DE3232968C2 - - Google Patents
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- C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
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Description
In J. Med. Chem. 9 (1966) Seiten 527-536 werden antiphlogistisch
wirksame 2,3-Bis-(p-methoxy-phenyl)-
indole beschrieben. Zusätzlich werden in dieser Literaturstelle
auch die beiden Verbindungen 2-(4-
Methoxy-phenyl)-indol und 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-
methyl-indol erwähnt, wobei für letztere Verbindung
ebenfalls eine antiphlogistische Wirkung angegeben
ist. Weiterhin sind die folgenden Indolverbindungen
als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Indolverbindungen
bekannt: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-indol,
2-(4-Methoxy-phenyl-5-methoxy)-indol, 1-Methyl-2-
(4-methoxy-phenyl)-indol, 1-Methyl-2-(3,4-diproxy-
phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-indol,
1-Ethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-indol, 1-Propyl-2-
(4-propoxy-phenyl)-6-methoxy-indol und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-indol.
Siehe hierzu: J. Chem. Soc. 59 (1963) Seiten 4593- 4595; Aust. J. Chem., 28 (1975), Seiten 65-80; Belgisches Patent 6 21 047 sowie US-Patent 30 23 221.
Siehe hierzu: J. Chem. Soc. 59 (1963) Seiten 4593- 4595; Aust. J. Chem., 28 (1975), Seiten 65-80; Belgisches Patent 6 21 047 sowie US-Patent 30 23 221.
Die Erfindung betrifft neue 2-(Hydroxy-phenyl)-indole
der Formel I gemäß Anspruch 1, Verfahren zu deren
Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen
als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur
geringere östrogene, jedoch starke antiöstrogene
Eigenschaften (beispielsweise am Uterus der Maus).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte
Affinität zum Östradiol-Rezeptor, indem sie
das ³H-17β-Östradiol vom Rezeptor verdrängen und
wirken hemmend auf das Wachstum von Tumorzellen, insbesondere
hemmen sie das Wachstum von hormonabhängigen
Mammatumorzellen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen
Verbindungen das Tumorwachstum des 7,12-Dimethyl-
benzantrazen-(DMBA)-induzierten hormonabhängigen
Mammacarzinoms der Sprague-Dawley-Ratte und
sind beispielsweise zur Therapie von hormonabhängigen
Tumoren (zum Beispiel Mammacarzinom, Endometriumcarcinom,
Prostatacarcinom, Melanom) geeignet. Darüber
hinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung
an hormonunabhängigen Carcinom-Zellen (beispielsweise
an hormonunabhängigen Mammacarcinom-
Zellen).
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
können vorhandene C₂-C₆-Alkanoyloxygruppen gerade
oder verzweigt sein. Insbesondere handelt es sich
bei den Alkylgruppen um Methyl-, Ethyl-, Propyl-
oder Butylgruppen und bei den Alkanoylgruppen um
die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Falls die
Verbindungen der Formel I Halogenatome enthalten, handelt
es sich insbesondere um Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
Insbesondere besitzen solche Verbindungen der
Formel I eine gute Antitumorwirkung, worin R₂ eine
Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe in
5- oder 6-Stellung des Indolringes bedeutet.
Die Formel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere
und Diastereomere. Falls die Verbindungen Racemate
sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum
Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die
optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist
aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder
gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangsstoffe
einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende
reine optisch aktive Form beziehungsweise
diastereomere Konfiguration erhalten wird.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann der Rest R₃ in Verbindungen der Formel I, worin
R₃ Wasserstoff ist, durch Alkylierung in Verbindungen
der Formel I eingeführt werden. Diese Alkylierung
erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Alkylierungsmittel
kommen beispielsweise in Betracht: Ester der
Formel AlkylHal, ArSO₂OAlkyl und SO₂(OAlkyl)₂, wobei
Hal ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder
Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel
ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere
Alkylreste oder durch Chlor oder Brom substituierter
Phenyl- oder Naphthylrest und Alkyl eine C₁-C₆-Alkylgruppe
ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-
C₁-C₆-alkylester, niedere C₁-C₆-Dialkylsulfate und ähnliche.
Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter
Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten
(K₂CO₃), Alkalihydroxiden (NaOH, KOH), Pyridin
oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen
zwischen 0 und 200°C vorzugsweise 20 bis 150°C in
inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen (Methanol,
Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (Aceton, Methylethylketon),
niederen Halogenalkanen (Chloroform,
Methylenchlorid, Dichlorethan), Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen
(Benzol, Toluol, Xylol) oder Pyridin vorgenommen.
Man kann bei dieser Alkylierung aber auch so vorgehen,
daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung der
Formel I, worin R₃ Wasserstoff ist, eine Alkaliverbindung
herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol,
Toluol oder Xylol oder in flüssigem Ammoniak mit einem
Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere
Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen
zwischen -70 und 120°C umsetzt und dann das alkylierende
Agens (zum Beispiel C₁-C₆-Alkyljodid oder C₁-C₆-Alkylbromid)
bei einer Temperatur zwischen -70 und +50°C zufügt.
Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin
R₄ Wasserstoff ist eine C₁-C₄-Alkylgruppe eingeführt
werden. Diese Alkylierung kann beispielsweise mit
aliphatischen gesättigten C₁-C₄-Aldehyden bei
Temperaturen um 0°C in niederen Alkoholen (Methanol,
Ethanol) in Gegenwart von Säuren (Halogenwasserstoffen,
Schwefelsäure, Essigsäure) analog J. Org. Chem. 22
(1957) 1134 erfolgen. Aus den bei dieser Reaktion
primär gebildeten Alkoholen entstehen durch Wasserabspaltung
die entsprechenden ungesättigten Verbindungen,
die beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren
in einem hierfür üblichen Lösungsmittel
(Methanol) hydriert werden.
Verfahrensprodukte der Formel I, worin R₂ und/oder
R₅ eine Hydroxygruppe darstellen, können an der
Hydroxygruppe durch eine C₂-C₆-Alkanoylgruppe acyliert
werden.
Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise
Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid,
Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200°C,
vorzugsweise 20 bis 150°C, erfolgen. Als Acylierungsmittel
kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide
(Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder
Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C-
Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden
Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden,
Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel
Triäthylamin oder Pyridin. Pyridin kann gleichzeitig
auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei
den Estern handelt es sich insbesondere um solche
der obengenannten Carbonsäuren mit niederen aliphatischen
Alkoholen. Bei der Acylierung kann man
auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden
Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man
sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan,
Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem
Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden
(insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann
das acylierende Agens zufügt.
Die C₂-C₆-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der
Formel I können solvolytisch wieder abgespalten werden,
wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Indol-
Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diese
solvolytische Abspaltung erfolgt beispielsweise durch
Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer
Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen,
alkoholische Alkalilösungen, NH₃) bei Temperaturen
zwischen 10 und 150°C, insbesondere 20-100°C.
Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel
kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Wasser,
niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther,
Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser
Mittel.
Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₅
eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeuten, werden erhalten,
wenn in den Ausgangsstoffen der Formeln II bis VI
vorhandene phenolische Hydroxygruppen verethert sind.
Die Überführung in die erfindungsgemäßen Verbindungen I
erfolgt dann durch Ätherspaltung. Diese Ätherspaltung
erfolgt beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem
inerten Lösungsmittel mit Bortribromid, Bortrifluorid,
Aluminiumchlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid,
Natriumethylthiolat, (CH₃)₃SiCl+NaJ bei Temperaturen
zwischen -70°C und 200°C. Als Lösungsmittel für diese
Ätherspaltung kommen beispielsweise in Frage: aliphatische
Halogenkohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid,
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Dimethylformamid,
Acetonitril.
Weiterhin kann diese Ätherspaltung auch mittels
konzentrierter Jod-Wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid,
Bromwasserstoffsäure, Methylmagnesiumjodid
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen 20°C bis 250°C erfolgen. Als Lösungsmittel
für die zuletzt genannte Spaltung kommen beispielsweise
in Betracht: aliphatische Ether mit Alkylresten
aus 1-6 C-Atomen.
Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxy-Indole
erfolgt zweckmäßig über entsprechende Acylverbindungen,
beispielsweise Acetylverbindungen. Hierzu wird die
bei der Ätherspaltung erhaltene Reaktionsmischung
mit einem organischen Mittel, welches die Indolverbindung
löst (zum Beispiel Essigester, Chloroform)
extrahiert, und der nach Entfernen dieses Extraktionsmittels
erhaltene Rückstand mit einem niederen aliphatischen
Säureanhydrid (zum Beispiel Acetanhydrid)
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
basischen Stoffes bei Temperaturen zwischen 20°C
bis 200°C behandelt. Im allgemeinen erfolgt diese
Acylierung in der bereits zuvor angegebenen Weise.
Bei den angegebenen Herstellungsverfahren kann es auch
zweckmäßig sein, in den Ausgangsstoffen vorhandene
Hydroxylgruppen durch an sich bekannte Schutzgruppen
zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits
schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den
Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder
um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen
oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel
den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen
werden beispielsweise durch Verseifung mit
verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs- oder
Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen
zwischen 10 und 150°C abgespalten. Je nach Art der
Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung
während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise
dann der Fall, wenn die Hydroxygruppe(n) durch
eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt
ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält.
Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten,
so ist eine einfache Nachbehandlung des
Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung
der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen
wie sie oben angegeben sind, erfolgt.
Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage:
Benzylgruppe, α-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern
substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die
p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe,
die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe,
der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest
und ähnliche, aber zusätzlich sind hier
auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die tert.-
Butylcarboxygruppe geeignet.
Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen erfolgt beispielsweise
durch katalytische Hydrierung. Als
Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen
feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren
zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder
insbesondere Palladium in Frage. Die Hydrierung kann
bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen
durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem
Temperaturbereich von etwa 20-200°C, gegebenenfalls
unter erhöhtem Druck (1-100, insbesondere 1-50 bar).
Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen beziehungsweise
α-Phenyläthylgruppen kann auch unter den bereits
angegebenen Bedingungen der Ätherspaltung erfolgen.
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei
Temperaturen zwischen 20 und 250°C, insbesondere
50 und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen
zum Beispiel in Betracht: halogenierte aromatische
Kohlenwasserstoffe (Chlorbenzol, Dichlorbenzole),
Cycloparafine mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (zum
Beispiel cycloalkanreiches Erdöl beziehungsweise
bestimmte Fraktionen der Erdöldestillation mit Siedepunkten
ab 100°C wie zum Beispiel Naphtha), gegebenenfalls
alkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylole, Methylnaphthalin,
aliphatische Alkohole wie Ethanol, Propanol,
tert.-Butanol, Niedrigalkansäuren (Essigsäure,
Propionsäure), Acetonitril, Äthylenglykol, Nitrobenzol,
cyclische Ether (Dioxan), Dimethyloxyethan, Wasser
beziehungsweise wäßriges Medium.
Häufig ist es zweckmäßig, das Verfahren im sauren
pH (3 bis 4) beziehungsweise in Gegenwart saurer
Kondensationsmittel durchzuführen (insbesondere wenn
X = NH₂ und Y = H ist). Solche Kondensationsmittel
sind beispielsweise: starke organische oder anorganische
Säuren oder deren Mischungen, wie Halogenwasserstoffsäuren
(HCl, alkoholische HCl, HBr) Schwefelsäure
(wie alkoholische Schwefelsäure), Phosphorsäure,
organische Sulfonsäuren (insbesondere aromatische
Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure)
Polyphosphorsäure, Trichloressigsäure, Eisessig,
oder Mischungen aus Essigsäure und einer Mineralsäure
(zum Beispiel Eisessig/Schwefelsäure, Eisessig/Halogenwasserstoffsäure,
insbesondere Eisessig/HCl). Weiterhin
kommen als Kondensationsmittel in Frage: Zinkchlorid,
Kupfer(I)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Nickel(II)-
chlorid, Kobaltchlorid, Platinchlorid, Kupfer(I)-
bromid oder auch die Hydrochloride des eingesetzten
aromatischen Amins.
Zweckmäßig wird das Verfahren in inerter Atmosphäre,
beispielsweise unter Stickstoff durchgeführt. Falls X
der Formel II die Aminogruppe darstellt, und Y der Formel
III Wasserstoff, kommen als Kondensationsmittel gegebenenfalls
auch Grignard-Reagentien, Bortrifluorid
oder Kobalt-, Kupfer- oder Nickel-Pulver oder Kationenaustauscher,
Sulfosalicylsäure oder Polyphosphat-C₁-C₆-
alkylester in Betracht.
Falls X = NH₂ und Y = H ist es selbstverständlich auch
möglich, das primär entstehende Hydrazon zu isolieren
und dann erst den Indolringschluß durchzuführen.
Falls Y ein Pyridiniumrest ist, handelt es sich vorzugsweise
um die Halogenide (beispielsweise die Chloride,
Bromide). Falls Y und das benachbarte Wasserstoffatom
die N₂-Gruppe darstellen, handelt es sich um die entsprechenden
Phenyldiazo-alkylketone. Solche Diazoketone
können beispielsweise analog Blades, Wilds, J. Org. Chem.
21 (1956), Seiten 1013-1021, erhalten werden.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Aminogruppe
bedeutet, können soweit sie nicht bekannt sind beispielsweise
wie folgt erhalten werden: durch Nitrosieren
von Verbindungen der Formel II, worin X Wasserstoff
ist und Reduktion der so erhaltenen Nitrosoverbindungen
mittels Zink/Eisessig, Natrium/Alkohol,
LiAlH₄ oder Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren
(siehe hierzu E. Müller in Houben-Weyl
Methoden der Organischen Chemie Bd. 10/2, Seiten 1-71,
G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).
Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y ein Halogenatom
ist, können beispielsweise analog W. Bradley,
G. Schwarzenbach J. Chem. Soc. (London) 1928
Seiten 2904-2912 aus den entsprechenden (die Reste
R₄-R₇ enthaltenden) ω-Diazoacetophenonen und Halogenwasserstoff
hergestellt werden. Die ω-Diazoacetophenone
können aus den entsprechenden Benzoylchloriden
und Diazomethan in üblicher Weise erhalten werden.
Aus den so erhaltenen Phenacylhalogeniden können
solche Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y die
Hydroxygruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung
mit wäßriger Bariumcarbonat-Lösung bei
100°C erhalten werden (siehe O. Fischer, M. Busch,
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 24
[1891] Seiten 2679-2683).
Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y einen Pyridiniumrest
darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung
der entsprechenden (durch die Reste R₄, R₅, R₆ und R₇
substituierten) ω-Diazoacetophenone mit Pyridiniumsalzen,
zum Beispiel Pyridiniumhalogeniden erhalten
werden (siehe hierzu King, Miller, J. Amer. Chem. Soc.
70 [1948] Seiten 4154-4160).
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei
Temperaturen zwischen 150°C bis 250°C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht:
Trichlorbenzol, Triethylenglykol, Diethylenglykoldiethyleter.
Die Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgende
Weise erhalten werden: Eine Verbindung der allgemeinen
Formel
wird durch Behandeln mit Formaldehyd im sauren Medium
in ortho-Stellung zu dem Halogenatom in eine Hydroxymethylgruppe
eingeführt - Verbindung der Formel
Diese Hydroxymethylgruppe wird zur entsprechenden
Aldehydgruppe oxydiert und der so erhaltene Aldehyd
durch Umsetzung mit einem Amin (R₃-NH₂) in das entsprechende
Imin beziehungsweise Alkylimin der Formel
übergeführt. Diese Verbindung IX wird dann durch
Erhitzen in Gegenwart von beispielsweise Benzpinakol
in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der
Formel IV überführt. Eine andere Möglichkeit der Überführung
in Verbindungen der Formel IV ist die
reduktive Dimerisierung mit Aluminium in Gegenwart
von HgCl₂ und Ethanol in einem inerten Lösungsmittel.
Diese Umsetzungen erfolgen analog der bei Beispiel 26
zur Herstellung der hier verwendeten Ausgangssubstanz
angegebenen Weise.
Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei
Temperaturen von beispielsweise 200°C bis 380°C
durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen
zwischen 10 Minuten und 3 Stunden. Falls ein Lösungsmittel
verwendet wird, kommen beispielsweise höhersiedende
N,N-Dialkylamine wie N,N-Diethylanilin in
Frage. Als Amide kommen insbesondere die Alkaliamide
des Ammoniaks (NaNH₂, KNH₂) oder auch Alkaliamide von
aromatischen Aminen (zum Beispiel o-Toluidin) in Betracht,
wobei die Alkalimetalle insbesondere Natrium
oder Kalium sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise
analog der Synthese des N-Benzoyl-o-
toluidids aus den entsprechenden (durch die Reste
R₁, R₂, R₃ und R₄ substituierten) o-Alkylanilinen und
den entsprechenden (durch die Reste R₅ bis R₇ substituierten)
Benzoylchloriden hergestellt werden (siehe
hierzu P. Jacobson, L. Huber, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft 41 [1908] Seiten 660-671).
Als Reduktionsmittel für dieses Verfahren kommen beispielsweise
Eisen- oder Zinkpulver in Eisessig,
Eisen(II)-sulfat oder Eisen(II)-hydroxid in wäßrig-ammoniakalischer
Lösung, SnCl₂ in salzsaurer Lösung
oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren
(Edelmetallkatalysatoren wie Platin-
oder Palladiumkatalysatoren, Ra-Nickel), in Betracht.
Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen 20-130°C
durchgeführt. Falls mit Wasserstoff reduziert wird,
arbeitet man beispielsweise zwischen 20-50°C in
Lösungsmitteln wie gesättigten aliphatischen oder
alicyclischen Ethern (zum Beispiel Diethylether)
oder Estern aus niederen Alkanolen und niederen
aliphatischen Carbonsäuren (Ethylacetat). Bei Verwendung
der anderen aufgeführten Reduktionsmittel
arbeitet man vorzugsweise bei höheren Temperaturen,
beispielsweise zwischen 50-130°C in Lösungsmitteln wie
Eisessig, Salzsäure, wäßriges Ammoniak.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI können beispielsweise
analog der Synthese von 2′-Nitro-desoxybenzoin
durch Nitrieren der entsprechenden (durch die Reste
R₁ bis R₇ substituierten) Desoxybenzoine erhalten
werden (siehe hierzu A. Pictet, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft 19 [1886] Seiten 1063-1066;
O. List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft
26 [1893] Seiten 2451-2457).
Weiterhin können sie in bekannter Weise durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen
haben und R eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, erhalten
werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in
einem C₁-C₄-Dialkylether in Gegenwart eines Alkalialkoholats
(Kaliummethoxid, Natriumethoxid) bei
Temperaturen zwischen 0-100°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise
Medikamente können eine oder mehrere
der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch
Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch
wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der
pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen
pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet
werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral,
oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise
kann die Verabreichung in Form von Tabletten,
Kapseln, Pillen, Dragees oder Zäpfchen erfolgen. Als
Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder
wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
injizierbare wäßrige und ölige Lösungen oder
Suspensionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise
Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls
in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise
pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die
Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise,
wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe
sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel
verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel
solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen
als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben
sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie,
Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.,
H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und
angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961,
Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie
Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke
(zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum,
Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose,
Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther,
bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder
niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert
sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose),
Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit
12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum
Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rhizinusöl,
Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl,
Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und
Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis
C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche
ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie
Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren
(2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit
einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome)
oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol,
Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so
weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können,
Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyglycoläther mit C₁-C₁₂-Alkoholen,
Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate,
Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane)
Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser
oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel
in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol,
Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole,
Triglyceride, Partialester des Glycerins,
Paraffine und ähnliche.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte
und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,
verwendet werden. Als Lösungsvermittler und
Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon,
Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,
Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte
Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride,
Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von
Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder
auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert
bedeutet hierbei, daß die betreffenden
Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad
im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere
zwischen 10 bis 20 liegt.
Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise
durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen
(beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte
Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste
enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel
40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl,
Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch
Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat,
kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien,
Antioxydantien und Komplexbildnern
(zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen
möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung
des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen
Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7
einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler
bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit,
Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester,
Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe
die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise
Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur
Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene
Wirkung der Tocopherole erheblich.
Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure,
p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester),
Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und
Formalinderivate in Betracht.
Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen
Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und
Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder
Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte)
gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, insbesondere
bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen
wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker,
Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-
Verlag Stuttgart, 1978.
Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der
Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in
das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral,
pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös,
intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal,
intracutan, subcutan.
Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe,
vor allem von Steroidhormonen und/oder
anderen Krebschemotherapeutika, möglich beziehungsweise
günstig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am 7,12-
Dimethylbenz[a]-anthracen-induzierten hormonabhängigen
Mammacarcinom der Ratte eine gute Hemmwirkung auf das
Wachstum etablierter Tumore sowie eine Verringerung
der Zahl neuer Tumore.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode
bei einer Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht (Ratte) die
Ausgangstumorfläche deutlich unterschritten. Remissionsraten
bis zu 50% werden beobachtet. Diese Wirkung ist
besser als die des bekannten Arzneimittels Tamoxifen.
Die niedrigste wirksame Dosis liegt zwischen 0,5 und
2 mg/kg subkutan.
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommen
bei obengenannter Versuchsmethode zum Beispiel 0,5 bis
20 mg/kg subkutan in Frage, insbesondere 2 bis 6 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen beispielsweise
für die Therapie des hormonabhängigen Mammacarcinoms in
Betracht. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind beispielsweise
das Endometriumscarcinom, Prostatacarcinom und
Melanom.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen
zwischen 10 bis 150, vorzugsweise 10 bis 30 mg
der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von
Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder in flüssiger
Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen
zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise
wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und
Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten,
die zwischen 10 und 30 mg, oder Lösungen, die zwischen
5 bis 20% an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten
kann beispielsweise liegen
- a) bei oralen Arzneiformen zwischen 50 und 150, vorzugsweise 20 mg,
- b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 30 mg.
Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 5 Tabletten
mit einem Gehalt von 10 bis 30 mg wirksamer Substanz
oder zum Beispiel bei intramuskulärer oder subkutaner
Injektion 1 bis 3mal täglich eine Ampulle von 5 bis
10 ml Inhalt mit 10 bis 30 mg Substanz empfohlen werden.
Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche
Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis
bei oraler Verabreichung soll nicht über 150 mg liegen.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode
nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.
57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation
oberhalb 1000 mg/kg (beispielsweise zwischen
2000 bis 3000 mg/kg und darüber).
Die verbesserte Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber dem bekannten Wirkstoff Tamoxifen
wird am hormonabhängigen DMBA-induzierten Mammacarcinom (DMBA = 7,12-Dimethylbenz[a]-anthracen)
der Sprague-Dawley-Ratte gezeigt.
Weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (Tierdiät: Altromin R, Wasser ad
libitum) werden im Alter von 50 Tagen 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]-
anthracen in 1 ml Olivenöl gelöst mittels Schlundsonde peroral
verabreicht. Das Auftreten der Tumore wird durch wöchentliches
Abtasten der Tiere verfolgt. Etwa 90% der Tiere entwickeln
zwischen dem 35. und 70. Tag nach der Induktion Tumore, die sich
für einen Therapieversuch eignen. Die Tumorfläche wird mittels
einer modifizierten Schublehre percutan gemessen und ergibt sich
aus dem Produkt des größten Durchmessers und dem darauf senkrecht
stehenden. Durchmesser von weniger als 5 mm werden nach Palpation
geschätzt. Die Versuche werden nur an Tieren durchgeführt, deren
gesamte Tumorfläche 140 mm² überschreitet. Die Tiere werden so
zugeteilt, daß jede Versuchsgruppe etwa gleiche Tumorzahl und
-ausgangsfläche (je nach Versuch zwischen 1900 und 2500 mm²), sowie
gleiches Durchschnittsalter der Tumore besitzt; die Zahl
pro Gruppe liegt bei 8 bis 10 Tieren. Die Testsubstanzen gelöst
oder suspendiert in Olivenöl werden fünfmal wöchentlich subkutan
verabreicht; am Freitag wird die doppelte Dosis gegeben. Tumorfläche
und Tiergewichte werden zweimal wöchentlich gemessen.
Die Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Zur Beurteilung der Tumorhemmung
wurden folgende Kriterien gewählt:
- 1. Das Wachstumsverhalten der Tumore von Behandlungs- und
Kontrollgruppe:
- a) Tumore, die nach der Behandlung nicht mehr tastbar sind (CR = complete remission),
- b) Tumore, deren Fläche kleiner als 50% der Ausgangsfläche wurde (PR = partial remission),
- c) Tumore, deren Fläche 50 bis 150% der Ausgangsfläche betrug (ST = static tumors),
- d) Tumore, deren Fläche größer als 150% der Ausgangsfläche wurde (PT = progressive tumors).
- Während der Therapie neu auftretende Tumore (neue Tumore) werden getrennt von den bei Versuchsbeginn vorhandenen (b) aufgelistet.
- 2. Die Mittelwerte der prozentualen Tumorflächenänderung aller Tiere einer Versuchsgruppe am Versuchsende gegenüber der Tumorfläche zu Therapiebeginn.
Die statistische Auswertung der Versuche erfolgte mit dem
U-Test von Wilcoxon nach Mann und Whitney (Mann, H. B.;
Whitney, D. R. Ann. Math. Stat. 1947, 18, 50).
Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 1:
Aus dem Versuchsbericht ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine stärkere maximale
Hemmwirkung als das Tamoxifen aufweisen.
Im Gegensatz zum Tamoxifen besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen nur eine geringe östrogene
Nebenwirkung beziehungsweise sind sogar antiöstrogen
wirksam wie der folgende Versuchsbericht über uterotrophe
und antiuterotrophe Wirkung zeigt.
Weibliche NMRI-Mäuse (Alter: 19 Tage) werden in Gruppen zu 10
Tieren randomisiert. An drei aufeinanderfolgenden Tagen erhalten
sie täglich die zu testende Verbindung beziehungsweise Östron
(Standard), in µl Olivenöl gelöst, subcutan verabreicht. Den
Kontrolltieren wird nur Olivenöl injiziert. Die Tiere werden
24 Stunden nach der letzten Injektion getötet und ihr Körpergewicht
bestimmt. Man präpariert die Uteri heraus und fixiert
sie 20 Stunden in Bouin'scher Lösung. Nach dem Entfernen von
Bindegewebsresten wäscht man die Uteri mit Ethanol, trocknet
sie 24 Stunden bei 100°C und wiegt sie. Die Wirkung wird nach
folgender Formel berechnet:
Substanzen mit östrogener Wirkung bewirken bei diesem Test
genau wie Östron eine erhebliche Verstärkung des Uteruswachstums
im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Tieren.
Die Durchführung erfolgt wie im vorhergehenden Test beschrieben.
Als Standard dient 0,4 µg Östron/Tier und Tag. Die Testverbindung
wird zusammen mit 0,4 µg Östron verabreicht. Die Hemmung
des durch Östron stimulierten Uteruswachstums berechnet man
nach folgender Formel:
W S, T : Östronwirkung bei gleichzeitiger Applikation der Testverbindung;
W O : Kontrolle; W S : Wirkung des Östronstandards.
Die Wirkung ist als Quotient aus Uterustrockengewicht (mg)
und Körpergewicht (g) definiert. Die statistische Auswertung
der Versuche erfolgte mit dem U-Test von Wilcoxom, Mann und
Whitney.
Eine antiöstrogene Wirkung zeigt sich in einer Hemmung des
durch Östron stimulierten Uteruswachstums von juvenilen weiblichen
Mäusen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Zu einer Mischung von 54,5 g (0,45 Mol) m-Anisidin
und 70 ml N,N-Dimethyl-anilin, die auf 170° Badtemperatur
erhitzt wird, tropft man eine Lösung
von 33 g (0,16 Mol) 4-Methoxy-a-brom-acetophenon
in 230 ml Xylol zu. Nach dem Abkühlen wird mit
Essigester versetzt und mit 2 N-HCl ausgeschüttelt.
Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester und
die vereinigten organischen Phasen mehrmals mit
2 N-HCl ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser
und Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit wenig
Essigester farblos gewaschen.
Ausbeute: 18,8 g;
F. 228-230°.
Ausbeute: 18,8 g;
F. 228-230°.
Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt man portionsweise
0,06 g-Atom Natrium. Bei -70° tropft man eine Lösung
von 8,85 g (35 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zur
Natriumamidlösung, rührt eine halbe Stunde noch
und tropft dann 6 g (42 mMol) Methyljodid in 30 ml
absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30 Minuten
entfernt man das Kältebad und läßt den Ammoniak
über Nacht verdampfen. Man versetzt den Rückstand
vorsichtig mit Wasser und extrahiert dann mit Ether.
Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und
das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,63 g;
F. 163-166°C.
Ausbeute: 8,63 g;
F. 163-166°C.
Zu einer Lösung von 2,14 g (8 mMol) 1-Methyl-2-(4-
methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem
Methylenchlorid gibt man bei -70° 3,4 ml (35 mMol)
BBr₃ mit der Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man
das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eiskühlung
gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine
gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man
extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten
organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und Wasser, trocknet und entfernt
das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer.
Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 6 g
Acetanhydrid und 6 g Pyridin und erhitzt 2 Stunden
zum Sieden. Nach dem Erkalten gießt man auf
Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht
die organische Phase zweimal mit 2 N-HCl. Nach
dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels
im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit
Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert
und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,77 g;
F. 118-120°.
Ausbeute: 1,77 g;
F. 118-120°.
0,3 g 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol
werden in 20 cm³ Methanol gelöst, unter Stickstoff
mit 3 ml 2 N-Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit 2 N-
Salzsäure schüttelt man mit Methylenchlorid aus,
trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum;
das Produkt wird mit wenig Methylenchlorid zur
Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 0,21 g;
F. 200-204°.
Ausbeute: 0,21 g;
F. 200-204°.
In analoger Weise wie bei den Beispielen 1-2 beschrieben
ist, werden die in Tabelle 1 angegebenen
Verbindungen der folgenden Formel
sowie die entsprechenden Diacetate erhalten.
Falls in Tabelle 1 unter den Spalten 2 und 3 nur eine
Stellung für Phenyl-OH beziehungsweise Indol-OH angegeben
ist, bedeutet dies, daß der Indol- beziehungsweise
Phenylring jeweils nur eine Hydroxygruppe enthält.
Bei den Beispielen 3-6 werden analog Beispiel 1
jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit
0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-α-
Brom-acetophenon umgesetzt und die erhaltenen
Reaktionsprodukte analog Beispiel 1 mit der entsprechenden
Menge Äthyljodid, Propyljodid oder
Butyljodid in 1-Stellung alkyliert und dann die
Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und gemäß
Beispiel 2 die beiden Acetylgruppen abhydrolysiert.
Bei den Beispielen 7-13 werden analog Beispiel 1
jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit
0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-α-
brom-propiophenon umgesetzt, analog alkyliert, die
Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und
anschließend die Acetylgruppen entfernt.
Bei den Beispielen 14-16 werden analog Beispiel 1
jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit
0,06 Mol 4-Methoxy-α-brom-butyrophenon umgesetzt,
analog alkyliert, die Methoxygruppen abgespalten und
acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt.
2,1 g meso-N,N′-Dimethyl-1,2-bis-(2,6-dichlor-4-
methoxy-phenyl)-ethylendiamin werden in einem Rundkolben
15 Minuten auf 215° erhitzt. Nach dem Abkühlen
chromatographiert man mit Petrolether/Methylenchlorid
(1 : 1) über Kieselgel.
Ausbeute: 1,25 g;
F. 146-148°.
Ausbeute: 1,25 g;
F. 146-148°.
Zu einer Lösung von 3,0 g 1-Methyl-2-(2,6-dichlor-
4-methoxy-phenyl)-4-chlor-6-methoxy-indol in 50 ml
wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -70°
3,4 ml (35 mMol) BBr₃ mit einer Spritze zu. Nach
30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über
Nacht. Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionsmischung
vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung.
Der Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser
umgefällt.
Ausbeute: 2,4 g;
F. 215-216°C.
Ausbeute: 2,4 g;
F. 215-216°C.
Das meso-N,N′-Dimethyl-1,2-bis-(2,6-dichlor-4-
methoxy-phenyl) kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Paraformaldehyd und 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird nach Zugabe von 15,2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das verbleibende Öl wird mit einem Liter 1 N-Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird nach dem Einengen an Kieselgel mit Petrolether (40-60°C)/Diether (1 : 1) chromatographiert. Das para-substituierte Produkt besitzt einen Rf-Wert von ca. 0,6.
Ausbeute: 17-25 g;
F. 64-66° (Petrolether).
Eine Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Paraformaldehyd und 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird nach Zugabe von 15,2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das verbleibende Öl wird mit einem Liter 1 N-Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird nach dem Einengen an Kieselgel mit Petrolether (40-60°C)/Diether (1 : 1) chromatographiert. Das para-substituierte Produkt besitzt einen Rf-Wert von ca. 0,6.
Ausbeute: 17-25 g;
F. 64-66° (Petrolether).
28 g des so erhaltenen substituierten Benzylalkohols
werden dann in 750 ml Benzol nach Zugabe von 60 g
aktiven Braunstein 10 Stunden am Wasserabscheider
erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzaldehyd
wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18-20 g;
F. 107-109°C.
Ausbeute: 18-20 g;
F. 107-109°C.
10 g 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd legt man in
wenig Chloroform gelöst vor und tropft einen 10%igen
Überschuß an Methylamin in wenig Wasser zu. Man
läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren,
extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat
und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer.
Das verbleibende Öl wird im Hochvakuum
destilliert.
Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl.
Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl.
8 g des so erhaltenen 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd-methylimin
werden nun mit 13,5 g Benzpinakol
in 180 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im
Rotationsverdampfer löst man den Rückstand in Ether
und extrahiert mehrmals mit 2 N-Salzsäure. Die wäßrige
Phase wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und
mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen
des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer
kristallisiert man aus Ethanol um, wobei das meso-Diarylethylendiamin
erhalten wird.
Ausbeute: 2,5 g;
F. 183-185°.
Ausbeute: 2,5 g;
F. 183-185°.
Analog Beispiel 17 werden die in Tabelle 2
angegebenen Verbindungen der folgenden Formel
erhalten:
1,0 kg Wirkstoff (zum Beispiel Verbindung gemäß Beispiel
1) wird mit 5,0 kg Milchzucker gemischt und die
Mischung mit einer Lösung von 0,15 kg Gelatine in
1,35 kg Wasser in bekannter Weise granuliert.
Nach Zumischen von 0,64 kg Maisstärke und 0,21 kg
Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 140 mg,
einem Durchmesser von 7 mm und einem Wölbungsradius
von 5 mm gepreßt.
Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 60 bis 70
Newton (Heberlein-Bruchfestigkeitstester).
Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.
Claims (3)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe
oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe
ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I
worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe
oder eine C₂-C₆-Alkanoylgruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe
ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann und X = Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₄, R₅, R₆ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein Pyridiniumrest oder zusammen mit dem Wasserstoffatom die N₂-Gruppe ist, falls X Wasserstoff bedeutet oder worin Y Wasserstoff ist, falls X die Aminogruppe darstellt und wobei in den Verbindungen II und III vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆- Alkylgruppen verethert sein können oder sonstige Schutzgruppen enthalten, unter Indolringschluß kondensiert, anschließend vorhandene Ethergruppen oder sonstige Schutzgruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder, daß man
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen haben vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann, in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Amiden erhitzt, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann, reduziert, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt und gegebenenfalls eine gemäß den Verfahren a) bis d) erhaltene Verbindung in 3-Stellung alkyliert und/oder vorhandene Hydroxygruppen acyliert und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltet.
3. Arzneimittel,
dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe
oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe
ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger
und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
Priority Applications (1)
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DE19823232968 DE3232968A1 (de) | 1981-09-10 | 1982-09-04 | Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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DE19823232968 DE3232968A1 (de) | 1981-09-10 | 1982-09-04 | Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung |
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DE3232968C2 true DE3232968C2 (de) | 1988-03-10 |
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Family Applications (1)
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DE19823232968 Granted DE3232968A1 (de) | 1981-09-10 | 1982-09-04 | Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung |
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Families Citing this family (2)
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TW397821B (en) * | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
ATE206701T1 (de) * | 1996-04-19 | 2001-10-15 | American Home Prod | Östrogene verbindungen |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2273841A1 (fr) * | 1974-06-05 | 1976-01-02 | Labaz | Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle |
DE2909779A1 (de) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-09-04 DE DE19823232968 patent/DE3232968A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3232968A1 (de) | 1983-06-09 |
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EP0315071B1 (de) | Neue Benzocyclohepten-Derivate, deren Herstellung und Verwendung für Pharmazeutika | |
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