CN113748105A - 用于制备杀微生物的噁二唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种根据方案1制备适合用作例如活性成分的杀微生物的具有式(I)的5‑三氟甲基‑1,2,4‑噁二唑衍生物的方法，所述噁二唑衍生物具有杀微生物活性，特别是杀真菌活性。

Description

用于制备杀微生物的噁二唑衍生物的方法
本发明涉及一种用于制备适合用作例如活性成分的杀微生物的噁二唑衍生物的方法，所述噁二唑衍生物具有杀微生物活性，特别是杀真菌活性。
WO 2017/055473中描述了通过胺肟与三氟乙酸酐在合适的溶剂中在碱的存在下反应，形成取代的3-芳基-5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑。
在此反应的缺点之中，可以提及通过5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑基团的降解发生的不可逆水解，这可能导致副产物的形成，从而降低由此提供的噁二唑衍生物的化学产率。
根据本发明，提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0003305017650000011
其中
A是A-1或A-2：
Figure BDA0003305017650000012
其中A-1和A-2中的每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
n是0、1或2；
R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1 4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成环丙基环；
Z是Z1或Z2：
Z1是氢、卤素、氰基、-OH、或-SH；
Z2是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-COOH、-C(＝W)-X、-NR3R4、-NR3-C(＝W)-X、-S(＝O)2-R5、或-NR3-S(＝O)2-R5；或
Z2是C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-2烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基、或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至7元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
W是O或S；
X是卤素、-NR3R4、R5、-NR3-[CR8R9]m-CR10(＝NR5)、-C(＝O)-NR3R4、-C(＝O)-R5、-C(＝N-C1-4烷氧基)-R5、或-OR11；
R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-2卤代烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基、C1-4烷基羰基氧基、N-C1-4烷基氨基和N,N-二C1-4烷基氨基；或
R3和R4独立地选自C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-2烷基、杂芳基和杂芳基C1-2烷基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至6元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、或杂芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；或
R3和X与R3所附接的氮原子、以及基团-C(＝W)一起形成杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至7元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述杂环基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
R5是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基、或C1-2卤代烷氧基C1-4烷基；或
R5是C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基、或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至6元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、或N,N-二C1-4烷基氨基磺酰基；
R7是卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基、N-C1-4烷基氨基、N,N-二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷氧基氨基羰基、N-C1-4烷基-N-C1-4烷氧基氨基羰基、C3-8环烷基氨基羰基、N-C3-8环烷基C1-2烷基氨基羰基、N-C1-4烷氧基C1-4烷基氨基羰基、N-C1-4烷氧基C1-4烷基亚氨基、C1-4烷基磺酰基、或C1-4烷基硫烷基；
m是0、1或2；
R8和R9独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成环丙基环；
R10是氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、或苯基；
R11是C1-8烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-2卤代烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、或C1-4烷基羰基氧基C1-C4烷基；
所述方法包括使具有式(II)的化合物：
Figure BDA0003305017650000041
其中A、n、R1、R2、和Z是如对于具有式(I)的化合物所定义的，与具有式(III)的化合物反应的步骤：
Figure BDA0003305017650000042
其中R12是C1-4烷基。
出人意料地，现在已经发现本发明的方法有利地提供了以高分离产率制备具有式(I)化合物的方法。
具有式(I)的化合物可以在农业部门和相关使用领域中用作例如用于控制植物有害生物的活性成分，或者在非生命材料上用于控制腐败微生物或对人潜在有害的有机体。这些新颖化合物的特征是在低施用比率下具有优异的活性，植物耐受良好以及对环境安全。它们有非常有用的治疗性的、预防性的和系统性的特性并且可以用于保护很多栽培植株。具有式(I)的化合物可以用于抑制或破坏在不同的有用植物作物的植物或植物部分(果实、花、叶子、茎、块茎、根)上出现的有害生物，同时还保护了稍后生长的那些植物部分免于例如植物病原性微生物的侵害。
为实际目的，具有式(I)的化合物有着非常有利水平的用来保护植物免受由真菌引起的疾病的生物活性。因此，具有式(I)的化合物特别适合用作杀真菌剂。如本文使用的，术语“杀真菌剂”意指控制、改变或预防真菌生长的化合物。根据本发明的这个特定方面，该用途可以不包括通过手术或疗法来治疗人体或动物体的方法。
具有式(I)的化合物例如针对疾病的真菌和真菌载体以及植物病原性细菌和病毒是有效的。
如本文使用的，术语“卤素(halogen或halo)”是指氟(fluorine，fluoro)、氯(chlorine，chloro)、溴(bromine，bromo)或碘(iodine，iodo)，优选氟、氯或溴。
如本文使用的，氰基意指-CN基团。
如本文使用的，氨基意指-NH2基团。
如本文使用的，羟基意指-OH基团。
如本文使用的，术语“C1-6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链的或支链的烃链基团，所述烃链基团不含不饱和度，具有从一至六个碳原子，并且通过单键附接至分子的剩余部分。术语“C1-4烷基”和“C1-2烷基”应相应地解释。“C1-6亚烷基”、“C1-4亚烷基”、或“C1-2亚烷基”基团分别是指C1-6烷基、C1-4烷基或C1-2烷基的相应定义，不同之处在于这种基团是通过两个单键附接至分子的剩余部分。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基和叔丁基。
如本文使用的，术语“C1-4烷氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
如本文使用的，术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指具有式Rb-O-Ra-的基团，其中Rb是如上一般定义的C1-4烷基，并且Ra是如上一般定义的C1-4亚烷基。
如本文使用的，术语“C1-4烷基硫烷基”是指具有式-SRa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷基磺酰基”是指具有式-S(-O)Ra的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷基磺酰基”是指具有式-S(O)2Ra的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C2-4烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，所述烃链基团含有至少一个可以具有(E)-或(Z)-构型的双键，具有从二至四个碳原子，通过单键附接至分子的剩余部分。术语“C3-4烯基”应被相应地解释。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙-1-烯基。
如本文使用的，术语“C2-6炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链的或支链的烃链基团，该烃链基团包含至少一个三键，具有从二至四个碳原子，并且其通过单键附接至分子的剩余部分。术语“C3-6炔基”应相应地解释。C3-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基(丙-2-炔基)、丁-1-炔基和3-甲基-丁-1-炔基。
如本文使用的，术语“C3-4烯氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C3-4烯基基团。
如本文使用的，术语“C3-4炔氧基”是指具有式-ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C3-4炔基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷氧基羰基”是指具有式-C(O)ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-C4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷基羰基”是指具有式-C(O)Ra的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“甲酰基”是指具有式-C(O)H的基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷基羰基氧基”是指具有式-OC(O)Ra的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4卤代烷氧基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的如上定义的C1-4烷氧基。C1-4卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、和三氟乙氧基。
如本文使用的，术语“C1-2卤代烷氧基C1-4烷基”是指被如上定义的C1-2卤代烷氧基取代的如上定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4卤代烷基”是指被一个或多个相同的或不同的卤素原子取代的如上一般定义的C1-4烷基。C1-4卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和三氟乙基。
如本文使用的，术语“C2-4卤代烯基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的如上一般定义的C2-4烯基基团。
如本文使用的，术语“C3-8环烷基”是指饱和或部分不饱和并且包含3至8个碳原子的稳定的单环或二环基团。C3-6环烷基应相应地解释。C3-8环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的，术语“C3-8环烷基C1-2烷基”是指通过如上定义的C1-2亚烷基基团附接至分子的剩余部分的如上定义的C3-8环烷基环。术语“C3-6环烷基C1-2烷基”和“C3-4环烷基C1-2烷基”应相应地解释。C3-8环烷基C1-2烷基的实例包括但不限于环丙基-甲基、环丁基-乙基、以及环戊基-丙基。
如本文使用的，术语“C3-8环烷基氨基羰基”是指具有式-C(O)NRa的基团，其中Ra是如上一般定义的C3-8环烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C3-8环烷基C1-2烷基氨基羰基”是指具有式-C(O)NRa的基团，其中Ra是如上定义的C3-8环烷基C1-2亚烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷氧基羰基氨基”是指具有式-NH-C(O)-O-Ra的基团，其中Ra是如上所定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷氧基羰基氨基C1-4烷基”是指具有式-RaC(O)NHRb的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷氧基基团，并且Rb是如上定义的C1-4亚烷基基团。
如本文使用的，术语“C1-4烷基羰基氧基”是指具有式-OC(O)Ra的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基。
如本文使用的，术语“C1-4烷基羰基氧基C1-4烷基”是指具有式-RaOC(O)Rb的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4亚烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1-4烷基。
如本文使用的，氧代意指＝O基团，例如酮基(-C(O)-)、亚磺酰基(-S(O)-)或磺酰基(-S(O)2-)氧。
如本文使用的，氨基羰基意指-C(O)NH2基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷基氨基”是指具有式-NH-Ra的基团，其中Ra是如上定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N,N-二C1-4烷基氨基”是指具有式-N(Ra)-Ra的基团，其中每个Ra是如上定义的可以相同或不同的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N,N-二C1-4烷基氨基羰基”是指具有式-C(O)NRa(Ra)的基团，其中每个Ra是如上一般定义的可以相同或不同的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷基氨基羰基”是指具有式-C(O)NHRa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷氧基C1-4烷基氨基羰基”是指具有式-C(O)NHRaORb的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4亚烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷氧基氨基羰基”是指具有式-C(O)NHORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷基-N-C1-4烷氧基氨基羰基”是指具有式-C(O)N(Ra)ORb的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1-4烷基基团(与Ra相同或不同)。
如本文使用的，术语“C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基”是指具有式Rb-C(O)NHRa-的基团，其中Rb是C1-4烷基基团，并且Ra是如上一般定义的C1-4亚烷基基团。
如本文使用的，术语“N-C1-4烷氧基C1-4烷基亚氨基”是指具有式-C(N)ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1-4烷基基团。
如本文使用的，术语“苯基C1-2烷基”是指通过如上定义的C1-2亚烷基附接至分子的剩余部分的苯环。
如本文使用的，术语“芳基”是指仅由碳原子和氢原子组成的芳香族环体系，该芳香族环体系可以是单环的、二环的或三环的。此类环体系的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。
如本文使用的，术语“杂芳基”(除非另外定义)是指包含1、2、3或4个单独选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元芳族单环基团。该杂芳基基团可以经碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
如本文使用的，术语“杂芳基C1-2烷基”是指通过如上定义的C1-2亚烷基基团附接至分子的剩余部分的杂芳基环。
如本文使用的，术语“杂二芳基”(除非另外定义)是指包含1、2、3或4个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的9元或10元二环芳族环系统。该杂二芳基基团可以经碳原子或杂原子键结至分子的剩余部分。杂二芳基的实例包括但不限于吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基或三唑并吡啶基。
如本文使用的，术语“杂环基”或“杂环的”(除非另外定义)是指包含1、2或3个单独选自氮、氧和硫的杂原子或单独选自NR6、C(＝O)和S(＝O)2(其中，R6如上定义)的基团的稳定的4元、5元、6元或7元非芳族单环基团。杂环基基团可以经碳原子或杂原子键合至分子的剩余部分。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢氮杂卓基。
如本文使用的，术语“杂环基C1-6烷基”是指通过如上定义的C1-6亚烷基基团附接至分子的剩余部分的杂环基环。术语“杂环基C1-4烷基”和“杂环基C1-2烷基”应相应地解释。
具有式(I)的化合物可以如以下方案1至13中所示出的通过本发明的方法来制备，其中(除非另外说明)每一变量的定义是如以上针对具有式(I)的化合物所定义的。
关于通过本发明的方法获得的具有式(I)的化合物，n、m、A-1、A-2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z(Z1，Z2)、W和X的名称总体上适用于具有式(I-A)、(I-B)或(I-a)中的任一种的化合物，以及具有式(II)的化合物，包括具有式(II-A)、(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)中的任一种的化合物，或具有式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的化合物中的每一种，包括具有式(VII-A)或(VII-A)中的任一种的化合物。
根据本发明的方法制备具有式(I)的化合物，所述方法包括使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应的步骤。此反应示于方案1中。
Figure BDA0003305017650000101
方案1
出于本发明的目的，具有式(II)的化合物以其具有不同(E)/(Z)-构型的任何互变异构形式用于本发明的方法中。
适用于在本发明的方法中使用的具有式(III)的化合物的实例包括其中R12选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、和异丁基的那些化合物。优选地，具有式(III)的化合物中的R12是甲基或乙基。具有式(III)的化合物更优选地是2,2,2-三氟乙酸甲酯或2,2,2-三氟乙酸乙酯。
在本发明的方法的实施例中，具有式(I)的化合物有利地由具有式(II)的化合物通过与1.0至2.0当量的具有式(III)的化合物反应来制备。
在本发明的优选的实施例中，本发明的方法在至少一种碱的存在下进行。
根据一个实施例，本发明的方法在至少一种碱和任选地至少一种溶剂的存在下进行。
合适的碱的实例包括无机碱和有机碱。优选的碱选自由以下各项组成的组：叔胺、取代或未取代的吡啶、环胺及其混合物，NaH、碱金属C1-6烷氧基化物和碱土金属C1-6烷氧基化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、五氧化二钾、碳酸钾(K2CO3)和碳酸钠(Na2CO3)。
更优选地，本发明的方法在至少一种碱的存在下进行，所述碱选自由以下各项组成的组：碱金属C1-6烷氧基化物和碱土金属C1-6烷氧基化物。甚至更优选地，本发明的方法在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下进行。
如本文使用的，术语“碱金属”是指周期表第1族中的元素，优选地指锂(Li)、钠(Na)或钾(K)。
如本文使用的，术语“碱土金属”是指周期表第2族中的元素，优选地指镁(Mg)、或钙(Ca)。
合适的溶剂的实例包括，例如，甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、吡咯烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、和二噁烷。
典型的反应浓度通常在从0.5M至2.0M的范围内。当本发明的方法在0.7M的浓度下进行时，已获得非常好的结果。
本发明的方法通常在从0℃至60℃的温度下进行，优选从0℃至40℃，更优选从0℃至25℃。当本发明的方法在从0℃至25℃的温度下进行时，已获得非常好的结果。
本发明的方法通常在从1atm至5atm的压力下进行。
典型的反应时间通常在从1至16小时的范围内。当本发明的方法在1至2小时的反应时间下进行时，已获得非常好的结果。
反应混合物通常由本发明的方法获得，所述方法包括使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物，优选在至少一种碱和任选地在至少一种溶剂的存在下反应的步骤。
本发明的方法典型地进一步包括使用水性介质分离具有式(I)的化合物的步骤。具有式(I)的化合物有利地使用水性介质，典型地通过萃取后处理从反应混合物中分离。
在本发明的方法的优选实施例中，水性介质是水性酸性介质。水性酸性介质通常通过向水性介质中添加一种或多种酸来制备。优选地，本发明的方法进一步包括使用水性酸性介质分离具有式(I)的化合物的步骤。
已经发现，反应后处理期间的含水酸性介质可以为纯化具有式(I)的化合物提供最合适的介质。特别地，已经出人意料地发现，通过向反应混合物中添加水性酸性介质可以提高分离产率。
水性酸性介质典型地包含选自由以下各项组成的组的酸：乙酸、柠檬酸、硫酸、氯化物酸(HCl)、HCl/水、HCl/二噁烷。优选地，水性酸性介质包含柠檬酸。
水性酸性介质的pH优选为从2.0至6.0、更优选从4.9至5.9。
本发明还涉及具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)和(II-4)中的任一种的中间体，它们通常在本发明的方法中由具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应的步骤形成。如此获得的中间体可以通过任何合适的分析技术如NMR和IR光谱来表征。
应理解，当在水性介质中时，根据本发明的具有式(I)的化合物可以与相应的具有式(II-4)的水合中间体以可逆平衡存在。此动态平衡对于具有式(I)的化合物的生物活性可能是重要的。此反应示于方案2中。
还应理解，使用水性酸性介质有可能有利地避免提供具有式(II-4)的中间体的逆水合平衡和通过三氟乙酰基的裂解的水解，这导致具有式(I)的化合物分解为具有式(II)的化合物。
Figure BDA0003305017650000131
方案2
关于具有式(I)的化合物，以下列表提供了取代基n、m、A-1、A-2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z(Z1，Z2)、W以及X的定义，包括优选的定义。对于这些取代基中的任一个，以下给出的任何定义都可以结合以下或在本发明的其他地方给出的任何其他取代基的任何定义。
优选地，在具有式(I)的化合物中，n是0或1。
在优选的实施例中，本发明涉及一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，其中Z是Z2，在下文中称为具有式(I-A)的化合物。
表1.1：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000141
其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是如以下在表1中定义的。
表1
Figure BDA0003305017650000142
Figure BDA0003305017650000151
Figure BDA0003305017650000161
Figure BDA0003305017650000171
Figure BDA0003305017650000181
Figure BDA0003305017650000191
Figure BDA0003305017650000201
表1.2至1.11(在表1.1之后)中的每一个均使得206种具有式(I-1)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表1.2至1.11中具体定义，这些表引用了表1(其中Z被具体定义)。
表1.2：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.3：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氯并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.4：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是甲基并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.5：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.6：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A2、A4、R1和R2是氢，A1和A3是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.7：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A3、A4、R1和R2是氢，A1和A2是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.8：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、R1和R2是氢，A1和A4是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.9：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、R1和R2是氢，A3和A4是氟并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.10：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4和R1是氢，R2是甲基并且Z是如以上在表1中定义的。
表1.11：此表披露了206种具有式(I-1)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4和R1是氢，A3是氟，R2是甲基并且Z是如以上在表1中定义的。
表2.1：此表披露了58种具有式(I-2)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000211
其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是如以下在表2中定义的。
表2
Figure BDA0003305017650000212
Figure BDA0003305017650000221
Figure BDA0003305017650000231
表2.2和2.3(在表2.1之后)中的每一个均使得58种具有式(I-2)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表2.2和2.3中具体定义，这些表引用了表2(其中Z被具体定义)。
表2.2：此表披露了58种具有式(I-2)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟并且Z是如以上在表2中定义的。
表2.3：此表披露了58种具有式(I-2)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟并且Z是如以上在表2中定义的。
表3.1：此表披露了373种具有式(I-3)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000232
其中n是1，R1和R2是氢，并且Z是如以下在表3中定义的。
表3
Figure BDA0003305017650000233
Figure BDA0003305017650000241
Figure BDA0003305017650000251
Figure BDA0003305017650000261
Figure BDA0003305017650000271
Figure BDA0003305017650000281
Figure BDA0003305017650000291
Figure BDA0003305017650000301
Figure BDA0003305017650000311
Figure BDA0003305017650000321
Figure BDA0003305017650000331
Figure BDA0003305017650000341
Figure BDA0003305017650000351
表3.2：此表披露了具有式(I-3)的特定化合物，其中n是1，R1和R2是氢，并且Z是N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
表3.3：此表披露了373种具有式(I-3)的特定化合物，其中n是1，R1是氢，R2是甲基并且Z是如以上在表3中定义的。
表4.1a：此表披露了139种具有式(I-4a)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000352
其中n是0，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-C(＝W)-R5，其中W是O并且R5是如以下在表4中定义的。
表4
Figure BDA0003305017650000361
Figure BDA0003305017650000371
Figure BDA0003305017650000381
表4.2a至4.5a(在表4.1a之后)中的每一个均使得139种具有式(I-4a)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表4.2a至4.5a中具体定义，这些表引用了表4(其中R5被具体定义)。
表4.2a：此表披露了139种具有式(I-4a)的特定化合物，其中n是0，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟，并且Z是-C(＝W)-R5，其中W是O并且R5是如以上在表4中定义的。
表4.3a：此表披露了139种具有式(I-4a)的特定化合物，其中n是0，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟，并且Z是-C(＝W)-R5，其中W是O并且R5是如以上在表4中定义的。
表4.4a：此表披露了139种具有式(I-4a)的特定化合物，其中n是0，A2、A4、R1和R2是氢，A1和A3是氟，并且Z是-C(＝W)-R5，其中W是O并且R5是如以上在表4中定义的。
表4.5a：此表披露了139种具有式(I-4a)的特定化合物，其中n是0，A3、A4、R1和R2是氢，A1和A2是氟，并且Z是-C(＝W)-R5，其中W是O并且R5是如以上在表4中定义的。
表4.1b：此表披露了139种具有式(I-4b)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000391
其中n是1，A1、A2、A3、A4和R1是氢，R2是羟基并且Z是R5，其中R5是如以上在表4中定义的。
表4.2b至4.5b(在表4.1b之后)中的每一个均使得139种具有式(I-4b)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表4.2b至4.5b中具体定义，这些表引用了表4(其中R5被具体定义)。
表4.2b：此表披露了139种具有式(I-4b)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4和R1是氢，R2是羟基，A1是氟，并且Z是如以上在表4中定义的R5。
表4.3b：此表披露了139种具有式(I-4b)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4和R1是氢，R2是羟基，A3是氟，并且Z是如以上在表4中定义的R5。
表4.4b：此表披露了139种具有式(I-4b)的特定化合物，其中n是1，A2、A4和R1是氢，R2是羟基，A1和A3是氟，并且Z是如以上在表4中定义的R5。
表4.5b：此表披露了139种具有式(I-4b)的特定化合物，其中n是1，A3、A4和R1是氢，R2是羟基，A1和A2是氟，并且Z是如以上在表4中定义的R5。
表4.6b：此表披露了具有式(I-4b)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4和R1是氢，R2是羟基并且Z是5-甲基吡嗪-2-基。
表5.1：此表披露了40种具有式(I-5)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000401
其中n是0，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-C(＝O)-C(＝O)-NR3R4，其中R3是氢并且R4是如以下表在5中所定义的。
表5
Figure BDA0003305017650000402
Figure BDA0003305017650000411
表5.2至5.5(在表5.1之后)中的每一个均使得40种具有式(I-5)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表5.2至5.5中具体定义，这些表引用了表5(其中R4被具体定义)。
表5.2：此表披露了40种具有式(I-5)的特定化合物，其中A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟，并且Z是-C(＝O)-C(＝O)-NR3R4，其中R3是氢并且R4是如以上在表5中定义的。
表5.3：此表披露了40种具有式(I-5)的特定化合物，其中A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟，并且Z是-C(＝O)-C(＝O)-NR3R4，其中R3是氢并且R4是如以上在表5中定义的。
表5.4：此表披露了40种具有式(I-5)的特定化合物，其中A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-C(＝O)-C(＝O)-NR3R4，其中R3是甲基并且R4是如以上在表5中定义的。
表5.5：此表披露了40种具有式(I-5)的特定化合物，其中A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-C(＝O)-C(＝O)-NR3R4，其中R3是甲氧基并且R4是如以上在表5中定义的。
表6.1：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000412
其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是甲基，W是O并且X是如以下在表6中定义的。
表6
Figure BDA0003305017650000421
Figure BDA0003305017650000431
Figure BDA0003305017650000441
表6.2至6.11(在表6.1之后)中的每一个均使得149种具有式(I-6)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1和R2如在表6.2至6.11中具体定义，这些表引用了表6(其中X被具体定义)。
表6.2：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是乙基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.3：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是异丙基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.4：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是环丙基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.5：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是2-甲氧基乙基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.6：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是2,2,2-三氟乙基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.7：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是甲氧基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.8：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是甲氧基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.9：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是甲氧基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.10：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A2、A4、R1和R2是氢，A1和A3是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是甲氧基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表6.11：此表披露了149种具有式(I-6)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是乙氧基，W是O并且X是如以上在表6中定义的。
表7.1：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000461
其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是甲基，W是O并且R4是如以下在表7中定义的。
表7
Figure BDA0003305017650000462
Figure BDA0003305017650000471
Figure BDA0003305017650000481
表7.2至7.7(在表7.1之后)中的每一个均使得100种具有式(I-7)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1、R2和R3如在表7.2至7.7中具体定义，这些表引用了表7(其中R4被具体定义)。
表7.2：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是乙基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表7.3：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是异丙基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表7.4：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是环丙基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表7.5：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是甲氧基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表7.6：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是甲氧基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表7.7：此表披露了100种具有式(I-7)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-NR3R4，其中R3是甲氧基，W是O并且R4是如以上在表7中定义的。
表8.1：此表披露了107种具有式(I-8)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000491
其中n是1，A1、A2、A3、A4、R1和R2是氢，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是氢，W是O并且X是如以下在表8中定义的。
表8
Figure BDA0003305017650000492
Figure BDA0003305017650000501
Figure BDA0003305017650000511
表8.2至8.4(在表8.1之后)中的每一个均使得107种具有式(I-8)的单个化合物可得，其中n、A1、A2、A3、A4、R1、R2和R3如在表8.2至8.4中具体定义，这些表引用了表8(其中R4被具体定义)。
表8.2：此表披露了107种具有式(I-8)的特定化合物，其中n是1，A2、A3、A4、R1和R2是氢，A1是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是氢，W是O并且X是如以上在表8中定义的。
表8.3：此表披露了107种具有式(I-8)的特定化合物，其中n是1，A1、A2、A4、R1和R2是氢，A3是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是氢，W是O并且X是如以上在表8中定义的。
表8.4：此表披露了107种具有式(I-8)的特定化合物，其中n是1，A2、A4、R1和R2是氢，A1和A3是氟，并且Z是-NR3-C(＝W)-X，其中R3是氢，W是O并且X是如以上在表8中定义的。
表9.1：此表披露了36种具有式(I-9)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000512
其中n是1，A是A-1，R1是氢，R2是甲氧基并且Z是-C(＝O)-NR3R4，其中-NR3R4是如以下在表9中定义的。
表9
Figure BDA0003305017650000521
表9.2至9.4(在表9.1之后)中的每一个均使得36种具有式(I-9)的单个化合物可得，其中n、A、R1、R2、R3和R4如在表9.2至9.4中具体定义，这些表引用了表9(其中-NR3R4被具体定义)。
表9.2：此表披露了36种具有式(I-9)的特定化合物，其中n是1，A是A-1，R1是氢，R2是乙氧基，并且Z是-C(＝O)-NR3R4，其中-NR3R4是如以上在表9中定义的。
表9.3：此表披露了36种具有式(I-9)的特定化合物，其中n是1，A是A-2，R1是氢，R2是甲氧基，并且Z是-C(＝O)-NR3R4，其中-NR3R4是如以上在表9中定义的。
表9.4：此表披露了36种具有式(I-9)的特定化合物，其中n是1，A是A-2，R1是氢，R2是乙氧基，并且Z是-C(＝O)-NR3R4，其中-NR3R4是如以上在表9中定义的。
表10.1：此表披露了37种具有式(I-10)的特定化合物：
Figure BDA0003305017650000531
其中n是0，并且Z是-C(＝O)-R5，其中R5是如以下在表10中定义的。
表10
Figure BDA0003305017650000532
Figure BDA0003305017650000541
表10.2：此表披露了37种具有式(I-10)的特定化合物，其中n是1，R1是氢，R2是羟基，并且Z是R5，其中R5是如以上在表10中定义的。
表10.3：此表披露了具有式(I-10)的特定化合物，其中n是1，R1是氢，R2是羟基，并且Z是5-甲基吡啶-2-基。
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物(其中Z是Z1，在下文中称为具有式(I-B)的化合物)被有利地用在制备具有式(I-A)的化合物的方法中来获得有价值的中间体。因此，本发明的方法可以进一步包括使具有式(I-B)的中间化合物(其中Z是Z1)反应来获得具有式(I-A)的化合物(其中Z是Z2)的步骤。
此外，本发明进一步涉及具有式(I-B)的中间体化合物(其中Z是Z1)。
特别地，具有式(I-B)的化合物(其中Z1是氢)可以与卤化剂，任选地在自由基引发剂(如过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN))的存在下反应，来获得具有式(I-B)的中间体化合物(其中Z1是卤素，优选Cl、Br或I)。
合适的卤化剂的实例包括例如溴化剂，如溴或N-溴代琥珀酰亚胺。所述反应典型地在从55℃至100℃的温度下进行。对于相关实例，参见WO 2017/055473；WO 2018/177894；Liu,S.等人Synthesis[合成](2001),14,2078；和Kompella,A.等人Org.Proc.Res.Dev.[有机加工研究与开发](2012),16,1794。
优选地，在具有式(I-A)的化合物中，n是0或1。优选地，在具有式(I-B)的化合物中，n是0或1。
具有式(I-A)的化合物(其中Z是Z2)可以由具有式(I-B)化合物通过与具有式(IV)的化合物，典型地在碱的存在下反应来制备。在一些情况下，从使用催化剂(例如NaI或4-二甲基氨基吡啶)和用微波辐射可以获得更好的反应性能。相关实例参见WO 2013/132253；和Garcia,M.等人Org.Biomol.Chem.[有机生物分子化学](2004),11,1633。此反应示于方案3中。
Figure BDA0003305017650000551
方案3
已经发现具有式(I-B)化合物(其中n是1并且Z1是Br)特别对于具有式(IV)的化合物具有反应性。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于制备具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)的方法：
Figure BDA0003305017650000552
具有式(I-A)的化合物(其中Z2优选为-NR3-C(＝W)-X)可以由具有式(I-B)的化合物(其中Z1为卤素)，通过与具有式(V)的化合物或其盐(其中R3是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的)反应来制备，以获得具有式(I-a)的化合物或其盐。对于相关实例，参见Miyawaki,K.等人Heterocycles[杂环](2001),54,887；WO 2003/028729；WO 2017/055473；WO 2018/177894；和WO 2013/066839。此反应示于方案4中。
Figure BDA0003305017650000561
方案4
当具有式(I-B)的化合物中的Z1是卤素时，其优选地是氯或溴。
具有式(I-a)的化合物或其盐可以进一步与具有式(VI)的化合物(其中X和W是如以上可以对于具有式(I)的化合物所定义的，并且T是卤素、羟基或C1-4烷氧基)反应，来获得具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)。对于相关实例，参见Nelson,T.D等人Tetrahedron Lett.[四面体快报](2004),45,8917；Senthil,K.等人Pest.Res.Journal[杀有害生物研究杂志](2009),21,133；Crich,D.,Zou,Y.J.Org.Chem.[有机化学](2005),70,3309；WO 2018/177894；和WO 2017/055473。此反应示于方案5中。
Figure BDA0003305017650000562
方案5
此外，具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)可以根据本发明的方法由具有式(II)的化合物(其中Z是-NR3-C(＝W)-X，在下文中称为具有式(II-A)的化合物)，通过与具有式(III)的化合物反应来制备。此反应示于方案6中。
Figure BDA0003305017650000571
方案6
具有式(II)的化合物可以由具有式(VII)的化合物通过与羟胺或其盐，如羟胺盐酸盐，任选地在一种或多种碱的存在下反应来制备。此反应示于方案7中。
Figure BDA0003305017650000572
方案7
类似地，具有式(II)的化合物(其中Z是氢)可以由具有式(VII)的化合物(其中Z是氢)，通过与羟胺或其盐，如羟胺盐酸盐，任选地在一种或多种碱的存在下反应来制备。此反应示于方案7中。
特别地，具有式(II-A)的化合物(其中Z是-NR3-C(＝W)-X)可以由具有式(VII)的化合物(其中Z是-NR3-C(＝W)-X，在下文中称为具有式(VII-A)的化合物)，通过与羟胺或其盐，如羟胺盐酸盐，任选地在一种或多种碱的存在下反应来制备。此反应示于方案8中。
Figure BDA0003305017650000573
方案8
合适的碱的实例包括，例如三甲胺。反应可以在溶剂(如甲醇)中进行。所述反应典型地在从0℃至100℃的温度下进行。对于相关实例，参见Kitamura,S.等人Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报](2001),49,268；和WO 2013/066838。
具有式(VII-A)的化合物(其中Z为-NR3-C(＝W)-X)可以由具有式(VII)的化合物(其中Z为卤素)，通过与具有式(V)的化合物或其盐(其中R3是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的)反应来制备，以获得具有式(VII-a)的中间体化合物或其盐。对于相关实例，参见Miyawaki,K.等人Heterocycles[杂环](2001),54,887；和WO 2018/177894。此反应示于方案9中。
Figure BDA0003305017650000581
方案9
具有式(VII-a)的化合物或其盐可以进一步与具有式(VI)的化合物(其中X和W是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的，并且T是卤素、羟基或C1-4烷氧基)反应，来获得具有式(VII-A)的化合物(其中Z是-NR3-C(＝W)-X)。对于相关实例，参见WO 2018/177894。此反应示于方案10中。
Figure BDA0003305017650000582
方案10
具有式(II)的化合物(其中Z为卤素)可以由具有式(II)的化合物(其中Z为氢)，通过与卤化剂，任选在自由基引发剂(如过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN))的存在下反应来制备。合适的卤化剂的实例包括例如溴化剂，如溴或N-溴代琥珀酰亚胺。所述反应典型地在从55℃至100℃的温度下进行。对于相关实例，参见J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]1951,73,455。
此外，具有式(VII)的化合物可以由具有式(VIII)的化合物(其中Y是卤素，优选Cl、Br或I)，通过在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中与合适的氰化物试剂(如Pd(0)/Zn(CN)2或CuCN)的金属促进反应来制备。所述反应典型地在从100℃至120℃的温度下进行。对于相关实例，参见US 2007/0155739；和WO 2009/022746。此反应示于方案11中。
Figure BDA0003305017650000591
方案11
具有式(VIII)的化合物(其中n优选为1)可以由具有式(IX)的化合物(其中Y是卤素，优选Cl、Br或I)，通过在碱(例如K2CO3、Cs2CO3或NaH)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中与具有式(X)的化合物反应来制备。所述反应典型地在从25℃至110℃的温度下进行。在一些情况下，从使用催化剂(例如NaI或4-二甲基氨基吡啶)和用微波辐射可以获得更好的反应性能。相关实例参见WO 2013/132253；WO 2018/177894；和Garcia,M.等人Org.Biomol.Chem.[有机生物分子化学](2004),11,1633。此反应示于方案12中。
Figure BDA0003305017650000592
方案12
用于制备具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)的方法优选地根据以下任何途径进行。这些反应示于方案13中。
Figure BDA0003305017650000601
方案13
根据本发明的一个实施例，用于制备具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)的方法典型地包括：
(A-1)使具有式(II)的化合物(其中A、n、R1、R2和Z1是如对于具有式(I)的化合物所定义的)与具有式(III)的化合物(其中R12是C1-4烷基)反应，来获得具有式(I-B)的化合物的步骤：
Figure BDA0003305017650000611
(A-2)使具有式(I-B)的化合物(其中Z1是卤素)与具有式(V)的化合物或其盐(其中R3是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的)反应，来获得具有式(I-a)的中间体化合物或其盐的步骤：
Figure BDA0003305017650000612
以及(A-3)使具有式(I-a)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物(其中X和W是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的，并且T是卤素、羟基或C1-4烷氧基)反应的步骤：
Figure BDA0003305017650000613
本发明的此实施例的具有式(II)的化合物可如上所述制备。
根据本发明的另一个实施例，用于制备具有式(I-A)的化合物(其中Z2是-NR3-C(＝W)-X)的方法典型地包括使具有式(II-A)的化合物(其中A、n、R1、R2、R3、X和W是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的)与具有式(III)的化合物(其中R12是C1-4烷基)反应的步骤：
Figure BDA0003305017650000621
本发明的此实施例的具有式(II-A)的化合物可如上所述制备。
具有式(I)的化合物中取代基n、m、A-1、A-2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Z(Z1，Z2)、W、和X的优选的基团和值(以其任何组合)是如以下在表A-E中列出的。
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物选自如下表A中定义的化合物编号A.01、A.02、A.03、A.04、A.05、A.06、A.07、A.08、A.09、A.10、A.11、A.12、A.13、A.14、A.15、A.16、A.17、或A.18。更优选地，具有式(I)的化合物选自如下表A中定义的化合物编号A.01、A.08、A.09、A.10、A.11、A.17、或A.18。
表A
Figure BDA0003305017650000622
Figure BDA0003305017650000631
Figure BDA0003305017650000641
Figure BDA0003305017650000651
化合物A.04和A.07中存在不对称碳原子意指这些化合物可以以手性对映异构体形式(即，如下所示(R)-和(S)-对映异构体)存在。
Figure BDA0003305017650000652
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物选自如下表B中定义的化合物编号B.01、B.02、B.03、B.04、B.05、B.06、B.07、B.08、B.09、B.10、B.11、B.12、B.13、B.14、B.15、B.16、B.17、B.18、B.19、B.20、B.21、B.22、B.23、B.24、或B.25。更优选地，具有式(I)的化合物选自如下表B中定义的化合物编号B.01、B.04、B.07、B.14、B.24、或B.25。
表B
Figure BDA0003305017650000661
Figure BDA0003305017650000671
Figure BDA0003305017650000681
Figure BDA0003305017650000691
Figure BDA0003305017650000701
化合物B.04、B.06、B.12和B.13中存在不对称碳原子意指这些化合物可以以手性对映异构体形式(即，如下所示(R)-和(S)-对映异构体)存在。
Figure BDA0003305017650000711
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物选自如下表C中定义的化合物编号C.01、C.02、C.03、C.04、C.05、C.06、C.07、C.08、C.09、C.10、C.11、C.12、C.13、C.14、C.15、C.16、C.17、C.18、C.19、C.20、或C.21。更优选地，具有式(I)的化合物选自如下表C中定义的化合物编号C.03、C.06、C.07、C.15、C.16、或C.17。
表C
Figure BDA0003305017650000721
Figure BDA0003305017650000731
Figure BDA0003305017650000741
Figure BDA0003305017650000751
化合物C.21中存在不对称碳原子意指这些化合物可以以手性对映异构体形式(即，如下所示(R)-和(S)-对映异构体)存在。
Figure BDA0003305017650000752
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物选自如下表D中定义的化合物编号D.01、D.02、D.03、D.04、D.05、D.06、D.07、D.08、D.09、D.10、D.11、D.12、D.13、D.14、D.15、D.16、D.17、D.18、或D.19。更优选地，具有式(I)的化合物选自如下表D中定义的化合物编号D.01、D.02、D.03、D.04、D.05、D.06、D.07、D.10、或D.19。
表D
Figure BDA0003305017650000761
Figure BDA0003305017650000771
Figure BDA0003305017650000781
根据本发明的方法的实施例，具有式(I)的化合物选自如下表E中定义的化合物编号E.01、E.02、E.03、E.04、E.05、E.06、E.07、E.08、E.09、E.10、E.11、E.12、E.13、E.14、E.15、E.16、E.17、E.18、E.19、E.20、E.21、或E.22。更优选地，具有式(I)的化合物选自如下表E中定义的化合物编号E.01、E.02、E.03、E.05、E.10、E.12、E.13、E.14、E.15、E.16、E.17、E.18、E.19、E.20、或E.22。
表E
Figure BDA0003305017650000791
Figure BDA0003305017650000801
Figure BDA0003305017650000811
Figure BDA0003305017650000821
化合物E.03、E.04、E.05、E.06、E.07、E.12、E.14和E.22中存在不对称碳原子意指这些化合物可以以手性对映异构体形式(即，如下所示(R)-和(S)-对映异构体)存在。
Figure BDA0003305017650000831
在对映异构体意义上纯的最终化合物可以在适当时从外消旋起始材料经由标准物理分离技术(例如反相手性色谱法)或通过立体选择性合成技术(例如通过使用手性起始材料)获得。
实例
制备实例
以下实例用来说明本发明。具有式(I)的化合物可以根据以上描述的合成技术来制备。
N-[[4-(N-羟基甲脒基)苯基]甲基]-N-甲氧基-环丙烷甲酰胺和N'-羟基-4-甲基-苯甲脒的制备详细描述于WO 2018/177894和WO2017/055473中。
实例1：此实例说明了N-甲氧基-N-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺的制备。
Figure BDA0003305017650000841
向50mL烧瓶中加入N-[[4-(N-羟基甲脒基)苯基]甲基]-N-甲氧基-环丙烷甲酰胺(89％纯度，0.20g，0.7mmol)和四氢呋喃(2mL)以及
Figure BDA0003305017650000842
分子筛(150mg)。冷却至0℃后，在5分钟内分批引入叔丁醇钠(0.1g，1mmol)。在5分钟内向所得悬浮液中滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.58g，4.40mmol)并除去冰浴。2小时后，引入水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)并将内容物搅拌10分钟，将各层分离并用乙酸乙酯萃取水层。全部合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到0.18g的呈棕色无定形固体的标题化合物(60％产率，82％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.09(d,2H),7.53(d,2H),4.87(s,2H),3.73(s,3H),2.19(m,1H),1.05(m,2H),0.86(m,2H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δppm：-65.33(s)。
实例2：此实例说明了3-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑的制备：
Figure BDA0003305017650000851
向50mL烧瓶中加入N'-羟基-4-甲基-苯甲脒(96％纯度，1.0g，6.39mmol)、四氢呋喃(10mL)、
Figure BDA0003305017650000852
分子筛(150mg)。冷却至0℃后，滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(6.39mL，6.39mmol)。在5分钟内向所得悬浮液中加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.58g，4.40mmol)并除去冰浴。1小时后，反应转化率为92％，反应混合物的pH为10.3(使用pH计测量)。分批加入柠檬酸(50g)，并将内容物搅拌10分钟以使反应混合物达到pH 5.9。粗反应内容物经硅藻土过滤，用四氢呋喃(20mL)洗涤两次，并且在减压下浓缩滤液。将所得粗物质用二氯甲烷(20mL)和水(5mL)稀释。将各层分离并将水层用二氯甲烷萃取俩次。全部合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1.22g呈淡黄色液体的标题化合物(80％产率，QNMR纯度96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00(d,2H),7.32(d,2H),2.45(s,3H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δppm：-65.41(s)。
下表T1描述了3-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑中详述的反应条件的其他变化。
Figure BDA0003305017650000853
表T1：
Figure BDA0003305017650000861

Claims (15)

1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
Figure FDA0003305017640000011
其中
A是A-1或A-2：
Figure FDA0003305017640000012
其中A-1和A-2中的每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
n是0、1或2；
R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成环丙基环；
Z是Z1或Z2：
Z1是氢、卤素、氰基、-OH、或-SH；
Z2是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-COOH、-C(＝W)-X、-NR3R4、-NR3-C(＝W)-X、-S(＝O)2-R5、或-NR3-S(＝O)2-R5；或
Z2是C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-2烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基、或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至7元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
W是O或S；
X是卤素、-NR3R4、R5、-NR3-[CR8R9]m-CR10(＝NR5)、-C(＝O)-NR3R4、-C(＝O)-R5、-C(＝N-C1-4烷氧基)-R5、或-OR11；
R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-2卤代烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基、C1-4烷基羰基氧基、N-C1-4烷基氨基和N,N-二C1-4烷基氨基；或
R3和R4独立地选自C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-2烷基、杂芳基和杂芳基C1-2烷基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至6元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、或杂芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；或
R3和X与R3所附接的氮原子、以及基团-C(＝W)一起形成杂环基、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至7元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述杂环基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
R5是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基、或C1-2卤代烷氧基C1-4烷基；或
R5是C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-2烷基、杂环基、杂环基C1-2烷基、苯基、苯基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-2烷基、或杂二芳基，其中杂环基部分是包含1、2或3个单独选自O、S、N、NR6、C(＝O)和S(＝O)2的杂原子或基团的4元至6元非芳族环，并且杂芳基部分是包含1、2、3或4个单独选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环；其中所述环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或杂二芳基中的任一个任选地被1或2个选自R7的可能相同或不同的取代基取代；
R6是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、或N,N-二C1-4烷基氨基磺酰基；
R7是卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基、N-C1-4烷基氨基、N,N-二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基C1-4烷基、N-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-C1-4烷氧基氨基羰基、N-C1-4烷基-N-C1-4烷氧基氨基羰基、C3-8环烷基氨基羰基、N-C3-8环烷基C1-2烷基氨基羰基、N-C1-4烷氧基C1-4烷基氨基羰基、N-C1-4烷氧基C1-4烷基亚氨基、C1-4烷基磺酰基、或C1-4烷基硫烷基；
m是0、1或2；
R8和R9独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成环丙基环；
R10是氢、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、或苯基；
R11是C1-8烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C1-2卤代烷氧基C1-4烷基、C2-4烯基、C2-6炔基、或C1-4烷基羰基氧基C1-C4烷基；
所述方法包括使具有式(II)的化合物：
Figure FDA0003305017640000041
其中A、n、R1、R2、和Z是如对于具有式(I)的化合物所定义的，与具有式(III)的化合物反应的步骤：
Figure FDA0003305017640000042
其中R12是C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法在至少一种碱的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碱选自由以下各项组成的组：碱金属C1-6烷氧基化物和碱土金属C1-6烷氧基化物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述碱是叔丁醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使具有式(VII)的化合物：
Figure FDA0003305017640000043
其中A、n、R1、R2和Z是如所述具有式(I)的化合物中定义的，与羟胺或其盐反应来获得所述具有式(II)的化合物的步骤。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在所述具有式(I)的化合物中，n是0或1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使具有式(I-B)的中间体化合物反应，其中Z是Z1，以获得具有式(I-A)的化合物的步骤，其中Z是Z2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使所述具有式(I-B)的化合物，其中Z1是卤素，与具有式(V)的胺或其盐反应：
Figure FDA0003305017640000051
其中R3是如所述具有式(I)的化合物中定义的，以获得具有式(I-a)的化合物或其盐的步骤：
Figure FDA0003305017640000052
其中A、n、R1、R2和R3是如所述具有式(I)的化合物中定义的。
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法进一步包括使所述具有式(I-a)的化合物或其盐与具有式(VI)的化合物反应：
Figure FDA0003305017640000053
其中X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的并且T是卤素、羟基或C1-4烷氧基，以获得具有式(I-A)的化合物的步骤：
Figure FDA0003305017640000054
其中A、n、R1、R2、R3、X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，所述方法包括使具有式(II-A)的化合物：
Figure FDA0003305017640000061
其中A、n、R1、R2、R3、X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的，与具有式(III)的化合物反应，其中R12是C1-4烷基，以获得具有式(I-A)的化合物的步骤：
Figure FDA0003305017640000062
其中A、n、R1、R2、R3、X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的。
11.根据权利要求10所述的方法，所述方法进一步包括使具有式(VII-A)的化合物：
Figure FDA0003305017640000063
其中A、n、R1、R2、R3、X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的，与羟胺或其盐反应以获得所述具有式(II-A)的化合物的步骤。
12.根据权利要求10或11所述的方法，所述方法进一步包括使具有式(VII-a)的化合物或其盐：
Figure FDA0003305017640000071
其中A、n、R1、R2和R3是如所述具有式(I)的化合物中定义的，与具有式(VI)的化合物反应：
Figure FDA0003305017640000072
其中X和W是如所述具有式(I)的化合物中定义的并且T是卤素、羟基或C1-4烷氧基，以获得所述具有式(VII-A)的化合物的步骤。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使用水性酸性介质来分离所述具有式(I)的化合物的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述水性酸性介质包含柠檬酸。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述水性酸性介质的pH为从2.0至6.0。
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