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Neue 2-(Hydroxy-phenyl)-indole und Verfahren zu
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deren Herstellung In J. Med. Chem. 9 (1966) Seiten 527-536 werden
antiphlogistisch wirksame 2,3-Bis-(p-methoxy-phenyl)-indole beschrieben. Zusätzlich
werden in dieser Literaturstelle auch die beiden Verbindungen 2-(4-Methoxy-phenyl)
-indol und 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-indol erwähnt, wobei für letztere Verbindung
ebenfalls eine antiphlogistische Wirkung angegeben ist. Weiterhin sind die folgenden
Indolverbindungen als Ausgangs stoffe für die Herstellung anderer Indolverbindungen
bekannt: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-indol, 2-(4-Methoxy-phenyl-5-methoxy)-indol, 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-indol,
1-Methyl-2-(3,4-diproxyphenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-indol, 1-Ethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-indol,
i;-Propyl-2-(4-propoxy-phenyl)-6-methoxy-indo und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-indol.
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Siehe hierzu: J. Chem. Soc. 59 (1963) Seiten 4593-4595; Aust. J. Chem.,
28 (1975), Seiten 65-80; Belgischen Patent 621 047 sowie US-Patent 3 023 221.
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Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur geringere östrogene,
jedoch starke antiöstrogene Eigenschaften (beispielsweise am Uterus der Maus).
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität
zum Ustradiol-Rezeptor, indem sie das SH-17B-östradiol vom Rezeptor verdrängen und
wirken hemmend auf das Wachstum von Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum
von hormonabhängigen Mammatumorzellen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäßen
Verbindungen das Tumorwachstum des 7,12-Dimethyl-benzantrazen-(DMBA)-induzierten
hormonabhängigen Mammacarzinoms der Sprague-Dawley-Ratte und sind beispielsweise
zur Therapie von hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel Mammacarzinom, Endometriumcarcinom,
Prostatacarcinom, Melanom) geeignet. Darüberhinaus besitzen sie auch eine cytostatische
Wirkung an hormonunabhängigen Carcinom-Zellen (beispielsweise an hormonunabhängigen
Mammacarcinom-Zellen).
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Diese pharmakologische Wirkung trifft auch für die Verbindungen zu,
die gemäß Anspruch 1 von dem Stoffschutz ausgenommen sind.
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Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können vorhandene
C1-C6-Alkoxygruppen oder C1-C6-Alkanoxyloxygruppen gerade oder verzweigt sein. Insbesondere
handelt es sich bei den-Alkylgruppen um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen,
bei den Alkoxygruppen um die Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe und bei den Alkanoxyloxygruppen
um die AcetyI-, Propionyl- oder Butyrylgruppe. Falls die Verbindungen der Formel
I Halogenatome enthalten, handelt es sich insbesondere um Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
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Beispielsweise besitzen solche Verbindungen der Formel I eine gute
Antitumorwirkung, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe
in 5- oder 6-Stellung des Indolringes und R5 eine Hydroxygruppe oder eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe
in 4-Stellung des Phenylringes bedeutet, R3 eine C1-C4 -Alkylgruppe (insbesondere
eine C1-C3-Alkylgruppe) und R4 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe (insbesondere
eine C1-C3-Alkylgruppe) ist und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R6 Wasserstoff,
eine Hydroxygruppe oder C2 - C6-Alkanoyloxygruppe in 3-Stellung oder ein Halogenatom
in 2-Stellung des Phenylringes und R7 Wasserstoff oder ein Halogenatom in 6-Stellung
des Phenylringes bedeutet.
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Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel I von Bedeutung,
worin die Reste R1 und R5 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder
eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe bedeuten, wobei sich R1 in 5- oder 6-Stellung des Indolringes
und R5 sich in 4-Stellung des Phenylringes befindet, R3 eine C1-C3-Alkylgruppe,
R4 Wasserstoff oder eine C1-C3-Alkylgruppe und die Reste R2, R6 und R7 Wasserstoff
sind.
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Weiterhin sind Verbindungen der Formel I von Bedeutung, worin die
Reste R1 und R5 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe
bedeuten, wobei sich R1 in 5- oder 6-Stellung des Indolringes und R5 sich in 4-Stellung
des Phenylringes befindet, R3 eine C1-C3-Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine C1-C3-Alkylgruppe,
R2 ein Halogenatom (insbesondere Cl) in 4-Stellung des Indolringes und R6 und R7
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Cl) in 2-
beziehungsweise 2- und 6-Stellung des Phenylringes bedeuten.
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Die Formel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere und Diastereomere.
Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum
Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere gespalten
werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls
auch diastereomere Ausgangs stoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende
reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird.
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In Verfahrensprodukte der Formel I, worin der Rest R3 Wasserstoff
ist, kann eine C1-C6-Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierung erfolgt in
an sich bekannter Weise. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht:
Ester der Formel AlkylHal, ArSO2OAlkyl und SO2(OAlkyl)2, wobei Hal ein Halogenatom
(insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel
ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder durch Chlor
oder Brom substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und Alkyl eine C1-C6 -Alkylgruppe
ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-Cl -C6-alkylester, niedere C1-C 6-Dialkylsulfate
und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen
säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten (K2CO3), Alkalihydroxiden (NaOH, KOH),
Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und
2000 C vorzugsweise 20 bis 1500 C in inerten Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen
(Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (Aceton, Methylethylketon), niederen
Halogenalkanen (Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan), Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) oder
Pyridin vorgenommen.
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Man kann bei dieser Alkylierung aber auch so vorgehen, daß man zuerst
von der zu alkylierenden Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, eine
Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Xylol oder in flüssigem Ammoniak
mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere Natrium- oder
Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen -70 und 1200 C umsetzt und dann das
alkylierende Agens (zum Beispiel C1-C 6-Alkyljodid oder C1-C6-Alkylbromid) bei einer
Temperatur zwischen -70 und +500 C zufügt.
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Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin Wasserstoff ist
eine C1-C6-Alkylgruppe eingeführt werden. Diese Alkylierung kann beispielsweise
mit aliphatischen gesättigten C1-C6-Aldehyden bei Temperaturen um 0° C in niederen
Alkoholen (Methanol, Ethanol) in Gegenwart von Säuren (Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure,
Essigsäure) analog J. Org. Chem. 22 (1957) 1134 erfolgen. Aus den bei dieser Reaktion
primär gebildeten Alkoholen entstehen durch Wasserabspaltung die entsprechenden
ungesättigten Verbindungen, die beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren
in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Methanol) hydriert werden. Eine Einführung
von R4 ist aber auch möglich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin
R4 Wasserstoff ist mit CC,ß-ungesättigten C4-C6-Ketonen oder den C1-C6-Alkylestern
i,-ungesättigter C3-C6-Carbonsäuren bei Temperaturen zwischen 500 C und 2000 C in
einem Lösungsmittel wie Acetanhydrid/Eisessig (siehe J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957)
Seiten 2819-2821) und anschließender Reduktion der Keto- oder Carbalkoxygruppe mit
beispielsweise LiAlH4/AlCl3 in absolutem Ether bei Raumtemperatur (siehe Kraak et
al, Tetrahedron 24 (1968) Seiten 3381-3398).
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Verfahrensprodukte der Formel I, worin einer oder mehrere der Reste
R1, R2, R5 und R6 eine Hydroxygruppe darstellen, können an der Hydroxygruppe durch
eine C2-C6-Alkanoylgruppe acyliert werden.
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Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln
wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 2000
C, vorzugsweise 20 bis 1500 C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht:
Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder
Säureester
aliphatischer Carbonsäuren mit 2 - 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines
säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten
oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Pyridin kann
gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bei den Estern handelt es
sich insbesondere um solche der obengenannten Carbonsäuren mit niederen aliphatischen
Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden
Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel
wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden
oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen
zwischen 0 und 1500 C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.
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Die C2-C6-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der Formel I können
solvolytisch wieder abgespalten werden, wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Indol-Verbindungen
der Formel I erhalten werden Diese solvolytische Abspaltung erfolgt beispielsweise
durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche,
Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Temperaturen
zwischen 10 und 1500 C, insbesondere 20-000 C.
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Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen hierfür beispielsweise
in Betracht: Wasser, -niedere aliphatische Alkohole, cyclische Xther wie Dioxan
oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen
dieser Mittel.
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Solche Verbindungen der Formel I, worin einer oder mehrere der Reste
R1, R2, R5 und R6 eine C1 C6 Alkoxygruppe bedeuten, können durch Ätherspaltung in
die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführt werden. Diese Ätherspaltung erfolgt
beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel mit Bortribromid,
Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Natriumethylthiolat,
(CH3)3SiCl+NaJ bei Temperaturen zwischen -700 C und 200° C. Als Lösungsmittel für
diese Ätherspaltung kommen beispielsweise in Frage: aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe
wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol'
Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole,
Dimethylformamid, Acetonitril.
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Weiterhin kann diese Atherspaltung auch mittels konzentrierter Jod-Wasserstoffsäure,
Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoffsäure, Methylmagnesiumjodid mit oder ohne Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 20° C bis 2500 C erfolgen. Als Lösungsmittel für die zuletzt
genannte Spaltung kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Ether mit Alkylresten
aus 1 - 6 C-Atomen.
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Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxy-Indole erfolgt zweckmäßig
über entsprechende Acylverbindungen, beispielsweise Acetylverbindungen. Hierzu wird
die bei der Atherspaltung erhaltene Reaktionsmischung mit einem organischen Mittel,
welches die Indolverbindung löst (zum Beispiel Essigester, Chloroform) extrahiert,
und der nach Entfernen dieses Extraktionsmittels erhaltene Rückstand mit einem niederen
ali-
phatischen Säureanhydrid (zum Beispiel Acetanhydrid) in einem
inerten Lösungsmitel in Gegenwart eines basischen Stoffes bei Temperaturen zwischen
200 C bis 2000 C behandelt. Im allgemeinen erfolgt diese Acylierung in der bereits
zuvor angegebenen Weise.
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Bei den angegebenen Herstellungsverfahren kann es auch zweckmäßig
sein, in den Ausgangsstoffen vorhandene Hydroxylgruppen durch an sich bekannte Schutzgruppen
zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung
der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten
leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen
oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch
abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten
Mineralsäuren in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen
zwischen 10 und 1500 C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits
aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise
dann der Fall, wenn die Hydroxygruppe (n) durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest
geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält.
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Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist
eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die
Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedingungen wie sie oben angegeben
sind, erfolgt.
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Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, d
-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die
p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxy-
gruppe, die
Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest,
der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen
wie zum Beispiel die tert.-Butylcarboxygruppe geeignet.
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Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen erfolgt beispielsweise durch
katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten
Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalyeatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin
oder insbesondere Palladium in Frage. Die Hydrierung kann bei normalen Temperaturen
oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem
Temperaturbereich von etwa 20 - 2000 C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 -
100, insbesondere 1 - 50 bar).
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Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen beziehungsweise i-Phenyläthylgruppen
kann auch unter den bereits angegebenen Bedingungen der Atherspaltung erfolgen.
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Zu dem Verfahren a) Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 20 und 2500 C, insbesondere 50 und 2000 C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe
(Chlorbenzol, Dichlorbenzole), Cycloparafine mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (zum
Beispiel cycloalkanreiches Erdöl beziehungsweise bestimmte Fraktionen der Erdöldestillation
mit Siedepunkten ab 1000 C wie zum Beispiel Naphtha), gegebenenfalls alkylsubstituierte
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Methylnaphthalin, aliphatische
Alkohle wie Ethanol, Propanol, tert.-Butanol, Niedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure),
Acetonitril, Äthylenglykol, Nitrobenzol, cyclische Ether (Dioxan), Dimethyloxyethan,
Wasser beziehungsweise wässriges Medium.
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Häufig ist es zweckmäßig, das Verfahren im sauren pH (3 bis 4) beziehungsweise
in Gegenwart saurer Kondensationsmittel durchzuführen (insbesondere wenn X = NH2
und Y = H ist). Solche Kondensationsmittel sind beispielsweise: starke organische
oder anorganische Säuren oder deren Mischungen, wie Halogenwasserstoffsäuren (HCl,
alkoholische HCl, HBr) Schwefelsäure (wie alkoholische Schwefelsäure), Phosphorsäure,
organische Sulfonsäuren (insbesondere aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure) Polyphosphorsäure, Trichloressigsäure, Eisessig, oder
Mischungen aus Essigsäure und einer Mineralsäure (zum Beispiel Eisessig/Schwefelsäure,
Eisessig/Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Eisessig/HCl). Weiterhin kommen als
Kondensationsmittel in Frage: Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Zinn(II)-chlorid,
Nickel(II)-
chlorid, Kobaltchlorid, Platinchlorid, Kupfer(I)-bromid
oder auch die Hydrochloride des eingesetzten aromatischen Amins.
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Zweckmäßig wird das Verfahren in inerter Atmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff durchgeführt. Falls X der Formel II die Aminogruppe darstellt,
und Y der Formel III Wasserstoff, kommen als Kondensationsmittel gegebenenfalls
auch Grignard-Reagentien, Bortrifluorid oder Kobalt-, Kupfer- oder Nickel-Pulver
oder Kationenaustauscher, Sulfosalicylsäure oder Polyphosphat-C1-C6-alkylester in
Betracht.
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Falls X = NH2 und Y = H ist es selbstverständlich auch möglich, das
primär entstehende Hydrazon zu isolieren und dann erst den Indolringschluß durchzuführen.
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Falls Y ein Pyridiniumrest ist, handelt es sich vorzugsweise um die
Halogenide (beispielsweise die Chloride, Bromide). Falls Y und das benachbarte Wasserstoffatom
die N2-Gruppe darstellen, handelt es sich um die entsprechenden Phenyldiazo-alkylketone.
Solche Diazoketone können beispielsweise analog Blades, Wilds, J.Org.Chem.
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21 (1956), Seiten 1013-1021, erhalten werden.
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Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Aminogruppe bedeutet, können
soweit sie nicht bekannt sind beispielsweise wie folgt erhalten werden: durch Nitrosieren
von Verbindungen der Formel II, worin X Wasserstoff ist und Reduktion der so erhaltenen
Nitrosoverbindungen mittels Zink/Eisessig, Natrium/Alkohol, LiAlH4 oder Wasserstoff
in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren (siehe hierzu E. Müller in Houben-Weyl
Methoden der Organischen Chemie Bd. 10/2, Seiten 1-71, G. Thieme Verlag, Stuttgart,
1967).
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Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y ein Halogenatom ist, können
beispielsweise analog W. Bradley, G. Schwarzenbach J. Chem. Soc. (London) 1928 Seiten
2904-2912 aus den entsprechenden (die Reste
R4-R7 enthaltenden)
9 -Diazoacetophenonen und Halogenwasserstoff hergestellt werden. Die d-Diazoacetophenone
können aus den entsprechenden Benzoylchloriden und Diazomethan in üblicher Weise
erhalten werden.
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Aus den so erhaltenen Phenacylhalogeniden können solche Ausgangsstoffe
der Formel III, worin Y die Hydroxygruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung
mit wässriger Bariumcarbonat-Lösung bei 1000 C erhalten werden (siehe O. Fischer,
M. Busch, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 24 (1891) Seiten 2679-2683).
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Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y einen Pyridiniumrest darstellt,
können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden (durch die Reste R4, R5,
R6 und R7 substituierten) D -Diazoacetophenone mit Pyridiniumsalzen, zum Beispiel
Pyridiniumhalogeniden erhalten werden (siehe hierzu King, Miller, J. Amer. Chem.
Soc.
-
70 (1948) Seiten 4154-4160).
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Zu dem Verfahren b) Das Verfahren wird mit oder ohne Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 1500 C bis 2500 C durchgeführt.
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Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Trichlorbenzol,
Triethylenglykol, Diethylenglykoldiethyleter.
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Die Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgende Weise erhalten
werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel
wird durch Behandeln mit Formaldehyd im sauren Medium in ortho-Stellung
zu dem Halogenatom in eine Hydroxymethylgruppe eingeführt (Verbindung der Formel
Diese Hydroxymethylgruppe wird zur entsprechenden Aldehydgruppe oxydiert und der
so erhaltene Aldehyd durch Umsetzung mit einem Amin (R3, H2) in das entsprechende
Imin beziehungsweise Alkylimin der Formel
übergeführt. Diese Verbindung IX wird dann durch Erhitzen in Gegenwart von beispielsweise
Benzpinakol in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel IV überführt.
Eine andere Möglichkeit der Uberführung in Verbindungen der Formel IV ist die reduktive
Dimerisierung mit Aluminium in Gegenwart von HgCl2 und Ethanol in einem inerten
Lösungsmittel.
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Diese Umsetzungen erfolgen analog der bei Beispiel 26 zur Herstellung
der hier verwendeten Ausgangssubstanz angegebenen Weise.
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Zu dem Verfahren c) Das Verfahren wird mit oder -ohne Lösungsmittel
bei Temperaturen von beispielsweise 2000 C bis 380" C durchgeführt. Die Reaktionsdauer
liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 3 Stunden. Falls ein Lösungsmittel
verwendet wird, kommen beispielsweise höhersiedende N,N-Dialkylamine wie N,N-Diethylanilin
in Frage. Als Amide kommen insbesondere die Alkaliamide des Ammoniaks (NaNH2, KNH2)
oder auch Alkaliamide von aromatischen Aminen (zum Beispiel o-Toluidin) in Betracht,
wobei die Alkalimetalle insbesondere Natrium oder Kalium sind.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise analog
der Synthese des N-Benzoyl-otoluidids aus den entsprechenden (durch die Reste R1,
R2, R3 und R4 substituierten) o-Alkylanilinen und den entsprechenden (durch die
Reste R5 bis R7 substituierten) Benzoylchloriden hergestellt werden (siehe hierzu
P. Jacobson, L. Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 (1908)
Seiten 660-671).
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Zu dem Verfahren d) Als Reduktionsmittel für dieses Verfahren kommen
beispielsweise Eisen- oder Zinkpulver in Eisessig, Eisen(II)-sulfat oder Eisen(II)-hydroxid
in wässrigammoniakalischer Lösung, SnCl2 in salzsaurer Lösung oder Wasserstoff in
Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren wie Platin-oder
Palladiumkatalysatoren, Ra-Nickel), in Betracht.
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Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen 20-1300 C durchgeführt.
Falls mit Wasserstoff reduziert wird, arbeitet man beispielsweise zwischen 20-500
C in Lösungsmitteln wie gesättigten aliphatischen oder
alicyclischen
Ethern (zum Beispiel Diethylether) oder Estern aus niederen Alkanolen und niederen
aliphatischen Carbonsäuren (Ethylacetat). Bei Verwendung der anderen aufgeführten
Reduktionsmittel arbeitet man aorzugsweise bei höheren Temperaturen, beispielsweise
zwischen 50-130° C in Lösungsmitteln wie Eisessig, Salzsäure, wässriges Ammoniak.
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Die Ausgangs stoffe der Formel VI können beispielsweise analog der
Synthese von 2'-Nitro-desoxybenzoin durch Nitrieren der entsprechenden (durch die
Reste R1 bis R7 substituierten) Desoxybenzoine erhalten werden (siehe hierzu A.
Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 (1886) Seiten 1063-1066;
O. List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 (1893) Seiten 2451-2457).
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Weiterhin können sie in bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin die Reste R1 bis R7 die angegebenen Bedeutungen haben und
R eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise
in einem C1-C4-Dialkylether in Gegenwart eines Alkalialkoholats (Kaliummethoxid,
Natriumethoxid) bei Temperaturen zwischen 0 - 1000 C.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise
Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch
Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur
Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen
Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral,
qral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in
Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Zäpfchen erfolgen. Als Liquida
kommen zum Beispiel in Frage: oblige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
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Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen
geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten
als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls
in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen
Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die
bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 t.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr.
H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete
Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate
(zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen
Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose),
Stearate,
Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere
der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere
pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl,
Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride
von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch
verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole
sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren
(2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen
Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin,
Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls
auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyglycoläther mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Athylcarbonate,
Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und
ähnliche.
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Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch
verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Methanol, 1,2-Propylenglykol,
Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester
des Glycerins, Paraffine und ähnliche.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester
wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier-
tes
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride,
linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fetta-lkoholen,
Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2).
Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten
enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere
zwischen 10 bis 20 liegt.
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Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ÖIsäurereste enthalten)
mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe
für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure)
und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls
mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca.
3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer
(bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung
binden, bei-
spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure)
zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole
erheblich.
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Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
(zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
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Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e)
und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel
mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen
zwischen 20 und 800 C, vorzugsweise 20 bis 500 C, insbesondere bei Raumtemperatur
gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker,
Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.
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Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann
auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise
oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell,
intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.
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Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, vor
allem von Steroidhormonen und/oder anderen Krebschemotherapeutika, möglich beziehungsweise
günstig.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am 7,12-Dimethylbenz/a T-anthracen-induzierten
hormonabhängigen Mammacarcinom der Ratte eine gute Hemmwirkung auf das Wachstum
etablierter Tumore sowie eine Verringerung der Zahl neuer Tumore.
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Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis
von 4 mg/kg Körpergewicht (Ratte) die Ausgangstumorfläche deutlich unterschritten.
Remissionsraten bis zu 50 % werden beobachtet. Diese Wirkung ist besser als die
des bekannten Arzneimittels Tamoxifen.
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Die niedrigste wirksame Dosis liegt zwischen 0,5 und 2 mg/kg subkutan.
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Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommen bei obengenannter
Versuchsmethode zum Beispiel 0,5 bis 20 mg/kg subkutan in Frage, insbesondere 2
bis 6 mg/kg.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen beispielsweise für die Therapie
des hormonabhängigen Mammacarcinoms in Betracht. Weitere Anwendungsmöglichkeiten
sind beispielsweise das Endometriumscarcinom, Prostatacarcinom und Melanom.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen
10 bis 150, vorzugsweise 10 bis 30 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
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Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln,
Pillen, Dragees oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen
zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen
sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die
zwischen 10 und 30 mg, oder Lösungen, die zwischen 5 bis 20 % an aktiver Substanz
enthalten.
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise
liegen
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 50 und 150, vorzugsweise
20 mg, b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär)
zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 30 mg.
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Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 5 Tabletten mit einem Gehalt
von 10 bis 30 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intramuskulärer oder subkutaner
Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 5 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 30
mg Substanz empfohlen werden.
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Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise
10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 150
mg liegen.
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Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus
(ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc.
Exper. Biol. a. Med.
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57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb
1000 mg/kg (beispielsweise zwischen 2000 bis 3000 mg/kg und darüber.
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Beispiel 1 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol Zu einer Mischang
von 54,5 g (0,45 Mol) m-Anisidin und 70 ml N,N-Dimethyl-anilin, die auf 170° Badtemperatur
erhitzt wird, tropft man eine Lösung von 33 g (0,16 Mol) 4-Methoxy--brom-acetophenon
in 230 ml Xylol zu. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester versetzt und mit 2 N HCl
ausgeschüttelt.
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Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester und die vereinigten
organischen Phasen mehrmals mit 2 N HCl ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser
und Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand
wird mit wenig Essigester farblos gewaschen.
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Ausbeute: 18,8 g F. 228-230°.
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Beispiel 2 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol Zu 200 ml
flüssigem Ammoniak gibt man portionsweise 0,06 g-Atom Natrium. Bei -700 tropft man
eine Lösung von 8,85 g (35 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxyindol in 100 ml absolutem
Tetrahydrofuran zur Natriumamidlösung, rührt eine halbe Stunde noch und tropft dann
6 g (42 mMol) Methyljodid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30
Minuten entfernt man das Kältebad und läßt den Ammoniak über Nacht verdampfen. Man
versetzt den Rückstand vorsichtig mit Wasser und extrahiert dann mit Ether.
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Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
im Rotationsverdampfer entfernt.
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Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 8,63 g F. 163-166° C.
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Beispiel 3 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)-6-acetoxy-indol Zu einer
Lösung von 2,14 g (8 mMol) 1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol in 50 ml
wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -700 3,4 ml (35 mMol) BBr3 mit der Spritze
zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eiskühlung
gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung.
Man extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen
mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel
im Rotationsverdampfer.
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Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 6 g Acetanhydrid und 6 g Pyridin
und erhitzt 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten gießt man auf Eis, extrahiert
mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase zweimal mit 2 N HCl. Nach dem
Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird der Rückstand
mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert und anschließend aus Ethanol
umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,77 g F. 118-120°.
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Beispiel 4 1-Methyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-6-hydroxy-indol 0,3 g 1-Methyl-2-(4-acetoxy-phenyl)
-6-acetoxy-indol werden in 20 cm3 Methanol gelöst, unter Stickstoff mit 3 ml 2 N
Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern
mit 2 N Salzsäure schüttelt man mit Methylenchlorid aus, trocknet und entfernt das
Lösungsmittel im Vakuum; das Produkt wird mit wenig Methylenchlorid zur Kristallisation
gebracht.
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Ausbeute: 0,21 g F. 200-204°.
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In analoger Weise wie bei den Beispielen 1-4 beschrieben ist, werden
die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel
sowie die entsprechenden Diacetate erhalten.
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Falls in Tabelle 1 unter den Spalten 2 und 3 nur eine Stellung für
Phenyl-OH beziehungsweise Indol-OH angegeben ist, bedeutet dies, daß der Indol-
beziehungsweise Phenylring jeweils nur eine Hydroxygruppe enthält.
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Tabelle 1 Beispiel Stellung Stellung R3 R4 F., °C F. des Diacetats
°C Nr. Phenyl-OH Indol-OH aus Methylen- aus Ethanol chlorid 5 4 5 C2H5 H 163-5 163-7
6 4 6 C2H5 H 133-5 153-6 7 4 6 C3H7 H 138-40 111-2 8 4 6 C4H9 H 117-9 99-101 9 3
5 C2H5 H 164-5 128-9 10 3 6 C2H5 H 244-6 76-8 11 4 5 CH3 CH3 198-200 126-8 12 4
5 C2H5 CH3 178-81 146-7 13 4 5 C3H7 CH3 153-4 106-7 14 4 5 C4H9 CH3 64 -6 Öl 15
4 6 CH3 CH3 203-7 119-20 16 4 6 C2H5 CH3 142-3 150-2 17 4 6 C3H7 CH3 141-5 108-10
18 3 5 C2H5 CH3 136-8 83-5 19 3 6 C2H5 CH3 162-3 106-7
Fortsetzung
Tabelle 1 Beispiel Stellung Stellung R3 R4 F., °C F. des Diacetats °C Nr. Phenyl-OH
Indol-OH aus Methylen- aus Ethanol chlorid 20 4 5 CH3 C2H5 148-50 113-5 21 4 6 CH3
C2H5 162-3 127-9 22 4 6 C2H5 C2H5 171-3 146-7 23 3 und 4 5 C2H5 CH3 129-31 107-9
24 3 und 4 6 C2H5 CH3 138-41 121-3 25 3 und 4 5 und 6 C2H5 CH3 164-7 125-6
Bei
den Beispielen 5-10 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise
p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-d-Brom-acetophenon
umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte analog Beispiel 2 mit der entsprechenden
Menge Athyljodid, Propyljodid oder Butyljodid in 1-Stellung alkyliert und dann gemäß
Beispiel 3 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und gemäß Beispiel 4 die
beiden Acetylgruppen abhydrolysiert.
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Bei den Beispielen 11-19 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol
m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-
OL -brom-propiophenon umgesetzt, analog Beispiel 2 alkyliert, gemäß Beispiel 3 und
4 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen
entfernt.
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Bei den Beispielen 20-22 werden analog Beispiel 1 jeweils 0,2 Mol
m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy- O -brom-butyrophenon umgesetzt,
analog Beispiel 2 alkyliert, gemäß Beispiel 3 und 4 die Methoxygruppen abgespalten
und acetyliert und anschließend die Acetylgruppen entfernt.
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B tLJlel 26 1-Methyl-2-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-4-chlor-6-methoxy-indol
2,1 g meso-N,N'-Dimethyl-1 ,2-bis-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-ethylendiamin werden
in einem Rundkolben 15 Minuten auf 215° erhitzt. Nach dem Abkühlen chromatographiert
man mit Petrolether/Methylenchlorid (1:1) über Kieselgel.
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Ausbeute: 1,25 g F. 146-1480.
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Die Ausgangssubstanz wird beispielsweise wie folgt erhalten: Eine
Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Paraformaldehyd und 1500 ml konzentrierter
Salzsäure wird nach Zugabe von 15,2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf
600 C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, wäscht
mit Wasser, trocknet über MgSO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das verbleibende
öl wird mit einem Liter 1 N Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter
Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet.
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Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes
Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird nach dem Einengen
an Kieselgel mit Petrolether (40-600 C) /Diether (1:1) chromatographiert. Das para-substituierte
Produkt besitzt einen Rf-Wert von ca. 0,6. Ausbeute: 17-25 g; F. 64-660 (Petrolether).
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28 g des so erhaltenen substituierten Benzylalkohols werden dann in
750 ml Benzol nach Zugabe von 60 g aktiven Braunstein 10 Stunden am Wasserabscheider
erhitzt.
Nach dem Abkühlen saugt man ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene
2,6-Dichlor-4-methoxy-benzaldehyd wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute:
18-20 g; F. 107-1090 C.
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10 g 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd legt man in wenig Chloroform
gelöst vor und tropft einen 10 %igen Uberschuß an Methylamin in wenig Wasser zu.
Man läßt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, extrahiert mit Chloroform, trocknet
über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Das
verbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert.
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Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl 8 g des so erhaltenen 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd-methylimin
werden nun mit 13,5 g Benzpinakol in 180 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer löst man den
Rückstand in Ether und extrahiert mehrmals mit 2 N Salzsäure. Die wäßrige Phase
wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem
Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer kristallisiert
man aus Ethanol um, wobei das meso-Diarylethylendiamin erhalten wird.
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Ausbeute: 2,5 g F. 183-1850.
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Beispiel 27 1-Methyl-2-(2,6-dichlor-4-hydroxy-phenyl)-4-chlor-6-hydroxy-indol
Zu einer Lösung von 3,0 g l-Methyl-2-<2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl) -4-chlor-6-methoxy-indol
in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -70° 3,4 ml (35 mMol) BBr3 mit
einer Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht.
Unter Eiskühlung gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umgefällt.
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Ausbeute: 2,4 g F. 236-2370.
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Analog den Beispielen 26 und 27 werden die in Tabelle 2 angegebenen
Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
Tabelle 2 Beispiel R1 R3 R5 F. °C Ausgangsstoff Nr.
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28 OCH3 C2H5 OCH3 157-158 29 OCH3 C3H7 OCH3 134-136 30 OH C2H5 OH
98-100 Verbindung gemäß Beispiel 28 31 OH C3H7 OH 70-72 Verbindung gemäß Beispiel
29
Beispiel für eine pharmazeutische Zubereitung (Tabletten) 1,0
kg Wirkstoff (zum Beispiel Verbindung gemäß Beispiel 1) wird mit 5,0 kg Milchzucker
gemischt und die Mischung mit einer Lösung von 0,15 kg Gelatine in 1,35 kg Wasser
in bekannter Weise granuliert.
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Nach Zumischen von 0,64 kg Maisstärke und 0,21 kg Magnesiumstearat
werden Tabletten vom Gewicht 140 mg, einem Durchmesser von 7 mm und einem Wölbungsradius
von 5 mm gepreßt.
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Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 60 bis 70 Newton (Heberlein-Bruchfestigkeitstester).
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Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.