SE454884B - Substituerade iminoderivat av dihydrobensopyran och dihydrobensotiopyran, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat - Google Patents
Substituerade iminoderivat av dihydrobensopyran och dihydrobensotiopyran, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivatInfo
- Publication number
- SE454884B SE454884B SE8302580A SE8302580A SE454884B SE 454884 B SE454884 B SE 454884B SE 8302580 A SE8302580 A SE 8302580A SE 8302580 A SE8302580 A SE 8302580A SE 454884 B SE454884 B SE 454884B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- alkyl
- dimethyl
- pentyl
- dihydrobenzopyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
454 884 till 3 substituenter som väljes bland oxo, -ORl0, -SRl0, -OCOR OCh lO R 10 _N///// R 10 vari var och en av grupperna Rlo, som är lika eller olika är såsom angetts ovan, eller R5 är C2-C10-alkenyl eller C3-C7-cykloalkyl; 8 är Cl-C12-alkyl och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Föreliggande uppfinning innefattar alla de möjliga isomererna, omfattande diastereoísomerer, enantiomerer och blandningarna därav, av föreningarna med formeln (I) samt metabolíterna och de metabolíska precursorerna av förening- arna med formel (I).
Farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna med formel (I) innefattar syraadditionssalter, med oorganiska, exempelvis salpeter-, salt-, bromväte-, svavel-, perklor- och fosfor-syror, eller organiska, exempelvis ättik-, propíon-, glykol-, mjölk-, oxal-, malon-, äpple-, melain-, vin-, citron-, bensoe-, kanel-, mandel-, och salicyl-syror, och salter med oorganíska, exempelvis alkalimetall, i synnerhet natrium eller kalium, baser eller alkaliska jordartsmetall, i synnerhet kalcium eller magnesium, baser, eller med organiska baser, exempelvis alkylamíner, företrä- desvis trietylamin.
Alkyl-, alkoxí-, alkenyl- och alkyltiogrupperna kan vara grenade eller rakkedjiga grupper.
En di(Cl-C6)alkylamínogrupp kan exempelvis vara en dí(Cl-C4- -alkyl)amíno, i synnerhet en N-metyl-N-etylamino, en N,N- Y! 454 884 -dimetylamino eller N,N-dietylaminogrUPP: företrädesvis är den en N,N-dimetyl-amíno- eller N,N-dietylaminogrupp.
När en eller bàda av Rl och R2 är Cl-C7-alkyl, är den i syn- nerhet metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl.
När R5 betecknar en Cl-Cl0~alkylgrupp osubstituerad eller sub- stituerad som definieras ovan är den företrädesvis en grenad eller rak C,-C5-alkylgrupp, í synnerhet en metyl, etyl, pro- pyl, butyl eller pentylgrupp, substítuerad med en, tvà eller tre substituenter valda bland oxo, -0R'l0, -SR'lO, -C0OR'l0, -OCOR'l0_ och IR' -N-í \ RI 10' vari var och en av R'l0-grupperna, som är lika eller olika, är 10 väte eller Cl-C4-alkyl.
När R5 betecknar en C3-C7-cykloalkylgrupp väljes den företrä- desvis bland cyklopropyl, cyklopentyl och cyklohexyl.
När R5 är CZ-C10-alkenyl är den företrädesvis C2-C6-alkenyl, i synnerhet vinyl, l-propenyl eller allyl.
När gruppen -ORIÛ är Cl-C6-alkoxí är den företrädesvis en Ci isopropoxi.
-C4-alkoxigrupp. i synnerhet metoxi, etoxi, propoxi eller När gruppen -SR10 är Cl-C6-alkyltio är den företrädesvis en Cl-C4-alkyltiogrupp, i synnerhet metyltio, etyltio, propyltio eller isopropyltio.
När gruppen -OC0Rl0 är en -OC0(Cl-C6)alkylgrupp är den före» trädesvis en C2-C5-alkanoyloxigrupp, i synnerhet acetoxi, propionyloxi, butyryloxi eller valeryloxi. 454 884 När R6 betecknar en Cl-C6~alkoxigrupp är den företrädesvis metoxí eller etoxi.
När R6 betecknar en Cl-C6-alkyltiogrupp är den företrädesvis metyltio eller etyltio.
R8 är lämpligen Cl-C10-alkyl, och ännu lämpligare metyl, propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimetylheptyl eller 1,2-dimetylheptyl.
Företrädesvis är R8 C4-C12-alkyl, ännu lämpligare C5-Cl0- -alkyl, i synnerhet pentyl.
Företrädesvis är X -O-.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar med formel (I) vari X är -O- eller -S-; Rl är väte eller Cl-C7-alkyl; R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; RS är C2-C6-alkenyl eller Cl-C5-alkyl, vari alkylgruppen är osubstítuerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland oxo, -OR'l0, -SR'l0, -COOR' /wio -N \R.l0, och -OCOR'l0, vari var och en av R'l0 oberoende väte eller C 10' 1-C4-alkyl; eller också är Rs C3-C6-cykloalkyl; R6 är hydroxi, merkapto, Cl-C2-alkoxi eller Cl-C2-alkyltio; R8 är C4-C12-alkyl och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Mera föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningarna med formel (I), vari 454 884 X är -O- eller -S-; Rl är väte eller Cl-C6-alkyl; R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; R5 är allyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller en grupp som väljes bland 2-hydroxi-propyl-, 2-acetoxi-propyl, 2-propionyloxi-propyl-, 2-hydroxi-etyl-, 2-etoxi-karbonyl-etyl-, 2-hydroxi-2-metyl-propyl-, 2-hydroxi-1-metyl-etyl-, 2-hydroxí-butyl-, 1-hydroxi-metyl-propyl-, 2-oxo-propyl-, 2-amíno-propyl, 2-dímetylamino-etyl-, 2-metylamino-etyl-, 2-merkapto-propyl-, 3-karboxi-propyl-, 2-metoxi-etyl- och 2-merkapto-etyl; R6 är hydroxi, merkapto, Cl-C2-alkoxi eller Cl-C2-alkyltio; Re är C5-C10-alkyl och de farmaceutískt godtagbara salterna därav, Exempel på föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(1',2'-dimetylheptyl-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxi-prøpylímino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3~dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-merkaptopropylimino)- ~4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-merkapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 5-hydroxi-7~pentyl~4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydro- bensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-penty1-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensotiopyran; 5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydro- bensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-dimetylaminoetylimino)- -4H-2,3-dihydrobensotiopyran; och 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-allylimino-4H~2,3-dihydro- bensotiopyran; 454 884 och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; och (2'S)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Föreningarna med formel (I) kan erhållas medelst ett förfaran- de omfattande omsättning av en förening med formel (II) R ' x R .Bi (n) vari X,Rl, R2, R6 och R8 definieras som ovan, eller ett salt därav, med en amin med formel (III) HzN-Rs (III) vari R5 definieras som ovan, eller ett salt därav; och, om så öns- kas, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmacentiskt godtag- bart salt därav och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separation av en blandning av isomerer till de enkla isomererna.
Omsättningen av en förening med formel (II) eller ett salt därav med en amin med formel (III) eller ett salt därav genomföras företrädesvis i närvaro av en bas, exempelvis trietylamin,Hatriumkarbonat, eller diazabicykloundecen, 454 884 företrädesvis trietylamin, i ett organiskt lösningsmedel som väljes exempelvis bland en Cl-C6-alifatisk alkohol, företrädes- vis metanol eller etanol, eller bland ett aromatiskt kolväte, företrädesvis bensen eller toluen, eller bland etrar, före- trädesvis dioxan, eller bland nitriler, företrädesvis aceto- nitril, vid en temperatur varierande mellan ungefär 25°C och àterflödestemperaturen för det använda lösningsmedlet, före- trädesvis mellan ungefär 7000 och ungefär l20°C, med eller utan destillation av lösningsmedel för avlägsnande av det vatten som bildas under reaktionen, med eller utan närvaro av ett dehydratiseringsmedel, exempelvis natriumsulfat eller magnesiumsulfat, eller molekylsilar, med eller utan närvaro av en katalysator, exempelvis TiCl4 eller ZnCl2, eller andra exempelvis de som redovisas av I. Moretti och G. Torre, i Synthesis, l970, sid. 141, för dessa slag av reaktioner.
En förening med formel (I) kan, såsom anges ovan, omvandlas till en annan förening med formel (I) medelst kända metoder.
En fri hydroxi-eller tiol-grupp kan exempelvis företras genom omsättning med en lämplig alkylhalogenid i närvaro av en bas, såsom NaOH, KOH, Na2CO3, KZCO3, NaH, NaNH2, eller natriumetoxid i ett lösningsmedel som väljes bland natriummetoxid exempelvis metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylformamid, hexametylfosforotriamid, tetrahydrofuran, vatten och deras blandningar vid en temperatur varierande företrädesvis mellan ungefär OOC och ungefär l50°C. Dessutom kan en företrad hydr- oxigrupp omvandlas till en fri hydroxigrupp, exempelvis genom behandling med pyridinhydroklorid eller med en stark syra, såsom HB: eller HI, eller med en Lewis-syra, såsom AlCl3 eller BBr eller med ett alkaliskt salt av en tiol. 3, En förestrad karboxigrupp kan omvandlas till en fri karboxi- grupp genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys, med använd- ning av exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, i ett lös- ningsmedel, sâsom vatten eller en lägre alifatisk alkohol, och arbete vid en temperatur varierande från rumstemperatur till ungefär l50°C; samma reaktion kan även genomföras exem- 454 884 pelvis genom behandling med litiumbromid i dimetylformamid vid en temperatur högre än SOOC.
En oförestrad karboxigrupp kan omvandlas till en förestrad karboxigrupp medelst konventionella metoder, exempelvis genom omsättning av ett salt, exempelvis ett alkalimetallsalt, av syran med en lämplig alkylhalogenid i ett inert lösnings- medel, såsom aceton,dioxan, dimetylformamid eller hexametyl- fosforotriamid vid en temperatur varierande från 0°C till ungefär-lO0OC.
Alternativt kan nämnda förestring utföras a) genom omvandling av karboxylsyran till det motsvarande halogenkarbonyl-, före- trädesvis klorkarbonyl-, derivatet, genom omsättning exempel- vis med den önskade syrahalogeniden, exempelvis oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCI3, antingen i frånvaro av lösningsmedel, eller i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylen- klorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur företrädesvis varierande från ungefär OOC till ungefär 12000; och därefter b) omsättning av det resulterande halogenkarbonylderivatet med den lämpliga alkoholen med formel Rlo-OH, vari Rlo är en Cl-C6-alkylgrupp, i ett inert lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetra- hydrofuran, vid temperaturer varierande mellan ungefär OOC och ungefär l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom trietyiamin eller aietifiamin.
En fri hydroxigrupp kan förestras varigenom man erhåller en -OCORl0-grupp, vari Rlo definieras som ovan, enligt kända metoder. En fri hydroxigrupp kan exempelvis omvandlas till en alkanoyloxigrupp genom behandling med ett lämpligt acyle- ringsmedel, exempelvis ett reaktivt derivat av en lämplig mättad alifatisk karboxylsyra, såsom en anhydrid eller en halogenid, företrädesvis kloriden, därav och i närvaro av ett basiskt medel, exempelvis en organisk bas, såsom pyridin.
Reaktionen kan genomföras vid en temperatur varierande från 454 884 ungefär rumstemperatur till ungefär lO0°C.
En fri hydroxigrupp kan oxideras till den motsvarande oxo- gruppen med ett lämpligt oxidationsmedel, såsom exempelvis pyridin-CrO3 eller pyridin-klorkromat eller mangandioxid.
När så erfordras kan reaktiva funktionella grupper skyddas med lämpliga skyddande reagens, som kan avlägsnas efter reaktionen medelst kända metoder, vilka finnes tillgängliga från den kemiska litteraturen.
Den valfria saltbildningen av en förening med formel (I) samt omvandlingen av ett salt till en fri förening och separation av en blandning av isomerer till de enkla isomererna kan även genomföras medelst konventionella metoder.
Separationen av en blandning av optiska isomerer till de individuella isomererna kan exempelvis genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv syra och efterföljande fraktionerad kristallisation eller genom förestring med ett optiskt aktivt syraderivat och separation av diastereo- isomererna.
Separationen av en blandning av geometriska isomerer kan sä- lunda genomföras exempelvis genom fraktionerad kristallisa- tion eller genom separation med kolonnkromatografi.
Föreningarna med formel (II), vari X är -O-, kan framställas exempelvis genom omsättning av en förening med formel (IV) R8\ \ OH - (rv) vari 454 884 l0 R med en förening med formel (V) 61 och R8 definieras som ovan eller ett salt därav, RRC/ R?- H (v) vari Rl och R2 definieras som ovan eller ett reaktivt derivat därav, varigenom man sålunda erhåller en förening med formel (II), vari Rl, R2, R6 och R8 definieras som ovan, och X är -O-.
Ett reaktivt derivat av en förening med formel (V) är exempel- vis en acylhalogenid, en anhydrid, en blandad anhydrid, en azid, en reaktiv ester. En reaktiv ester kan exempelvis vara en p-nitrofenylester, en 2,4-dinitrofenylester, en pentaklor- fenylester, en N-hydroxisuccinimidester eller en N-hydroxi- ftalimidester.
Reaktionen mellan en förening med formel (IV), eller ett salt därav, och en förening med formel (V), eller ett reaktivt derivat därav, kan genomföras medelst kända förfaranden för denna typ av reaktion, exempelvis i närvaro av en syra eller en Lewis-syrakatalysator, exempelvis bortrifluorideterat, eller AlCl3, utan ett lösningsmedel eller i ett lösningsmedel, företrädesvis valt bland dietyleter eller koldisulfid eller nitrobensen, vid en temperatur varierande från ungefär SOOC till ungefär l80°C; eller i överensstämmelse med de förfaran- den som redovisas i “Chromenes, Chromanones, Chromones", G.P. Ellis ed. Wiley Interscience, New York 1977.
Föreningarna med formel (II) vari X är -S-, kan erhållas med gu 454 884 ll användning av analoga förfaranden som är kända i litteraturen, exempelvis genom cyklodehydratisering av en förening med for- mel (VI) \~"-.' vari Rl, R2, R6 och R8 definieras som ovan, eller ett reaktivt derivat därav.
Ett reaktivt derivat av en förening med formel (VI) kan exem- pelvis vara en acylklorid, en anhydrid, en blandad anhydrid eller reaktiv ester.
Cyklodehydratiseringen av en förening med formel (VI) kan genomföras exempelvis genom behandling med en stark mineral- syra, exempelvis med koncentrerad svavelsyra, företrädesvis vid temperaturer mellan 25°C och 60°C eller med överskott av polyfosforsyra, eller med fluorväte, eller i närvaro av Lewis-syror, såsom BF3, AlCl3, SnCl4 utan ett lösningsmedel eller i ett lösningsmedel, exempelvis dietyleter, metylen- klorid eller nitrobensen. I Dessutom kan föreningarna med formel (II) vari X är -S- framställas enligt andra förfaranden som redovisats i litte- raturen, exempelvis genom cykloaddition till en o-metylentio- kinon, eller såsom de som anges av J.W. Schneller i "Advances in Heterocyclic Chemistry", volym 18, Academic Press, New York. 1975.
Om så önskas kan en förening med formel (II) eller ett salt därav omvandlas till en annan förening med formel (II), eller ett salt därav. (454 ss4 12 En förening med formel (II) vari R4 är väte kan exempelvis omvandlas till en annan förening med formel (II) vari R4 är Cl-C6-alkyl, med användning av ett alkyleringsförfarande.
Alkyleringen av en förening med formel (II) kan genomföras exempelvis genom omsättning med NaH eller NaNH2 i torr dioxan, eller dimetylformamid, eller toluen, och alkylering av den erhållna anjonen med ett alkylsulfat.
En förening med formel (II) vari R6 är hydroxi kan omvandlas till en annan förening med formel (II) vari R6 är en Cl-C6- -alkoxigrupp genom alkylering, exempelvis med alkylsulfater eller halogenider, exempelvis genom omsättning med en alkyl- jodid i torr aceton i närvaro av överskott av natriumkarbo- nat, eller genom omsättning med en alkyljodid eller silver- oxid i dimetylformamid vid rumstemperatur.
Dessutom kan en förening.med formel (II) vari R6 är hydroxi omvandlas till en annan förening med formel (II) vari R6 är en -SH-grupp, med användning av kända metoder, exempelvis enligt förfarandet enligt H. Wolfers, U, Kraatz, F. Korte, Synthesis, 1971, sid. 43.
Föreningarna med formel (III), (IV), (V) och (VI) är antingen föreningar som beskrivits i litteraturen, eller kan fram- ställas enligt kända metoder.
Föreningarna enligt uppfinningen är aktiva på det centrala nervsystemet (CNS), i synnerhet som CNS-depressiva, dvs. som sedativa, antikonvulsiva medel, minor tranquilizers, och som sömn-inducerande medel. Aktiviteten på CNS av förening- arna enligt uppfinningen utvärderades exempelvis i eXPêri' mefltsystêmet beträffande beteendebedömning enligt Irwins- -teknik [Irwin, S., Psychopharmacologia (Berl.), 13, 222, l968].
Vid detta test visade sig föreningarna enligt uppfinningen, exempelvis 2,2-dimetyl-5~hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran och (2'R)-2,2-dimetyl-5- -hydroxi-7fpentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydro- (Fx 454 884 13 bensopyran vara mycket aktiva som CNS-depressiva medel, i synnerhet som sedativa medel och som minor tranquilizers, och vid inducering av hypnos, exempelvis i möss och råttor.
De djur som behandlats med orala doser varierande från 5 till 100 mg/kg kroppsvikt visade förlust av hâllningsinrättande reflex ( righting reflex), utan samtidig nedtryckning av muskel-spänning, andningsfrekvens, rektaltemperatur och av andra mindre indikativa reflexer.
Föreningarna enligt uppfinningen, exempelvis de ovan nämnda 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran och (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7- -pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran testades även oralt'för utvärdering av deras effekter på sömn-uppvakningscykel hos råtta [Loew, D.M. och Spiegel, R., Arzneim.-Frsch. (Drug Res.) 26 (6): 1032, 1976] och de ökade varaktigheten för sömn med långsamma vågor men lämnade den paradoxikala sömntiden (REM-sömn) opâverkad.
Den antikonvulsiva aktiviteten för föreningarna enligt uppfin- ningen, exempelvis 2,2-dimetyl-54hydroxi-7-pentyl-4-(2'- -hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran och (2'R)-2,2- -dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran utvärderades exempelvis i möss genom inhi- bering av pentylentetrazol-inducerade maximala attacker.
Pentylentetrazol administrerades 30 minuter efter den orala screening -dosen av föreningarna vid den i.p.-dosen av 130 mg/kg.
Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är negliger- bar och de kan därför säkert användas inom terapi. Möss och råttor som berövats föda i nio timmar behandlades oralt med enkel administrering med ökande doser, förvarades därefter i bur och matades normalt. Den orienterande akuta toxiciteten (LD50) bedömdes det sjunde dygnet efter behandlingen och re- sulterade i allmänhet i högre värden än 600 mg/kg. 454 884 l4 Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i en mång- fald dosformer, exempelvis oralt, i form av tabletter, kaps- lar, socker eller filmbelagda tabletter, vätskeformiga lös- ningar eller suspensioner, rektalt, i form av suppositorier, parenteralt, exempelvis intramuskulärt, eller genom intra- venös injicering eller infusion. Dosen beror på åldern, vikt, tillstånd hos patienten och administreringsväg; den dos som exempelvis anpassats för oral administrering till vuxna människor varierar från ungefär 5 till ungefär 100 mg per dos, från 1 till 5 gånger dagligen.
Uppfinningen innefattar farmaceutiska kompositioner omfattan- de en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farma- ceutisk godtagbar excipient (som kan vara en bärare eller utspädningsmedel).
De farmaceutiska kompositionerna som innehåller föreningarna enligt uppfinningen framställes vanligtvis med användning av konventionella metoder och administreras i en farmaceutiskt lämplig form.
De fasta orala formerna kan exempelvis tillsammans med den aktiva föreningen innehålla utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatisstärkelse; smörjmedel, exempelvis kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalcium-stearat, och/eller poly- etylenglykoler; bindemedel, exempelvis stärkelser, gummi arabikum, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmedel, exempelvis stär- kelse, alginsyra, alginater eller natriumstärkelseglykolat; brusande blandningar; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel, såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och i allmänhet icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser som använ- des i farmaceutiska kompositioner. Nämnda farmaceutiska bered- ningar kan framställas pâ känt sätt, exempelvis medelst bland- ning, granulering, tablettframställning, sockerbeläggning el- ler filmbeläggningsförfaranden. ra 454 884 15 De vätskeformiga dispersionerna för oral administrering kan vara exempelvis siraper, emulsioner och suspensioner. Siraper- na kan som bärare exempelvis innehålla sackaros eller sacka- ros med glycerol och/eller mannitol och/eller sorbitol; i synnerhet kan en sirap som skall administreras till diabe- tiker som bärare innehålla endast produkter som icke är metaboliserbara till glukos, eller som är metaboliserbara i mycket liten mängd till glukos, exempelvis sorbitol.
Suspensionerna och emulsionerna kan som bärare innehålla exem- pelvis naturgummi, agar agar, natriumalginat, pektin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.
Suspensionerna eller lösningarna för intramuskulära injektio- ner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis sterilt vatten, olivolja, etyloleat, glykoler, exempelvis propylenglykol, och om så önskas, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.
Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan som bärare exempelvis innehålla sterilt vatten eller också kan de företrädesvis vara i form av sterila, vattenhaltiga, iso- toniska saltlösningar.
Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen in- nehålla en farmaceutiskt godtagbar bärare, exempelvis kakao- smör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel av polyoxietylen- sorbitanfettsyraester eller lecitin.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.
EXEMPEL l En lösning av 5 g av 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4H-2,3- -dihydrobensopyran-4-on och av 4 g l-amino-2-propanol i 50 ml'etanol återflödesupphettades i 20 timmar. Lösningsmedlet avdunstades i vakuum, återstoden togs upp med vatten och etylacetat, det vattenhaltiga skiktet extraherades vidare med etylacetat, extrakten förenades och tvättades upprepade 454dss4 16 gånger med vatten, torkades med vattenfritt Na2S04 filtrerades och indunstades, återstoden togs upp med eter, kyldes vid -5°C och den kristalliserade produkten filtrerades vilket gav 3,1 g 2,2-dimetyl-5-hydroxi~7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran som en gul fast substans, smältpunkt 90-92°C. Ett ytterligare utbyte av 0,4 g av produkten erhölls genom att man utsatte moderlutarna från kristallisationen för hastig kromatografi på kiseldioxidgel Merck 60 med en bland- ning av hexan och etylacetat l/l som eluent.
Följande föreningar som rena enantiomerer och som en racemisk blandning därav framställdes på analogt sätt: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxi-l'-metyl-etyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. 67-69°C; I 2,2-dímetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(4'-hydroxibutylimino)-4H~ -2,a-aihyarobensopyran, smp. 112-113°c; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(3'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, smp. 83-86°C; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran, smp, 91-93°C; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-merkaptopropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydro- bensopyran;d * 2-metyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran, smp. ll3-ll5°C som 2'R-enantiomer; 2~fenyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-propyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-butyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, smp. ll3-ll5°C som 2'R-enantíomer; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-aminopropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-dimetylaminoetylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran, kp. l25-l30°C 0,1 mm Hg; 454 884 17 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-cyklopropylimino-4H-2,3- -dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-oxopropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, gul Olja; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-etoxikarbonyletylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxi-2'-metylpropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxibutylimino)-4H- 2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7~hexyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,7-dipentyl-5-hydroxi-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran, gmp_ 104-106°C; 2,2~dimetyl-5-hydroxi-7-(l',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2',3'-dihydroxi-propylimino)- -411-2 , a-dinydrobensøpyran , smp. 127-129°c; 2-metyl-5-hydroxi-7-(l',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 5-hydroxi-7-(l',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2-metyl-5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'~hydroxipropyl- imino)~4H-2,3~dihydrobensopyran; 5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-merkapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. l36~l38°C; 2-metyl-5-merkapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-merkapto~7~(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-merkapto-7-(l',l'~dimetylheptyl)*§-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran och 2-pentyl~5-hydroxi-7-metyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, smp. 112-l14°C som 2'R enantiomer. 454 884 18 EXEMPEL 2 Med samma tillvägagångssätt som i exempel l och med användning av (2'R)- ooh (2'S)-enantiomeren av föreningen l-amino-2- -propanol erhölls följande föreningar som rena enantiomerer; (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. 102-l04°C, Iolšo = 25,74 (Et OH, c 0,093): och (2'S)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. 102-l04OC, [a]šO = 26,24 (Et OH, C 0,09).
EXEMPEL 3 En lösning av 3 g 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4H-2,3-di- hydrobensopyran-4-on och 3 g 2-aminoetanol i 80 ml toluen återflödesupphettades 20 timmar i en Soxhlet-extraktor med en fingerborg innehållande 3Å molekylsilar. Den gula lös- ningen indunstades i vakuum och återstoden kristalliserades från etanol vilket gav 2,8 g 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl- -4-(2'-hydroxietylimino)e4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. ioa-11o°c.
Följande föreningar som rena enantiomerer och som racemisk blandning därav framställdes på analogt sätt: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-metoxietylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, olja, kp. l90°C/l mm Hg; 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran, smp. 157-l58°C; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-merkaptoetylimino)-4H~ -2,3-dihydrobensopyran, smp. 91-93°C; 2-metyl-5-hydroxi-6-hexyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-dimetylaminometylimino-4H- -2,3-dihydrobensopyran; - 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-etoxikarbonyletylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-penty1-4-(3'-karboxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 454 884 19 2,2~dimetyl-5-merkapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxietylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; och 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxiheptylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran.
EXEMPEL 4 En lösning av 2,62 g (0,0l mol) 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7~pentyl- -4H-2,3-dihydrobensopyran-4-on och av 5 g cyklohexylamin i 500 ml torr bensen kyldes vid -5°C och sattes droppvis med en lösning av 0,006 mol TiCl4 i 20 ml torr bensen. Efter att tillsatsen var fullbordad omrördes blandningen i 24 timmar, filtrerades, lösningsmedlet avdunstades och återstoden togs uppmed kloroform och vatten, kloroformshiktet tvättades med vatten, torkades med Na2SO4 och lösningsmedlet avdunstades och återstoden kromatograferades på silikagel med hexan: etylacetat = l:l volym/volym som eluent vilket gav 1,85 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-penty1-4-cyklohexylimino-4H-2,3- -dihydrobensopyran, som en lâgsmältande fast substans.
Följande föreningar som rena enantiomerer och som racemisk blandning därav framställdes på analogt sätt: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl~4-(l'-hydroxi-2'-butyl-imino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran, smp. 79-80°C; 3-fenyl-5-hydroxi-7~pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-ÅH- -2,3-dihydrobensopyran; cyklopentan(spiro-2-)-5-hydroxi-7-metyl-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi~7-pentyl-4-(2'-metylaminoetylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran, kp. l30°C 0,1 mm Hg; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihydro- bensopyran, smp. 69-70oC; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',l'-dimetyletyl)-4-(2'~hydroxipro- pylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; och 2,7~dipentyl-5-merkapto-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran. 454 884 20 ExEMPEL 5 300 mg (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipro- pylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran uppslammades i 5 ml 0,5 N saltsyra och omrördes 0,5 timmar. Filtrering och tvättning med utspädd HC1 gav 305 mg (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl- -4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran hydroklo- rid, smp. 159-161°c.
Följande föreningar framställdes på analogt sätt: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(3'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran hydroklorid, smp. 172-l74°C; och 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-cyklohexylimino-4H-2,3- -dihydrobensopyran hydroklorid, smp. 195-l98°C.
EXEMPEL 6 2,7 g 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenso- tiopyran-4-on och 2 g 2-aminoetanol i 20 ml etanol återflödes- upphettades i 15 timmar. Blandningen kyldes, indunstades, togs upp med vatten och extraherades med kloroform. Kloroform- lösningen tvättades upprepade gånger med vatten, torkades med Na2S04 och indunstades vilket gav 1,5 g 2,2-dimetyl-5-hydroxi- -7-pentyl-4-(2'-hydroxietylimino)-4H~2,3-dihydrobensotiopyran, som en glasartad fast substans smp. 121-l22°C.
Följande föreningar, som rena enantiomerer och som en racemisk blandning därav, framställdes på analogt sätt: 5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydro- bensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-6-hexyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl~5-hydroxi~7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensotiopyran,smp. 131-l32°C; 2-metyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensotiopyran; 454 884 21 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'~hydroxi- etylimino)-4H-2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-cyklopropylimino-4H-2,3- -dihydrobensotiopyran; 2-fenyl-5-hydroxi-7-metyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-7-propyl-5-hydroxi-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-dimetylaminoetylimino)- -4H~2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-merkaptopropylimino)-4H -2,3~dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(3'-karboxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'~etoxikarbonyletylimino)- -4H-2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-Z-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihydro- bensotiopyran; 2-metyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxietylimino)-4H-2,3- -dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi~7-pentyl-4-(2'-hydroxibutylimino)~4H- -2,3-dihydrobensotiopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7*(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3-dihydrobensotiopyran; I 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,3~dihydrobensotiopyran; och 5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxibutylimino)-4H-2,3-dihydro- bensotiopyran.
EXEMPEL 7 Med samma tillvägagångssätt som i exempel 6 och med användning av (2'R)- och (2'S)-enantiomeren av föreningen l-amino-2-pro- panol erhölls följande föreningar som rena enantíomerer: (2'R)-2,2-dimety1-5-hydroxí-7-pentyl~4-(2'-hydroxipropylimino) -4n-2ß-dihyarobensotiopyran, smp.136~13s°c,-[fL]D=-1s,64 c = - 1% EtOH 99%; och (2'S)-2,2-dímetyl-5-hydroxí-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimíno) ~4H-2,3-díhydrobensotíopyran, smp.l36-l38°C;[«ID=+l8,88 c = - 1% EtOH 99%. . . ._.._.... _.._.._.__.,._ . g454 884 22 EXEMPEL 8 Till en lösning av 321 mg (0,00l mol) 2,2,7-trimetyl-5- -hydroxi-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensotiopyran i l ml pyridin sattes 3 ml ättiksyraanhydrid och blandningen upphettades i en halvtimme.
Lösningsmedlen indunstades i vakuum, återstoden togs upp med vatten och etylacetat, det organiska skiktet tvättades med 5% vattenhaltig NaHCO3, därefter med vatten, torkades med Na2SO4 och indunstades vilket gav en rå produkt som kromato- graferades på silikagel med hexan:etylacetat = 7:3 volym/volym som eluent vilket gav 273 mg 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'- -acetoxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensotiopyran, som en glas- artad fast substans.
Följande föreningar, som rena enantiomerer och som en race- misk blandning därav, framställdes på analogt sätt: 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'-acetoxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-propionyloxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensotiopyran.
EXEMPEL 9 Med samma tillvägagångssätt som i exempel 8 och med användning av (2'R)- och (2'S)-enantiomererna av föreningarna 2,2-dime- tyl-5-hydroxi~7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran och 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'- -hydroxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensotiopyran som utgångs- material erhölls följande föreningar: (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; (2'S)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran; 454 884 23 (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensotiopyran; och (2'S)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-acetoxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensotiopyran.
EXEMPEL 10 En lösning av 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran (269 mg, 0,001 mol) i vatten- fri diklormetan (5 ml) droppades ned i en uppslamning av pyridiniumklorkromat (258 mg, 0,00l2 mol) i 5 ml diklormetan.
Efter 3 timmar vid rumstemperatur tillsattes etyleter (10 ml), blandningen filtrerades och indunstades. Kolonnkromatografi på kiseldioxidgel gav 130 mg 2,2,7-trimetyl-5-hydroxi-4-(2'- -oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran, som en glasartad fast substans.
Följande föreningar,som rena enantiomerer och som en race- misk blandning därav, framställdes på analogt sätt: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl~4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3- -dihydrobensopyran, gul olja; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl)-4-(2'-oxopro- pylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; och 2,2-dimetyl-5-hydroxi- -7-(1',l'-dimetylheptyl)-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydro- bensopyran.
EXEMPEL ll Tabletter som var och en vägde 150 mg och innehöll 50 mg av den aktiva substansen framställdes på följande sätt: KomEosition.(för 10.000 tabletter) (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)- -4H-2,3-dihydrobensopyran 500 g laktos 7l0, g majsstärkelse 237,5 g talkpulver 37,5 g magnesiumstearat 15 g 454 884 24 (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropyl- imino)-4H-2,3-dihydrobensopyran, laktos och hälften av majs- stärkelsen blandades; blandningen tvingades därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslamma- des i varmt vatten (l80«ml). Den resulterande pastan använ- des för att granulera pulvret. Granulaten torkades, finför- delades på en sikt med siktstorlek 1,4 mm, därefter tillsat- tes den áterstâende mängden stärkelse, talk och magnesiumstea- rat, blandades omsorgsfullt och bearbetades till tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter. íï:
Claims (7)
1. , k ä n n e t e c k n a d av att X är -O- eller -S-; Rl är väte eller Cl-C6-alkyl; R2 är väte eller Cl-C4-alkyl; R5 är allyl, cyklohexyl eller en grupp som väljes bland 2-hydroxi-propyl-, 2-acetoxi-propyl-, 2-hydroxi-etyl-, 2-hydroxi-l-metyl-etyl-, 2-oxo~propyl-, 2-dimetylamino-etyl-,
2. -metylamino-etyl, 2-metoxi-etyl- och 2-merkapto-etyl; R6 är hydroxi, merkapto, Cl-C2-alkoxi eller Cl-CZ-alkyltío; R8 är C5-C10-alkyl och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxi- propylimino)-4H-2,
3. -díhydrobensopyran och dess farmaceutiskt godtagbara salter. 5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är (2'R)-2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-
4. -(2'- -hydroxipropylimino)-4H~2,3-dihydrobensopyran och dess farmaceutiskt godtagbara salter. 6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är (2'S)-2,2-dimetyl-
5. -hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydr- oxipropylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran och dess farmaceu- tískt godtagbara salter. ' 7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den väljes bland: 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-(l',2'-dimetylheptyl-4-(2'-hydroxipro- fJ fffv 454 884 27 pylimino)-4H-2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5~merkapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-dihydrobensopyran; 2,2-dimetyl-5-hydroxi-7-pentyl-4-(2'-hydroxipropylimino)-4H- -2,3-díhydrobensotiopyran; och de farmaceutískt godtagbara salterna därav. 8. Förfarande för framställning av en förening med formel (I) enligt patentkravet l R R 8 x 1_ ' R . \\i<\ 2 (I) vari X är -O- eller -S-; var och en av Rl och R2, som är lika eller olika, är väte eller Cl-C7;alkyl; R6 är -0Rl0 eller -SRIO, vari Rlo är väte eller Cl-C
6. -alkyl; R5 är Cl-C10-alkyl osubstítuerad eller substituerad med l till 3 substituenter som väljes bland oxo, -ORIÛ, -0CORlÛ och 'sR1o' Rio -N \\\ R 10 vari var och en av grupperna RIU, som är lika eller olika är såsom angetts ovan, eller Rs är C2-C10-alkenyl eller C3-C¿- -cykloalkyl; R8 är Cl-C12-alkyl k ä n n e t e c k n a t därav att det omfattar om- sättning av en förening med formel (II) R s X R R2' (II) 454 884 28 Vâfl X, Rl, R2, R6 och R8 definieras som ovan, eller ett salt därav, med en amin med formel (III) HzN-Rs (III) vari Rs definieras som ovan, eller ett salt därav; och, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separation av en blandning av isomerer till de enkla isomererna. 9. Farmaceutisk komposition k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller utspädningsmedel, och som en aktiv huvudkomponent, en förening med formel (I)_ R RB x 1_ (I) vari X är -O- eller -S-; var och en av Rl och R2, som är lika eller olika, är väte eller Cl-C
7. -alkyl; R6 är -ORIÛ eller -SRIO, vari Rlo är väte eller Cl-C6-alkyl; Rs är Cl-Clojalkyl osubstituerad eller substituerad med l till 3 substituenter som väljes bland oxo, -0RlÛ, -SRIO, -OC0RlÛ och ///Rlo -N \R 10 vari var och en av grupperna Rlo, som är lika eller olika är såsom angetts ovan, eller Rs är CZ-C10-alkenyl eller C3-C7- -cykloalkyl; R8 är Cl-C12-alkyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. "il
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213109 | 1982-05-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8302580D0 SE8302580D0 (sv) | 1983-05-05 |
| SE8302580L SE8302580L (sv) | 1983-11-07 |
| SE454884B true SE454884B (sv) | 1988-06-06 |
Family
ID=10530194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8302580A SE454884B (sv) | 1982-05-06 | 1983-05-05 | Substituerade iminoderivat av dihydrobensopyran och dihydrobensotiopyran, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4497820A (sv) |
| JP (1) | JPS58203981A (sv) |
| AT (1) | AT380247B (sv) |
| AU (1) | AU557969B2 (sv) |
| BE (1) | BE896668A (sv) |
| CA (1) | CA1197253A (sv) |
| CH (1) | CH659816A5 (sv) |
| DE (1) | DE3316442A1 (sv) |
| DK (1) | DK202483A (sv) |
| FI (1) | FI79535C (sv) |
| FR (1) | FR2526428B1 (sv) |
| GB (1) | GB2120247B (sv) |
| HK (1) | HK98187A (sv) |
| IE (1) | IE55095B1 (sv) |
| IL (1) | IL68589A (sv) |
| IT (1) | IT1206115B (sv) |
| NL (1) | NL8301578A (sv) |
| SE (1) | SE454884B (sv) |
| SG (1) | SG73587G (sv) |
| ZA (1) | ZA833207B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801605A (en) * | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| GR880100289A (el) * | 1988-05-03 | 1990-03-12 | Sandoz Ag | Νεες βενζο(β)πυρανες και πυρανοπυριδινες,μεθοδος για την παρασκευη τους και η χρηση τους |
| US4992465A (en) * | 1988-09-27 | 1991-02-12 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans |
| ATE121740T1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-05-15 | Ciba Geigy Ag | Neue benzothiopyranylamine. |
| FR2661676A1 (fr) * | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Lipha | Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| AU5118693A (en) * | 1992-10-15 | 1994-05-09 | Idemitsu Kosan Co. Ltd | Cyclohexanedione derivative |
| IL126438A0 (en) * | 1997-10-08 | 1999-08-17 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 6-(arylcarbonyl)-4-oximo-dihydrobenzothiopyran herbicides and intermediates useful therein |
| WO2006065686A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507885A (en) * | 1966-03-25 | 1970-04-21 | Hoffmann La Roche | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans |
| US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
| US3467676A (en) * | 1967-04-05 | 1969-09-16 | American Home Prod | 5-hydroxy-2,2,7-trialkylchroman-4-ones and derivatives |
| FR1583795A (sv) * | 1967-04-05 | 1969-12-05 | ||
| GB1265212A (sv) * | 1969-06-05 | 1972-03-01 | ||
| US4003915A (en) * | 1970-10-09 | 1977-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic imines |
| GB1357633A (en) * | 1971-03-02 | 1974-06-26 | Beecham Group Ltd | Chromanone basic ether derivatives |
| DE2214297A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-11 | Hoechst Ag | Neue (thio)phosphor- und (thio)phosphonsaeureester und -amide und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5371047A (en) * | 1976-12-07 | 1978-06-24 | Sankyo Co Ltd | Dithio carbamic acid derivs., process for their preparation, preventivesand remedies against mycoplasma infection cotng. the same as active constituents |
| US4115405A (en) * | 1977-07-01 | 1978-09-19 | Morton-Norwich Products, Inc. | 6-Nitro-or amino-4-chromanone oxime |
| US4169097A (en) * | 1978-04-03 | 1979-09-25 | Morton-Norwich Products, Inc. | 2,3-Dihydro-4H-1-benzopyran-4-one O-carbamoyl oximes |
-
1983
- 1983-05-02 FI FI831502A patent/FI79535C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-03 IT IT8320898A patent/IT1206115B/it active
- 1983-05-04 NL NL8301578A patent/NL8301578A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-04 AU AU14234/83A patent/AU557969B2/en not_active Ceased
- 1983-05-04 US US06/491,386 patent/US4497820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-05 CA CA000427521A patent/CA1197253A/en not_active Expired
- 1983-05-05 BE BE0/210704A patent/BE896668A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 SE SE8302580A patent/SE454884B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 ZA ZA833207A patent/ZA833207B/xx unknown
- 1983-05-05 CH CH2459/83A patent/CH659816A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 AT AT0166383A patent/AT380247B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-05 DK DK202483A patent/DK202483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-05 IL IL68589A patent/IL68589A/xx unknown
- 1983-05-05 IE IE1030/83A patent/IE55095B1/en unknown
- 1983-05-05 DE DE19833316442 patent/DE3316442A1/de not_active Withdrawn
- 1983-05-05 GB GB08312342A patent/GB2120247B/en not_active Expired
- 1983-05-06 JP JP58078422A patent/JPS58203981A/ja active Pending
- 1983-05-06 FR FR8307635A patent/FR2526428B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-09-03 SG SG735/87A patent/SG73587G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK981/87A patent/HK98187A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK202483A (da) | 1983-11-07 |
| IE831030L (en) | 1983-11-06 |
| FI831502L (fi) | 1983-11-07 |
| CA1197253A (en) | 1985-11-26 |
| JPS58203981A (ja) | 1983-11-28 |
| FI831502A0 (fi) | 1983-05-02 |
| ZA833207B (en) | 1984-01-25 |
| AU1423483A (en) | 1983-11-10 |
| IE55095B1 (en) | 1990-05-23 |
| ATA166383A (de) | 1985-09-15 |
| IT1206115B (it) | 1989-04-14 |
| DE3316442A1 (de) | 1983-11-10 |
| IT8320898A0 (it) | 1983-05-03 |
| GB2120247A (en) | 1983-11-30 |
| FR2526428B1 (fr) | 1986-02-07 |
| CH659816A5 (de) | 1987-02-27 |
| SE8302580D0 (sv) | 1983-05-05 |
| AU557969B2 (en) | 1987-01-15 |
| HK98187A (en) | 1987-12-31 |
| NL8301578A (nl) | 1983-12-01 |
| IL68589A0 (en) | 1983-09-30 |
| GB8312342D0 (en) | 1983-06-08 |
| SE8302580L (sv) | 1983-11-07 |
| FI79535C (sv) | 1990-01-10 |
| AT380247B (de) | 1986-04-25 |
| FR2526428A1 (fr) | 1983-11-10 |
| GB2120247B (en) | 1985-07-10 |
| US4497820A (en) | 1985-02-05 |
| FI79535B (fi) | 1989-09-29 |
| DK202483D0 (da) | 1983-05-05 |
| BE896668A (fr) | 1983-11-07 |
| SG73587G (en) | 1988-03-04 |
| IL68589A (en) | 1987-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE454884B (sv) | Substituerade iminoderivat av dihydrobensopyran och dihydrobensotiopyran, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| US5026855A (en) | Stereospecific process for the preparation of furo[3,4-c]pyridine, enantiomer, compounds thus obtained and therapeutical compositions thereof | |
| fitzsimmons et al. | Annulated pyranosides—V An wenantiospecific route to (+) and (-) chrysanthemum dicarboxylic acids | |
| IE65712B1 (en) | Isoxazole-beta-carboline derivatives | |
| US4105670A (en) | Spiro[cyclopropane-1,2'-indolin]-3'-ones | |
| Taylor et al. | Synthesis of cyclic azomethine imines from aza. beta.-lactams. Conversion of 3-oxo-1, 2-diazetidinium tosylates into 1-substituted 3-oxo-1, 2-diazetidinium inner salts | |
| US3562272A (en) | Preparation of 4-aryl-2(1h)-quinazolinones | |
| CA1041526A (en) | Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans | |
| Murthy et al. | The reaction of chlorosulfonyl isocyanate with epoxides. A novel conversion of epoxides to cyclic carbonates | |
| US4007207A (en) | Alkyl substituted-4-oxo-cyclopenta benzopyrans | |
| CN111848637B (zh) | 一种合成顺/反式含氧氮杂原子的螺环化合物的方法 | |
| Barlow et al. | Acid catalyzed racemization of 1-(heterocyclyloxy)-2, 3-propanediols | |
| EP0003084B1 (en) | Spirobenzofuranone compounds, processes for their preparation and their use as medicines | |
| US4502990A (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| Sasaki et al. | Studies of Heteroaromaticity. VIII. Reactivity of Some Nitrile Oxides Conjugated with a Double Bond | |
| FI96422B (sv) | Asymmetrisk syntes av furo/3,4-c/pyridinderivat | |
| US3992550A (en) | Pharmaceutical compositions containing alryl substituted cyclopenta benzopyrans | |
| EP0379935A1 (en) | A process for preparing naphthalene derivatives | |
| US4326076A (en) | Method for preparing the optically active isomer of 2,2-[[5-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naphthalene-diyl]bis(oxy)]bis[N,N-dipropylacetamide] | |
| JP3159405B2 (ja) | チエニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| SU1038341A1 (ru) | Способ получени @ -арилиндолотриметинцианинов | |
| EP0478803B1 (en) | Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide | |
| CN116496201A (zh) | 一种氮杂螺环酮类化合物和二羟基氢化吲哚类化合物的制备方法 | |
| JPH01153673A (ja) | ２−アシルシクロヘキサン誘導体およびその製造法 | |
| US4154731A (en) | Spiro[cyclopropane-1,2'-indolin]-3'-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8302580-9 Effective date: 19910123 Format of ref document f/p: F |