CZ321798A3

CZ321798A3 - Způsob přípravy 6-(arylkarbonyl)-4-oximodihydrobenzothiopyranových herbicidů a meziprodukty použitelné v rámci tohoto způsobu

Info

Publication number: CZ321798A3
Application number: CZ983217A
Authority: CZ
Inventors: Robert Francis Doehner Jr.; Thomas Walter Drabb; Robert Paul Brigance
Original assignee: American Cyanamid Company; Idemitsu Kosan Co., Ltd.
Priority date: 1997-10-08
Filing date: 1998-10-06
Publication date: 1999-05-12
Also published as: DE69800917D1; SK139998A3; AU8835498A; BR9803829A; KR19990036764A; DK0915092T3; CA2249523A1; HUP9802263A3; TW467910B; HU9802263D0; HUP9802263A2; JPH11236370A; ES2162694T3; ATE202097T1; MXPA98008237A; EP0915092A1; AR014918A1; NZ332226A; EP0915092B1; IL126438A0

Description

Způsob přípravy 6-(arylkarbonyl)-4-oximo< dihydrobenzothiopyranových herbicidů a meziprodukty použitelné v rámci tohoto způsobu

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a způsobů jejich přípravy a purifikace. Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě 6-(arylkarbonyl)-4-oximino-dihydrobenzothiopyranových herbicidních činidel.

Dosavadní stav techniky

Dihydrobenzothiopyranové sloučeniny (thióchromany) a 4-oxo-dihydrobenzothiopyranové sloučeniny (thiochromanony) a jejich 4-oximové a 4-alkoximové deriváty tvoři meziprodukty použitelné při výrobě 6-(arylkarbonyl)thiochromanových herbicidních činidel. Uvedená herbicidní činidla a způsoby jejich přípravy jsou popsány v patentech US 4,919, 705; US 5,468,722 a WO 95/13275. 6-(Arylkarbonyl), thiochromany a jejich deriváty jsou účinnými herbicidními činidly i při aplikaci nízkých dávek a vykazují selektivní kontrolu škodlivého plevele v přítomnosti ekonomicky t klíčových plodin, například kukuřice a rýže.

Způsoby přípravy výše zmíněného thiochromanu a thiochromanonových meziproduktů vyžadovaly doposud příslušně substituované thiofenylové výchozí materiály, které mohou být komerčně nedostupné a jejich příprava může být problematická. Významné postavení thiochromanu a • ♦·

ρ

* · · · 1 • · I « · · · ui-ziJ4-y« ce

Z znamená atom kyslíku nebo NOR₈; a

Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až '4 atomy uhlíku; nebo· pokud Z znamená NOR_S, potom jejich stereoisomery.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy thioenolu obecného vzorce Ia, jehož podstatou je kondenzace Hagemannova esteru a β-merkaptopropionové kyseliny, a způsob přípravy tetrahydrobenzothiopyranu obecného vzorce lb, který spočívá v cyklodehydrataci thioenolu obecného vzorce Ia.

(Ib)

Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako meziproduktů při výrobě herbicidních 6-(pyrazol-4-yl)karbomyldihydrobenzothiopyranových, 4-oximových a 4-alkoximových sloučenin a při přípravě dihydrobenzothiopyranových meziproduktů pro tento způsob přípravy.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí- způsobu purifikace a izolace sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých Z znamená atom vodíku.

u±-zu4-y« ce • · Φ · β » ·φ· v • · * · ♦ Φ » φφ φφ φφφ φφφ φφ φφ

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R₃, R₄, R_s, R₆ a R₇ znamenají atom vodíku. - Výhodnými sloučeninami jsou' rovněž ' sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu. Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých Z znamená NOR_B a R₉ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Výraz „halogenoalkylová skupina, jak je__použit___v^ popise a v přiložených patentových nárocích, označuje alkylovou skupinu Ο^Η^+ι, která může být substituována 1 až 2m+l halogenovými atomy, které mohou být stejné nebo různé. Výraz „halogen označuje chlor, brom, jod nebo fluor.

Sloučeniny obecného vzorce Ib podle vynálezu, ve kterých Z znamená NOR₈ (Ib2), zahrnují E a Z níže znázorněné stereoisomery.

Příkladné sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu zahrnují: ethyl 4-3-karboxyethylthio-2~methyl-l, 3-cyklohexadien-l-karboxylát; methyl 4-p-karboxyethylthio-2methyl-1,3-cyklohexadien-l-karboxylát; ethyl 4-p~karboxyethylthio-2-ethyl-l,3-cyklohexadien-l-karboxylát; methyl 4p-karboxyethylthio-2-ethyl-l,3-cyklohexadien-l-karboxylát apod..

01-2134-98 Če

Příkladné sloučeniny obecného vzorce Ib podle vynálezu zahrnují: ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,Ί, 8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylát; ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7,8tetrahydro-4H-l-benzothiopyran-6-karboxylát, 4-oxim; ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-l-benzothiopyran-6-karboxylát, 4-(O-methyloxim); methyl 5-methyl-4oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-l-benzothiopyran-6-karboxylát; methyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylát, 4-oxim; methyl 5-methyl-4-oxo2,3,7,8-tetrahydro-4H-l-benzothíopyran-6-karboxylát, 4-0methyloxim; apod..

Thiochroman (tetrahydrobenzothiopyran) a thiochromanon (4-oxo-tetrahýdrobenzothiopyranové) deriváty se doposud připravovaly uvedením příslušného thiofenolového substrátu do reakce s a,β-nenasycenou kyselinou karboxylovou nebo 3-halogenopropionátem a následnou cýklodehydratací. Nicméně potřebný příslušný thiofenolový výchozí materiál může být komerčně nedostupný a jeho příprava může vyžadovat až čtyři syntetické kroky.

Nyní se zjistilo, že thiochromanonové deriváty lze připravit ze snadno dostupného Hagemannova esteru obecného vzorce IV. Ester obecného vzorce IV lze koupit nebo alternativně připravit ze snadno získatelných výchozích materiálů, alkylacetoacetátu a formaldehydu.

Překvapivé je, že ester obecného vzorce IV lze kondenzovat kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V za vzniku thioenolové sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu. Reakci vystihuje reakční schéma I, ve kterém Ri a R₂ znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R₃, R₄, R_s, Re/ a R7 znamenají

01-2134-98 Ce nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Reakční schéma I

(IV) (V)

Kondenzaci lze provádět v přítomnosti rozpouštědla, kyselinového katalyzátoru a za azeotropického odstraňování vody. Vhodnými rozpouštědly je libovolné inertní rozpouštědlo, které je schopno tvořit azeotrop s vodou, například toluen, benzen, halogenobenzen, xylen apod., přičemž výhodným rozpouštědlem je toluen. Vhodnými kyselinovými katalyzátory jsou například kyselina sírová, kyselina . methansulfonová, kyselina £>-toluensulfonová, pyridinium p-toluensulfonát, , fluorid boritý, pyridinium methansulfonát apod., přičemž výhodným katalyzátorem je pyridinium methansulfonát nebo pyridinium g-toluensulfonát. Pro odstranění azeotropní vody lze použít libovolný vhodný vodní odlučovač, například Dean Stárkův odlučovač. Zvýšením reakční teploty se dosáhne zvýšení reakční rychlosti a kompletního dokončení reakce. Nicméně extrémně vysoké teploty mohou být škodlivé a nežádoucí. Výhodné reakční teploty se mohou pohybovat v rozmezí od

01-2134-98 Če « « V« «V 0 · » • 0 0 * 0 · « 0

0· 0 0 « 000« 0

0 0 0 0 0 0

000 00 000 000 0* · pokojové teploty do refluxní teploty rozpouštědla, přibližně 25’ až 200°C, výhodně v rozmezí přibližně od 75° do 150° C. ...............

Alternativně lze kondenzaci naznačenou v reakčním schématu I provádět v přítomnosti rozpouštědla, kyselinového katalyzátoru a dehydratačního činidla. Vhodnými dehydratačními Činidly jsou anhydrid kyseliny octové, triethylorthoformiát, trimethylborát apod. a jejich směsi. Vhodnými rozpouštědly jsou například toluen, benzen, halogenobenzen, xylen apod., přičemž výhodným rozpouštědlem je toluen. Vhodnými kyselinovými katalyzátory jsou například kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, pyridinium p-toluensulfonát, fluorid boritý, pyridinium methansulfonát apod., přičemž výhodným- katalyzátorem je pyridinium methansulfonát, nebo pyridinium p-toluensulfonát.

Thioenolové sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu lze snadno převést na 4-oxotetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ibl pomocí jednoduchého jediného cyklodehydratačního kroku, který schematicky naznačuje reakční schéma II, ve kterém mají použité substituenty Ri, R₂, R₃, Ro Rs, Rs a R₇ výše popsaný význam.

Reakční schéma II

(Ibl)

01-2134-98 Če * fe *

Cyklodehydrataci lze provádět v přítomnosti rozpouštědla, a dehydratačního... činidla a případně v přítomnosti kyselinového katalyzátoru. Rozpouštědly, která lze použít při cyklodehydratační reakci., jsou libovolná inertní rozpouštědla, která v podstatě nereagují s vodou ani s žádným s použitých reakčních činidel. Vhodnými rozpouštědly jsou toluen, benzen, halogenobenzen, xylen apod., přičemž výhodným . rozpouštědlem je toluen. Dehydratačními reakčními činidly zvláště vhodnými pro cyklodehydratační reakci, kterou schematicky znázorňuje reakční schéma II, jsou anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny trifluoro.octové, ftaloylchlorid, trifluoroacetylchlorid apod.. Kyselinové katalyzátory, které mohou být případně přítomny, zahrnují kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu £>-toluensulfonovou, pyridinium £-toluensulfonát, fluorid boritý, pyridinium methansulfonát apod., přičemž výhodným katalyzátorem je kyselina methansulfonová. Reakční rychlost se zvyšuje zvýšením teploty, nicméně extrémně vysoké teploty mohou být škodlivé a je třeba je eliminovat. Vhodné reakční teploty se mohou pohybovat v rozmezí od 0^eC do teploty varu rozpouštědla.

Cyklodehydrataci thioenolové sloučeniny obecného vzorce Ia, vedoucí ke vzniku 4-oxo-tetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ibl, lze výhodně provádět in šitu. To umožní vytvořit uvedenou sloučeninu obecného vzorce Ibl z Hagemannova esteru obecného vzorce IV v jediné reakční nádobě, za použití společného rozpouŠtědlového systému a kyselinového katalyzátoru.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce Ibl mají často formu lepivých gumových pevných látek, jejichž

Ul-2134-99 Ce izolace a purifikace může být velmi náročná. Nyní se překvapivě zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce Ibl lze krystalizovat- ošetřením- těchto sloučenin směsí isopropanolu a heptanu, přičemž tento postup umožní jejich snadnou izolaci pomocí prosté filtrace a rovněž dosažení optimální čistoty těchto sloučenin. Výhodnou rozpouštědlovou směsí je směs isopropanolu a heptanu (1:1 (obj./obj.)). Matečné louhy, získané z . filtračního procesu, lze výhodně recyklovat a kontinuálně použít pro další izolaci a purifikaci sloučeniny obecného vzorce Ibl.

Ty sloučeniny obecného vzorce Ibl podle vynálezu, ve kterých Z znamená NOR₈ (Ib2) lze připravit běžnými oximačními nebo alkoximačními postupy, například uvedením ketonu obecného vzorce Ibl do reakce s oxylaminem, H₂N0R_B, nebo jeho solí v přítomnosti polárního rozpouštědla a kyselinového akceptoru. Tuto reakci schematicky znázorňuje reakční schéma III, ve kterém R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R_u R₂, R3, R₄, R_s, R_s a Ri mají výše popsané významy.

(Ibl) (Ib2) • ·

01-2134-98 Če • to « • to · to • to toto <

Oximační reakci lze provádět v polárním rozpouštědle, například v alifatickém alkoholu, kyselině -octové nebo jejich kombinacích v přítomnosti kyselinového akceptoru, kterým je například pyridin, octan sodný a další. Reakční rychlost je přímo závislá na reakčních teplotách. Zvýšení reakční teploty tedy vede ke zvýšení reakční rychlosti. Nicméně příliš vysoké reakční teploty nohou způsobit rozklad a nežádoucí vedlejší reakce. Vhodné reakční teploty se pohybují v rozmezí od pokojové teploty do refluxní teploty rozpouštědla, tj. přibližně od 25°C do teploty varu rozpouštědla.

Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I v rámci způsobu přípravy důležitých dihydrobenzothiopyranových meziproduktů obecného vzorce III při výrobě 6- (arylkarbonyl) thiochromanonov.ých herbicidních činidel. Způsob podle vynálezu výhodně představuje cestu k získání klíčových dihydrobenzothiopyranových meziproduktů obecného vzorce III, jejichž výchozím produktem je snadno dostupný a snadno získatelný Hagemannův ester obecného vzorce IV.

Dihydrobenzothiopyraňové meziprodukty obecného vzorce III lze podle vynálezu účinně připravit kondenzací esterů obecného vzorce IV s vhodnou kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V, která poskytne thioenolovou sloučeninu obecného vzorce la; cyklodehydratací uvedeného thioenolu, poskytující 4-oxotetrahydrobenzothiopyranovou sloučeninu obecného vzorce Ibl; uvedením této sloučeniny obecného vzorce Ibl do reakce s oxylaminem, H₂N0R₉, nebo jeho solí za vzniku 4-oximinotetrahýdrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ib2; a aromatizací uvedené sloučeniny obecného • * · » • · · 9 vzorce Ib2, kterou se získá požadovaný dihydrobenzothiopyran obecného vzorce III.

u±-ziJ4-y8 ce • 9 1

99

Sloučeninu obecného vzorce Ibl lze případně aromatizovat za vzniku 4-oxo-dihydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce VI; a tuto sloučeninu obecného vzorce VI lze uvést do reakce s oxylaminem, H₂NOR₃, nebo jeho solí za vzniku požadovaného dihydrobenzothiopyranu obecného vzorce III. Způsob podle vynálezu schematicky znázorňuje reakčni schéma IV, ve kterém R_íz R₂, R₃, R₄, Rs, R_s, R₇ a R_a mají výše uvedený význam.

Reakčni schéma IV

(Ib2) ui-ziJ4-yb ce « · · ·· 9 9 9 9 · *· 9 9 9 9 9 9 · · ♦ · ·

M« »« «« ··· ·« *·

Aromatizaci sloučeniny obecného vzorce Ibl na sloučeninu obecného vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce Ib2 na sloučeninu obecného vzorce III lze provádět pomocí celé řady různých oxidačních činidel, například bromu, dichlorodikyanoparabenzochinonu (DDQ), síry apod. v přítomnosti rozpouštědla, například ' methylenchloridu, chloroformu, toluenu, kyseliny octové nebo jejich směsí. Aromatizaci lze alternativně provádět za použití běžných dehydrogenačních technik, například zahříváním v přítomnosti katalyzátoru, například paládia na uhlíku (Pd/C), a rozpouštědla, případně v přítomnosti vodíkového akceptoru. Vodíkovými akceptory mohou být běžné vodíkové akceptory, například libovolný olefin, který je schopen redukce, zejména kyselina maleinová, cyklohexan, cyklohexadion apod..

Sloučeniny obecného vzorce III lze použít jako klíčové meziprodukty při výrobě 6-[(pyrazol-4-yl)karbonylJdihydrobenzothiopyranových herbicidních činidel obecného vzorce VII

ve kterém

R₂ a Rg znamenají nezávisle atomy uhlíku;

alkylovou skupinu s až 4

01-2134-98 če : : : · : : · ··:: :

·«· ·· ··* ··· ·* ··

R_3/ R₄, R_s, R_s, R-ι a Rio nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Q znamená atom vodíku nebo S0₂Rn; a

Rn znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny tvořené atomem halogenu, N0₂, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich tautomerů nebo stereoisomerú.

Nyní se zjistilo, že herbicidní činidla obecného vzorce VII lze připravit ' ze snadno dostupných a snadno získatelných výchozích materiálů při cenově efektivním a účinném způsobu výroby. Sloučeniny obecného vzorce VII podle vynálezu lze připravit způsobem podle vynálezu, který zahrnuje kondenzaci esteru obecného vzorce IV kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V, která vede ke vzniku thioenolové sloučeniny obecného vzorce Ia; cyklodehydrataci thioenolové sloučeniny obecného vzorce Ia vedoucí ke vzniku tetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ibl; uvedení sloučeniny obecného vzorce Ibl do reakce s oxylaminem, H₂N0R_e, nebo jeho solí za vzniku odpovídajícího oximového derivátu obecného vzorce Ib2; aromatizaci uvedené sloučeniny obecného vzorce Ib2 za vzniku dihydrobenzothiopyranového meziproduktu obecného vzorce III; oxidaci meziproduktu obecného vzorce III, která poskytne 1,1-dioxidovou sloučeninu obecného vzorce VIII;

01-2134-98 Če • · · · a ·· • aa a a a aa a · a a a a a aaa • a aaa aaa *< ·· hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VIII za vzniku odpovídající kyseliny 6-karboxylové· obecného vzorce, IX; a uvedení karboxylové kyseliny obecného vzorce IX do reakce s 5-hydroxypyrazolem obecného vzorce X v přítomnosti báze a dehydratačního činidla za vzniku 6-(pyrazolylkarbonyl)dihydrobenzothiopyranového produktu obecného vzorce Vila, ve kterém Q znamená atom vodíku; nebo při přípravě sloučenin obecného vzorce Vllb, ve kterém Q znamená S0₂Ru, se sloučenina obecného vzorce Vila uvede do reakce se sulfonylchloridem, R11SO2CI, za vzniku požadovaného produktu Vllb.

Meziprodukt obecného vzorce III lze připravit reverzním sledem oximačního a aromatizačního kroku. Kompletní reakční postup schematicky naznačuje reakční schéma V, ve kterém Ri,' R₂, R₃, Ro Rsz Rez R7, Re, R9, R10 a R_u mají výše uvedený význam.

01-2134-98 Če

Reakční schéma V

R,

H0₂Cs ⁷

-h₂o

HS'

R.

(IV) (V) (Ia)

Ή.

H NOR_e2 8

-H.

(VIII)

VJ.-Z.Xj-i-rO L.e

Reakční schéma V - pokračování

Herbicidní činidla obecného vzorce Vila a obecného vzorce Vllb a jejich příprava z meziproduktů obecného vzorce III jsou popsány v patentu WO 95/13275. Pro výše popsaný oxidační a hydrolyzační krok lze použít běžné postupy, například oxidaci peroxidem vodíku a jednoduchou bazickou hydrolýzu. Pro získání hydroxypyrazolové sloučeniny obecného vzorce X a následné přeuspořádání na požadovanou sloučeninu obecného vzorce Vila lze použít běžné metody, například metody popsané v patentu WO 95/13275, tj. reakce prováděné v přítomnosti báze a dehydratačního činidla. Podobně lze sulfonaci sloučeniny

01-2134-98 Če • · * obecného vzorce Vila sulfonylchloridem, R_USO₂C1, poskytující požadovanou sloučeninu obecného vzorce Vllb, provádět za použití běžných metod.

Jasnějšímu pochopení vynálezu by měly posloužit následující příklady. Je však třeba uvést, že tyto příklady mají. pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Je zřejmé, že do rozsahu vynálezu budou spadat i další varianty a modifikace, které je odborník zběhlý v daném oboru schopen na základě následujících příkladů a předchozího popisu odvodit.

Výraz ¹NMR označuje protonovou nukleárně magnetickou rezonanci.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava ethyl 4-0-karboxyethylthio-2-methyl-l,3-cyklohexadien-l-karboxylátu

Postup A

Roztok {200 g, 1,1 ethyl 2-methyl-4-oxo-2-cyklohexenkarboxylátu molu), kyseliny β-merkaptopropionové (104,6 g,

01-2134-98 Če

0,99 molu) a hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,5 g, .0, 0079. molu). v. toluenu--se -ohřál pod-dusíkem a při připojení“ Dean Stárková odlučovače na refluxní teplotu, při které se udržoval 18 hodin, ochladil a po zahuštění ve vakuu poskytl zbytek. Získaný zbytek se krystalizoval ve směsi hexanů a etheru (2:1) a poskytl 135 g (45¾ výtěžek) titulního produktu ve formě žluté pevné látky. Malý vzorek se rekrystalizoval ze směsi ethylacetátu a hexanu a poskytl bledě žlutou pevnou látku, t.t. 96°-97°C, která byla identifikována ¹HNMR a hmotovou spektrální analýzou.

Postup B

Roztok ethyl 2-methyl-4-oxo-2-cyklohexenkarboxylátu (42,7 g, 0,23 molu), trimethylborátu (10,4 g, 0,10 molu), anhydridu kyseliny octové (30,7 g, 0,30 molu) a kyseliny β-merkaptopropionové (24,2 g, 0,23 molu) v toluenu se míchal při 15’C, ošetřil dvaceti kapkami kyseliny methansulfonové a dále míchal 18 hodin při teplotě okolí. Výsledná reakční směs se rozdělila mezi toluen a naředěný vodný roztok amoniaku. Fáze se separovaly a organická fáze po zahuštění ve vakuu poskytla 65,5 g olejového zbytku. ^HNMR analýza získaného olejového zbytku ukázala, že titulní produkt tvořil hlavní složku zbytku, přičemž dalšími složkami zbytku byl toluen a výchozí cyklohexenkarboxylát.

01-2134-98 Če «

Β · · · • «

Příklad 2

Příprava ethyl 5-'methyl-4-o'xo-2,3,7,8-ťetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu

Směs ethyl 4-p-karboxyethylthio-2-methyl-l, 3-cyklohexadien-l-karboxylátu (121,3 g, 0,449 molu) v toluenu se míchala při 20^eC, ošetřila 5,0 ml kyseliny methansulfonové a, během následujících pěti minut po částech přidávaným, anhydridem kyseliny trifluorooctové (94,3 g, 0,449 molu). Následujících 18 hodin se míchala při teplotě okolí. Výsledná reakční směs se prudce ochladila směsí ethylacetátu a vody (1:1) a míchala dalších 15 minut. Po separaci fází se organická fáze promyla vodou a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek. Krystalizace získaného zbytku ze směsi isopropanolu a heptanu poskytla 90,1 g titulního produktu ve formě žluté pevné látky, (79,5% výtěžek), t.t. 99°-100°C, identifikováno ^líNMR a hmotovou spektrální analýzou.

01-2134-98 Če

Příklad 3

I»

Příprava ethyl 5-methyl-4-oxo-2,'3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu

CO C H 2 2 5

ho₂cHS‘

1) toluen , ptsa, pyridin , Δ DS odlučovač

2) CH₃SO₃H, TFAA

sulfonové {0,304 kg,

Směs ethyl 2-methyl-4-oxo-2-cyklohexenkarboxylátu (2,0 kg, 91,2%, 10,98 molů), kyseliny β-merkaptopropionové (1,165 kg, 10,98 molů), monohydrátu kyseliny p-toluen(ptsa) (0,710 kg, 3,73 molů) a pyridinu 3,84 molů) v toluenu se ohřála na refluxní teplotu, při které se udržovala 7 hodin za současného připojení Dean Stárková odlučovače, který zajišťoval odstraňování vody. Potom se směs nechala během 17 hodin ochladit na pokojovou teplotu, po uplynutí této doby se dále ochladila na 5’C, při teplotě 5°-12°C se ošetřila anhydridem kyseliny trifluorooctové (TFAA) (2,306 kg, 10,98 molů) a kyselinou methansulfonovou (0,053 kg, 0,55 molů), načež se nechala ohřála na pokojovou teplotu, která se udržovala až do úplného ukončení reakce, kdy se reakčni směs ochladila vodou. Konec reakce se určil pomocí HPLC analýzy. Po separaci fází se organická fáze promyla vodou a destilací zbavila toluenu. Získaný zbytek se ošetřil isopropylalkoholem (1,89 kg), ochladil na 45^QC, ošetřil heptanem (1,65 kg) a ochladil na pokojovou teplotu. Výsledná směs se přefiltrovala a filtrační koláč se postupně promyl směsí isopropanolu a heptanu (1:1, : ϊ '* ; i ..

: £ · í i ’ ·*::./ ... »» ·»· ·· *· ··

0,735 kg) a heptanem (1,37 kg). Promytý filtrační koláč se vysušil ve vakuu a poskytl 0,931 kg titulního produktu ve formě-- bílé krystalické -pevné látky (36% výtěžek), jehož' čistota, stanovená pomocí HPLC analýzy, byla 98,4%.

01-2134-98 Če

Příklad 4

Příprava substituovaného 4-oxo-2,3,7, 8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu

HO₂C

HS

1) toluen , ptsa, pyridin , Δ DS odlučovač

->

2) CH₃SO₃H, tfaa

Směs substituovaného 4-oxo-2-cyklohexen^l-karboxylátu (1,1 molu), kyseliny β-merkaptopropionové (1,0 molu)', hydrátu kyseliny £-toluensulfonové (ptsa) (0,20 molu) a pyridinu (0,2 molu) v toluenu se ohřála na refluxní teplotu, při které se za současného zapojení Dean Stárková (DS) odlučovače udržovala po dobu tří hodin. Výsledný roztok se naředil toluenem, ochladil na 10°C, postupně se, během pěti minut, ošetřil- kyselinou methansulfonovou (0,0625 molu) a anhydridem kyseliny trifluorooctové (TFAA) (1,0 mol), 18 hodin se míchal (reakční teplota se nechala stoupnout na 21^QC), prudce ochladil vodou a takto ochlazený míchal dalších 5 minut. Po separaci fází se organická fáze promyla vodou a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek. Krystalizace získaného zbytku poskytla titulní produkt.

b r*» • i · ue ·· · · 4 • · ' ·· ··

Použitím postupu, který byl v podstatě shodný s výše popsaným postupem se získaly následující sloučeniny, j ejichž , identita se . stanovila -H NMR- ahmotovou· spektrální analýzou.

t.t.°C % výtěžek

C₂H_s ch₃

CHj

CH,

99-100

138-140

Příklad 5

Příprava ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7, 8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu, 4-(O-methyloximu)

Směs ethyl-5-methyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu (106 g, 0,42 molu), 151 g 25-30% vodného roztoku methoxylaminhydrochloridu, 50 ml pyridinu, 500 ml toluenu a 500 ml ethanolu se míchala 2 hodiny při refluxní teplotě, ochladila a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek, který se rozdělil mezi ethylacetát a ředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze

k ·· »« ·

U1-Z±J4“98 Ce se separovala, promyla vodou a po zahuštění ve vakuu poskytla druhý zbytek. Tento zbytek se krystalizoval z .hexanů- a-poskytl- 37,6 gtitulního 'produktu'Ve' formě bílé pevné látky (32% výtěžek), t.t. 65°-67^ec, identifikováno ^rH NMR a hmotovou spektrální analýzou.

Příklad 6

Příprava ethyl 5-methyl-4-oxo-2, 3, 7, 8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu, 4-oximu

+ HONH₂ HCl ->

Směs ethyl-5-methyl-4-oxo-2, 3, 7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu (156 g, 0,619 molu), z

hydroxylaminhydrochloridu ' (43 g, 0,619 molu) a 100 ml pyridinu v 1,0 1 bezvodého ethanolu se míchala 18 hodin při refluxní teplotě, ochladila a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek. Zbytek se rozdělil mezi naředěný vodný roztok NaCl a směs ethylacetátu a methanolu. Výsledná směs fází se okyselila na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po promíchání se fáze separovaly a organická fáze po zahuštění ve vakuu poskytla druhý zbytek. Tento zbytek se suspendoval v diethyletheru a po filtraci poskytl 110 g titulního produktu ve formě ne zcela- bílé pevné látky (66,5% výtěžek), t.t. 139°-142°C, identifikováno ^XH NMR a hmotovou spektrální analýzou.

ζ » t «· · ··· ·

01-2134-98 Če

Á;

Přiklad 7

Příprava ethyl 2,3-dihydro-5-methyl-4-oxo-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu, 4-(O-methyloximu)

Postup A

Roztok ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyrano-6-karboxylátu, 4-(O-methyloximu) (100 g, 0,356 molu) ve směsi methylenchloridu a chloroformu (1:1) se míchal při 5°C, během třiceti minut se po kapkách ošetřil roztokem bromu (56,5 g_z 0,353 molu) v methylenchloridu a následně se míchal 16 hodin při pokojové teplotě a nakonec ohřál na refluxní teplotu, při které se udržoval 5 hodin. (Uvolněný plynný bromovodík se v průběhu celého postupu vymýval). Reakční směs se ochladila a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek, který se rozdělil mezi etylacetát a naředěný vodný roztok amoniaku. Po separaci fází se organická fáze promyla naředěným vodným roztokem NaHSO₃ a po zahuštění ve vakuu poskytla zbytek ve formě oleje. ¹HNMR analýza označila titulní produkt za hlavní složku získaného zbytku.

01-2134-98 Če

Postup B

Směs' ethyT5-měthyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu, 4-(O-methyloximu) (2,8 g, 0,01 molu), 7 ml kyseliny octové a 0,7 g 50% vodného roztoku peroxidu vodíku se míchala přes noc . při pokojové teplotě, ochladila a ošetřila 0,82 g acetylchloridu a míchala se 1 hodinu při teplotě okolí. Chromatografická analýza na tenké vrstvě identifikovala titulní produkt jako hlavní složku.

Příklad 8

Příprava ethyl 2,3-dihydro-5-methyl-4-oxo-4H-lbenzothiopyran-6-karboxylátu

Směs ethyl 5-methyl-4-oxo-2,3,7,8-tetrahydro-4H-lbenzothiopyrano-6-karboxylátu (25 g, 0,099 molu) a 7 g 5% Pd/C katalyzátoru ve 100 ml cymenu se ohřála na refluxní teplotu (přibližně 175°C), při které se udržovala 24 hodin, následně se ochladila na 80^eC a přefiltrovala. Filtrační koláč se promyl toluenem. Filtráty se sloučily a po zahuštění ve vakuu poskytly 25,9 g titulního produktu s 90% čistotou, stanoveno ¹H NMR analýzou (94% výtěžek).

01-2134-98 Če

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém

Ri a R₂ nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Wi znamená -SCR4R5CR6R7COOH;

W₂ znamená atom vodíku nebo 'Wj. a W₂ společně s atomy uhlíku, na který se váží, tvoří kruh, ve kterém Wx a W₂ reprezentují

R₃, Ríz Rsz Rs a R? nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

01-2134-98 Če
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená t..í m , že R₃, -Ro- Rs> Re a R₇ znamenají' atom vodíku,' Ři znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a Z znamená NORg.
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

Ri a R₂ znamenají nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Wi znamená -SCR4R5CR6R7COOH;

W₂ znamená atom vodíku nebo Wj. a W₂ mohou společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, tvořit kruh, ve kterém W_x a W₂ reprezentují

R_3/ Ráz Rsz a R? nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

01-2134-98 Če

Z znamená atom kyslíku nebo NOR₈; a

Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo pokud Z znamená NORg potom jejich stereoisomery, vyznačený tím, že zahrnuje kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V (V) za vzniku thioenolové sloučeniny obecného vzorce la

01-2134-98 Če a v případě, kdy Wi a W₂ tvoří kruh, dále zahrnuje cyklodehydrataci uvedené thioenolové sloučeniny obecného vzorce la za vzniku tetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ibl, ve které Z znamená atom kyslíku a v případě, kdy Z znamená N0R_e, dále uvedení této tetrahydrobenzothio-pyranové sloučeniny do reakce s oxylaminem, H₂NORs, nebo jeho solí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib2, ve kterém Z znamená NOR_S.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III ve kterém

Ri a R₂ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R₃, R₄, R5, R_s a R₇ znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo jejich stereoisomerů, vyznačený tím, že zahrnuje:

a) kondenzaci esteru obecného vzorce IV

01-2134-98 Če (IV) kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V (V) za vzniku thioenolového meziproduktu obecného vzorce Ia

b) cyklodehydrataci uvedeného thioenolového meziproduktu za vzniku 4-oxo-tetrahydrobenzothiopyranového meziproduktu obecného vzorce Ibl (Ibl)

01-2134^98 Če »» · • * ·:

« · » • *

9« * · · t

fc »

• *4

9 9 9 ♦ I ♦ ·»« · » · ·· ·♦

c) aromatizaci 4-oxo-terahydrobenzothiopyranového -meziproduktu-získaného-v-kroku (b)' za vzniku '4-oxo-dihydrobenžothiopyranového meziproduktu obecného vzorce VI a uvedení 4-oxo-dihydrobenzothiopyranového meziproduktu do reakce s oxylaminem, H₂NOR_a, nebo jeho solí; nebo uvedení 4-oxo-tetrahydrobenzothiopyranového meziproduktu z kroku (b) do reakce š oxylaminem H₂N0R_B nebo jeho solí za vzniku 4-oximino-tetrahydrobenzothiopyranového meziproduktu obecného vzorce Ib2 a aromatizaci uvedeného 4-oxímino-tetrahydrobenzothiopyranového meziproduktu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

«. W * · « « ·· ··· · · ♦ · » «· ··

01-2134-98 Če • · · • * * • ·’ » »·· ·· ve kterém Ri, R₂, R₃, R₄, R_s, R_Ě, R₇ a R₈ mají výše definovaný význam.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačený tím, že se kondenzace provádí v přítomností kondenzačního rozpouštědla a kyselinového katalyzátoru.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se kondenzace provádí v přítomnosti dehydratačního činidla nebo za azeotropického odstraňování vody.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se kondenzační rozpouštědlo zvolí z množiny tvořené toluenem, benzenem, halogenobenzenem a xylenem a kyselinový katalyzátor se zvolí z množiny tvořené kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, pyridinium ^-toluensulfonátem a fluoridem boritým.

8. Způsob přípravy herbicidní sloučeniny obecného vzorce VII

01-2134-98 Če it * ·· ” »»»·.» iii » » » · *· i i t . » · * ···,· · _ k . il 9 9 * · · 9«» 99 *··. ··· ·· ·· 33 ^R10 ° ^R2 ... ...... il Áz^R7....... L ^Rs V \_n/YR. 3Q S \ -s ⁰2 ^R4 (VII) ve kterém R₂ a R₉ znamenají nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4

atomy uhlíku;

R₃, R₄, R_s, R₆, R₇ a Rio nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, nebo halogenoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Q znamená atom vodíku nebo SO₂Rn; a

R_u znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny tvořené atomem halogenu, N0₂, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich stereoisomerů nebo tautomerů, vyznačený tím., že zahrnuje:

a) kondenzaci esteru obecného vzorce IV kyselinou β-merkaptopropionovou obecného vzorce V (IV)

01-2134-98 Če ho₂c>

HS^J

R,

R.

to to * 9 • · · ·

9 99

9' · 99

9 ··· · 4 • « « ·· ·· (V) vedoucí ke vzniku thioenolového . meziproduktu obecného vzorce Ia

b) cyklodehydrataci uvedeného thioenolového meziproduktu poskytující 4-oxo-tetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny obecného vzorce Ibl;

c) uvedení uvedené 4-oxo-tetrahydrobenzothiopyranové sloučeniny do reakce s oxylaminem, H₂NOR₈/ nebo jeho solí za vzniku 4-oximino-tetrahydrobenzothiopyranového derivátu obecného vzorce Ib2 ·« * * • · · ♦ · · t * · ·«· v·

01-2134-98 Če • · ·· · l ··. ’ • · ·♦ t «···*·· « · · *«·, ·♦· ·· ·· (Ib2)

d) aromatizaci 4-oximino-tetrahydrobenzothiopyranového meziproduktu poskytující 4-oximino-dihydrobenzothiopyranový meziprodukt obecného vzorce III

e) oxidaci dihydrobenzothíopyranového meziproduktu poskytující 1,1-dioxo-dihydrobenzothiopyranový meziprodukt obecného vzorce-VIII (VIII) • · « ♦ · 99 obecného vzorce VIII

1,l-díoxo-4-oximino01-2134-98 Če *··

f) hydrolýzu meziproduktu poskytující' kyselinu'' dihydrobenzothiopyran-6-karboxylovou obecného vzorce IX

g) uvedení uvedené kyseliny dihydrobenzothiopyran-6karboxylové do reakce s 5-hydroxypyrazolem obecného vzorce X

OH (X) v přítomnosti dehydratačního činidla a báze za vzniku požadované dihydro-6-[(5-hydroxypyrazol-4-yl)karbonyl]benzothiopyranové herbicidní sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Q znamená atom vodíku (Vila) fr fr »· ··· · * • · · *· frfr

01-2134-98 Če fr « • frfr ; a případně

h) uvedení uvedené dihydro-6-[(5-hydroxypyrazol-4yl)karbonyljbenzothiopyranové sloučeniny do reakce se sulfonylchloridem, RnS0₂Cl, za vzniku herbicidní sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém Q znamená S0₂Rn (Vllb) a ve kterém R₂, R₃, R₄, Rsz Re/ R7/ Re, Rs/ R10 a Rn mají výše definovaný význam.

9. Způsob purifikace a izolace sloučeniny obecného vzorce Ibl «*· · « • « * ·· ··

01-2134-98 Če

R O

R

R '6 '5 to « to to to · •toto to·· (Ibl) ve kterém Ri a R₂ znamenají nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R₃, R₄, R₅, Rs a R? znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s ί až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že zahrnuje ošetření uvedené sloučeniny rozpouštědlovou směsí isopropanolu a heptanu, !

které poskytne výslednou směs obsahující krystalickou pevnou látku, a filtraci výsledné směsi.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že rozpouštědlovou směsí je směs isopropanolu a heptanu v objemovém poměru 1:1.