉体およびその混合物を包含するすべての可能な異性体
ならびに式ｆｉｌの化合物の代謝物および代謝プレカー
サーを包含する。
偉体およびその混合物を包含するすべての可能な異性体
ならびに式ｆｉｌの化合物の代謝物および代謝プレカー
サーを包含する。
式（１１の化合物の医業的に許容し得る塩は、無機酸例
えば硝敵、塩酸、巣化水１ム硫酸１過ｔ４素酸および燐
酸またはＭ機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒
石酸、拘楡酸。
えば硝敵、塩酸、巣化水１ム硫酸１過ｔ４素酸および燐
酸またはＭ機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒
石酸、拘楡酸。
六息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル酸との酸
付加、塩および無機塩基例えばアルカリ像域特にナトリ
ウムおよびカリウム塩基またはアルカリ土類金属特にカ
ルシウムまたはマグネンウム塩基または有機塩基例えは
アルキルアミン好適にはトリエチルアミンとの塩を包含
する。
付加、塩および無機塩基例えばアルカリ像域特にナトリ
ウムおよびカリウム塩基またはアルカリ土類金属特にカ
ルシウムまたはマグネンウム塩基または有機塩基例えは
アルキルアミン好適にはトリエチルアミンとの塩を包含
する。
アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキルチオ
基は、有枝鎖状または直鎖状の基である。
基は、有枝鎖状または直鎖状の基である。
ハロゲン原子は例えば、塩素、臭素または弗素でありそ
して好適にはそｒｔは塩素である。
して好適にはそｒｔは塩素である。
ジ（０１〜Ｃ６）アルキルアミノ基は、例えばジ（Ｏｊ
〜０４）アルキルアミン特にＮ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ、Ｎ−ジエチル
アミノ基である。好適に汀、そｊＬＦｉＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミノま次はＮ、Ｎ−ジエチルアミノ基である。
〜０４）アルキルアミン特にＮ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ、Ｎ−ジエチル
アミノ基である。好適に汀、そｊＬＦｉＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミノま次はＮ、Ｎ−ジエチルアミノ基である。
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の１個またはそｒ以上が０１〜０
１０アルキルである場合は、そｆ′ＬＦｉ、好適には０
１〜Ｃ７アルキル特にエチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、はメチルまたはヘキシルである。
１０アルキルである場合は、そｆ′ＬＦｉ、好適には０
１〜Ｃ７アルキル特にエチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、はメチルまたはヘキシルである。
Ｒ１およびＲ２が一緒になってＣ５〜Ｃ７シクロアルキ
ル場を形成する場合は、そｌｒＬは好適ＶＣはシクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルである。
ル場を形成する場合は、そｌｒＬは好適ＶＣはシクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｒ５かｔＩＩｔ候さ扛ていないかまたは前述したように
１１換さ扛ているＣ１〜Ｃ１ｏアルキル基金示す場合は
、そ扛は好適にはオキソ、−ＯＲ’ＩＱ 、−８Ｒ’１
゜、それぞｎは同一または異なりて水素または０１り４
Ｔルキルである）からなる群から選択さｆ’Ｌ１１．２
または６個の置換分によってｔｉｌｔ＃！さ【た有枝鎖
状または直鎮状の０１〜Ｃ５アルキル基特にメチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたはペンチル基である。
“ Ｒ５が場縫によっては前述したようＫｆｉｌｌ換さｎて
いるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル□基を示す場合は１、そ
れは好ＡＩｌこは７クロプロビル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルから選択δｎる。
１１換さ扛ているＣ１〜Ｃ１ｏアルキル基金示す場合は
、そ扛は好適にはオキソ、−ＯＲ’ＩＱ 、−８Ｒ’１
゜、それぞｎは同一または異なりて水素または０１り４
Ｔルキルである）からなる群から選択さｆ’Ｌ１１．２
または６個の置換分によってｔｉｌｔ＃！さ【た有枝鎖
状または直鎮状の０１〜Ｃ５アルキル基特にメチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたはペンチル基である。
“ Ｒ５が場縫によっては前述したようＫｆｉｌｌ換さｎて
いるＣ３〜Ｃ７シクロアルキル□基を示す場合は１、そ
れは好ＡＩｌこは７クロプロビル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルから選択δｎる。
Ｒ５がＣ２〜０１０アルケニルである場合は、それは好
適にはＣ２〜Ｃ６アルケニル特にビニル、１−プロペニ
ルまたはアリルでめる。
適にはＣ２〜Ｃ６アルケニル特にビニル、１−プロペニ
ルまたはアリルでめる。
Ａ−ＱＲｌ。ｉ）ｉ ０１−０６アルコキシである場合
は、そｎは好適にはｃｌ−ｃ４アルコキシ基籍にメトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはインプロホキシである
。
は、そｎは好適にはｃｌ−ｃ４アルコキシ基籍にメトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはインプロホキシである
。
Ｔｓ −８Ｒ１ｏ カ０１〜０６アルキルチオである場
合は、そｔＶｉ好適には０１〜Ｃ４アルキルチオ基軸に
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまた會よインプ
ロピルチオである。
合は、そｔＶｉ好適には０１〜Ｃ４アルキルチオ基軸に
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまた會よインプ
ロピルチオである。
基−００Ｒ４Ｑが−Ｃ０（０１〜Ｃ６）アルキル基であ
る場合は、それは好適には−ｃｏ（ｃ１〜ａ４）アルキ
ル基竹にアセチル、プロピオニルまたはブチリルである
。
る場合は、それは好適には−ｃｏ（ｃ１〜ａ４）アルキ
ル基竹にアセチル、プロピオニルまたはブチリルである
。
基−０００Ｒ１Ｑが一〇〇〇（０１〜Ｃ６）アルキル基
である場合は、そｔｉｊ好適には０２〜Ｃ５アルカノイ
ルオキシ基特にアセトキシ、プロピオニルオキ７゜ブチ
リルオキシまたｎ ハレリ゛ル、ｔ キ’／ −Ｃｈ
ｂ。
である場合は、そｔｉｊ好適には０２〜Ｃ５アルカノイ
ルオキシ基特にアセトキシ、プロピオニルオキ７゜ブチ
リルオキシまたｎ ハレリ゛ル、ｔ キ’／ −Ｃｈ
ｂ。
基−０００Ｒ１０が−０００（０１〜Ｃ６）アルキル基
である場合は、七扛は好適には−ｃｏｏ（ｃ１〜０４）
アルキル基特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルまたはイソプロボキ７カルポ
ニルである。
である場合は、七扛は好適には−ｃｏｏ（ｃ１〜０４）
アルキル基特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルまたはイソプロボキ７カルポ
ニルである。
Ｒ６が０１〜Ｃ６アルコキシ基である場合は、そｎｅよ
好適にｅよメトキシまたはエトキシである。
好適にｅよメトキシまたはエトキシである。
Ｒ６が０１〜Ｃ６アルキルチオ基金示す場合は％七ルは
好適にはメチルチオまたはエチルチオである。
好適にはメチルチオまたはエチルチオである。
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９の１個または七ｎ以上が、ｃ、−
ｃ１２アルキルである場合は、そ扛は好適には０ ＜
アルキルそしてより好適にはメチル、プ １０ ロビル、ブチル、第３級ブチル、はブチル、ヘキシル、
１．１−ジメチルヘプチルまたは１．２−ジメチルへブ
チルである。
ｃ１２アルキルである場合は、そ扛は好適には０ ＜
アルキルそしてより好適にはメチル、プ １０ ロビル、ブチル、第３級ブチル、はブチル、ヘキシル、
１．１−ジメチルヘプチルまたは１．２−ジメチルへブ
チルである。
好適にはＲ７ｓ Ｒ６およびＲ９の少なくとも１個ｔｄ
、Ｏａ〜Ｃ１２γルキルそしてよシ好適には０５〜０
１０アルキル特ににブチルでおる。
、Ｏａ〜Ｃ１２γルキルそしてよシ好適には０５〜０
１０アルキル特ににブチルでおる。
好適にはＸは一〇−である。
本発明の好適な化合物は。
Ｘが一〇−または一日一であり−
Ｒ１が水累％０１〜０７アルキルまたはフエ二Ａであり
、 Ｒ２が水Ｘまたは０１〜Ｃ４アルキルでありまたはＲ１
およびＲ２が一緒になって０５〜Ｃ６シクロアルキル環
を形成し、 Ｒ５およびＲ４のそｎぞｎが別個に水素または０１〜Ｃ
４アルキルであり、 Ｒ５が０２〜０６アルケニルまたは０１Ｈ５アルキル〔
アルキル基は直換さ扛ていないかまたはオキ（式中Ｒ’
＊ｏＦｉ別＠Ｋ、水ｌＡ′または０１〜０４７ ル＃
ｋである）から選択さｎた１個またＦｉ２味の隨侠分に
よって置換されている〕で＃）シまたはＲ５が０５〜０
４シクロアルキルでア＃）％ Ｒ６がヒドロキシ、メルカプト、自〜Ｃ２アルコキシま
たはｑ〜Ｃ２アルキルチオであり、Ｒ７、Ｒ＠およびＲ
９の１個が０４〜０１２アルキルでありそして他のもの
が同一または異なりて水素ｉ＊４ｄ（３ｔ〜０１２アル
キルである式（１）の化合物およびその医薬的に許容し
得る塩である。
、 Ｒ２が水Ｘまたは０１〜Ｃ４アルキルでありまたはＲ１
およびＲ２が一緒になって０５〜Ｃ６シクロアルキル環
を形成し、 Ｒ５およびＲ４のそｎぞｎが別個に水素または０１〜Ｃ
４アルキルであり、 Ｒ５が０２〜０６アルケニルまたは０１Ｈ５アルキル〔
アルキル基は直換さ扛ていないかまたはオキ（式中Ｒ’
＊ｏＦｉ別＠Ｋ、水ｌＡ′または０１〜０４７ ル＃
ｋである）から選択さｎた１個またＦｉ２味の隨侠分に
よって置換されている〕で＃）シまたはＲ５が０５〜０
４シクロアルキルでア＃）％ Ｒ６がヒドロキシ、メルカプト、自〜Ｃ２アルコキシま
たはｑ〜Ｃ２アルキルチオであり、Ｒ７、Ｒ＠およびＲ
９の１個が０４〜０１２アルキルでありそして他のもの
が同一または異なりて水素ｉ＊４ｄ（３ｔ〜０１２アル
キルである式（１）の化合物およびその医薬的に許容し
得る塩である。
本発明のより好適な化合物は、
Ｘが一〇−または−８−であり、
Ｒ１カ水素または０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２，Ｒ
５およびＲ４のそｎぞれが別個に水２または０１〜Ｃ４
アルキル÷あり、 Ｒ５がアリル、シクロはブチル、シクロヘキシル”また
は２−ヒドロキシ−プロピル−１２−アセトキシ−プロ
ピル−１２−プロピオニルオキシ−フロピ／ｌ／’−１
２−ヒドロキシ−エチル−２−エトキシカルボニル−エ
チル−１２−ヒドロキン−２−メチル−プロピル−１２
−ヒドロキシー１−メチル−エチル−ｔ２−ヒドロキ７
−プチルー％１−ヒドロキシ−メチル−プロピル−１２
−オキシープロビルー、２−アミノ−プロピル−１２−
ジメチルアミノ−エチル−１２一メチルアミノーエチル
ー％２−メルカゾトープロビルー、５−カルボキシ−プ
ロピル−１２−メトキシ−エチル−および２−メルカプ
ト−エチルから選択さｎた基であシ。
５およびＲ４のそｎぞれが別個に水２または０１〜Ｃ４
アルキル÷あり、 Ｒ５がアリル、シクロはブチル、シクロヘキシル”また
は２−ヒドロキシ−プロピル−１２−アセトキシ−プロ
ピル−１２−プロピオニルオキシ−フロピ／ｌ／’−１
２−ヒドロキシ−エチル−２−エトキシカルボニル−エ
チル−１２−ヒドロキン−２−メチル−プロピル−１２
−ヒドロキシー１−メチル−エチル−ｔ２−ヒドロキ７
−プチルー％１−ヒドロキシ−メチル−プロピル−１２
−オキシープロビルー、２−アミノ−プロピル−１２−
ジメチルアミノ−エチル−１２一メチルアミノーエチル
ー％２−メルカゾトープロビルー、５−カルボキシ−プ
ロピル−１２−メトキシ−エチル−および２−メルカプ
ト−エチルから選択さｎた基であシ。
Ｒ６がヒドロキシ、メルカプト、０１−０２アルコキシ
または０１〜Ｃ２アルキルチオであり、Ｒ７、Ｒ６およ
びＲ９の１１１がＣ５〜”１０アルキルでありそして他
のものが水素である 式（Ｉ）の化合物およびその医薬的にｒｆＶＬ、＃る塙
である。
または０１〜Ｃ２アルキルチオであり、Ｒ７、Ｒ６およ
びＲ９の１１１がＣ５〜”１０アルキルでありそして他
のものが水素である 式（Ｉ）の化合物およびその医薬的にｒｆＶＬ、＃る塙
である。
本発明の好適な化合物の例は次の通りである。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−＜１’、２’
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン
、 ２＋２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−アセトキシ−プロピルイミノ）−４Ｈ−
２，５−ジヒドロベンゾビラン。
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン
、 ２＋２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−アセトキシ−プロピルイミノ）−４Ｈ−
２，５−ジヒドロベンゾビラン。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−ｙ −ｃ１’、１
’−ジメチルヘプチル） −４−（，２’−ヒドロキシ
プロピルイミノ） −４）１−２．５−ジヒドロベンゾ
ビラン。
’−ジメチルヘプチル） −４−（，２’−ヒドロキシ
プロピルイミノ） −４）１−２．５−ジヒドロベンゾ
ビラン。
２＊２−’）メチル−５−ヒドロキシ−７−インチルー
４− （２’−メルカプトプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
メルカプト−７−インチルー４− （２’−ヒドロキシ
プロピルイ１））−４）Ｉ −２，３−ジヒドロベンゾ
ビラン、５−ヒＦロキシ−７−ペンチルー４− （２’
−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２ｓ２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾチオビラン、５−ヒドロキシ−７
−はンチルー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ
’） −４）１−２．５−ジヒドロベンゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−にンチルー４
− （２’−ジメチルアミノエチルイミノ）−４１（−
２，５−ジヒドロベンゾチオビランおよび ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンテルー４
−７リルイミノー４ Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオ
ビラン およびその医薬的に許容し得る塩。
４− （２’−メルカプトプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
メルカプト−７−インチルー４− （２’−ヒドロキシ
プロピルイ１））−４）Ｉ −２，３−ジヒドロベンゾ
ビラン、５−ヒＦロキシ−７−ペンチルー４− （２’
−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２ｓ２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾチオビラン、５−ヒドロキシ−７
−はンチルー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ
’） −４）１−２．５−ジヒドロベンゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−にンチルー４
− （２’−ジメチルアミノエチルイミノ）−４１（−
２，５−ジヒドロベンゾチオビランおよび ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンテルー４
−７リルイミノー４ Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオ
ビラン およびその医薬的に許容し得る塩。
本発明の特に好適な化合物は次の通りである。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４
− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、（２’Ｒ）−２，２−ジメ
チル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−
ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒド
ロベンゾビランおよび （２’５）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）
−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランおよびセの医
薬的に許容し得る塩。
− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、（２’Ｒ）−２，２−ジメ
チル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−
ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒド
ロベンゾビランおよび （２’５）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ）
−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランおよびセの医
薬的に許容し得る塩。
式（１）の化合物は、式（１１
（式中Ｘ 、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５％Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７％Ｒ
＠およびＲ９；ユ前述した通りである）の化合物または
その堪を式（曲 Ｈ２Ｎ−Ｒ５（［［Ｄ （式中、Ｒ５は前述した通シである）のアミンまたはそ
の塩と反応せしめそしてもし必要ならば式（１１の化合
物を式（１１の他の化合物に変換させそして（または）
もし必要ならば式ｔｌ＋の化合物をその医薬的に許容し
得るｔＭＫ変換させそして（または）もし必要ならば＃
Ａｔ−ａｍ化合物に変換させそして（または）もし必要
ならば異性体の混合物を単一の異性体に分離することか
らなる方法によって得ることができる。
＠およびＲ９；ユ前述した通りである）の化合物または
その堪を式（曲 Ｈ２Ｎ−Ｒ５（［［Ｄ （式中、Ｒ５は前述した通シである）のアミンまたはそ
の塩と反応せしめそしてもし必要ならば式（１１の化合
物を式（１１の他の化合物に変換させそして（または）
もし必要ならば式ｔｌ＋の化合物をその医薬的に許容し
得るｔＭＫ変換させそして（または）もし必要ならば＃
Ａｔ−ａｍ化合物に変換させそして（または）もし必要
ならば異性体の混合物を単一の異性体に分離することか
らなる方法によって得ることができる。
式ｔＵｔの化合物またはその塩と弐Ｇ１１ｌのアミンま
たはその塩との反応は、好適には、反応中に形成した水
を除去するために浴剤を蒸留または蒸留することなしに
、脱水剤例えば鎖酸ナトリウムまたＦｉ硫酸マグネシウ
ムまたは分子ふるいの存在下または不存在下でそして触
媒例えばＴｉａｔ４またはＺｎ０Ｌ２または他のもの例
えばこのねの反１で・に対して１．モレツチおよびＧ、
）−レによって５ｙｎｔｈｅｓｊｓ （１９７０年）１
４１貞に報告さｎている触媒の存在下、または不存在下
で約２５℃とｆ・Ｅ ７ｆｌ ｉれる浴剤の速流温度と
の間の温度好適に番ユ約り０℃〜約１２０℃で例えば０
１〜Ｃ６脂肪族アルコール好適にれメタノールまたはエ
タノールかＣ）または芳香族炭化水素好適にはベンゼン
筐たはトルエンからまたはエーテル好適にはジオキサン
から′ｉたはニトリル好適にはアセトニトリルから迅択
さｔた有扱沿剤中において塩基例えはトリエチルアミン
、炭酸ナトリウムまたはジアサビシ、クロウンデセン好
適にはトリエチルアミンの存在下Ｋｉ・いて実施される
。
たはその塩との反応は、好適には、反応中に形成した水
を除去するために浴剤を蒸留または蒸留することなしに
、脱水剤例えば鎖酸ナトリウムまたＦｉ硫酸マグネシウ
ムまたは分子ふるいの存在下または不存在下でそして触
媒例えばＴｉａｔ４またはＺｎ０Ｌ２または他のもの例
えばこのねの反１で・に対して１．モレツチおよびＧ、
）−レによって５ｙｎｔｈｅｓｊｓ （１９７０年）１
４１貞に報告さｎている触媒の存在下、または不存在下
で約２５℃とｆ・Ｅ ７ｆｌ ｉれる浴剤の速流温度と
の間の温度好適に番ユ約り０℃〜約１２０℃で例えば０
１〜Ｃ６脂肪族アルコール好適にれメタノールまたはエ
タノールかＣ）または芳香族炭化水素好適にはベンゼン
筐たはトルエンからまたはエーテル好適にはジオキサン
から′ｉたはニトリル好適にはアセトニトリルから迅択
さｔた有扱沿剤中において塩基例えはトリエチルアミン
、炭酸ナトリウムまたはジアサビシ、クロウンデセン好
適にはトリエチルアミンの存在下Ｋｉ・いて実施される
。
式（Ｉｌの化合物Ｌ１前述したように、既知の力ηによ
っで式（ｌｌの他の化合物に変換１−ることかできる。
っで式（ｌｌの他の化合物に変換１−ることかできる。
例えｄ％遊離ヒト′ロキシ筐たはチオール恭に、好適に
１約り℃〜約１５０℃の範囲の温度で例えばメタノール
、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラヒド
ロフラン、水およびこｎらの浴剤の混合物からなる群か
ら選択さｎた浴剤中でＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２Ｃ！０
５ 。
１約り℃〜約１５０℃の範囲の温度で例えばメタノール
、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、テトラヒド
ロフラン、水およびこｎらの浴剤の混合物からなる群か
ら選択さｎた浴剤中でＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２Ｃ！０
５ 。
Ｋ２Ｏ０３、ＮａＨ％ＮａＮＨ２、ナトリウムメトキシ
ドまたはナトリウムエトキシドのような１基のｎｆ下に
おいて適当なハロゲン化アルキルと反応させることによ
ってエーテル化することができる。
ドまたはナトリウムエトキシドのような１基のｎｆ下に
おいて適当なハロゲン化アルキルと反応させることによ
ってエーテル化することができる。
更に、エーテル化さｎたヒドロキシ基は、例えはピリジ
ン塩酸ＦＪＡまたはＨＢｒまたはＨＩのような強酸また
Ｆｉ、ｈｔａｔ５またはＢＢｒ３のようなリュイス＃Ｉ
またはチオールのアルカリ性塩で処理することによって
遊離ヒドロキシ基に変換することができる。
ン塩酸ＦＪＡまたはＨＢｒまたはＨＩのような強酸また
Ｆｉ、ｈｔａｔ５またはＢＢｒ３のようなリュイス＃Ｉ
またはチオールのアルカリ性塩で処理することによって
遊離ヒドロキシ基に変換することができる。
エステル化されたカルボキシ基は、加水勿屏例えば水ま
たは低級脂肪族アルコールのような溶剤中において例え
ば水酸化す） ＩＪウムまたはカリウムを使用しそして
呈温乃至約１５０℃の軒、ｉの温度で操作する塩基性加
水分解によって遊離カルボキシ基に変換することができ
る。同じ反応は、また、例えに５０℃より高い温度でジ
メチルポルムアミド中で臭化リチウムで処理することに
よって実施し得る。
たは低級脂肪族アルコールのような溶剤中において例え
ば水酸化す） ＩＪウムまたはカリウムを使用しそして
呈温乃至約１５０℃の軒、ｉの温度で操作する塩基性加
水分解によって遊離カルボキシ基に変換することができ
る。同じ反応は、また、例えに５０℃より高い温度でジ
メチルポルムアミド中で臭化リチウムで処理することに
よって実施し得る。
エステル化さ扛ていないカルボキシ基はｔ在米の方法゛
によって、例えば０℃〜約１００℃の範囲の温度でア七
トイ、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホロトリアミドのような不活性溶剤中におい
て酸の塩例えばアルカリ金属塩を適当なノ・ロゲン化ア
ルキルと反応せしめることによってエステル化さした力
ルホキシ基に変換することができる。
によって、例えば０℃〜約１００℃の範囲の温度でア七
トイ、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホロトリアミドのような不活性溶剤中におい
て酸の塩例えばアルカリ金属塩を適当なノ・ロゲン化ア
ルキルと反応せしめることによってエステル化さした力
ルホキシ基に変換することができる。
Ａす述したようにする代りに、該エステル化は、（ａｌ
好適には約り℃〜約１２０ｃの範囲の温度で溶剤の不存
在下またはベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン
、ジクロロエタン、−化メチレンまたはテトラヒドロフ
ランのよりな不ｒ占性有機溶剤中において所望の酸ハラ
イドレリえは塩化オキザリル、塩化チオニル、ＰＣＪ１
５． ｐｃｔ５またはｐｏｃｔ５と反応せしめることに
よってカルボン酸を相当するハロカルボニル好適１ｃは
クロロカルボニル訪導体に変換しそして次に（１））
） ＩＪエチルアミンまたはジエチルアミンのような一
基の存在下において約ａｔ〜約１２０Ｃの温良でベンセ
ン、トルエン、キ・フラン、ジオキフン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不
活性沁剤中で伶らｎだハロカルボニル誘導体を式Ｒ１ｏ
＝ｏｎ（式中ＲＩｏは０１〜０６アルキル基である）の
適当なγルコールと灰地、せしめることによって行うこ
とができる。
好適には約り℃〜約１２０ｃの範囲の温度で溶剤の不存
在下またはベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン
、ジクロロエタン、−化メチレンまたはテトラヒドロフ
ランのよりな不ｒ占性有機溶剤中において所望の酸ハラ
イドレリえは塩化オキザリル、塩化チオニル、ＰＣＪ１
５． ｐｃｔ５またはｐｏｃｔ５と反応せしめることに
よってカルボン酸を相当するハロカルボニル好適１ｃは
クロロカルボニル訪導体に変換しそして次に（１））
） ＩＪエチルアミンまたはジエチルアミンのような一
基の存在下において約ａｔ〜約１２０Ｃの温良でベンセ
ン、トルエン、キ・フラン、ジオキフン、ジクロロエタ
ン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不
活性沁剤中で伶らｎだハロカルボニル誘導体を式Ｒ１ｏ
＝ｏｎ（式中ＲＩｏは０１〜０６アルキル基である）の
適当なγルコールと灰地、せしめることによって行うこ
とができる。
遊離ヒドロギシ基は、既知の方法によってエステル化し
、このよう圧して一００ＯＲＩ Ｑ基（式中Ｒ１０は前
述した通シである）を得ることができる。例えをま％塩
基性物質好適にはピリジンのような！′桜塙基の存在下
において適当なアシル化Ａｌ１例えば無水＠まｆｃはハ
ロゲン化物のような適当な飽和脂肪族カルボン酸の反応
性誘導体で処理することによって遊離ヒドロキシ基金ア
ルカノイルイルシ基に変換することができる０反応は、
約呈温乃至約１００℃の範囲の温度で実施すく、仁とか
できる。
、このよう圧して一００ＯＲＩ Ｑ基（式中Ｒ１０は前
述した通シである）を得ることができる。例えをま％塩
基性物質好適にはピリジンのような！′桜塙基の存在下
において適当なアシル化Ａｌ１例えば無水＠まｆｃはハ
ロゲン化物のような適当な飽和脂肪族カルボン酸の反応
性誘導体で処理することによって遊離ヒドロキシ基金ア
ルカノイルイルシ基に変換することができる０反応は、
約呈温乃至約１００℃の範囲の温度で実施すく、仁とか
できる。
遊離ヒドロキシ鬼は、例えばピリジン−ａｒｏ５゛まタ
ハビリジンークロロクロメートまたは二酸化マンガンの
ような適当な酸化剤によって相当するオキソ基に酸化す
ることができる。
ハビリジンークロロクロメートまたは二酸化マンガンの
ような適当な酸化剤によって相当するオキソ基に酸化す
ることができる。
必袂な場合は、反応性官能基は、既知の方法によって反
応仮除去できそして化学文献から入手できる適当な保−
１ｃ桑で保−することができる。
応仮除去できそして化学文献から入手できる適当な保−
１ｃ桑で保−することができる。
また、場合によっては、式（ＩＩの化合物の塩形成、遊
端化合物へ゛の虫の変換シよび嚇−の異ｆＥ体への異性
体の混合物の分ｋＪｉを、在米の方法によって行うこと
ができる。
端化合物へ゛の虫の変換シよび嚇−の異ｆＥ体への異性
体の混合物の分ｋＪｉを、在米の方法によって行うこと
ができる。
例えば、個々の異性体への元字的異性体の分ａは、光学
的に活性な酸との塩形成および次の分別結晶化によって
または光学的に活性なｒ！ｉ訪導体によるエステル化お
よびシアステＬ／オｔａ体の分離によって実施すること
ができる。
的に活性な酸との塩形成および次の分別結晶化によって
または光学的に活性なｒ！ｉ訪導体によるエステル化お
よびシアステＬ／オｔａ体の分離によって実施すること
ができる。
このように、幾例字的異性体の混合葡の分陰は、例えは
分別結晶化によってまたはカラムクロマトグラフィー上
の分離によって実施することができる。
分別結晶化によってまたはカラムクロマトグラフィー上
の分離によって実施することができる。
Ｘが一〇−である式■の化合物は、例えは式（ＩＶＩ（
式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述した通）である
）の化合物またはその塩を式（■ ＨＯ１０へ。
式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述した通）である
）の化合物またはその塩を式（■ ＨＯ１０へ。
（式中ｕ１、Ｒ２およびＲ５は前述した通プである）の
化合物ま＋ｈその反応性誘導体と反応せしめて式（鳳）
（但しＲ１、Ｒ２％ Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７％ Ｒ６および
Ｒ９は前述した通シであ夛、ｘは−０−でありそしてＲ
４は水素である）の化合物を得ることによって製造する
ことができる。
化合物ま＋ｈその反応性誘導体と反応せしめて式（鳳）
（但しＲ１、Ｒ２％ Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７％ Ｒ６および
Ｒ９は前述した通シであ夛、ｘは−０−でありそしてＲ
４は水素である）の化合物を得ることによって製造する
ことができる。
式（Ｖｌの化合物の反応性誘導体は、例えはアシル・・
ライド、無水物、混合酸無水物、アジ下、反応性エステ
ルである。反応性エステルは、例りばｐ−ニトロフェニ
ルエステル％ ２．４−９ニトロフエニルエステル、は
ンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドエステル磨たはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ルである。
ライド、無水物、混合酸無水物、アジ下、反応性エステ
ルである。反応性エステルは、例りばｐ−ニトロフェニ
ルエステル％ ２．４−９ニトロフエニルエステル、は
ンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドエステル磨たはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ルである。
式■）の化合物またはその塩と式（Ｖｌの化合物または
その反応性誘導体との間の反応は、この櫨の反応に対し
て知らｎている方法によって例えば約り０℃〜約１８０
℃の範囲の温度で隘Ａ′ｌｌなしにまたは好適にはジエ
チルエーテルまたは二硫化炭素またはニトロベンゼンか
ら選択さｎた浴剤中で酸１次にリュイス酸触媒例えば三
弗化硼素エーテル和物またはｈｔｃｔ５の存在上−にお
りて実施し得るしまたはＧ、Ｐ、エリス氏−果−ｒｏｍ
θｎ８Ｂ。
その反応性誘導体との間の反応は、この櫨の反応に対し
て知らｎている方法によって例えば約り０℃〜約１８０
℃の範囲の温度で隘Ａ′ｌｌなしにまたは好適にはジエ
チルエーテルまたは二硫化炭素またはニトロベンゼンか
ら選択さｎた浴剤中で酸１次にリュイス酸触媒例えば三
弗化硼素エーテル和物またはｈｔｃｔ５の存在上−にお
りて実施し得るしまたはＧ、Ｐ、エリス氏−果−ｒｏｍ
θｎ８Ｂ。
Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ 、ＣｈｒｏｍｏｎｅｅＪ （
１９７７年）に報告さｎている方法によって実施するこ
とかで西る。
１９７７年）に報告さｎている方法によって実施するこ
とかで西る。
Ｘが−８−である式ｔｌ）の化合ｖｌＪは、文献に知ら
庇ている類似方法によって例えば式（ＶＤ（式中、Ｒ１
、Ｒ２，Ｒ５％Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ＠およびＲ９は前
赴した通りである）の化合物またはその反応性誘導体の
シフロブハイドレーション（ｃｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒａ
ｔｉｏｎ）によって得ることができる。
庇ている類似方法によって例えば式（ＶＤ（式中、Ｒ１
、Ｒ２，Ｒ５％Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ＠およびＲ９は前
赴した通りである）の化合物またはその反応性誘導体の
シフロブハイドレーション（ｃｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒａ
ｔｉｏｎ）によって得ることができる。
式（至）の化合物の反応性誘導体は、例えばアシルクロ
ライド％無水物、混合酸無水物または反工ｔ、性エステ
ルである。
ライド％無水物、混合酸無水物または反工ｔ、性エステ
ルである。
式（Ｖｌｌの化合物のシフロブハイドレーションは、ｖ
ｌｌｌえば好適ＶＣに２５℃と６０℃との間の温度で強
鉱げ例えば−仇敵または過剰のポリ燐酸または弗（ヒ水
素と共にかまたは浴剤を使用しないかまたは浴剤例えば
ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはニトロベンゼン
中で”５ ％ ＡｌＣｌ２、Ｓｎ Ｃ１４のようなリュ
イス酸の存在下で処理することによって実施できる。
ｌｌｌえば好適ＶＣに２５℃と６０℃との間の温度で強
鉱げ例えば−仇敵または過剰のポリ燐酸または弗（ヒ水
素と共にかまたは浴剤を使用しないかまたは浴剤例えば
ジエチルエーテル、塩化メチレンまたはニトロベンゼン
中で”５ ％ ＡｌＣｌ２、Ｓｎ Ｃ１４のようなリュ
イス酸の存在下で処理することによって実施できる。
更に、Ｘが−８−である式（ＩＩ）の化合％！ＩＩｔｓ
％文献に報告さｎている他の方法によって例えはＯ−
メチレンチオキノンに対するシクロアゾジョン（ｃｙｃ
ｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ）によってまたはｌ’ Ａｄｖ
ａｎｃｅｓｉｎ Ｈｅｔａｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉａｔｒｙＪ４１８巻（１９７５年）にＪ、Ｗ、シュネ
ラー氏によって報告さｎている方法のような方法によっ
て製造することができる。
％文献に報告さｎている他の方法によって例えはＯ−
メチレンチオキノンに対するシクロアゾジョン（ｃｙｃ
ｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ）によってまたはｌ’ Ａｄｖ
ａｎｃｅｓｉｎ Ｈｅｔａｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉａｔｒｙＪ４１８巻（１９７５年）にＪ、Ｗ、シュネ
ラー氏によって報告さｎている方法のような方法によっ
て製造することができる。
もし必要ならば、式（ＩＩＩの化合＠′１１こはそのｉ
−は、式（Ｉｌｌの他の化合物またはその−に変保する
ことができる。
−は、式（Ｉｌｌの他の化合物またはその−に変保する
ことができる。
例えば、Ｒ４が水素である式＋Ｉｌｌの化付物は、Ｊル
キル化法によってＲ４が０１何６アルキルである式（Ｍ
ｌの他の化合物に変換することができる。化合物（［）
の化合物のアルキル化は、例えば、礼法ジオキサン、ま
７Ｉｃはジメチルホルムアミド′またはトルエン中にお
けるＮａＨまたはＮａＮＨ２との反応および値ハアルキ
ルによる得らｆ九陰イオンのアルキル化によって実施す
ることができる。
キル化法によってＲ４が０１何６アルキルである式（Ｍ
ｌの他の化合物に変換することができる。化合物（［）
の化合物のアルキル化は、例えば、礼法ジオキサン、ま
７Ｉｃはジメチルホルムアミド′またはトルエン中にお
けるＮａＨまたはＮａＮＨ２との反応および値ハアルキ
ルによる得らｆ九陰イオンのアルキル化によって実施す
ることができる。
Ｒ６がヒドロキシである式１ｕｌｌの化合物は、例えば
硫岐アルキルまたはノ・ロゲン化アルキルによるアルキ
ル化によって例えば過剰の炭酸ナトリウムの存在下で乾
燥アセトン中で沃化アルキルと反応せしめるこ。とによ
ってまたは室温でジメチルホルムアミド中で沃化アルキ
ルおよび酸化銀と反応せしめることによってＲ６が、０
１〜Ｃ６アルコキン基である式＋１１の他の化合物に変
換することかできる。
硫岐アルキルまたはノ・ロゲン化アルキルによるアルキ
ル化によって例えば過剰の炭酸ナトリウムの存在下で乾
燥アセトン中で沃化アルキルと反応せしめるこ。とによ
ってまたは室温でジメチルホルムアミド中で沃化アルキ
ルおよび酸化銀と反応せしめることによってＲ６が、０
１〜Ｃ６アルコキン基である式＋１１の他の化合物に変
換することかできる。
史に、Ｒ４がヒドロキシである式ｔＵｔの化合物は、成
知の方法によって例えばウオルファー氏等の方法（［ｏ
ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ （１９７１年）第４３ｊ［］によ
ってＲ６が一８Ｈ基である式（ｍｌ）の他の化合物に変
換ｒることができる。
知の方法によって例えばウオルファー氏等の方法（［ｏ
ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ （１９７１年）第４３ｊ［］によ
ってＲ６が一８Ｈ基である式（ｍｌ）の他の化合物に変
換ｒることができる。
式（至）、ＱＶＩ、（Ｖ）および（至）の化合物は、文
献に報告されている化合物ま一＃：、は既知の方法によ
って製造できる化合物である。
献に報告されている化合物ま一＃：、は既知の方法によ
って製造できる化合物である。
本発明の化合物は、中枢神経系（ＯＮＥ）に対して特に
中枢神経抑制剤としてすなわち鎮静剤、抗痙彎剤、マイ
ナートランキライザーおよび暉眠導入剤として活性であ
る６本発明の化合物のＯＮＢに対する活性度は、例えば
アーウィン氏の技術（「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
’ｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ）Ｊ第１３巻第２２２員（１９
６８年）〕による行勤評価の実験において評価さｎる。
中枢神経抑制剤としてすなわち鎮静剤、抗痙彎剤、マイ
ナートランキライザーおよび暉眠導入剤として活性であ
る６本発明の化合物のＯＮＢに対する活性度は、例えば
アーウィン氏の技術（「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
’ｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ）Ｊ第１３巻第２２２員（１９
６８年）〕による行勤評価の実験において評価さｎる。
この試験において、本発明の化合物例えば２．２−ジメ
チル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−
ヒドロキシプロピルイミノ’） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビランおよび（２’Ｒ）−２，２−ジメチル
−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビランは、ＯＮＢ抑制剤として％ｌＣ鎮静剤および
マイナートランキライザーとしておよび例えばマウスお
よびラットにおける催眠を誘起するのに非常に活性であ
ることが証明さｎた。体ｔｌ １ ｋｇ当９５〜１００
Ｑの範囲の経口使用量で処理した動物は、筋正常状態、
呼吸頻度、直腸温度の同時的抑制なしに正向反射および
他の低い適用反射の喪失を示す。
チル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−
ヒドロキシプロピルイミノ’） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビランおよび（２’Ｒ）−２，２−ジメチル
−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビランは、ＯＮＢ抑制剤として％ｌＣ鎮静剤および
マイナートランキライザーとしておよび例えばマウスお
よびラットにおける催眠を誘起するのに非常に活性であ
ることが証明さｎた。体ｔｌ １ ｋｇ当９５〜１００
Ｑの範囲の経口使用量で処理した動物は、筋正常状態、
呼吸頻度、直腸温度の同時的抑制なしに正向反射および
他の低い適用反射の喪失を示す。
本発明の化合物例えば前述し之２．２−ジメチルー５−
ヒドロキシ−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキ７プ
ロビルイミノ）−４１！ −２，３−ジヒドロベンゾビ
ランおよび（２’Ｒ）−２，２−ジメチＡ−５−ヒドロ
キシ−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシプロピル
イば）） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランをま
たラットの睡眠−目さめ世イクルに対する作用を評価す
るために経口的に試験した（ 「Ａｒｇｎｅｉｍ−ＩＰ
ｏｒａｈ（Ｄｒｕｇ Ｒｅ５−刀第２６１６１巻第１ｏ
６２頁（１９７６年）〕そしてこ７しらの化合ｖＩＪは
緩慢な波状睡眠の期間を増大すり〃：矛Ｉ＾睡獣時間（
１Ｍ睡眠）には影響を与えない。
ヒドロキシ−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキ７プ
ロビルイミノ）−４１！ −２，３−ジヒドロベンゾビ
ランおよび（２’Ｒ）−２，２−ジメチＡ−５−ヒドロ
キシ−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシプロピル
イば）） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランをま
たラットの睡眠−目さめ世イクルに対する作用を評価す
るために経口的に試験した（ 「Ａｒｇｎｅｉｍ−ＩＰ
ｏｒａｈ（Ｄｒｕｇ Ｒｅ５−刀第２６１６１巻第１ｏ
６２頁（１９７６年）〕そしてこ７しらの化合ｖＩＪは
緩慢な波状睡眠の期間を増大すり〃：矛Ｉ＾睡獣時間（
１Ｍ睡眠）には影響を与えない。
本発明の化合物囲えば２．２−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキノゾロビル
イミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビランおよ
び（２’Ｒ）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７
−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシゾロビルイミノ）
−４Ｈ−２１３−：）ヒドロベンツ゛ビフンの抗痙堵活
法を％例えばペンチレンｊトラゾールー誘起厳大発作の
阻止によってマウスで評価した。ベンチレンデトラゾー
ルＶ工％ １５Ｌ） ７１ｙ／ｋｔの腹腔内便用瀘で化
合物の軽目的スクリーニング投与後６０分俵に投与した
。
シ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキノゾロビル
イミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビランおよ
び（２’Ｒ）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７
−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシゾロビルイミノ）
−４Ｈ−２１３−：）ヒドロベンツ゛ビフンの抗痙堵活
法を％例えばペンチレンｊトラゾールー誘起厳大発作の
阻止によってマウスで評価した。ベンチレンデトラゾー
ルＶ工％ １５Ｌ） ７１ｙ／ｋｔの腹腔内便用瀘で化
合物の軽目的スクリーニング投与後６０分俵に投与した
。
本発明の化Ｕ物の４性は無視することができ、でしてｔ
−１：ｎ故に本失明の化合物は治療に安全に使用するこ
とができる。９時間給食させたマウスおよびラツ）ｔ−
増大する使用量の単一投与によって経口的に処理し、そ
れから収容しそして普通に食物を与える。処理後７日目
に測定された急性毒性を評価しそして一般ＶＣ６００ａ
Ｗ／ｋｌより高い結果が得ら扛た。
−１：ｎ故に本失明の化合物は治療に安全に使用するこ
とができる。９時間給食させたマウスおよびラツ）ｔ−
増大する使用量の単一投与によって経口的に処理し、そ
れから収容しそして普通に食物を与える。処理後７日目
に測定された急性毒性を評価しそして一般ＶＣ６００ａ
Ｗ／ｋｌより高い結果が得ら扛た。
本発明の化合物は、穐々な使用形態で例えは錠剤、カプ
セル、糖およびフィルム被慢徒剤、液状の溶液または懸
濁液の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、非経口
同に例えば筋肉内的にまたは静脈内注射または注入によ
って投与することかでさる。１史用童は、ヰ令、体重、
患者の病状および投与方性によってきまってくる。
セル、糖およびフィルム被慢徒剤、液状の溶液または懸
濁液の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、非経口
同に例えば筋肉内的にまたは静脈内注射または注入によ
って投与することかでさる。１史用童は、ヰ令、体重、
患者の病状および投与方性によってきまってくる。
例えば、取入に対する経口投与に適した使用量は、１日
につき１〜５回、１回の使用量当り約５〜約１００１１
ｇの範囲にある。
につき１〜５回、１回の使用量当り約５〜約１００１１
ｇの範囲にある。
本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤（これは担体また
は希釈剤であり侍る。）と−緒にした本発明の化合物か
らなる医薬組成物を包含する。
は希釈剤であり侍る。）と−緒にした本発明の化合物か
らなる医薬組成物を包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、晋通在来の方
法によって製造されぞして医薬的に適当゛した形態で投
与される。
法によって製造されぞして医薬的に適当゛した形態で投
与される。
例えば、固体の経口用の形゛悪Ｖユ、茫′已化合・物と
一緒に希釈剤例えばラクトース、テキストローズ、サッ
カローズ、セルローズ、玉蜀黍殿粉または馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えはシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび（または）ポ
リエチレングリコール、結合剤例えば殿粉、アラビヤゴ
ム、七うチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルローズまたはポリヒニルビロリドン、離膚剤例えば殿
粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム殿粉グ
リコＶ−）、起泡混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えば
レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルおよび一般に
医薬処方において使用される非毒性および要理学的に不
活性な物質を包含する。該医薬製剤は、既知の方法で例
えば混合、顆粒化、打錠、槽被覆またはフィルム被覆法
によって製造することができる。
一緒に希釈剤例えばラクトース、テキストローズ、サッ
カローズ、セルローズ、玉蜀黍殿粉または馬鈴薯殿粉、
潤滑剤例えはシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび（または）ポ
リエチレングリコール、結合剤例えば殿粉、アラビヤゴ
ム、七うチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルローズまたはポリヒニルビロリドン、離膚剤例えば殿
粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム殿粉グ
リコＶ−）、起泡混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えば
レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルおよび一般に
医薬処方において使用される非毒性および要理学的に不
活性な物質を包含する。該医薬製剤は、既知の方法で例
えば混合、顆粒化、打錠、槽被覆またはフィルム被覆法
によって製造することができる。
経口投与用の液状分散液は、例えばシロップ、エマルジ
ョンおよび懸濁液である。シロップは、担体として例え
ばサッカローズ′！Ｅｆｃはサッカローズとグリセリン
お工ひ（または）マンニトールおよび（または）ソルビ
トールを含有し得る。
ョンおよび懸濁液である。シロップは、担体として例え
ばサッカローズ′！Ｅｆｃはサッカローズとグリセリン
お工ひ（または）マンニトールおよび（または）ソルビ
トールを含有し得る。
特に楯尿病患者に投与されるシロップは、担体としてグ
ルコースに代謝できないまたはグルコースに非常に少量
代謝できる物質例えばソルビトールのみを含有すること
ができる。
ルコースに代謝できないまたはグルコースに非常に少量
代謝できる物質例えばソルビトールのみを含有すること
ができる。
懸濁液およびエマルジョンは、担体として例えば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ
ルアルコールヲ含肩し得る。筋肉内注射用の懸濁液また
は浴１夜は、活性化合物と一緒に医薬的に許容し得る担
体例えば滅菌水、オリーブτ由、オレイン酸エチル、グ
リコール例工はプロピレングリコール２よびもし必要な
らば適当な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ
ルアルコールヲ含肩し得る。筋肉内注射用の懸濁液また
は浴１夜は、活性化合物と一緒に医薬的に許容し得る担
体例えば滅菌水、オリーブτ由、オレイン酸エチル、グ
リコール例工はプロピレングリコール２よびもし必要な
らば適当な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
静脈内注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅
菌水を含有し得るまたはこれらの溶液は滅菌した水性の
等張塩溶液の形態にあり得る。
菌水を含有し得るまたはこれらの溶液は滅菌した水性の
等張塩溶液の形態にあり得る。
坐剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容し得る担体例
えばココア−パター、ポリエチレングリコール、ホリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤また
はレシチンを含有し得る。
えばココア−パター、ポリエチレングリコール、ホリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤また
はレシチンを含有し得る。
以下の例は本発明を説明するものであるが本発明を限定
するものではない。
するものではない。
例 １
エタノール５〇−中の２，２−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−７−ベンチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビ
ラン−４−オン５ｖ２工び１−アミノ−２−ブロノセノ
ール４ｔの溶液を、２０時間還流する。溶剤を真空下で
蒸発し、残留物を水および酢酸にとり、水性層を更に酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合しそして反復して水で洗
浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして蒸発
する。残留物をエーテルにとジ、−５℃に冷却し、結晶
化した生成物を濾過して融点９０〜９２℃の黄色の固体
として２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチ
ルー４−（２’−ｔドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ
−２，３−ジヒドロベンゾビラン３．１２を得る。結晶
化の母液を溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル（１
／１ ）の混合物を使用してシリカゾルメルク６０上の
フラッシュクロマトグラフィー処理に受けしめルコとに
よって−に生成物の収＊０．４？を得な。
シ−７−ベンチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビ
ラン−４−オン５ｖ２工び１−アミノ−２−ブロノセノ
ール４ｔの溶液を、２０時間還流する。溶剤を真空下で
蒸発し、残留物を水および酢酸にとり、水性層を更に酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合しそして反復して水で洗
浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして蒸発
する。残留物をエーテルにとジ、−５℃に冷却し、結晶
化した生成物を濾過して融点９０〜９２℃の黄色の固体
として２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチ
ルー４−（２’−ｔドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ
−２，３−ジヒドロベンゾビラン３．１２を得る。結晶
化の母液を溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチル（１
／１ ）の混合物を使用してシリカゾルメルク６０上の
フラッシュクロマトグラフィー処理に受けしめルコとに
よって−に生成物の収＊０．４？を得な。
次の化合物が純枠な境ｆ家体として２よびそのラセミ混
合物として同殊にしてＸ１ｍされる。
合物として同殊にしてＸ１ｍされる。
２．２−ジ）Ｉｆシル−−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−ヒドロキシ−１′−メナルーエチルイに
）） −４Ｈ−２，Ｓ−ジヒドロベンゾビラン（融点６
７〜６９℃）、 ２．２−ジ）Ｉｆシル−−ヒドロキシ−７−ヘンチル−
４＋ （４／−ヒドロキシブチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン（融点１１２〜１１３℃）、 ２＋２−’）メチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （５’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，３−ジヒドロベンゾビラン（一点８５〜８６℃）、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２’
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン
、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−へ。
４− （２’−ヒドロキシ−１′−メナルーエチルイに
）） −４Ｈ−２，Ｓ−ジヒドロベンゾビラン（融点６
７〜６９℃）、 ２．２−ジ）Ｉｆシル−−ヒドロキシ−７−ヘンチル−
４＋ （４／−ヒドロキシブチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン（融点１１２〜１１３℃）、 ２＋２−’）メチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （５’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２
，３−ジヒドロベンゾビラン（一点８５〜８６℃）、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２’
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン
、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−へ。
チル−４−（２’−メルカプトプロピルイミノ）−４８
−２，５−ジヒドロベンゾビラン、５−ヒドロキシ−７
−にンチルー４− （２’−ビトロキシプロビルイミノ
） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン、 ２−ノナルー５−ヒドロキシーフーベンチルー４−（２
’ｌ：）’ロキシプロビルイミノ）−４Ｈ−２，５−７
ヒドロベンゾビラン。
−２，５−ジヒドロベンゾビラン、５−ヒドロキシ−７
−にンチルー４− （２’−ビトロキシプロビルイミノ
） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン、 ２−ノナルー５−ヒドロキシーフーベンチルー４−（２
’ｌ：）’ロキシプロビルイミノ）−４Ｈ−２，５−７
ヒドロベンゾビラン。
２−フェニル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４−
（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｎ −２％ｌ
−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒド
ロキシ−７−ブロ＋：’ｚ＋、−４−（２’−ヒドロキ
シプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビ
ラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−フープチル
−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４１１２
，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−アミノプロ
ピルイミノ）−４Ｍ−２，６−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ｖメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４
− （２’−ジメチルアミノエナルイミ旬−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン。
（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｎ −２％ｌ
−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒド
ロキシ−７−ブロ＋：’ｚ＋、−４−（２’−ヒドロキ
シプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビ
ラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−フープチル
−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４１１２
，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−アミノプロ
ピルイミノ）−４Ｍ−２，６−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ｖメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４
− （２’−ジメチルアミノエナルイミ旬−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４
−シクロプロピルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン、 ２．２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−オキソプロビルイミ゛〕）−４Ｈ−２，
６−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキン−７−ベンチルー４
− （２’−エトキシ力ルポニルエプルイミノ） −４
Ｈ−２，６−ジヒドロベンゾビラン、２９２− ）メチ
ル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−ヒ
ドロキシ−２７−メチルブロヒルイミノ） −４８−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ツメチル−５−ヒドロキシ−７−にンナＡ、
−４−（２／−ヒドロキシブチルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ツメチル−５−ヒ
ドロキシ−７−ヘキンルー４− （２’−ヒドロキシプ
ロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン
、２．７−ジヘンチルー５−ヒドロキシ−４−（２’−
ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒド
ロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−シメナルー＼ブチル）−４−（２’−ヒドロキシプロ
ヒルイミノ）−４Ｈ−２，，５−ジヒドロベンゾビラン
、 ２．２−ツメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンナル−４
−（２’、３’−ジヒドロキシプロピルイミノ） −４
Ｈ−２，３−ジヒドロにンゾビラン（融点１２７〜１２
９℃）、 ２−メチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’ −ジ
メチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキンプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン、 ５−ヒドロキシ−７−（１’、１’−ジメチルヘプチル
） −４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ
−２，５−ジヒドロベンゾビラン、２〜メチル−５−ヒ
ドロキシ−７−（１’、２’−ジメチルへブチル）−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、 ５〜ヒドロキシ−７−（１’、２’−ジメチル−＼−ノ
チル） −４−（２’−ヒドロキシブチルイミノフ−４
Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル
−５−メルカプト−７−−−）ｆ ルー ４− （２’
−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒド
ロベンゾビラン。
−シクロプロピルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン、 ２．２− ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー
４− （２’−オキソプロビルイミ゛〕）−４Ｈ−２，
６−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキン−７−ベンチルー４
− （２’−エトキシ力ルポニルエプルイミノ） −４
Ｈ−２，６−ジヒドロベンゾビラン、２９２− ）メチ
ル−５−ヒドロキシ−７−ベンチルー４− （２’−ヒ
ドロキシ−２７−メチルブロヒルイミノ） −４８−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ツメチル−５−ヒドロキシ−７−にンナＡ、
−４−（２／−ヒドロキシブチルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ツメチル−５−ヒ
ドロキシ−７−ヘキンルー４− （２’−ヒドロキシプ
ロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン
、２．７−ジヘンチルー５−ヒドロキシ−４−（２’−
ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒド
ロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−シメナルー＼ブチル）−４−（２’−ヒドロキシプロ
ヒルイミノ）−４Ｈ−２，，５−ジヒドロベンゾビラン
、 ２．２−ツメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンナル−４
−（２’、３’−ジヒドロキシプロピルイミノ） −４
Ｈ−２，３−ジヒドロにンゾビラン（融点１２７〜１２
９℃）、 ２−メチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’ −ジ
メチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキンプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン、 ５−ヒドロキシ−７−（１’、１’−ジメチルヘプチル
） −４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ
−２，５−ジヒドロベンゾビラン、２〜メチル−５−ヒ
ドロキシ−７−（１’、２’−ジメチルへブチル）−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、 ５〜ヒドロキシ−７−（１’、２’−ジメチル−＼−ノ
チル） −４−（２’−ヒドロキシブチルイミノフ−４
Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル
−５−メルカプト−７−−−）ｆ ルー ４− （２’
−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒド
ロベンゾビラン。
２−メチル−５−メルカプト−７−ベンチル−４−（２
’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，６−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−メルカプト−７−（１’、２’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイｉ）） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラノ
、 ２．２−ジメチル−５−メルカプ、）−７−（１’、１
’−ツメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプ
ロヒルイミノ） −４）！ −２，５−ジヒドロベンゾ
ビランおよび ２−ベンチルー５−ヒドロキシ−７−メチル−４−（２
’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−ｚ、ｓ−７ヒ
ドロペンソビラン（融点１１２〜１１４Ｌ：）。
’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，６−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−メルカプト−７−（１’、２’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピルイｉ）） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラノ
、 ２．２−ジメチル−５−メルカプ、）−７−（１’、１
’−ツメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプ
ロヒルイミノ） −４）！ −２，５−ジヒドロベンゾ
ビランおよび ２−ベンチルー５−ヒドロキシ−７−メチル−４−（２
’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−ｚ、ｓ−７ヒ
ドロペンソビラン（融点１１２〜１１４Ｌ：）。
例 ２
例１によって実施しそして出発物情として化合物１−ア
ミノ−２−プロパツールの（２’Ｈ）−および（２’Ｓ
）ｌ僧体を使用することによって、それぞれ次の化合物
が得られる。
ミノ−２−プロパツールの（２’Ｈ）−および（２’Ｓ
）ｌ僧体を使用することによって、それぞれ次の化合物
が得られる。
（２’Ｒ） −２，２−ヅメナル−５−ヒドロキシーフ
ーベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロヒルイミノ
） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン〔融点１０
２〜１０４℃、〔α〕６°＝−２５．７４（ｗ↑０Ｈｃ
＝０．０９５））および （２’Ｂ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキン−
７−ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロヒルイミ
ノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン〔融点１
０２〜１０４Ｃ％〔α〕ｊ’ ＝＋２６．２４ ＜
ｇｔｕｕｃ＝０．０９））。
ーベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロヒルイミノ
） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン〔融点１０
２〜１０４℃、〔α〕６°＝−２５．７４（ｗ↑０Ｈｃ
＝０．０９５））および （２’Ｂ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキン−
７−ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプロヒルイミ
ノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラン〔融点１
０２〜１０４Ｃ％〔α〕ｊ’ ＝＋２６．２４ ＜
ｇｔｕｕｃ＝０．０９））。
例 ５
トルエン８０−中６２．２−ジメナル−５−ヒトロキシ
−７−ペンチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラ
ン−４−オン６ｆおよび２−７ミノエタノール３ｔの浴
液’ｔ、３Ａ分子ふるいを８壱するはめ輪を有するソッ
クスレー抽出器中で２０時間還流する。黄色の浴液を真
空蒸発し＋して８ｖ＃物をエタノールから結晶化せしめ
て一点１０８〜１１０℃の２，２−ジメチル−５−ヒド
ロキン−７−ペンチルー４−（２’−？：）’ロキシエ
ナルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン
２．８ｆを得る。
−７−ペンチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラ
ン−４−オン６ｆおよび２−７ミノエタノール３ｔの浴
液’ｔ、３Ａ分子ふるいを８壱するはめ輪を有するソッ
クスレー抽出器中で２０時間還流する。黄色の浴液を真
空蒸発し＋して８ｖ＃物をエタノールから結晶化せしめ
て一点１０８〜１１０℃の２，２−ジメチル−５−ヒド
ロキン−７−ペンチルー４−（２’−？：）’ロキシエ
ナルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン
２．８ｆを得る。
次ｑノ化合物が純粋な親像体としておよびそのラセミ混
合物として同様にして製造される。
合物として同様にして製造される。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−インチ、、、
、 −４−（２／−メトキシエチルイミノ）−４Ｈ−２
，６−ジヒドロベンゾビラン〔油、沸点１９０Ｌ：／
１ ｍｌ−１ｇ Ｊ。
、 −４−（２／−メトキシエチルイミノ）−４Ｈ−２
，６−ジヒドロベンゾビラン〔油、沸点１９０Ｌ：／
１ ｍｌ−１ｇ Ｊ。
２．２．７− トリメチル−５−ヒドロキシ−４−（２
′−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン（融点１５７〜１ｓ８ｃ）。
′−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン（融点１５７〜１ｓ８ｃ）。
２．２−ジ）ｆルー５−１＝ドロキシ−７−ペンチルー
４− （２’−メルカプトエチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン（一点９１〜９３℃）、 ２−メｆルー５−ヒドロキシー６−−＼キシル−４−（
２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４１１−２，３
−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
−ジメチルアミノメチルイミノ−４１１−２，５−ジヒ
ドロビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４
−（２’−エトキシカルボニルエテルイミノ） −４Ｈ
−２，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−
５−ヒドロキシ−７−−ぐンチルー４− （３’−カル
ボキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾビラン、２．２−ジメチル−５−メルカプト−７−は
ンチルー４− （２’−ヒドロキシエチルイミノ）＝４
Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビランおよび２．２−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’
−ヒドロ千シヘプチルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒド
ロベンゾビラン。
４− （２’−メルカプトエチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン（一点９１〜９３℃）、 ２−メｆルー５−ヒドロキシー６−−＼キシル−４−（
２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４１１−２，３
−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
−ジメチルアミノメチルイミノ−４１１−２，５−ジヒ
ドロビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４
−（２’−エトキシカルボニルエテルイミノ） −４Ｈ
−２，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−
５−ヒドロキシ−７−−ぐンチルー４− （３’−カル
ボキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾビラン、２．２−ジメチル−５−メルカプト−７−は
ンチルー４− （２’−ヒドロキシエチルイミノ）＝４
Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビランおよび２．２−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’
−ヒドロ千シヘプチルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒド
ロベンゾビラン。
例 ４
乾燥ベンセン５００ｔ７！中の２，２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−χフチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロ
ベンゾビラン−４−オン２．６２ｆ（０，０１モル）お
よびシクロヘキシルアミン５ｆの溶液を、−５℃に冷却
しそして乾！！！ベンセン２〇−中のＴｉ（：１４０．
００６モルの溶液を両前する。添加梵了後に、混合物を
２４時間攪拌し、濾過し、溶剤を蒸発し、残留物をクロ
ロホルムおよび水にとり、クロロホルム増を水で洗浄し
、ＮａｚＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発しそして残留物を
溶離剤としてヘキサン；酢酸エチル（ｉＮｖ／ｖ）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して低融
点の固体として２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７
−ペンチルー４−シクロヘキシルイミノ−４Ｈ−２，５
−ジヒドロベンゾビラン１、８５ ｆを得る。
ヒドロキシ−７−χフチルー４ Ｈ−２，３−ジヒドロ
ベンゾビラン−４−オン２．６２ｆ（０，０１モル）お
よびシクロヘキシルアミン５ｆの溶液を、−５℃に冷却
しそして乾！！！ベンセン２〇−中のＴｉ（：１４０．
００６モルの溶液を両前する。添加梵了後に、混合物を
２４時間攪拌し、濾過し、溶剤を蒸発し、残留物をクロ
ロホルムおよび水にとり、クロロホルム増を水で洗浄し
、ＮａｚＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発しそして残留物を
溶離剤としてヘキサン；酢酸エチル（ｉＮｖ／ｖ）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して低融
点の固体として２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７
−ペンチルー４−シクロヘキシルイミノ−４Ｈ−２，５
−ジヒドロベンゾビラン１、８５ ｆを得る。
次の化合物が純粋なｍ像体としておよびそのラセミ混合
物として同様にして製造される、２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−１７−Ｒメチルーａ ＋ （１／−ヒド
ロキシ−２７−ブ′チル−イミノ） −４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビラン（融点７９〜８０’Ｃ）、 ３−フェニル−５−ヒｌ−”ロキシー７−ベンチルー４
− （２’−ヒドロキシプロヒルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン、シクロペンタ７（スピロ−
２）−５−ヒドロキシ−７−メチル−４−（２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン。
物として同様にして製造される、２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−１７−Ｒメチルーａ ＋ （１／−ヒド
ロキシ−２７−ブ′チル−イミノ） −４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビラン（融点７９〜８０’Ｃ）、 ３−フェニル−５−ヒｌ−”ロキシー７−ベンチルー４
− （２’−ヒドロキシプロヒルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン、シクロペンタ７（スピロ−
２）−５−ヒドロキシ−７−メチル−４−（２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−インｆＡ−−
４−（２’−メチルアミノエチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７＋ ペンチル−４−７リルイミノー４ Ｈ
−２，Ｓ−ジヒドロベンゾビラン（１１１１点６９〜７
０℃）、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１
’、１’−ジメチルエチル） −４−（２’−ヒトａｉ
ジプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾ
ビランおよび ２．７−ジインチル−５−メルカプト−４−（２’−ヒ
ドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビラン。
４−（２’−メチルアミノエチルイミノ）−４Ｈ−２，
３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７＋ ペンチル−４−７リルイミノー４ Ｈ
−２，Ｓ−ジヒドロベンゾビラン（１１１１点６９〜７
０℃）、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１
’、１’−ジメチルエチル） −４−（２’−ヒトａｉ
ジプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾ
ビランおよび ２．７−ジインチル−５−メルカプト−４−（２’−ヒ
ドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビラン。
例 ５
（２’Ｂ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−
７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキンプロピルイミ
ノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾ上ラン３００叩
を０．５ Ｎ塩酸５−に懸橋しそして０５時間攪拌する
。濾過および希ＨＣｌで洗浄して融点１５９〜１６１℃
の（２’）（） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ
−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミ
ノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン塩酸塩５
０５暗を得る。
７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキンプロピルイミ
ノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾ上ラン３００叩
を０．５ Ｎ塩酸５−に懸橋しそして０５時間攪拌する
。濾過および希ＨＣｌで洗浄して融点１５９〜１６１℃
の（２’）（） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ
−７−ペンチル−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミ
ノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン塩酸塩５
０５暗を得る。
次の化合物が同様にして製造される。
２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
− （５’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン塩＃塩（融点１７２〜１７４
Ｃ）および ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
−シクロヘキシルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン塩＃塩（融点１９５〜１９８℃）６ 例 ６ エタノール２〇−中の２．２−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−７−ペンチル−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオ
ビラン−４−オン２．７ｆおよび２−７ミノエタノール
２１’ｉ、１５時間還＆する。混合物を冷却し、蒸発し
、水にとりそしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液ヲ水で反復ｆｋＰｐＬ％Ｎａ２８０４で乾燥しそ
して蒸発してカラス状固体として２，２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキ
シエチルイミノ） −４Ｈ，−２，３−ジヒドロベンゾ
チオビランｔ５ｒを得る。
− （５’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン塩＃塩（融点１７２〜１７４
Ｃ）および ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
−シクロヘキシルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン塩＃塩（融点１９５〜１９８℃）６ 例 ６ エタノール２〇−中の２．２−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−７−ペンチル−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオ
ビラン−４−オン２．７ｆおよび２−７ミノエタノール
２１’ｉ、１５時間還＆する。混合物を冷却し、蒸発し
、水にとりそしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液ヲ水で反復ｆｋＰｐＬ％Ｎａ２８０４で乾燥しそ
して蒸発してカラス状固体として２，２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキ
シエチルイミノ） −４Ｈ，−２，３−ジヒドロベンゾ
チオビランｔ５ｒを得る。
次の化合物が、純粋な鏡像体としておよびセリフセミ混
合物として同様にして製造される。
合物として同様にして製造される。
５−ヒドロキシ−７−／％’ンチルー４−（２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロに
ンゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−６−へキシル−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４８−２，３
−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２．７− ）ジメチ
ル−５−ヒドロキシ−４−（２／−ヒドロキシプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン
、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３
−ジヒドロベンゾチオビラン、２−メチル−５−ヒドロ
キシ−７−ペンチル−４”−（２′−ヒドロキシプロピ
ルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビラン
、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２
’−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシエ
チルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビ
ラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−インチルー４
−シクロプロピルイミノ−４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン、 ２−フェニル−５−ヒドロキシ−７−）ｆルー ４−（
２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジ
ヒドロベンゾチオビラン。
ロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロに
ンゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−６−へキシル−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４８−２，３
−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２．７− ）ジメチ
ル−５−ヒドロキシ−４−（２／−ヒドロキシプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン
、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３
−ジヒドロベンゾチオビラン、２−メチル−５−ヒドロ
キシ−７−ペンチル−４”−（２′−ヒドロキシプロピ
ルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビラン
、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２
’−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロキシエ
チルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビ
ラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−インチルー４
−シクロプロピルイミノ−４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン、 ２−フェニル−５−ヒドロキシ−７−）ｆルー ４−（
２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，５−ジ
ヒドロベンゾチオビラン。
２．２−ジメチル−７−ブロビルー５−ヒドロキシ−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４）１−２．
５−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−７−−！ンチルー４−（２’−ジメチル
アミノエチルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾ
チオビラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ペツナ／Ｌ −４−（２’−メルカプトプロピルイミノ
）−４１１−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン、２．
２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチＡ＝ −４
−（５’−カルボ會シプロビルイ１））−４Ｈ−２，５
−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−ペンｆｋ−４−（２’−エトキシカル
ボニルエチルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン。
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４）１−２．
５−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２−ジメチル−５
−ヒドロキシ−７−−！ンチルー４−（２’−ジメチル
アミノエチルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾ
チオビラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ペツナ／Ｌ −４−（２’−メルカプトプロピルイミノ
）−４１１−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン、２．
２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチＡ＝ −４
−（５’−カルボ會シプロビルイ１））−４Ｈ−２，５
−ジヒドロベンゾチオビラン、２．２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−ペンｆｋ−４−（２’−エトキシカル
ボニルエチルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン。
２．２−’））Ｉｆシル−−ヒドロキシ−７−ペンチル
−４−アリルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチ
オビラン ２−メチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー ｊ −
（２／−ヒドロキシエチルイミノ）−４Ｈ−２，６−ジ
ヒドロベンゾチオビラン、２．２−’、；メチルー５−
ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキシ
ブチルイミノ）−４Ｈ−２，３−シヒドロベンン゛チオ
ヒラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキン−７−（１
’、２’−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロ
キシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピル１ミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビ
ランお１び ５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロ
キシブチルイミノ） −４Ｂ −２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン。
−４−アリルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチ
オビラン ２−メチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー ｊ −
（２／−ヒドロキシエチルイミノ）−４Ｈ−２，６−ジ
ヒドロベンゾチオビラン、２．２−’、；メチルー５−
ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキシ
ブチルイミノ）−４Ｈ−２，３−シヒドロベンン゛チオ
ヒラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキン−７−（１
’、２’−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロ
キシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾチオビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−ヒドロキシプロ
ピル１ミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビ
ランお１び ５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロ
キシブチルイミノ） −４Ｂ −２，３−ジヒドロベン
ゾチオビラン。
例 ７
例６ Ｋよって貢施しそして出発瞼澗として化合物１−
アミノ−２−プロパツールの（２’Ｒ） −および（２
’Ｓ ）−鏡像体を使用することによって、七れぞれ次
の化合物が得られる。
アミノ−２−プロパツールの（２’Ｒ） −および（２
’Ｓ ）−鏡像体を使用することによって、七れぞれ次
の化合物が得られる。
（２’Ｒ） −２，２−ジメチル−５−ヒト♂ロキシー
７−ベンナル−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ
） −４）１−２．３−ジヒドロベンゾチオビランおよ
び （２’８ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−
７−々フチルー４− （２’−ヒドロキシエチルイξ）
）−４Ｈ−・２，３−ジヒドロベンゾチオビラン。
７−ベンナル−４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ
） −４）１−２．３−ジヒドロベンゾチオビランおよ
び （２’８ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−
７−々フチルー４− （２’−ヒドロキシエチルイξ）
）−４Ｈ−・２，３−ジヒドロベンゾチオビラン。
例 ８
ピリジン１ｄ中の２．２．７−ドリメチＡ−５−ヒドロ
Φシー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −
４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン３２１ｍｇ（
０，００１モル）の溶液に、酢酸無水物５−を加えそし
て混合物を５０分加熱する。
Φシー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −
４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン３２１ｍｇ（
０，００１モル）の溶液に、酢酸無水物５−を加えそし
て混合物を５０分加熱する。
溶剤を真空蒸発し、残留物を水および酢飯エチルにとり
、有機層ｔ５！ｌ水性ＮａＨＣＯ３でそれから水で洗浄
し、 １Ｊａ２ｓＯ４で乾燥しそ（７て蒸発し７て粗生
成物を得る。これを＃＊剤としてヘキサン：酢酸エチル
（７： ５ ｖ／ｖ ）を使用（、てシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理してガラス状の固体トして２，２
．７− ）リメチル−５−ヒトロキシー４− （２’−
アセトキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロ
ベンゾチオビラン２７３■１に祷る。
、有機層ｔ５！ｌ水性ＮａＨＣＯ３でそれから水で洗浄
し、 １Ｊａ２ｓＯ４で乾燥しそ（７て蒸発し７て粗生
成物を得る。これを＃＊剤としてヘキサン：酢酸エチル
（７： ５ ｖ／ｖ ）を使用（、てシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理してガラス状の固体トして２，２
．７− ）リメチル−５−ヒトロキシー４− （２’−
アセトキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロ
ベンゾチオビラン２７３■１に祷る。
久の化せ物が、純粋な＃Ｌ像体としておよびそのラセミ
混合物として同様にして製造される。
混合物として同様にして製造される。
２．２．７−ドリメナルー５−ヒドロキシ−４−（２’
−／セトキシプロビルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒ）゛ａキシ−７−にンナル−
４−（２’−アセトキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−プロピオニル
オキシプロビルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ベンナル−４−（２’−アセトキシプロピルイミノ）−
４）］ −］２．５−ジヒドロベンゾチオビラン例
９ 例８によって実施しそして出発物置として化合＠ ２．
２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４−
（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビランお↓ひ２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７〜ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプ
ロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロばンゾチオビ
ランの（２’Ｒ）−および（ｚ８）−鋺僧体を使用する
ことによって、それぞれ次の化合物が得られる。
−／セトキシプロビルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒ
ドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒ）゛ａキシ−７−にンナル−
４−（２’−アセトキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，
５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７−ペンチルー４− （２’−プロピオニル
オキシプロビルイミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベ
ンゾビラン、２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
ベンナル−４−（２’−アセトキシプロピルイミノ）−
４）］ −］２．５−ジヒドロベンゾチオビラン例
９ 例８によって実施しそして出発物置として化合＠ ２．
２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４−
（２’−ヒドロキシプロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビランお↓ひ２．２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシ−７〜ベンチルー４− （２’−ヒドロキシプ
ロピルイミノ）−４Ｈ−２，３−ジヒドロばンゾチオビ
ランの（２’Ｒ）−および（ｚ８）−鋺僧体を使用する
ことによって、それぞれ次の化合物が得られる。
（２’Ｒ）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−
にンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイミノ）
−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン。
にンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイミノ）
−４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン。
（２’８ ） −２，２−ジメチル−５−ヒＦｏキシ−
７−ベンチルー４− （２’−アセトキシプロヒルイミ
ノ） −４，’）（−，２，ｙ３−ジヒドロベンゾビラ
ン、（２’Ｒ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ
−７−ペンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイ
ミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビランお
工ひ （２’ｓ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−
７−ペンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイミ
ノ） −４１（−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン。
７−ベンチルー４− （２’−アセトキシプロヒルイミ
ノ） −４，’）（−，２，ｙ３−ジヒドロベンゾビラ
ン、（２’Ｒ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ
−７−ペンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイ
ミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾチオビランお
工ひ （２’ｓ ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−
７−ペンチルー４− （２’−アセトキシプロピルイミ
ノ） −４１（−２，５−ジヒドロベンゾチオビラン。
例 １０
無水のジクロロメタン（５−）中の２．２．７−トリメ
チル−５−ヒドロキシ−４−（２’−ヒドロキシプロピ
ルイｉ）） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン（
２６９■、０．００１モル）の溶液ヲ、ジクロロメタン
５−中のピリジニウムクロロクロメ−） （２５８１Ｉ
ｇ、 ０．００１２モル）のスラリーに虐加する。室龜
で５時間後に、エチルエーテル（ｉｏｖ）會加え、混合
物を濾過しそして蒸発する。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー処理は、ガラス状の固体として２．２．
７− ）ジメチル」５−ヒドロキシ−４−（２’−オキ
ソプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドｏドンゾ
ビラン１３０叩を与える。
チル−５−ヒドロキシ−４−（２’−ヒドロキシプロピ
ルイｉ）） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン（
２６９■、０．００１モル）の溶液ヲ、ジクロロメタン
５−中のピリジニウムクロロクロメ−） （２５８１Ｉ
ｇ、 ０．００１２モル）のスラリーに虐加する。室龜
で５時間後に、エチルエーテル（ｉｏｖ）會加え、混合
物を濾過しそして蒸発する。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー処理は、ガラス状の固体として２．２．
７− ）ジメチル」５−ヒドロキシ−４−（２’−オキ
ソプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドｏドンゾ
ビラン１３０叩を与える。
次の化合物が、純粋な一億体としておよび（のラセミ混
合物として同様にして製造される１２．２−ジメチル−
５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４−（２’−オキソプ
ロピルイミノ）−４ｘｔ−２，６−ジヒドロベンゾビラ
ン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−オキソプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランおよ
び ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−オキソプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン。
合物として同様にして製造される１２．２−ジメチル−
５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４−（２’−オキソプ
ロピルイミノ）−４ｘｔ−２，６−ジヒドロベンゾビラ
ン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、２’
−ジメチルへブチル） −４−（２’−オキソプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランおよ
び ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１’、１’
−ジメチルヘプチル） −４−（２’−オキソプロピル
イミノ） −４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾビラン。
例 １１
それぞれ重量１５０■でありそして活性物質５０ｍｇを
含有する錠剤を次のようにして製造する。
含有する錠剤を次のようにして製造する。
耐１２ｋ（１１３，０００錠に対して）ヒトロベンゾビ
ラン ラクトース ７１０ｆ玉葡黍厳粉
２５７．５ｆタルク粉末
５７．５ Ｆステアリン酸マグネシウム
１５ ｔ（２’Ｒ） −２，２
−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−へンチルー４− （
２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビラン、ラクトースおよび半量の玉蜀黍
殿粉を混合し、’１ｍ＠物倉それから０．５■の開口の
ふるいに通す。
ラン ラクトース ７１０ｆ玉葡黍厳粉
２５７．５ｆタルク粉末
５７．５ Ｆステアリン酸マグネシウム
１５ ｔ（２’Ｒ） −２，２
−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−へンチルー４− （
２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，３−
ジヒドロベンゾビラン、ラクトースおよび半量の玉蜀黍
殿粉を混合し、’１ｍ＠物倉それから０．５■の開口の
ふるいに通す。
玉蜀黍殿粉（１８ｔ）を温水（１８０ｍｇ） Ｋｆｍ’
／ｈｍｆる。得られたは−ストを使用して粉末を細粒化
する。顆粒を乾燥し、ふるいサイズ１．４−のふるい上
で粉砕し、それから殿粉の残量、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを加え、注意深く混合しそして８−の
直径の打に機を使用【７て錠剤に加工する。
／ｈｍｆる。得られたは−ストを使用して粉末を細粒化
する。顆粒を乾燥し、ふるいサイズ１．４−のふるい上
で粉砕し、それから殿粉の残量、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを加え、注意深く混合しそして８−の
直径の打に機を使用【７て錠剤に加工する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式ｉｌ＋ ハ５ 會有する化合物およびその医薬的に針径し侍る塩〔上記
式中、 Ｘは一〇−または−Ｓ−であり、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそｎぞれは一一または異なりて
水素、ｑ〜０１０アルキルまたはフェニルでありまたは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって０５〜Ｃ７シクロアルキ
ル壌を形成し、Ｒ４は水素または０１〜Ｃ６アルキルで
あり、Ｒ６は一０ＲＩＱまたは一８Ｒ１０（但しＲｌｏ
は水素ｔたはｃ 、−ｃ ６アルキルである）であり、
Ｒ５は０１〜０１０アルキル％ａ２−ｃ１ｏアルケニル
またはｃ３−ｏ７シクロアルキル（但しアルキル、アル
ケニルおよびシクロアルキル基は置換されていないかま
た社ハロゲン、オキソ、−０Ｒ１Ｑ、−８Ｒ１。、 −
００Ｒｉ ｏ、−ＱＣ！０Ｒ１ｏ、 −０００Ｒ１０お
よび１４４りて１述した通りである）からなる群から逃
択さＧた１個またはそ扛以上の置換分によって直侠さ扛
ている）であり、セしてＲ７、Ｒ＠および只９の１個は
０１〜０１２アルキルでありそして他のものは同一また
は異なりて水素または０１〜０１２アルキルである〕。 ２） Ｘが一〇−または−８−であシ、Ｒ１が水素、
Ｏｊ〜Ｃ７アルキルまたはフェニルであシ、 Ｒ２が水素または０１〜Ｃ４アルキルであり−ま九はＲ
１およびＲ２が−ｇＫなって０５〜ｃ６シクロアルキル
ｆＪＩＩｔ−形成し、 Ｒ３およびＲ４のそｎぞｎが別個に水素または０１〜Ｃ
４アルキルであシ、 Ｒ５が０２補６アルケニルまたはｏ１〜ｃ５アルキおよ
び−ｏｃｏＲ％ｏ（式中Ｒ’１ｏａ別個に水素または０
１〜Ｃ４゜アルキルである）から選択さｎた１個また＃
′１２個の置換分によって置換ざ扛ている〕でありまた
はＲ５が０５−ａ６シクロアルキルでありも Ｒ６がヒドロキシ、メルカプト、０１〜Ｃ２アルコキシ
または０１−０２アルキルチオであシ、そして ８７％Ｒ８およびＲ９の１個がＲ４−ｏ１２アルキルで
ありそして他のものが同一または異なりて水素または０
１〜０１２アルキルである 前−配％許趙求の範囲第１項記載の一般式（１）ｔＶす
る化合物およびその医薬的に許容し得る頃。 ５） Ｉが一〇−ま九は−８−であり、Ｒ１が水素ま
たは自−０６アルキルでＴｏシ、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４
のそれぞれが別個に水素または０１−０４アルキルであ
シ、 Ｒ５かアリル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
２−ヒドロキシ−プロピル−１２−アセトキシ−プロピ
ル−％２−プロピオニルオキシープロビル−１２−ヒド
ロキシ−エチル−１２−エトキシカルボニル−エチル−
１２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−１２−ヒド
ロキシ−１−メチル−エチル−１２−ヒドロキシ−ブチ
ル−１１−ヒドロキシ−メチル−プロピル−１２−オキ
ソ−プロピル−１２−アミノ−プロピル−１２−ジメチ
ルアミノ−エチル−１２−メチルアミノ−エチル−１２
−メルカー／’トーｌロビルー、６−カルボキシ−プロ
ピル−，２−メトキシ−エチル−および２−メルカプト
−エチルから選択された基であり、 Ｒ６がヒドロキシ、メルカプト、０１〜Ｃ２アルコキシ
または０１〜Ｃ２アル中ルチオであり、そして Ｒ７，ｕ６およびＲ９の１個がＲ５””１０アルキルで
ありそして他のものが水素である 前記特許請求の範囲第１項記載の一般式ｉｌｌを有する
化合物およびその医薬的に許容し得る塩。 ４） ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペン
チルー４− （２’−ヒドロキシプロピルイミノ’）
−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランおよびその医薬
的に許容し得る塩。 ５） （２’Ｒ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロ
キシ−７−’ンチルー４− （２’−ヒドロキシプロピ
ルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビランお
よびその医薬的に許容し得る塩。 ６） （２’Ｓ） −２，２−ジメチル−５−ヒドロ
キシ−７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキシプロ
゛ビル１ミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラ
ンおよびその医薬的に許容し得る塩。 ７） ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（１
’、２’−ジメチルヘプチル） −４−（２’−ヒドロ
キシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベン
ゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−はンチルー４
− （２’−７セトキシプロビルイミノ） −４Ｈ−２
，３−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−（１’１１’−ジメチルへブチル）−
４−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
− （２’−メルカプトプロピルイミノ） −４Ｈ−２
，５−ジヒドロベンゾビラン、２．２−ジメチル−５−
メルカプト−７−ペンチルー４−（２’−ヒドロキシプ
ロピル（４〕） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾビラ
ン、５−ヒドロキシ−７−はンチル−４−（２’−ヒド
ロキシプロピルイミノ） −４Ｈ−２，５−ジヒドロベ
ンゾビラン、 ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ベンチＡ−４
−（２’−ヒドロキシプロピルイミノ） −４）１［−
２，３−ジヒドロベンゾチオピラン、５−ヒドロキシ−
７−ペンチルー４− （２’−ヒドロキシプロビルイミ
ノ）−４Ｈ−２，３−シヒドロベンゾチオビラン− ２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチル−４
−（２’−ジメチルアミノエチルイミノ） −４Ｈ−２
，３−ジヒドロベンゾチオピランおよび ２．２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−ペンチルー４
−アリルイミノ−４Ｈ−２，５−ジヒドロベンゾチオピ
ラン からなる抑から通釈さｎた化合物およびその医業的に許
容し得る塩。 ８）式（Ｋｌ （式中、Ｘ ％Ｒ１、Ｒ２ｓＲ５ｓＲ４％Ｒ６％Ｒ７％
Ｒ８およびＲ１は前記％Ｖｆ請求の範囲第１項に述べた
通りである）の化合物また社そのｔｎ金式＋ｔｉｌｌＨ
２Ｎ−Ｒ５（１１１ （式中ＲｓＦｉ前記特ｌＦ！Ｆ精求の範囲第１項に赴べ
た通りである）のアミンまたはその塩と及応せしめそし
てもし必要ならば式（１）の化合＠を式中の他の化合物
に変換しそして（または）もし必要ならば弐…の化合物
をその医薬的に許容し得る塩に変換しそして（または）
もし必要ならは塩ｔａ無化合物に変換しそして（またＦ
ｉ、）もし必要ならば異性体の混合すを単一の！４性体
に分嘔することからなる前記特許請求の範囲第１項記載
の式（１１の化合物の製法。 ９）適当な担体および（または）希釈剤および活性成分
として＋５１１記特許請求の範囲第１ｆＡ配畝の式（１
）の化名物またはその医薬的に＃Ｆｆ谷し侍る塩をｔ有
する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213109 | 1982-05-06 | ||
| GB8213109 | 1982-05-06 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58203981A true JPS58203981A (ja) | 1983-11-28 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58078422A Pending JPS58203981A (ja) | 1982-05-06 | 1983-05-06 | ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾチオピランの置換されたイミノ誘導体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS58203981A (ja) |
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| AU (1) | AU557969B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1197253A (ja) |
| CH (1) | CH659816A5 (ja) |
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| DK (1) | DK202483A (ja) |
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| GB (1) | GB2120247B (ja) |
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-
1983
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-
1987
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