CH659816A5 - Substituierte iminoderivate von dihydrobenzopyran und von dihydrobenzothiopyran und ihre pharmazeutisch annehmbaren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. - Google Patents

Substituierte iminoderivate von dihydrobenzopyran und von dihydrobenzothiopyran und ihre pharmazeutisch annehmbaren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. Download PDF

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CH659816A5
CH659816A5 CH2459/83A CH245983A CH659816A5 CH 659816 A5 CH659816 A5 CH 659816A5 CH 2459/83 A CH2459/83 A CH 2459/83A CH 245983 A CH245983 A CH 245983A CH 659816 A5 CH659816 A5 CH 659816A5
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hydroxy
dimethyl
pentyl
dihydrobenzopyran
alkyl
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CH2459/83A
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Lucio Merlini
Alessandro Rossi
Metilde Buonamici
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Erba Farmitalia
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Iminoderivate des 4H-2,3-Dihydrobenzopyrans und des 4H-2,3-Dihydrobenzothiopy-rans und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I) _
in welcher die verschiedenen Symbole die im Anspruch 1 angegeben Bedeutungen haben.
Die Erfindung schliesst auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) ein.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch alle möglichen Isomeren, also Diastereoisomere, Enantiomere und Mischungen davon, der Formel (I).
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schliessen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren ein, z. B. mit Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykol-säure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Salicylsäure. Eingeschlossen sind auch Salze mit anorganischen Verbindungen, z.B. Alkalimetallen, insbesondere mit Natrium oder Kalium, oder mit Basen von Erdalkalimetallen, insbesondere Kalzium oder Magnesium, oder mit organischen Basen, z.B. Alkylaminen, vorzugsweise Triethyl-amin.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkylthiogruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein.
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Als Halogenatom kommen beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor in Frage, wobei Chlor bevorzugt wird.
Eine Di(CM)alkylaminogruppe kann beispielsweise eine Di(Cw)alkylaminogruppe, insbesondere eine N-Methyl-N-ethylaminogruppe, eine N,N-Dimethylaminogruppe oder eine N,N-Diethylaminogruppe sein, wobei eine N,N-Dimethylami-nogruppe oder eine N,N-Diethylaminogruppe bevorzugt werden.
Wenn einer oder mehrere der Reste Rj, R2 und R3 C^^-Alkyl bedeuten, dann bedeuten sie vorzugsweise Q.r-Alkyl und insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Wenn Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden C-Atom einen C^-Cycloalkylringbilden, dann ist dieser Ring vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R5 eine CHo- Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder in der vorerwähnten Weise substituiert ist, dann ist sie vorzugsweise eine verzweigte oder geradkettige CH-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe, die durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -OR'i0, -SR'io, -COOR'10, -OCOR'10 und substituiert ist, wobei jede der R'10-Gruppen gleich oder verschieden ist und Wasserstoff oder CM-Alkyl bedeutet.
Ist R5 eine C3_7-Cycloalkylgruppe, die gewünschtenfalls in der vorerwähnten Weise substituiert ist, dann ist sie vorzugsweise eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Bedeutet R5 C2_10-Alkenyl, dann ist es vorzugsweise Q^-Alkenyl und insbesondere Vinyl, 1-Propenyl oder Allyl.
Bedeutet der Rest -OR10 CM-Alkoxy, dann ist er vorzugsweise eine Cw-Alkoxygruppe und insbesondere eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.
Bedeutet der Rest -SR10 C^-Alkylthio, dann ist er vorzugsweise eine CM-Alkylthiogruppe und insbesondere Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Isopropylthio.
Bedeutet der Rest -COR10 eine -CO(C1_6)Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine -CO(CM) Alkylgruppe und insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Ist der Rest -OCOR10 eine -OCO(Ci_6)Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine Q^-Alkanoylgruppe und insbesondere Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Valeryloxy.
Ist der Rest -COOR10 eine -COO(Ci_6) Alkylgruppe, dann ist er vorzugsweise eine -COO(Ci^,) Alkylgruppe und insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Iso-propoxycarbonyl.
Ist eine Cw-Alkoxygruppe, dann ist er vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Ist R6 eine C^-Alkylthiogruppe, dann ist er vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio.
Einer oder mehrere der Reste R7, R8 und R9 bedeuten vorzugsweise Cw0- Alkyl und insbesondere Methyl, Propy, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Di-methylheptyl. Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R7, R8 und R9 C4_12-Alkyl, insbesondere C5_10-Alkyl und im besonderen Pentyl.
Vorzugsweise ist X -O-.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen bedeuten:
X -O- oder -S-,
Rj Wasserstoff, Q.r-Alkyl oder Phenyl,
R2 Wasserstoff oder CM-Alkyl, oder Ri und R2 mit dem dazwischenliegenden C-Atom zusammen einen C5j,-Cycloalkyl-ring bilden,
jeder der Reste R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CM- Alkyl,
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R5 Çî_6-Alkenyl oder C^-Alkyl, wobei die Alkylgruppe unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -ORV -SR'io' -COOR'10.
und -OCOR'jo, wobei jedes R'10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cw-Alkyl bedeutet, substituiert ist oder R5 CM-Cycloalkyl bedeutet,
R6 Hydroxy, Mercapto, C^-Alkoxy oder C^-Alkylthio, wobei einer der Reste R7, Rs und R9 C^-Alkyl und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Cm-Alkyl bedeuten. Eingeschlossen sind hier wiederum die pharmazeutisch annehmbaren Salze. Noch bevorzugtere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen bedeuten:
X -O- oder -S-,
Rj Wasserstoff oder C^-Alkyl,
jeder der Reste R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-Alkyl,
R5 Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen Rest, ausgewählt aus2-Hydroxy-propyl, 2-Acetoxy-propyl, 2-Propionyloxy-propyl, 2-Hydroxy-ethyl, 2-Ethoxycarbonyl-ethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Hydroxy-l-methyl-ethyl, 2-Hydroxy-butyl, 1-(Hydroxy-methyl)-propyl, 2-Oxo-propyl, 1-Amino-propyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Methylamino-ethyl, 2-Mercapto-pro-pyl, 3-Carboxy-propyl, 2-Methoxy-ethyl und 2-Mercapto-ethyl, Rè Hydroxy, Mercapto, C^-Alkoxy oder Ci_2-Alkylthio, wobei einer der Reste R7, Rs und R9 Cj-io-Alkyl bedeutet, und die anderen Wasserstoff darstellen.
Eingeschlossen in diese bevorzugten Verbindungen sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxy-propyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',l'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-hydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-hydrobenzothiopyran,
2,2-DimethyI-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino)-4H-2,3-dihy-drobenzothiopyran,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypro-pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, und
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die erfindungsgemässen Verbindungen erhält man, indem man eine Verbindung der Formel (II)
worin X, Rx, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, mit einem Amin der Formel (III)
H2N-R5 (III)
worin Rs die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon umsetzt und gewüschtenfalls eine Verbindung der 20 Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/ oder gewünschtenfalls ein Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Isomerengemisch die einzelnen Isomeren isoliert.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder einem 25 Salz davon mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Trie-thylamin, Natriumkarbonat oder Diazabicycloundecen, vorzugsweise von Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus beispielsweise einem C^-aliphatischen Alkohol, 30 vorzugsweise Methanol oder Ethanol, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol oderToluol,
oder in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder in einem Nitrii, vorzugsweise Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 25 °C und der Rückflusstemperatur des verwendeten 35 Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen etwa 70 und etwa 120 °C, mit oder ohne Destillation des Lösungsmittels und des während der Umsetzung gebildeten Wassers und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z. B. vonNatrium-sulfat oder Magnesiumsulfat, oder von einem Molekularsieb und 40 in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, z.B. von TÌCI4 oder ZnCl4 oder anderen, wie sie für diese Art der Umsetzungen von I. Moretti und G. Torre in Synthesis 1970, Seite 141, beschrieben werden, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in eine andere Verbin-45 dung der Formel (I) in bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann eine freie Hydroxy- oder Thiolgruppe durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaH, NaNH2, von Natriummethoxid oder Natriumethoxid in einem Lösungsso mittel, das ausgewählt ist aus beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortria-mid, Tetrahydrofuran, Wasser, oder in Gemischen davon, bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise etwa 0 bis etwa 150 °C verethert werden. Weiterhin kann man eine veretherte 55 Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführen, indem man beispielsweise eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HBr oder HJ, oder mit einer Lewis-Säure, wie A1C13 oder BBr3, oder mit einem Alkalisalz oder einem Thiol vornimmt.
60 Eine veresterte Carboxygruppe kann in die freie Carboxy-gruppe durch Hydrolyse, z. B. durch basische Hydrolyse, überführt werden, wobei man beispielsweise Natrium oder Kaliumhydroxid und ein Lösungsmittel, wie Wasser oder einen niedrigen aliphatischen Alkohol verwendet und man in einem Temperatur-GSbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 150 °C arbeitet. Die gleiche Umsetzung kann man auch beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50 °C durchführen.
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Eine unveresterte Carboxygruppe kann in eine veresterte Carboxygruppe in üblicher Weise überführt werden, z.B. indem man ein Salz, wie ein Alkalisalz der Säure, mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oderHexamethylphosphortriamid, in einem Temperaturbereich von 0 bis etwa 100 °C umsetzt.
Alternativ kann man die Veresterung auch vornehmen,
indem man
(a) die Karbonsäure in das entsprechende Halogencarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat durch Umsetzung mit dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlo-rid, PC13, PCI5 oder POCl3, und zwar entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Di-chlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120 °C überführt; und
(b) das gebildete Halogencarbonylderivat dann mit einem geeigneten Alkohol der Formel R10-OH, worin R10 eine CH-Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 0 und 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diethylamin, umsetzt.
Eine freie Hydroxygruppe kann man in üblicher Weise unter Erhalt einer -OCORi0-Gruppe, worin Ri0 die vorher angegebene Bedeutung hat, verestern. Beispielsweise kann man eine freie Hydroxygruppe in eine Alkanoyloxygruppe überführen, indem man eine Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel durchführt, z. B. mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten gesättigten aliphatischen Carbonsäure, wie einem Anhydrid oder einem Halogenid und vorzugsweise einem Chlorid einer solchen Säure, wobei die Umsetzung inf Gegenwart eines basischen Mittels, vorzugsweise einer organischen Base, wie Pyridin, vorgenommen wird. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C durchgeführt werden.
Eine freie Hydroxygruppe kann zu der entsprechenden Oxo-gruppe mittels eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Pyridinen oder Pyridin-Chlorchromat oder Magnesiumdioxid, oxi-diert werden.
Erforderlichenfalls kann man reaktive funktionelle Gruppen mit einem geeigneten Schutzmittel, das nach der Behandlung in bekannter Weise wieder entfernt werden kann, schützen. Entsprechende Mittel und Verfahren sind aus der Literatur bekannt.
Die Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder der Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und das Abtrennen von einzelnen Isomeren aus einem Isomerengemisch können in üblicher Weise erfolgen,
Beispielsweise kann man ein Gemisch von optischen Isomeren in die Einzelisomeren auftrennen, indem man eine Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure durchführt und anschliessend fraktioniert kristallisiert oder indem man mit einem optisch aktiven Säurederivat eine Veresterung durchführt und anschliessend die Diastereoisomeren trennt.
Beispielsweise kann somit die Trennung von geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säule-chromatografie erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -O- bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) R.
(IV)
C R.
worin R6, R7, Rg und R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel
(V) R1 S
\ / 2
C
(V)
Cv
7 X
HO O
worin Rl5 R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen 15 haben, oder einem reaktiven Derivat davon. Man erhält so eine Verbindung der Formel (II), in welcher Rj, R2, R3, R6, R7, R8und R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, X -O- ist und R4 Wasserstoff bedeutet.
Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (V) ist 20 beispielsweise eine Acylhalogenid, ein Anhydrid, ein Mischanhydrid, ein Azid oder ein reaktiver Ester. Ein reaktiver Ester kann beispielsweise ein p-Nitrophenylester, ein 2,4-Dinitrophe-nylester, ein Pentachlorphenylester, ein N-Hydroxysuccinimid-ester oder ein N-Hydroxyphthalimidester sein. 25 Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel (V)
oder einem reaktiven Derivat davon kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie für solche Umsetzungen bekannt sind. Beispielsweise kann man die Umsetzung in Gegenwart eines 30 sauren Katalysators oder eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Bortrifluoridetherat oder A1C13, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen, wobei man als Lösungsmittel vorzugsweise Diethylether, Kohlendisulfid oder Nitrobenzol wählt und der Temperaturbereich zwischen etwa 30 und 180 35 °C liegt. Weitere Verfahren werden in «Chromenes, Chromano-nes, Chromones», G. P. Ellis, Wiley Interscience, New York 1977, beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -S- bedeutet, erhält man nach analogen Verfahren, wie sie in der Literatur 40 beschrieben sind, z.B. durch Cyclodehydration einer Verbindung der Formel (VI)
45
50
(VI)
A"*3
HOOC R.
worin R^ R2, R3, R4, R<„ R7, R8 und R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eines reaktiven Derivates davon. 55 Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (VI) kann bespielsweise ein Acylchlorid, eine Anhydrid, ein Mischanhydrid oder ein reaktiver Ester sein.
Die Cyclodehydration einer Verbindung der Formel (VI) kann bespielsweise durch Behandeln mit einer starken Mineral-60säure, z. B. mit konzentrierter Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und 60 °C, oder mit einem Überschuss an Polyphosporsäure oder mit Fluorwasserstoff oder in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie BF3, A1C13, SnCl4, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, erfolgen, 65wobei man als Lösungsmittel Diethylether, Methylenchlorid oder Nitrobenzol bevorzugt verwendet.
Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel (II), bei denen X -S- bedeutet, nach anderen aus der Literatur bekannten
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Verfahren herstellen, z.B. durch Cycloaddition an o-Methylene- malanfälle inhibierte. Pentylentetrazol wurde 30 Minuten nach thiochinon oder nach Verfahren, wie sie von J. W. Schneller in der oralen Abschirmungsdosis der Verbindungen (i. p. 130 mg/
«AdvancesinHeterocyclicChemistry», Band 18, Academic kg) verabreicht.
Press, New York, 1975, beschrieben werden. Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen istver-
Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel (II) 5 nachlässigbar und man kann sie deshalb sicher als therapeutische oder ein Salz davonin eine andere Verbindung der Formel (II) Mittel verwenden. Mäuse und Ratten, die 9 Stunden fasten oder ein Salz davon überfuhren. gelassen wurden, wurden oral mit Einzelverabreichungen von
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), ansteigenden Dosen behandelt und anschliessend normal gefüt-
worin R4 Wasserstoff bedeutet, in eine andere Verbindung der tert. Die orientative akute Toxizität (LD50) wurde am 7. Tag nach
Formel (II), worin R4 CM-Alkyl bedeutet, überführen, indem io der Behandlung festgestellt und ergab einen Werkt, der im man eine Alkylierung durchführt. Die Alkylierung einer Verbin- allgemeinen höher als 600 mg/kg lag.
dung der Formel (II) kann man beispielsweise durchführen durch Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Viel-
UmsetzenmitNaHoderNaNH2introckenemDioxanoder zahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oralin
Dimethylformamid oder Toluol und indem man dann das erhal- Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen überzoge-
tene Anion mit Alkylsulfat alkyliert. 15 nen Tabletten, als flüssige Lösungen oder Suspensionen. Sie
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher R6 Hydroxy können rektal als Suppositorien und parenteral, z.B. intramus-
bedeutet, kann in eine andere Verbindung der Formel (II), worin kulär oder intravenös, durch Injektionen oder Infusionen, verab-
Rfi eine C^-Alkoxygruppe bedeutet, überführt werden, indem reicht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, vom man beispielsweise eine Alkylierung durchführt mit Alkylsulfa- Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab. Bei ten oder -halogeniden. Beispielsweise kann man eine Alkyljodid 2o Erwachsenen kann die orale Verabreichung beispielsweise in trockenem Aceton in Gegenwart von überschüssigem Dosen von etwa 5 bis etwa 100 mg, die ein- bis fünfmal täglich
Natriumkarbonat verwenden oder man kann eine Umsetzung verabreicht werden, betragen.
mit einem Alkyljodid und mit Silberoxid in Dimethylformamid Die Erfindung schliesst auch Arzneimittel ein, die eine erfin-
bei Raumtemperatur durchführen. dungsgemässe Verbindung als aktiven Bestandteil neben geeig-
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel (II), in 25 neten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten,
welcher R6 Hydroxy bedeutet, in eine andere Verbindung der Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden im allgemei-
Formel (II), inweicher Rj eine -SH-Gruppe bedeutet, überfüh- nen in üblicher Weise zubereitet und in einer pharmazeutisch ren, indem man bekannte Verfahren anwendet, z. B. solche, wie geeigneten Form verabreicht.
sie von H. Wolfers, U. Kraatz, F. Körte in Synthesis 1971, Seite, Feste orale Verabreichungen können beispielsweise zusam-
beschrieben werden. 30 men mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten,
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) sind z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder entweder literaturbekannte Verbindungen oder man kann sie Kartoffelstärke; Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talkum, Stea-
nach bekannten Methoden herstellen. rinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyethy-
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine Aktivität lenglykole; Bindemittel, z. B. Stärke, Gummiarabikum, Gela-
gegenüber dem Zentralnervensystem (CNS) auf, insbesondere 35 tine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinyl-
als Depressivum, d. h. als Sedativ, als Krampfmittel, als schwa- pyrrolidon; zerfallserleichternde Mittel, z. B. Stärke, Algin-
cher Tranquilizer oder als Einschlafmittel. Die Aktivität gegen- säure, Alginate oder Natrium-Stärkeglykolat; die Verabreichun-
über dem CNS der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in gen können Stoffe enthalten, bei denen sich Kohlensäure entwik-
Experimenten festgestellt, bei denen man nach der Irwin-Tech- kelt, sowie Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, wie nik die Verhaltensweisen untersuchte (Irwin, S., Psychopharma- 40 Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht-
cologia (Beri.), 13,222,1968). Bei diesem Test erwiesen sich die giftige und pharmazeutisch inaktive Substanzen, wie sie in phar-
erfindungsgemässen Verbindungen, z. B. 2,2-Dimethyl-5- mazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharma-
hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydro- zeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt benzopyran und (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'- werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren oder hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran als sehr aktive 45 durch Beschichten von Tabletten mit Zucker oder mit einem
CNS-Depressiva, insbesondere als Sedativa und als «Minor»- Filmüberzug.
Tranquilizer und als Mittel zum Einleiten einer Hypnose, z.B. Flüssige orale Verabreichungsformen können Sirupe, Emul-
bei Mäusen und Ratten. Die mit oralen Dosen im Bereich von 5 sionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können einen Träger,
bis 100 mg/kg Körpergewicht behandelten Tiere zeigten einen z.B. Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glyzerin und/
Verlust des Righting-Reflexes, ohne das zeitweilig der Muskel- so oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein turnus, die Atemfrequenz, die Rektaltemperatur oder andere Sirup, der an Diabetiker verabreicht wird, als Träger solche weniger typische Reflexe unterdrückt wurden. Stoffe enthalten, die nicht zu Glukose metabolisiert werden oder
Die erfindungsgemässen Verbindungen, z. B. die beiden vor- die nur in einem sehr geringen Masse zu Glukose metabolisiert erwähnten Verbindungen 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4- werden, z.B. Sorbit.
(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und (2'R)- 55 Suspensionen und Emulsionen können als Träger natürliche
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)- Harze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxy-
4H-2,3-dihydrobenzopyran, wurden auch oral hinsichtlich ihres methylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensio-
Einflusses auf den Schlaf-Wach-Zyklus von Ratten untersucht nen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können
(Loew, D.M. und Spiegel, R., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26 neben der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehm-
(6): 1032,1976) und es wurde festgestellt, dass sie die Dauer des 60 baren Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Gly-
«Slow Wave-Schlafes» erhöhten, ohne die paradoxe Schlafzeit kole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete
(REM-Schlaf) zu beeinflussen. Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die krampfhemmende Aktivität der erfindungsgemässen Lösungen für die intravenöse Verabreichung oder Infusionen
Verbindungen, z.B. von 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4- können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten, und
(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und (2'R)- 65 vorzugsweise liegen sie in Form von sterilen wässrigen, isotoni-
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)- sehen Salzlösungen vor.
4H-2,3-dihydrobenzopyran, wurde beispielsweise an Mäusen Suppositorien können zusammen mit dem aktiven Bestandfestgestellt, indem man die Pentylentetrazol-induzierten Maxi- teil einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B.
Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylensorbitfettsäureester oder Lecithin. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 5 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 4 g l-Amino-2-propanol in 50 ml Ethanol wurde 20 Stunden rückflussbehandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden vereint und wiederholt mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreien Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether aufgenommen, auf-5 °C gekühlt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, wobei man 3,1 g 2,2-Di-methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran als gelben Feststoff, F: 90-92 °C, erhielt. Weitere 0,4 g des Produktes erhielt man, indem man die Mutterlauge über Kieselgel Merck 60 mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat 1:1 als Eluiermittel chromatografierte.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxy-l'-methyl-ethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 67-69 °C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(4'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 112-113 °C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 83-86 °C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,Smp. 91-93°C;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropyI-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-hydrobenzopyran,
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Smp. 113-115 °C als 2'R-Enantio-meres;
2-Phenyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-propyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-butyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Smp. 113-114 °C als 2'R-Enantio-meres;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-aminopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Sdp. 125-130 °C 0,1 mm Hg;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclopropylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, gelbes Öl;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-ethoxycarbonylethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxy-2'-methyl-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-hexyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,7-Dipenthyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Smp. 104-106 °C;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',l'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2',3'-dihydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 127-129 °C,
7 659 816
2-Methyl-5-hydroxy-7-(r,r-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxy-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-(l',r-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 5 2-Methyl-5-hydroxy-7-(l',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxy-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
5-Hydroxy-7-(l',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-io imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Smp. 136-138 °C;
2-Methyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-(r,2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, X5 2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-(r,r-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und
2-Pentyl-5-hydroxy-7-methyl-4-(2 ' -hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 112-114°Cals2'R-Enantio-meres.
20
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterialien die (2'R)- und die (2'S)-Enantiomeren der Verbindung l-Amino-2-propanol. Man erhält dabei jeweils die folgenden Verbindungen als reine Enantiomeren:
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypro-pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 102-104 °C, [a]o =-25,74 (EtOH, C 0,093) und
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyI-30imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 102-104 °C, [a]o=+26,24 (EtOH, c 0,09).
Beispiel 3
35 Eine Lösung aus 3 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 3 g 2-Aminoehtanol in 80 ml Toluol wurde 20 Stunden in einem Soxhlet-Extraktor, in dem sich ein Fingerhut, der ein 3-Â-Molekularsieb enthielt, befand, rückflussbehandelt. Die gelbe Lösung wurde im Vakuum einge-40 dampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man2,8g2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 108-110 °C, erhielt.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
45 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-methoxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Öl, Kp: 190 °C/1 mmHg,
2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 157-158 °C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptoethyl-50imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 91—93 °C,
2-Methyl-5-hydroxy-6-hexyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-dimethylaminomethyl-imino-4H-2,3-dihydrobenzopyran, 55 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-ethoxycarbonylethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-carboxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethyl-60imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran.
Beispiel 4
65 Eine Lösung aus 2,62 g (0,01 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydrobenzopyran-4-on und 5 g Cyclohexylamin in 500 ml trockenem Benzol wurde auf-5 °C gekühlt und dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,006 Mol TiCl4 in 20 ml
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trockenem Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden gerührt, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform und Wasser aufgenommen und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Hexan: Ethylacetat = 1:1 v/v als Eluiermittel chroma-tografiert, wobei man 1,85 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclohexylimino-4H-2,3 dihydrobenzopyran als einen niedrigschmelzenden Feststoff erhielt.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(l'-hydroxy-2'-butyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, F: 79-80 °C,
3-Phenyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
Cyclopentan(spiro-2)-5-hydroxy-7-methyl-4-(2'-hydroxypro-pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-methylaminoethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Sdp. 130 °C 0,1 mm Hg;
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino)-4H-2,3-dihy-drobenzopyran, F: 69-70 °C,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(r,l'-dimethylethyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, und
2,7-Dipentyl-5-mercapto-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran.
Beispiel 5
300 mg (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydro-xypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran wurden in 5 ml 0,5 N Salzsäure suspendiert und 0,5 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit verdünnter HCl erhielt man 305 mg (2'R)-
2.2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 159-161 °C.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 172-174 °C und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclohexylimino-4H-2,3-dihydrobenzopyran-hydrochlorid, F: 195-198 °C.
Beispiel 6
2,7 g 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4H-2,3-dihydroben-zopyran-4-on und 2 g 2-Aminoethanol in 20 ml Ethanol wurden 15 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde gespült, eingedampft, mit Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei man 1,5 g2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydro-xyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran als glasigen Feststoff erhielt, Smp. 121-122 °C.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden davon in analoger Weise hergestellt:
5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-hydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6-hexyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-
2.3-dihydrobenzothiopyran, 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-
imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, Smp. 131-132 °C;
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l ' ,2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-cyclopropylimino-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2-Phenyl-5-hydroxy-7-methyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, 5 2,2-Dimethyl-7-propyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropyl-10 imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(3Ä-carboxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-ethoxycarbonylethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, 15 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino-4H-2,3-dihy-drobenzothiopyran,
2-Methyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxyethylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-20 4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',l'-dimethylheptyl)-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und 25 5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxybutylimino)-4H-2,3-dihy-drobenzothiopyran.
Beispiel 7
Man arbeitet wie in Beispiel 6, verwendet jedoch als Aus-30 gangsmaterialien die (2'R)- und die (2'S)-Enantiomeren der Verbindung l-Amino-2-propanol. Man erhielt dabei jeweils die folgenden Verbindungen als reine Enantiomeren:
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypro-pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, Smp. 136-138 °C; 35 [ajD=—18,64 c =sl% EtOH 99%; und
2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, Smp. 136-138 °C; [a]D=+18,88 c =sl% EtOH 99%.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 321 mg (0,001 Mol) 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothio-pyran in 1 ml Pyridin wurden 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben, 45 und die Mischung wurde eine halbe Stunde erwärmt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 5 %-iger wässriger NaHC03 und dann mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und 50 eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das über Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat = 7:3 v/v als Eluiermittel chro-matografiert wurde und wobei man 273 mg 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzothio-pyran als glasigen Feststoff erhielt.
55 Die nachfolgenden Verbindungen davon wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-acetoxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-60imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-propionyloxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
65
Beispiel 9
Man arbeitet wie in B eispiel 8 und verwendet als Ausgangsmaterialien die (2'R)- und die (2'Sy-Enantiomeren der Verbin-
dungen2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-dihydro-benzothiopyran. Man erhielt dabei jeweils die folgenden Verbindungen:
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyranund
(2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran.
Beispiel 10
Eine Lösung aus 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-hydroxy-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran (269 mg, 0,001 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Pyridiniumchlorchromat (258 mg, 0,0012 Mol) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden 10 ml Ethylether zugegeben, und die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Durch Säulenchro-matografie über Kieselgel erhielt man 130 mg 2,2,7-Trimethyl-5-hydroxy-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyranals glasigen Feststoff.
Die nachfolgenden Verbindungen als pure Enantiomere und als Razematimischungen davon wurden in analoger Weise hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-oxopropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, gelbes Öl;
9 659 816
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l ' ,2'-dimethylheptyl)-4-(2' -oxo-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran und
2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(r,r-dimethylheptyl)-4-(2'-oxo-propylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran.
5
Beispiel 11
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt:
10 Zusammensetzung (für 10000 Tabletten) (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-
4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-
hydrobenzopyran 500,0 g
Laktose 710,0 g
«Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15,0 g
(2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-20 imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, Laktose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde durch ein Sieb mit 0,5-mm-Öffnungen getrieben. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat 25 wurde getrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm zerkleinert, und die Restmenge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat wurde zugegeben, sorgfältig vermischt, und dann wurde die Mischung auf einer Tablettenpresse von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
30
M

Claims (11)

  1. 659 816
    PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Iminoderivate von Dihydrobenzopyran und
    Dihydrobenzothiopyran der allgemeinen Formel (I)
    R-
    (I)
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei in Formel (I) bedeuten: _
    X -O- oder -S-,
    Ri, R2undR3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Ci_10-Alkyl oder Phenyl; oder Ri und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie direkt gebunden sind, eine C^y-Cycloalkylidengruppe,
    R, Wasserstoff oder C^-Alkyl,
    R6 -OR10 oder -SRi0, worin R10 Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet,
    R5 eine C^o-Alkyl-, Q^o-Alkenyl- oder Cj_7-Cycloalkyl-Gruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Oxo, -ORjo, -SRjo, -COR10, -OCORio, -COORjo und
    25
    -n:
  2. (2'S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypro-40 pylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran, und
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-allylimino)-4H-2,3-dihy-drobenzothiopyran.
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-dimethylaminoethyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran, und
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzothiopyran,
    2,2-Dimethyl-5-mercapto-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-mercaptopropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(l',l'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-20 droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-acetoxypropyl-imino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1, wobei in Formel (I) bedeuten:
    X -O- oder -S-,
    Ri Wasserstoff, C^-Alkyl oder Phenyl,
    R2 Wasserstoff oder CM-Alkyl, oder Rx und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie direkt gebunden sind, eine C^-Cycloal-kylidengruppe,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci_4-Alkyl,
    R5 C2^-Alkenyl, das unsubstituiert ist, C^-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist, oderC^-Alkyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, -OR'io, -SR'm-COOR'm,
    p »
    -NCr.io
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1, wobei in Formel (I) bedeuten:
    X -O- oder -S-,
    Rj Wasserstoff oder C^-Alkyl,
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cw-Alkyl,
    R5 Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Hydroxy-propyl, 2-Ace-toxy-propyl, 2-Propionyloxy-propyl, 2-Hydroxy-ethyl, 2-s Ethoxy-carbonyl-ethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 2-Hydroxy-butyl, l-(Hydroxy-methyl)-propyl, 2-Oxo-propyl, 2-Amino-propyl, 2-Dimethyl-amino-ethyl, 2-Methylamino-ethyl, 2-Mercapto-propyl, 3-Carboxy-propyl, 2-Methoxy-ethyl oder 2-Mercaptoethyl,
    io Rg Hydroxy, Mercapto, Ci_2-Alkoxy oder Q^-Alkylthio, eines der Symbole R7, R8 und R9 C^10-Alkyl und die anderen Wasserstoff.
  4. 4. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 eine der folgenden oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    15 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(r,2'-dimethylheptyl)-4-(2'-hy-droxypropylimino)-4H-2,3-dihydrobenzopyran,
  5. 5. Als Verbindung gemäss Anspruch 1 eine der folgenden oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-30 hydrobenzothiopyran,
    5-Hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxypropylimino)-4H-2,3-di-hydrobenzopyran,
  6. 6. Als Verbindungen gemäss Anspruch 1 (2'R)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-pentyl-4-(2'-hydroxy-propylimino)-4H-2,3-dihy-
    45 drobenzothiopyran und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    50
    35
    55
    60
    (II)
    worinX, R1: R2, R3, R4, R6, R7, Rg und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder, sofern sie zur Salzbildung befähigt ist, ein Salz davon, mit einem Amin der Formel (HI)
    65
    H2N-R5 (III)
    worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder
    einem Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in deren Rest R5 mindestens eine -OCORi0-Gruppe vorliegt, oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 erhaltene Verbindung der Formel (I), in deren Rest R5 mindestens eine freie Hydroxylgruppe vorliegt, entsprechend der Bedeutung von -OCOR10 verestert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in deren Rest R5 mindestens eine Oxogruppe vorliegt, oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 erhaltene Verbindung mit freier Hydroxygruppe im Rest R5 oxidiert.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 erhaltenen Isomerengemisch der Formel (I) gemäss Anspruch 1 die einzelnen Isomeren isoliert.
    " 10
    und -OCOR'10, wobei jedes R'10 unabhängig Wasserstoff oder CM-AIkyl bedeutet, substituiert ist.
    Rû Hydroxy, Mercatpto, C^-Alkoxy oder C^-Alkylthio,
    eines der Symbole R7, R8 und R9 Gt_12-Alkyl und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Ci_l2-Alkyl.
    10 10
    wobei jedes R10 die vorgenannte Bedeutung hat, und bei Vorhandensein von mehreren R10 diese gleich oder verschieden sein können,
    eines der Symbole R7, R8 und R9 Q.^-Alkyl und die anderen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl.
  11. 11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als aktiven Bestandteil, neben geeigneten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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