DE3232968C2 - - Google Patents

Description

In J. Med. Chem. 9 (1966) Seiten 527-536 werden antiphlogistisch wirksame 2,3-Bis-(p-methoxy-phenyl)- indole beschrieben. Zusätzlich werden in dieser Literaturstelle auch die beiden Verbindungen 2-(4- Methoxy-phenyl)-indol und 2-(4-Methoxy-phenyl)-3- methyl-indol erwähnt, wobei für letztere Verbindung ebenfalls eine antiphlogistische Wirkung angegeben ist. Weiterhin sind die folgenden Indolverbindungen als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Indolverbindungen bekannt: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl-5-methoxy)-indol, 1-Methyl-2- (4-methoxy-phenyl)-indol, 1-Methyl-2-(3,4-diproxy- phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-indol, 1-Propyl-2- (4-propoxy-phenyl)-6-methoxy-indol und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-indol.
Siehe hierzu: J. Chem. Soc. 59 (1963) Seiten 4593- 4595; Aust. J. Chem., 28 (1975), Seiten 65-80; Belgisches Patent 6 21 047 sowie US-Patent 30 23 221.

Die Erfindung betrifft neue 2-(Hydroxy-phenyl)-indole der Formel I gemäß Anspruch 1, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur geringere östrogene, jedoch starke antiöstrogene Eigenschaften (beispielsweise am Uterus der Maus). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zum Östradiol-Rezeptor, indem sie das ³H-17β-Östradiol vom Rezeptor verdrängen und wirken hemmend auf das Wachstum von Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von hormonabhängigen Mammatumorzellen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen das Tumorwachstum des 7,12-Dimethyl- benzantrazen-(DMBA)-induzierten hormonabhängigen Mammacarzinoms der Sprague-Dawley-Ratte und sind beispielsweise zur Therapie von hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel Mammacarzinom, Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Melanom) geeignet. Darüber hinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung an hormonunabhängigen Carcinom-Zellen (beispielsweise an hormonunabhängigen Mammacarcinom- Zellen).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können vorhandene C₂-C₆-Alkanoyloxygruppen gerade oder verzweigt sein. Insbesondere handelt es sich bei den Alkylgruppen um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen und bei den Alkanoylgruppen um die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Falls die Verbindungen der Formel I Halogenatome enthalten, handelt es sich insbesondere um Chlor-, Brom- oder Fluoratome. Insbesondere besitzen solche Verbindungen der Formel I eine gute Antitumorwirkung, worin R₂ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe in 5- oder 6-Stellung des Indolringes bedeutet.

Die Formel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere und Diastereomere. Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Rest R₃ in Verbindungen der Formel I, worin R₃ Wasserstoff ist, durch Alkylierung in Verbindungen der Formel I eingeführt werden. Diese Alkylierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel AlkylHal, ArSO₂OAlkyl und SO₂(OAlkyl)₂, wobei Hal ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder durch Chlor oder Brom substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und Alkyl eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure- C₁-C₆-alkylester, niedere C₁-C₆-Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (K₂CO₃), Alkalihydroxiden (NaOH, KOH), Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C vorzugsweise 20 bis 150°C in inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (Aceton, Methylethylketon), niederen Halogenalkanen (Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan), Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) oder Pyridin vorgenommen. Man kann bei dieser Alkylierung aber auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung der Formel I, worin R₃ Wasserstoff ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Xylol oder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen -70 und 120°C umsetzt und dann das alkylierende Agens (zum Beispiel C₁-C₆-Alkyljodid oder C₁-C₆-Alkylbromid) bei einer Temperatur zwischen -70 und +50°C zufügt.

Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin R₄ Wasserstoff ist eine C₁-C₄-Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierung kann beispielsweise mit aliphatischen gesättigten C₁-C₄-Aldehyden bei Temperaturen um 0°C in niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol) in Gegenwart von Säuren (Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Essigsäure) analog J. Org. Chem. 22 (1957) 1134 erfolgen. Aus den bei dieser Reaktion primär gebildeten Alkoholen entstehen durch Wasserabspaltung die entsprechenden ungesättigten Verbindungen, die beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Methanol) hydriert werden.

Verfahrensprodukte der Formel I, worin R₂ und/oder R₅ eine Hydroxygruppe darstellen, können an der Hydroxygruppe durch eine C₂-C₆-Alkanoylgruppe acyliert werden. Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200°C, vorzugsweise 20 bis 150°C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C- Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Pyridin kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche der obengenannten Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.

Die C₂-C₆-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der Formel I können solvolytisch wieder abgespalten werden, wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Indol- Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diese solvolytische Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH₃) bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C, insbesondere 20-100°C.

Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₅ eine C₁-C₆-Alkoxygruppe bedeuten, werden erhalten, wenn in den Ausgangsstoffen der Formeln II bis VI vorhandene phenolische Hydroxygruppen verethert sind. Die Überführung in die erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt dann durch Ätherspaltung. Diese Ätherspaltung erfolgt beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel mit Bortribromid, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Natriumethylthiolat, (CH₃)₃SiCl+NaJ bei Temperaturen zwischen -70°C und 200°C. Als Lösungsmittel für diese Ätherspaltung kommen beispielsweise in Frage: aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Dimethylformamid, Acetonitril.

Weiterhin kann diese Ätherspaltung auch mittels konzentrierter Jod-Wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoffsäure, Methylmagnesiumjodid mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20°C bis 250°C erfolgen. Als Lösungsmittel für die zuletzt genannte Spaltung kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Ether mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen.

Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxy-Indole erfolgt zweckmäßig über entsprechende Acylverbindungen, beispielsweise Acetylverbindungen. Hierzu wird die bei der Ätherspaltung erhaltene Reaktionsmischung mit einem organischen Mittel, welches die Indolverbindung löst (zum Beispiel Essigester, Chloroform) extrahiert, und der nach Entfernen dieses Extraktionsmittels erhaltene Rückstand mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid (zum Beispiel Acetanhydrid) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Stoffes bei Temperaturen zwischen 20°C bis 200°C behandelt. Im allgemeinen erfolgt diese Acylierung in der bereits zuvor angegebenen Weise.

Bei den angegebenen Herstellungsverfahren kann es auch zweckmäßig sein, in den Ausgangsstoffen vorhandene Hydroxylgruppen durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn die Hydroxygruppe(n) durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt.

Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, α-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die tert.- Butylcarboxygruppe geeignet.

Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen erfolgt beispielsweise durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Die Hydrierung kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 20-200°C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1-100, insbesondere 1-50 bar). Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen beziehungsweise α-Phenyläthylgruppen kann auch unter den bereits angegebenen Bedingungen der Ätherspaltung erfolgen.

Zu dem Verfahren a)

Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C, insbesondere 50 und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe (Chlorbenzol, Dichlorbenzole), Cycloparafine mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel cycloalkanreiches Erdöl beziehungsweise bestimmte Fraktionen der Erdöldestillation mit Siedepunkten ab 100°C wie zum Beispiel Naphtha), gegebenenfalls alkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Methylnaphthalin, aliphatische Alkohole wie Ethanol, Propanol, tert.-Butanol, Niedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure), Acetonitril, Äthylenglykol, Nitrobenzol, cyclische Ether (Dioxan), Dimethyloxyethan, Wasser beziehungsweise wäßriges Medium.

Häufig ist es zweckmäßig, das Verfahren im sauren pH (3 bis 4) beziehungsweise in Gegenwart saurer Kondensationsmittel durchzuführen (insbesondere wenn X = NH₂ und Y = H ist). Solche Kondensationsmittel sind beispielsweise: starke organische oder anorganische Säuren oder deren Mischungen, wie Halogenwasserstoffsäuren (HCl, alkoholische HCl, HBr) Schwefelsäure (wie alkoholische Schwefelsäure), Phosphorsäure, organische Sulfonsäuren (insbesondere aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) Polyphosphorsäure, Trichloressigsäure, Eisessig, oder Mischungen aus Essigsäure und einer Mineralsäure (zum Beispiel Eisessig/Schwefelsäure, Eisessig/Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Eisessig/HCl). Weiterhin kommen als Kondensationsmittel in Frage: Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Nickel(II)- chlorid, Kobaltchlorid, Platinchlorid, Kupfer(I)- bromid oder auch die Hydrochloride des eingesetzten aromatischen Amins.

Zweckmäßig wird das Verfahren in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff durchgeführt. Falls X der Formel II die Aminogruppe darstellt, und Y der Formel III Wasserstoff, kommen als Kondensationsmittel gegebenenfalls auch Grignard-Reagentien, Bortrifluorid oder Kobalt-, Kupfer- oder Nickel-Pulver oder Kationenaustauscher, Sulfosalicylsäure oder Polyphosphat-C₁-C₆- alkylester in Betracht. Falls X = NH₂ und Y = H ist es selbstverständlich auch möglich, das primär entstehende Hydrazon zu isolieren und dann erst den Indolringschluß durchzuführen.

Falls Y ein Pyridiniumrest ist, handelt es sich vorzugsweise um die Halogenide (beispielsweise die Chloride, Bromide). Falls Y und das benachbarte Wasserstoffatom die N₂-Gruppe darstellen, handelt es sich um die entsprechenden Phenyldiazo-alkylketone. Solche Diazoketone können beispielsweise analog Blades, Wilds, J. Org. Chem. 21 (1956), Seiten 1013-1021, erhalten werden.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Aminogruppe bedeutet, können soweit sie nicht bekannt sind beispielsweise wie folgt erhalten werden: durch Nitrosieren von Verbindungen der Formel II, worin X Wasserstoff ist und Reduktion der so erhaltenen Nitrosoverbindungen mittels Zink/Eisessig, Natrium/Alkohol, LiAlH₄ oder Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (siehe hierzu E. Müller in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie Bd. 10/2, Seiten 1-71, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).

Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y ein Halogenatom ist, können beispielsweise analog W. Bradley, G. Schwarzenbach J. Chem. Soc. (London) 1928 Seiten 2904-2912 aus den entsprechenden (die Reste R₄-R₇ enthaltenden) ω-Diazoacetophenonen und Halogenwasserstoff hergestellt werden. Die ω-Diazoacetophenone können aus den entsprechenden Benzoylchloriden und Diazomethan in üblicher Weise erhalten werden. Aus den so erhaltenen Phenacylhalogeniden können solche Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y die Hydroxygruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung mit wäßriger Bariumcarbonat-Lösung bei 100°C erhalten werden (siehe O. Fischer, M. Busch, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 24 [1891] Seiten 2679-2683). Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y einen Pyridiniumrest darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden (durch die Reste R₄, R₅, R₆ und R₇ substituierten) ω-Diazoacetophenone mit Pyridiniumsalzen, zum Beispiel Pyridiniumhalogeniden erhalten werden (siehe hierzu King, Miller, J. Amer. Chem. Soc. 70 [1948] Seiten 4154-4160).

Zu dem Verfahren b)

Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150°C bis 250°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Trichlorbenzol, Triethylenglykol, Diethylenglykoldiethyleter.

Die Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgende Weise erhalten werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel

wird durch Behandeln mit Formaldehyd im sauren Medium in ortho-Stellung zu dem Halogenatom in eine Hydroxymethylgruppe eingeführt - Verbindung der Formel

Diese Hydroxymethylgruppe wird zur entsprechenden Aldehydgruppe oxydiert und der so erhaltene Aldehyd durch Umsetzung mit einem Amin (R₃-NH₂) in das entsprechende Imin beziehungsweise Alkylimin der Formel

übergeführt. Diese Verbindung IX wird dann durch Erhitzen in Gegenwart von beispielsweise Benzpinakol in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel IV überführt. Eine andere Möglichkeit der Überführung in Verbindungen der Formel IV ist die reduktive Dimerisierung mit Aluminium in Gegenwart von HgCl₂ und Ethanol in einem inerten Lösungsmittel. Diese Umsetzungen erfolgen analog der bei Beispiel 26 zur Herstellung der hier verwendeten Ausgangssubstanz angegebenen Weise.

Zu dem Verfahren c)

Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von beispielsweise 200°C bis 380°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 3 Stunden. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kommen beispielsweise höhersiedende N,N-Dialkylamine wie N,N-Diethylanilin in Frage. Als Amide kommen insbesondere die Alkaliamide des Ammoniaks (NaNH₂, KNH₂) oder auch Alkaliamide von aromatischen Aminen (zum Beispiel o-Toluidin) in Betracht, wobei die Alkalimetalle insbesondere Natrium oder Kalium sind.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise analog der Synthese des N-Benzoyl-o- toluidids aus den entsprechenden (durch die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ substituierten) o-Alkylanilinen und den entsprechenden (durch die Reste R₅ bis R₇ substituierten) Benzoylchloriden hergestellt werden (siehe hierzu P. Jacobson, L. Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 [1908] Seiten 660-671).

Zu dem Verfahren d)

Als Reduktionsmittel für dieses Verfahren kommen beispielsweise Eisen- oder Zinkpulver in Eisessig, Eisen(II)-sulfat oder Eisen(II)-hydroxid in wäßrig-ammoniakalischer Lösung, SnCl₂ in salzsaurer Lösung oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren, Ra-Nickel), in Betracht. Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen 20-130°C durchgeführt. Falls mit Wasserstoff reduziert wird, arbeitet man beispielsweise zwischen 20-50°C in Lösungsmitteln wie gesättigten aliphatischen oder alicyclischen Ethern (zum Beispiel Diethylether) oder Estern aus niederen Alkanolen und niederen aliphatischen Carbonsäuren (Ethylacetat). Bei Verwendung der anderen aufgeführten Reduktionsmittel arbeitet man vorzugsweise bei höheren Temperaturen, beispielsweise zwischen 50-130°C in Lösungsmitteln wie Eisessig, Salzsäure, wäßriges Ammoniak.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können beispielsweise analog der Synthese von 2′-Nitro-desoxybenzoin durch Nitrieren der entsprechenden (durch die Reste R₁ bis R₇ substituierten) Desoxybenzoine erhalten werden (siehe hierzu A. Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 [1886] Seiten 1063-1066; O. List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 [1893] Seiten 2451-2457). Weiterhin können sie in bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und R eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem C₁-C₄-Dialkylether in Gegenwart eines Alkalialkoholats (Kaliummethoxid, Natriumethoxid) bei Temperaturen zwischen 0-100°C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Zäpfchen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C₁-C₁₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid). Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, vor allem von Steroidhormonen und/oder anderen Krebschemotherapeutika, möglich beziehungsweise günstig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am 7,12- Dimethylbenz[a]-anthracen-induzierten hormonabhängigen Mammacarcinom der Ratte eine gute Hemmwirkung auf das Wachstum etablierter Tumore sowie eine Verringerung der Zahl neuer Tumore. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht (Ratte) die Ausgangstumorfläche deutlich unterschritten. Remissionsraten bis zu 50% werden beobachtet. Diese Wirkung ist besser als die des bekannten Arzneimittels Tamoxifen. Die niedrigste wirksame Dosis liegt zwischen 0,5 und 2 mg/kg subkutan. Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommen bei obengenannter Versuchsmethode zum Beispiel 0,5 bis 20 mg/kg subkutan in Frage, insbesondere 2 bis 6 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen beispielsweise für die Therapie des hormonabhängigen Mammacarcinoms in Betracht. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind beispielsweise das Endometriumscarcinom, Prostatacarcinom und Melanom.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 10 bis 150, vorzugsweise 10 bis 30 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 30 mg, oder Lösungen, die zwischen 5 bis 20% an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

• a) bei oralen Arzneiformen zwischen 50 und 150, vorzugsweise 20 mg,
• b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 30 mg.

Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 5 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 30 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intramuskulärer oder subkutaner Injektion 1 bis 3mal täglich eine Ampulle von 5 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 30 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 150 mg liegen.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 1000 mg/kg (beispielsweise zwischen 2000 bis 3000 mg/kg und darüber).

Die verbesserte Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Wirkstoff Tamoxifen wird am hormonabhängigen DMBA-induzierten Mammacarcinom (DMBA = 7,12-Dimethylbenz[a]-anthracen) der Sprague-Dawley-Ratte gezeigt.

Methode

Weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (Tierdiät: Altromin R, Wasser ad libitum) werden im Alter von 50 Tagen 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]- anthracen in 1 ml Olivenöl gelöst mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Das Auftreten der Tumore wird durch wöchentliches Abtasten der Tiere verfolgt. Etwa 90% der Tiere entwickeln zwischen dem 35. und 70. Tag nach der Induktion Tumore, die sich für einen Therapieversuch eignen. Die Tumorfläche wird mittels einer modifizierten Schublehre percutan gemessen und ergibt sich aus dem Produkt des größten Durchmessers und dem darauf senkrecht stehenden. Durchmesser von weniger als 5 mm werden nach Palpation geschätzt. Die Versuche werden nur an Tieren durchgeführt, deren gesamte Tumorfläche 140 mm² überschreitet. Die Tiere werden so zugeteilt, daß jede Versuchsgruppe etwa gleiche Tumorzahl und -ausgangsfläche (je nach Versuch zwischen 1900 und 2500 mm²), sowie gleiches Durchschnittsalter der Tumore besitzt; die Zahl pro Gruppe liegt bei 8 bis 10 Tieren. Die Testsubstanzen gelöst oder suspendiert in Olivenöl werden fünfmal wöchentlich subkutan verabreicht; am Freitag wird die doppelte Dosis gegeben. Tumorfläche und Tiergewichte werden zweimal wöchentlich gemessen. Die Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Zur Beurteilung der Tumorhemmung wurden folgende Kriterien gewählt:

• 1. Das Wachstumsverhalten der Tumore von Behandlungs- und Kontrollgruppe:
  • a) Tumore, die nach der Behandlung nicht mehr tastbar sind (CR = complete remission),
  • b) Tumore, deren Fläche kleiner als 50% der Ausgangsfläche wurde (PR = partial remission),
  • c) Tumore, deren Fläche 50 bis 150% der Ausgangsfläche betrug (ST = static tumors),
  • d) Tumore, deren Fläche größer als 150% der Ausgangsfläche wurde (PT = progressive tumors).
• Während der Therapie neu auftretende Tumore (neue Tumore) werden getrennt von den bei Versuchsbeginn vorhandenen (b) aufgelistet.
• 2. Die Mittelwerte der prozentualen Tumorflächenänderung aller Tiere einer Versuchsgruppe am Versuchsende gegenüber der Tumorfläche zu Therapiebeginn.

Die statistische Auswertung der Versuche erfolgte mit dem U-Test von Wilcoxon nach Mann und Whitney (Mann, H. B.; Whitney, D. R. Ann. Math. Stat. 1947, 18, 50).

Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 1:

Aus dem Versuchsbericht ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere maximale Hemmwirkung als das Tamoxifen aufweisen.

Im Gegensatz zum Tamoxifen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe östrogene Nebenwirkung beziehungsweise sind sogar antiöstrogen wirksam wie der folgende Versuchsbericht über uterotrophe und antiuterotrophe Wirkung zeigt.

Test auf uterotrophe Wirkung

Weibliche NMRI-Mäuse (Alter: 19 Tage) werden in Gruppen zu 10 Tieren randomisiert. An drei aufeinanderfolgenden Tagen erhalten sie täglich die zu testende Verbindung beziehungsweise Östron (Standard), in µl Olivenöl gelöst, subcutan verabreicht. Den Kontrolltieren wird nur Olivenöl injiziert. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Injektion getötet und ihr Körpergewicht bestimmt. Man präpariert die Uteri heraus und fixiert sie 20 Stunden in Bouin'scher Lösung. Nach dem Entfernen von Bindegewebsresten wäscht man die Uteri mit Ethanol, trocknet sie 24 Stunden bei 100°C und wiegt sie. Die Wirkung wird nach folgender Formel berechnet:

Substanzen mit östrogener Wirkung bewirken bei diesem Test genau wie Östron eine erhebliche Verstärkung des Uteruswachstums im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Tieren.

Test auf antiuterotrophe Wirkung

Die Durchführung erfolgt wie im vorhergehenden Test beschrieben. Als Standard dient 0,4 µg Östron/Tier und Tag. Die Testverbindung wird zusammen mit 0,4 µg Östron verabreicht. Die Hemmung des durch Östron stimulierten Uteruswachstums berechnet man nach folgender Formel:

W _{S, T} : Östronwirkung bei gleichzeitiger Applikation der Testverbindung; W _O : Kontrolle; W _S : Wirkung des Östronstandards. Die Wirkung ist als Quotient aus Uterustrockengewicht (mg) und Körpergewicht (g) definiert. Die statistische Auswertung der Versuche erfolgte mit dem U-Test von Wilcoxom, Mann und Whitney.

Eine antiöstrogene Wirkung zeigt sich in einer Hemmung des durch Östron stimulierten Uteruswachstums von juvenilen weiblichen Mäusen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Beispiel 1 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol 1. Stufe: 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol

Zu einer Mischung von 54,5 g (0,45 Mol) m-Anisidin und 70 ml N,N-Dimethyl-anilin, die auf 170° Badtemperatur erhitzt wird, tropft man eine Lösung von 33 g (0,16 Mol) 4-Methoxy-a-brom-acetophenon in 230 ml Xylol zu. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester versetzt und mit 2 N-HCl ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester und die vereinigten organischen Phasen mehrmals mit 2 N-HCl ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Essigester farblos gewaschen.
Ausbeute: 18,8 g;
F. 228-230°.

2. Stufe: 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol

Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt man portionsweise 0,06 g-Atom Natrium. Bei -70° tropft man eine Lösung von 8,85 g (35 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zur Natriumamidlösung, rührt eine halbe Stunde noch und tropft dann 6 g (42 mMol) Methyljodid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30 Minuten entfernt man das Kältebad und läßt den Ammoniak über Nacht verdampfen. Man versetzt den Rückstand vorsichtig mit Wasser und extrahiert dann mit Ether. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,63 g;
F. 163-166°C.

3. Stufe: 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol

Zu einer Lösung von 2,14 g (8 mMol) 1-Methyl-2-(4- methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -70° 3,4 ml (35 mMol) BBr₃ mit der Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 6 g Acetanhydrid und 6 g Pyridin und erhitzt 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten gießt man auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase zweimal mit 2 N-HCl. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,77 g;
F. 118-120°.

Beispiel 2 1-Methyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-6-hydroxy-indol

0,3 g 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol werden in 20 cm³ Methanol gelöst, unter Stickstoff mit 3 ml 2 N-Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit 2 N- Salzsäure schüttelt man mit Methylenchlorid aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum; das Produkt wird mit wenig Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 0,21 g;
F. 200-204°.

In analoger Weise wie bei den Beispielen 1-2 beschrieben ist, werden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel

sowie die entsprechenden Diacetate erhalten. Falls in Tabelle 1 unter den Spalten 2 und 3 nur eine Stellung für Phenyl-OH beziehungsweise Indol-OH angegeben ist, bedeutet dies, daß der Indol- beziehungsweise Phenylring jeweils nur eine Hydroxygruppe enthält.

Tabelle 1

Bei den Beispielen 3-6 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-α- Brom-acetophenon umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte analog Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Äthyljodid, Propyljodid oder Butyljodid in 1-Stellung alkyliert und dann die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und gemäß Beispiel 2 die beiden Acetylgruppen abhydrolysiert.

Bei den Beispielen 7-13 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-α- brom-propiophenon umgesetzt, analog alkyliert, die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt.

Bei den Beispielen 14-16 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy-α-brom-butyrophenon umgesetzt, analog alkyliert, die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt.

Beispiel 17 1-Methyl-2-(2,6-dichlor-4-hydroxy-phenyl)-4-chlor- 6-hydroxy-indol

2,1 g meso-N,N′-Dimethyl-1,2-bis-(2,6-dichlor-4- methoxy-phenyl)-ethylendiamin werden in einem Rundkolben 15 Minuten auf 215° erhitzt. Nach dem Abkühlen chromatographiert man mit Petrolether/Methylenchlorid (1 : 1) über Kieselgel.
Ausbeute: 1,25 g;
F. 146-148°.

Zu einer Lösung von 3,0 g 1-Methyl-2-(2,6-dichlor- 4-methoxy-phenyl)-4-chlor-6-methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -70° 3,4 ml (35 mMol) BBr₃ mit einer Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umgefällt.
Ausbeute: 2,4 g;
F. 215-216°C.

Das meso-N,N′-Dimethyl-1,2-bis-(2,6-dichlor-4- methoxy-phenyl) kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Paraformaldehyd und 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird nach Zugabe von 15,2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das verbleibende Öl wird mit einem Liter 1 N-Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird nach dem Einengen an Kieselgel mit Petrolether (40-60°C)/Diether (1 : 1) chromatographiert. Das para-substituierte Produkt besitzt einen R_f-Wert von ca. 0,6.
Ausbeute: 17-25 g;
F. 64-66° (Petrolether).

28 g des so erhaltenen substituierten Benzylalkohols werden dann in 750 ml Benzol nach Zugabe von 60 g aktiven Braunstein 10 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzaldehyd wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18-20 g;
F. 107-109°C.

10 g 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd legt man in wenig Chloroform gelöst vor und tropft einen 10%igen Überschuß an Methylamin in wenig Wasser zu. Man läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Das verbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl.

8 g des so erhaltenen 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd-methylimin werden nun mit 13,5 g Benzpinakol in 180 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer löst man den Rückstand in Ether und extrahiert mehrmals mit 2 N-Salzsäure. Die wäßrige Phase wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer kristallisiert man aus Ethanol um, wobei das meso-Diarylethylendiamin erhalten wird.
Ausbeute: 2,5 g;
F. 183-185°.

Analog Beispiel 17 werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel erhalten:

Tabelle 2

Beispiel für eine pharmazeutische Zubereitung (Tabletten)

1,0 kg Wirkstoff (zum Beispiel Verbindung gemäß Beispiel 1) wird mit 5,0 kg Milchzucker gemischt und die Mischung mit einer Lösung von 0,15 kg Gelatine in 1,35 kg Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 0,64 kg Maisstärke und 0,21 kg Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 140 mg, einem Durchmesser von 7 mm und einem Wölbungsradius von 5 mm gepreßt. Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 60 bis 70 Newton (Heberlein-Bruchfestigkeitstester). Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoylgruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann und X = Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₄, R₅, R₆ und R₇ die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein Pyridiniumrest oder zusammen mit dem Wasserstoffatom die N₂-Gruppe ist, falls X Wasserstoff bedeutet oder worin Y Wasserstoff ist, falls X die Aminogruppe darstellt und wobei in den Verbindungen II und III vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆- Alkylgruppen verethert sein können oder sonstige Schutzgruppen enthalten, unter Indolringschluß kondensiert, anschließend vorhandene Ethergruppen oder sonstige Schutzgruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder, daß man
• b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen haben vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder
• c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann, in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Amiden erhitzt, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt, falls in den Ausgangsstoffen R₃ Wasserstoff ist, oder
• d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R₁ bis R₇ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene phenolische Hydroxygruppen auch durch C₁-C₆-Alkylgruppen verethert sein können und R₃ außerdem auch Wasserstoff sein kann, reduziert, anschließend vorhandene Ethergruppen abspaltet und eine C₁-C₆-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt und gegebenenfalls eine gemäß den Verfahren a) bis d) erhaltene Verbindung in 3-Stellung alkyliert und/oder vorhandene Hydroxygruppen acyliert und/oder vorhandene Acylgruppen abspaltet.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ Wasserstoff oder Halogen, R₂ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₃ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₄ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, R₅ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe ist und die Reste R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.