KR19990036764A - 6-(아릴카보닐)-4-옥시모-디하이드로벤조티오피란 제초제제조방법 및 이에 유용한 중간체 - Google Patents

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쥬니어 로버트 프란시스 도에너
토마스 윌터 드랩
로버트 폴 브리건스
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이데미츠 고산 캄파니 리미티드
윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
아메리칸사이아나미드컴파니
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물과 이의 제조 및 정제 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 6-(아릴카보닐)-4-옥시미노-디하이드로벤조티오피란 제초제 제조시 중간체로서 유용하다.

Description

6-(아릴카보닐)-4-옥시모-디하이드로벤조티오피란 제초제 제조방법 및 이에 유용한 중간체
본 발명은 6-(아릴카보닐)-4-옥시미노-디하이드로벤조티오피란 제초제 제조방법 및 이에 유용한 중간체에 관한 것이다.
디하이드로벤조티오피란 화합물 (티오크로만)과 4-옥소-디하이드로벤조티오피란 화합물 (티오크로마논) 및 이의 4-옥심 및 4-알콕심 유도체는 6-(아릴카보닐)-티오 크로만 제초제 제조시 유용한 중간체이다. 이러한 제초제 및 이의 제조방법이 미국특허 제4,919,705호, 제5,468,722호 및 WO 95/13275에 기재되어 있다. 6-(아릴카보닐)티오크로만 및 이의 유도체는 낮은 적용율에서 효과적인 제초제이고 옥수수와 쌀과 같은 주요 경제작물의 존재하의 유해 잡초의 선택적인 방제를 나타낸다.
지금까지는, 상기의 티오크로만 및 티오크로마논 중간체 제조방법은 시판되지 않고 제조하기 어려울 수 있는 적절히 치환된 티오페놀 출발 물질을 요했다. 특히 제초성 6-아릴카보닐-티오크로만제 제조시 필수적인 중간체로서 티오크로만 및 티오크로마논 유도체의 중요성은 당해분야에서 이의 제조를 위한 대안적이고 효과적인 방법에 대한 상당한 필요를 유발한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 Z가 NOR8일 때 이의 입체이성체를 제공한다.
화학식 1
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
W1은 -SCR4R5CR6R7COOH이며;
W2는 H이거나 W1과 W2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 W1및 W2가를 나타내는 환을 형성하며;
R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
Z는 O 또는 NOR8이며;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이다.
또한 하게만 에스테르와 β-머캡토프로피온산의 축합에 의한 화학식 1a의 티오에놀 화합물의 제조방법 및 화학식 1a 티오에놀의 사이클로탈수에 의한 화학식 1b의 테트라하이드로벤조티오피란 화합물의 제조방법이 또한 제공된다.
제초제 6-(피라졸-4-일)카보닐-디하이드로벤조티오피란, 4-옥심 및 4-알콕심 화합물 제조시 및 이의 디하이드로벤조티오피란 중간체 제조시 중간체로서 본 발명의 화학식 1 화합물의 용도가 또한 제공된다.
Z가 O인 화학식 1b 화합물의 정제 및 분리 방법이 또한 제공된다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R3, R4, R5, R6및 R7이 H인 화합물이다. R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 1의 화합물이 또한 바람직하다. 또한, Z가 NOR8이고 R8이 H 또는 메틸인 화학식 1b의 화합물이 바람직하다.
명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2m+1 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬 그룹 CmH2m+1을 의미한다.
Z가 NOR8(Ib2)인 화학식 Ib의 본 발명의 화합물은 하기에 제시된 E 및 Z 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 화학식 1a 화합물의 예에는 에틸 4-β-카복시에틸티오-2-메틸-1,3-사이클로-헥사디엔-1-카복실레이트; 메틸 4-β-카복시에틸티오-2-메틸-1,3-사이클로헥사디엔-1-카복실레이트; 에틸 4-β-카복시에틸티오-2-에틸-1,3-사이클로헥사디엔-1-카복실레이트; 메틸-4-β-카복시에틸티오-2-에틸-1,3-사이클로헥사디엔-1-카복실레이트 등이 포함된다.
본 발명의 화학식 1b 화합물의 예에는 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트; 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8,-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-옥심; 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-(O-메틸옥심); 메틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트; 메틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-옥심; 메틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-O-메틸옥심 등이 포함된다.
티오크로만 (테트라하이드로벤조티오피란) 및 티오크로마논 (4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란) 유도체는 지금까지 적합한 티오페놀 기질과 α,β-불포화 카복실산, 또는 3-할로프로피오네이트의 반응과 후속 사이클로탈수에 의해서 제조되어 왔다. 그러나, 요구되는 적합한 티오페놀 출발 물질은 시판될 수 없고 4 이하의 합성 단계를 요할 수 있다.
본원에 이르러 티오크로마논 유도체가 화학식 4의 쉽게 이용되는 하게만 에스테르로부터 제조될 수 있음이 발견되었다. 화학식 4의 에스테르는 구입될 수 있거나 또한 알킬 아세토아세테이트 및 포름알데히드의 용이하게 수득되는 단순한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
놀랍게도, 화학식 4의 에스테르는 화학식 5의 β-머캡토프로피온산과 축합하여 본 발명의 화학식 1a의 티오에놀 화합물을 생성할 수 있다. 반응은 반응식 1에 도시되어 있고, 여기에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고 R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
축합은 용매, 산 촉매 및 물의 공비 제거의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 용매는 톨루엔, 벤젠, 할로벤젠, 자일렌 등, 바람직하게는 톨루엔과 같은 물과의 공비물을 형성할 수 있는 불활성 용매이다. 적합한 산 촉매에는 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄, p-톨루엔설포네이트, 붕산 트리플루오라이드, 피리디늄 메탄설포네이트 등, 바람직하게는 피리디늄 메탄설포네이트 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트가 포함된다. 적합한 물 분리기, 예를 들면, Dean Stark 트랩이 공비된 물을 제거하기 위해서 사용될 수 있다. 증가된 반응 온도는 증가된 반응 속도를 초래하고 반응이 완료되도록 한다. 그러나, 과도하게 높은 온도는 불리할 수 있고 필요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도, 약 25 내지 200 ℃, 좀더 바람직하게는 약 75 내지 150 ℃의 온도일 수 있다.
또한, 반응식 1에 도시된 축합은 용매, 산 촉매 및 탈수제의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 탈수제는 아세트산 무수물, 트리에틸 오르토포메이트, 트리메틸 보레이트 등 및 이들의 혼합물이다. 사용하기 적합한 용매에는 톨루엔, 벤젠, 할로벤젠, 자일렌 등, 바람직하게는 톨루엔이 포함된다. 축합에 유용한 산 촉매에는 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산, 붕소 트리플루오라이드, 피리디늄 메탄설포네이트 등, 바람직하게는 피리디늄 메탄설포네이트 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트가 포함된다.
본 발명의 화학식 1a 티오에놀 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 상술된 바와 같은 반응식 2에 도시된 단순한 단일 사이클로탈수 단계에 의해서 화학식 1b1의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 화합물로 쉽게 전환될 수 있다.
사이클로탈수가 용매와 탈수제의 존재하에, 및 임의로 산 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 사이클로탈수 반응용으로 고려되는 용매는 물 또는 사용된 시약에 대해서 상대적으로 비반응성이다. 적합한 용매는 톨루엔, 벤젠, 할로벤젠, 자일렌 등, 바람직하게는 톨루엔이다. 반응식 2에 도시된 사이클로탈수에 특히 적합한 탈수 시약은 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 프탈로일 클로라이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드 등이다. 임의로 존재할 수 있는 산 촉매에는 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등, 바람직하게는 메탄설폰산이 포함된다. 반응 속도는 상승된 온도에 의해서 증가하지만, 과도하게 높은 온도는 불리할 수 있고 피해져야 한다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 용매 비점의 범위일 수 있다.
유리하게도, 화학식 1b1의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 화합물의 형성을 위한 화학식 1a의 티오에놀 화합물의 사이클로탈수가 그자리에서 수행될 수 있고, 이렇게 하여 화학식 1b1 화합물을 단순한 반응 용기내의 화학식 4의 하게만 에스테르로부터 통상의 용매 시스템 및 산 촉매를 사용하여 형성하게 한다.
이렇게 하여 수득된 화학식 1b1의 화합물은 분리하고 정제하기에 매우 어려울 수 있는 종종 점성의 검(gum)성 고체이다. 놀랍게도, 화학식 1b1의 화합물은 화합물을 이소프로판올과 헵탄의 용매 혼합물로 처리함으로써 결정화될 수 있고, 이렇게 하여 단순한 여과 및 최적의 순도에 의해서 쉽게 분리되도록 함이 밝혀졌다. 바람직한 용매 혼합물은 약 1:1 용적/용적 이소프로판올:헵탄의 혼합물이다. 유리하게는, 여과 과정으로부터 수득된 모액이 재순환될 수 있고 화학식 1b1 화합물을 계속해서 추가로 분리하고 정제하기 위해서 사용될 수 있다.
Z가 NOR8(Ib2)인 화학식 1b의 본 발명의 화합물은 화학식 1b1 케톤을 극성 용매 및 산성 수용체의 존재하에 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시킴과 같은 통상적인 옥심화 또는 알콕심화 방법에 의해서 제조될 수 있다. 반응이 R8이 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 상술된 바와 같은 반응식 3에 도시되어 있다.
옥심화 반응은 지방족 알콜, 아세트산 등 또는 이들의 배합물과 같은 극성 용매에서 피리딘, 나트륨 아세테이트 등과 같은 산 수용체의 존재하에 달성될 수 있다. 반응 온도는 반응 속도에 직접 비례한다. 그러므로, 증가된 반응 온도는 증가된 반응 속도를 초래한다. 그러나, 과도하게 높은 반응 온도는 분해 및 바람직하지 않은 부반응을 초래할 수 있다. 적합한 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도, 즉, 약 25℃ 내지 용매 비점의 범위이다.
본 발명은 6-(아릴카보닐)티오크로마논 제초제 제조시 화학식 3의 중요한 디하이드로벤조티오피란 중간체 제조방법에 화학식 1의 화합물의 사용을 추가로 제공한다. 유리하게도, 본 발명 방법은 쉽게 이용되고 용이하게 수득되는 화학식 4의 하게만 에스테르 화합물을 출발물질로 하는 중요한 화학식 3의 디하이드로벤조티오피란 중간체에 대한 경로를 제공한다.
본 발명에 따라서, 화학식 3의 디하이드로벤조티오피란 중간체 화합물은 화학식 4의 에스테르를 화학식 5의 적합한 β-머캡토프로피온산과 축합시키고; 티오에놀을 사이클로탈수하여 화학식 1b1의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 화합물을 생성하며; 화학식 1b1 화합물을 옥실아민 H2NOR8, 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1b2의 4-옥시미노-테트라하이드로벤조티오피란 화합물을 생성한 다음; 화학식 1b2의 화합물을 방향족화하여 목적하는 화학식 3의 디하이드로벤조티오피란을 생성함으로써 효과적으로 제조할 수 있다.
임의로, 화학식 1b1의 화합물을 방향족화하여 화학식 4의 4-옥소-디하이드로벤조티오피란 화합물을 생성하고; 화학식 6의 화합물을 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시켜 목적하는 화학식 3의 디하이드로벤조티오피란을 생성한다. 본 발명의 과정이 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 상기에 기재된 바와 같은 반응식 4에 도시되어 있다.
화학식 1b1에서 화학식 6으로, 또는 화학식 1b2에서 화학식 3으로의 방향족화는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에 다양한 산화제, 예를 들면, 브롬, 디클로로-디시아노-파라벤조퀴논 (DDQ), 황 등에 의해서 달성될 수 있다. 또한, 방향족화는 탄소상 팔라듐(Pd/C)과 같은 촉매와 용매의 존재하에, 임의로 수소 수용체의 존재하에 가열하는 것과 같은 통상적인 탈수 기술을 사용함으로써 수행될 수 있다. 수소 수용체에는 통상적인 수소 수용체, 예를 들면, 환원할 수 있는 올레핀, 예를 들면, 말레산, 사이클로헥산, 사이클로헥사디온 등이 포함된다.
화학식 3의 화합물 또는 이의 토토머 또는 이의 입체이성체는 화학식 7의 6-[(피라졸-4-일)-카보닐]디하이드로벤조티오피란 제초제 제조시의 중요한 중간체로서 유용하다.
상기식에서,
R2와 R9는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이며;
Q는 H 또는 SO2R11이며;
R11은 C1-C6알킬 또는 1 내지 3 개의 할로겐, NO2, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 7의 제초제가 본 발명에 이르러 비용 효과적인 효율적인 제조방법으로 쉽게 이용되고 용이하게 입수되는 출발 물질로부터 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명 방법에 따라서, 화학식 7의 화합물은 화학식 4의 에스테르를 화학식 5의 β-머캡토프로피온산과 축합하여 화학식 1a의 티오에놀 화합물을 형성하고; 화학식 1a 티오에놀을 사이클로탈수하여 화학식 1b1의 테트라하이드로벤조티오피란 화합물을 형성하며; 화학식 1b1 화합물을 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1b2의 상응하는 옥심 유도체를 형성하며; 화학식 1b2 화합물을 방향족화하여 화학식 3의 디하이드로벤조티오피란 중간체를 생성하며; 화학식 3의 중간체를 산화하여 화학식 7의 1,1-디옥사이드 화합물을 생성하며; 화학식 8 화합물을 가수분해하여 화학식 9의 상응하는 6-카복실산을 생성한 다음; 화학식 9의 카복실산을 염기와 탈수제의 존재하에 화학식 10의 5-하이드록시피라졸과 반응시켜 Q가 수소인 화학식 7a의 6-(피라졸카보닐)디하이드로벤조티오피란 산물 화합물을 생성하거나; Q가 SO2R11인 화학식 7b의 화합물을 위해서, 화학식 7a의 화합물을 설포닐 클로라이드 R11SO2Cl과 반응시켜 목적하는 화학식 7b의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다.
임의로, 화학식 3의 중간체는 옥심화 및 방향족화 단계의 순서를 역전시킴으로써 제조할 수 있다. 완전한 반응 순서가 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11이 전술한 바와 같은 반응식 5에 도시되어 있다.
화학식 7a 및 7b의 제초제 및 화학식 3의 중간체로부터의 제조가 WO 95/13275에 기재되어 있다. 상기에 기재된 산화 및 가수분해가 과산화수소 산화 및 단순한 염기 가수분해 기술과 같은 통상적인 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 10의 하이드록시피라졸의 커플링 및 목적하는 화학식 7a 화합물로의 후속적인 재배열이 염기와 탈수제의 존재하에 WO 95/13275에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 유사하게도, 목적하는 화학식 7b 화합물을 생성하기 위한 화학식 7a의 설포닐 클로라이드 R11SO2Cl로의 설폰화가 통상적인 방법에 따라서 달성될 수 있다.
본 발명의 좀더 명백한 이해를 위해서, 하기의 실시예가 기재된다. 이러한 실시예는 단지 설명적인 것이고 어떤 식으로도 본 발명의 범주 또는 기본 원리를 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 사실상, 본원에 도시되고 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형이 하기의 실시예 및 전술한 기재로부터 당해분야 전문가들에게 명백해질 것이다. 이러한 변형 또한 특허청구범위의 범주내에 포함시키고자 한다.
용어1NMR은 양성자 핵 자기 공명을 의미한다.
실시예 1
에틸 4-β-카복시에틸티오-2-메틸-1,3-사이클로헥사디엔-1-카복실레이트의 제조
방법 A
톨루엔 중의 에틸 2-메틸-4-옥소-2-사이클로헥센-카복실레이트 (200 g, 1.1 mole), β-머캡토프로피온산 (104.6 g, 0.99 mole) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(1.5 g, 0.0079 mole)의 용액을 환류 온도에서 N2하에 Dean Stark 트랩을 18시간 동안 사용하여 가열하고, 냉각한 다음 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 잔사를 2:1 헥산:에테르에서 결정화하여 표제 산물을 황색 고체, 135 g (45% 수율)로서 생성한다. 소량의 샘플을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해서 확인되는, 용융점이 96 내지 97 ℃인 담황색 고체를 생성한다.
방법 B
톨루엔 중의 에틸 2-메틸-4-옥소-2-사이클로헥센-카복실레이트 (42.7 g, 0.23 mole), 트리메틸보레이트 (10.4 g, 0.10 mole), 아세트산 무수물 (30.7 g, 0.30 mole) 및 β-머캡토프로피온산 (24.2 g, 0.23 mole) 용액을 15℃에서 교반하고, 메탄설폰산 20 방울로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 톨루엔과 희석 수성 암모니아 사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상을 진공에서 농축하여 오일 잔사 65.5 g을 생성하고, 잔사에 대한1HNMR 분석은 표제 산물을 주요 성분으로서 나타내고, 또한 톨루엔과 출발 사이클로헥센카복실레이트가 존재함을 나타낸다.
실시예 2
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트의 제조
톨루엔 중의 에틸-4-β-카복실에틸티오-2-메틸-1,3-사이클로헥사디엔-1-카복실레이트 (121.3 g, 0.449 mole) 혼합물을 20℃에서 교반하고 후속적으로 5.0 ㎖ 메탄설폰산으로 처리한 다음 5분에 걸쳐서 트리플루오로아세트산 무수물 (94.3 g, 0.449 mole)로 분배하고 실온에서 18시간 동안 교반하도록 한다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 1:1 혼합물로 급냉하고 18분 동안 교반한다. 상을 분리한다. 유기상을 물로 세척하고 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 이소프로판올/헵탄으로부터의 잔사의 결정화는 표제 화합물을1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인되는, 용융점이 99 내지 100 ℃인 황색 고체 90.1 g (79.5% 수율)으로서 제공한다.
실시예 3
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트의 제조
톨루엔 중의 에틸 2-메틸-4-옥소-2-사이클로헥센카복실레이트 (2.0 kg, 91.2%, 10.98 mole), β-머캡토프로피온산 (1.165 kg, 10.98 mole), p-톨루엔설폰산 (ptsa) 모노하이드레이트 (0.710 kg, 3.73 mole) 및 피리딘 (0.304 kg, 3.84 mole)의 혼합물을 환류 온도에서 가열하고, 물의 제거를 위해 Dean Stark 트랩을 사용하여 환류 온도에서 7시간 동안 가열하며, 실온에서 17시간에 걸쳐 냉각하도록 하며, 5℃로 냉각하고, 5 내지 12 ℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (2.306 kg, 10.98 mole)로 처리하고, 실온으로 가온하며, HPLC 분석에 의해 반응이 완료될 때까지 실온으로 유지한 다음 물로 급냉한다. 상을 분리한다. 유기상을 물로 세척하고 증류하여 톨루엔을 제거한다. 잔류 포트(pot) 잔사를 이소프로필 알콜 (1.89 kg)로 처리하고, 45℃로 냉각하고, 헵탄(1.65 kg)으로 처리한 다음 실온으로 냉각한다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터케익을 후속적으로 1:1 이소프로판올:헵탄 혼합물 (0.735 kg)과 헵탄 (1.37 kg)으로 세척한다. 세척된 필터케익을 진공에서 건조하여 표제 산물을 HPLC 분석에 의해서 확인되는, 98.4% 순도의 백색 결정 고체 0.931 kg (36% 수율)으로서 생성한다.
실시예 4
치환된 4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트의 제조
톨루엔 중의 치환된 4-옥소-2-사이클로헥센-1-카복실레이트 (1.1 mole), β-머캡토프로피온산 (1.0 mole), p-톨루엔설폰산 하이드레이트 (ptsa) (0.20 mole) 및 피리딘 (0.2 mole)의 혼합물을 환류 온도에서 Dean Stark (DS) 트랩을 3시간 동안 사용하여 가열한다. 생성된 용액을 톨루엔으로 희석하고, 10℃로 냉각하고, 후속적으로 메탄설폰산 (0.625 mole) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (1.0 mole)로 5분에 걸쳐서 처리하고, 18시간 동안 교반하고 (반응 온도가 21℃로 상승하게 한다), 물로 급냉한 다음 5분 동안 교반한다. 상을 분리한다. 유기상을 물로 세척하고 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 잔사의 결정화가 표제 산물을 제공한다.
상술된 바와 본질적으로 동일한 방법을 사용하여, 하기에 도시된 화합물이 수득되고1HMR과 질량 스펙트럼 분석에 의해서 확인된다.
R1 R2 R3 용융점 (℃) 수율 (%)
C2H5 CH3 H 99-100 56
CH3 CH3 H 138-140 16
실시예 5
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-(O-메틸옥심)의 제조
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트 (106 g, 0.42 mole), 25 내지 30 % 수성 메톡실아민 하이드로클로라이드 151 g, 피리딘 50 ㎖, 톨루엔 500 ㎖ 및 에탄올 500 ㎖의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하고 냉각하고 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 희석 수성 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 물로 세척한 다음 진공에서 농축하여 제 2 잔사를 생성한다. 이러한 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 표제 산물을1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인되는, 용융점이 65 내지 67 ℃인 백색 고체 37.6 g (32% 수율)으로서 생성한다.
실시예 6
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-옥심의 제조
순수 에탄올 1.0 ℓ 중의 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트 (156 g, 0.619 mole), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (43 g, 0.619 mole), 피리딘 100 ㎖의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하고 냉각하고 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 잔사를 희석 수성 NaCl과 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 사이에 분배한다. 생성된 상 혼합물을 농염산으로 pH 1로 산성화한다. 혼합후, 상을 분리하고 유기상을 진공에서 농축하여 제 2 잔사를 생성한다. 이 잔사를 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 여과하여 표제 산물을1HNMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인되는, 용융점이 139 내지 142 ℃인 회백색 고체 110 g (66.5% 수율)으로서 제공한다.
실시예 7
에틸 2,3-디하이드로-5-메틸-4-옥소-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-(O-메틸옥심)의 제조
방법 A
메틸렌 클로라이드와 클로로포름의 1:1 혼합물 중의 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피라노-6-카복실레이트, 4-(O-메틸옥심) (100 g, 0.356 mole)의 용액을 5℃에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드 중의 브롬 (56.5 g, 0.353 mole)의 용액으로 30분에 걸쳐서 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 환류 온도에서 5시간 동안 가열한다. (방출된 수소 브로마이드 가스를 전체 절차에 걸쳐서 제거한다.) 반응 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하여 잔사를 생성한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 희석 수성 암모니아 사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상을 희석 수성 NaHSO3로 세척한 다음 진공에서 농축하여 오일 잔사를 제공한다. 잔사의1HNMR 분석은 표제 산물을 주요 성분으로서 나타낸다.
방법 B
에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트, 4-(O-메틸옥심) (2.8 g, 0.01 mole), 아세트산 7 ㎖ 및 50% 수성 수소 퍼옥사이드 0.7 g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉각하면서 아세틸 클로라이드 0.82 g으로 처리하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피 분석이 표제 산물을 주요 성분으로서 나타낸다.
실시예 8
에틸 2,3-디하이드로-5-메틸-4-옥소-4H-1-벤조티오피란-6-카복실레이트의 제조
시멘 100 ㎖ 중의 에틸 5-메틸-4-옥소-2,3,7,8-테트라하이드로-4H-1-벤조티오피라노-6-카복실레이트 (25 g, 0.099 mole) 및 5% Pd/C 촉매 7 g의 혼합물을 환류 온도(약 175℃)에서 24시간 동안 가열하고 80℃로 냉각하고 여과한다. 촉매 필터케익을 톨루엔으로 세척한다. 여과물을 합하고 진공에서 농축하여1HNMR 분석(94% 수율)에 의해서 90% 순도의 표제 산물 25.9 g을 제공한다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    W1은 -SCR4R5CR6R7COOH이며;
    W2는 H이거나 W1과 W2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 W1및 W2가를 나타내는 환을 형성하며;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3, R4, R5, R6및 R7이 H이고, R1이 메틸 또는 에틸이며, Z가 NOR8인 화합물.
  3. 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 β-머캡토프로피온산과 축합하여 화학식 1a의 티오에놀 화합물을 생성하고, W1과 W2가 환을 형성하는 경우에 화학식 1a의 티오에놀 화합물을 추가로 사이클로탈수하여 Z가 O인 화학식 1b1의 테트라하이드로벤조티오피란 화합물을 생성하고, Z가 NOR8인 경우에 테트라하이드로벤조티오피란 화합물을 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시켜 Z가 NOR8인 화학식 Ib2의 화합물을 생성함을 포함하는 화학식 1의 화합물; 또는 이의 입체이성체(Z가 NOR8일 때)의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    W1은 -SCR4R5CR6R7COOH이며;
    W2는 H이거나 W1과 W2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 W1및 W2가를 나타내는 환을 형성하며;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
    Z는 O 또는 NOR8이며;
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이다.
  4. a) 화학식 4의 에스테르를 화학식 5의 β-머캡토프로피온산과 축합하여 화학식 1a의 티오에놀 중간체 화합물을 생성하고,
    b) 티오에놀 중간체를 사이클로탈수하여 화학식 1b1의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하며,
    c) 단계 (b)의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 중간체를 방향족화하여 화학식 6의 4-옥소 디하이드로벤조티오피란 중간체를 생성하고 4-옥소-디하이드로벤조티오피란 중간체를 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시키거나; 단계 (b)의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 중간체를 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1b2의 4-옥시미노-테트라하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하고 4-옥시미노-테트라하이드로벤조티오피란 중간체를 방향족화하여 화학식 3의 산물 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 3의 화합물 또는 이의 입체이성체의 제조방법.
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 1a
    화학식 1b1
    화학식 1b2
    상기식에서,
    R1과 R2는 C1-C4알킬이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이다.
  5. 제 3 항 또는 4 항에 있어서, 축합이 축합 용매 및 산 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 축합이 탈수제 또는 물의 공비 제거의 존재하에 수행되는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 축합 용매가 톨루엔, 벤젠, 할로벤젠 및 자일렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 산 촉매가 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 피리디늄 메탄설포네이트 및 붕소 트리플루오라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  8. a) 화학식 4의 에스테르를 화학식 5의 β-머캡토프로피온산과 축합하여 화학식 1a의 티오에놀 중간체 화합물을 생성하고,
    b) 티오에놀 중간체를 사이클로탈수하여 화학식 1b1의 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하며,
    c) 4-옥소-테트라하이드로벤조티오피란 중간체를 옥실아민 H2NOR8또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1b2의 4-옥시미노-테트라하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하며,
    d) 4-옥시미노-테트라하이드로벤조티오피란 중간체를 방향족화하여 화학식 3의 4-옥시미노-디하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하며,
    e) 디하이드로벤조티오피란 중간체를 산화하여 화학식 8의 1,1-디옥소-디하이드로벤조티오피란 중간체 화합물을 생성하며,
    f) 화학식 8의 중간체를 가수분해하여 화학식 9의 상응하는 1,1-디옥소-4-옥시미노-디하이드로벤조티오피란-6-카복실산을 생성하며,
    g) 디하이드로벤조티오피란-6-카복실산 중간체를 탈수제와 염기의 존재하에 화학식 10의 5-하이드록시피라졸과 반응시켜 Q가 H인(화학식 7a) 화학식 7의 목적하는 디하이드로-6-[(5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐]-벤조티오피란 제초제 화합물을 생성하며,
    임의로, h) 디하이드로-6-[(5-하이드록시피라졸-4-일)카보닐]벤조티오피란 화합물을 설포닐 클로라이드 R11SO2Cl과 반응시켜 Q가 SO2R11인(화학식 7b) 화학식 7의 제초제 화합물 산물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 7의 제초제 화합물, 이의 입체이성체 또는 토토머의 제조방법.
    화학식 7
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 1a
    화학식 1b1
    화학식 1b2
    화학식 3
    상기식에서,
    R2과 R9는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이며;
    Q는 H 또는 SO2R11이며;
    R11은 C1-C6알킬 또는 1 내지 3 개의 할로겐, NO2, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다.
  9. 화합물을 이소프로판올과 헵탄의 용매 혼합물로 처리하여 결정성 고체를 함유하는 생성된 혼합물을 수득하고 생성된 혼합물을 여과함을 포함하는, 화학식 1b1의 화합물의 정제 및 분리 방법.
    화학식 1b1
    상기식에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 용매 혼합물이 약 1:1 용적/용적 이소프로판올:헵탄인 방법.
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