EA001448B1 - Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов - Google Patents

Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA001448B1
EA001448B1 EA199700044A EA199700044A EA001448B1 EA 001448 B1 EA001448 B1 EA 001448B1 EA 199700044 A EA199700044 A EA 199700044A EA 199700044 A EA199700044 A EA 199700044A EA 001448 B1 EA001448 B1 EA 001448B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzyl
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
indole
Prior art date
Application number
EA199700044A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700044A1 (ru
Inventor
Крис Пол Миллер
Мишель Дэвид Коллини
Бэч Динх Трэн
Артур Аттилио Сантилли
Original Assignee
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001448(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Publication of EA199700044A1 publication Critical patent/EA199700044A1/ru
Publication of EA001448B1 publication Critical patent/EA001448B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям - производным 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индола, которые применимы в качестве эстрогенных агентов, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения, в которых используются эти соединения, которые имеют указанные ниже общие структурные формулыгде значения R-R, X, Y и n приведены в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси) бензил] индола, которые применимы в качестве эстрогенных агентов, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения, в которых используются эти соединения.
Использование гормонозамещающей терапии для предотвращения потери костной ткани (остеопороза) у женщин в постклимактерический период хорошо обосновано. Обычный порядок лечения требует введения в организм добавочного эстрогена с использованием таких составов, которые содержат эстрон, эстриол, этинилэстрадиол или коньюгированные эстрогены, выделенные из источников природного происхождения (т.е. коньюгированные эстрогены Ргетапп® производства \Уус111-Лусг51). Некоторым пациентам терапия может быть противопоказана ввиду пролиферативных эффектов, которые несбалансированные эстрогены (эстрогены, вводимые не в сочетании с прогестинами) оказывают на ткань матки. Эта пролиферация связана с повышенным риском эндометриоза и/или рака эндометрия. Воздействие несбалансированных эстрогенов на ткань молочной железы менее очевидно, но оно имеет некоторое значение. Необходимость в эстрогенах, которые могут поддерживать сохраняющее костную ткань действие и при этом свести к минимуму пролиферативные эффекты на матку и молочную железу, является очевидной. Показано, что некоторые антиэстрогены нестероидного характера сохраняют костную массу при исследованиях на модели овариэктомированных крыс, а также при клинических исследованиях на людях. Например, тамоксифен ДатохИеи, продаваемый как Ыоуабех® тамоксифенцитрат компанией 2еиееа Рйагтаееийеак, \νί1ιηίπ§ΐοη. Эе1а\\аге) является применяемым паллиативным средством для лечения рака молочной железы и, как было показано, оказывает влияние на костную ткань человека подобно агонистам эстрогена. Однако в матке он является также частичным агонистом, и это служит причиной определенного беспокойства. Показано, что ралоксифен (га1охИеп), бензотиофеновый антиэстроген, стимулирует рост матки у подвергнутых овариэктомии крыс в меньшей степени, чем тамоксифен, сохраняя в то же время способность сберегать кости. Соответствующим обзором по избирательным к тканям эстрогенам является статья Т|55ие-8е1ее1|уе Лейоиз о£ Ем годен Аиа1од§, Вопе Уо1. 17, Ыо. 4, ОеЮЬег 1995, 1818-1908.
Об использовании индолов в качестве антагонистов эстрогена сообщается Уоп Апдегег, Сйет1еа1 АЬМгаеЦ Уо1. 99, Ыо. 7 (1983), АЬ81гае1 Ыо. 53886и. См. также 1. Меб. Сйет. 1990, 33, 2635-2640; 1. Меб. Сйет. 1987, 30, 131-136. См. также Сег. ОНеп., ΌΕ 3821148 А1 891228 и νθ 96/03375. Эти соединения известного уровня техники обладают некоторым структурным подобием с представленными в настоящем изо бретении соединениями, но являются функционально иными. У соединений, содержащих основной амин, отсутствует фенильная группа, которая делает побочную цепь жесткой. Известные для этих соединений данные указывают на то, что у них может иметь место более слабое связывание с рецептором эстрогена, чем у соединений согласно настоящему изобретению, и что содержащие побочную цепь основного характера соединения, о которых сообщается, оказывают некоторое утеротрофическое действие на матку крыс. Одно соединение из перечисленного в νθ 96/03375 семейства соединений обладает бензильной группой, но не имеет побочной цепи основного характера. Большинство из этих соединений относится к классу соединений, лучше всего характеризуемых как соединения, являющиеся истыми антиэстрогенами. Многие из соединений, описанных в настоящем изобретении, благодаря их особой побочной цепи, действуют на матку как чистые антиэстрогены, однако, проявляют сильную эстрогенную активность на костную и сердечнососудистую системы. У родственных соединений известного уровня техники такого действия не проявляется.
В νθ А 93 17383 (Каг Бю АВ) описываются индоловые антиэстрогены с длинными неразветвленными цепями. В другом родственном патенте νθ А 93 10741 описывается 5гидроксииндол с общим дескриптором, включающим другие побочные цепи. В νθ 93/23374 (О18ика Рйагтаееийеак, 1арап) описываются соединения, которые отличаются от настоящего изобретения, где Р3 в представленных ниже формулах I и II определяется как тиоалкил, и в данной ссылке описаны не такие соединения, которые имеют цепи от азота индола, имеющие такую же структуру, как в соединениях, предложенных в настоящем изобретении. В тех случаях, когда заявляемая побочная цепь является подобной той, которая описана в указанном источнике, соединения с этой цепью являются амидами. В настоящем изобретении ацилированные индолы не заявляются.
2-Фенилиндолы общего структурного типа, изображаемого формулами (I) и (II), являются агонистами/антагонистами эстрогена, пригодными для лечения заболеваний, связанных с недостатком эстрогена. У соединений согласно настоящему изобретению проявляется сильное связывание с рецептором эстрогена. Испытания 1п уйго, включая испытание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавы и испытание на трансфекцию ЕРЕ, показывают, что эти соединения являются антиэстрогенами с собственной эстрогенностью от малой до полностью отсутствующей, и доказано, что они способны полностью противодействовать эффектам, вызываемым 17β-эстрадиолом, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку в испытании на матке крыс в том случае, когда они введены сами по себе. В дополнение к этому, некоторые из этих соединений способны тормозить потерю костной ткани у подвергнутых овариэктомии крыс, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку. Эти соединения снижают также прибавление в весе, обычно наблюдаемое у подвергнутых овариэктомии животных, а также снижают общий уровень содержания холестерина.
Настоящее изобретение включает соединения формул I и II, данных ниже
где К.1 выбран из Н, ОН, -О-(С=О)-(С1-С12)алкила (линейного или разветвленного), -О-(С1-С12) алкила (линейного, разветвленного или циклического), галогена; или О-(С1-С4)галогенированного алкила (включая трифторметокси и трихлорметокси);
К2, К3, К4, К5 и К6 независимо выбраны из Н, ОН, -О-(С=О)-(С1-С12)алкила (линейного или разветвленного), -О-(С1-С12)алкила (линейного, разветвленного или циклического), галогена или -О-(С1-С4)галогенированного алкила (включая трифторметокси и трихлорметокси), циано, (С1С6)алкила (линейного или разветвленного), или трифторметила, при условии, что, когда К1 представляет собой Н, К2 не является группой ОН;
X выбран из Н, (С1-С6)алкила, циано, трифторметила, галогена;
η равно 2 или 3;
Υ выбран из
а) группы \ А
N \ Аа где К- и К независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1 -С6)алкил или фенил, необязательно замещенный (С1-С6)алкилом (линейным или разветвленным), (С1-С6)алкокси (линейная цепь или разветвленная), галогеном, -ОН, -СЕ3 или -ОСЕ3; или
К- и К8 вместе образуют группу -(СН2)р, где р равно целому числу от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное кольцо может быть необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С1 -С3)алкила, трифторметила, галогена, водорода и фенила.
б) пяти-, шести- или семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -ΝΗ-, -Ы(С1-С4алкил)- и -Ν=, необязательно замещенного 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1-С4)алкил, тригалогенметил, (С1 -С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)ацилокси, (С1-С4)алкилтио, (С1С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси(С1-С4)алкил, -СО2Н, -€ΌΝΗΚμ -ΝΗ2, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино,
-МН8О2К1, -ΝΗί,ΌΚι и фенил, необязательно 13 замещенный (С1 -С4)алкилом;
в) бициклического гетероцикла, содержащего 6-1 2 атомов углерода, либо с мостиковой связью, либо конденсированного и содержащего вплоть до двух гетероатомов, или замещенных гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -ΝΗ- и ^(С1-С4алкил)-, необязательно замещенного 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1-С4)алкил, тригалогенметил, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1С4)ацилокси, (С1-С4)алкилтио, (С1С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси(С1С4)алкил, -СО2Н, -ΟΘΝΗΚ1, -ΝΗ2, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -И^ОЖ,
-ΝΗίΌΚ! и фенил, необязательно 1-3 замещенный (С1-С4)алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие общие структурные формулы I или II, указанные выше, где К1 выбран из Н, ОН, -О(С=О)(С1-С12)алкила, -С(С1-С12)алкила, галогена;
К2, К3, К-|. К5 и К6 независимо выбраны из Н, ОН, -О-(С=О)(С1-С12)алкила, -О-(С1-С12) алкила, галогена, циано, (С1-С6)алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, когда К1 представляет собой Н, К2 не является группой ОН;
X выбран из Н, (С1-С6)алкила, циано, трифторметила, галогена;
Υ представляет собой группу
X А
N I А0 где К7 и независимо выбраны из Н, (С1С6)алкила или объединены группой -(СН2)р, где р является целым числом от 2 до 6, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно замещенным до трех заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1-С4)алкил, тригалогенметил, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси(С1-С4)алкил, -СО2Н, -ΟΝ, -СОХЩС^СЭалкил, -ΝΗ2, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -NΗ8О2(С1-С4)алкил и -ЖСО^-С^алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Указанные выше кольца, образуемые связанными К- и К.8. могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновые, азетидиновые, пирролидиновые, пиперидиновые, гексаметиленаминовые или гептаметиленовые кольца.
Наиболее предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие структурные формулы I или II, указанные выше, в которых К1 представляет собой ОН; К2-К6 указаны выше; X выбран из группы, содержащей С1, ΟΝ, СР3 или СН3; а Υ представляет собой группу
V* \ На и К- и связаны вместе в виде группы -(СН2)Г-, где г является целым числом от 4 до 6, с образованием кольца, необязательно замещенного до трех заместителями, выбранными из группы, содержащей водород, гидроксил, галоген, (С1С4)-алкил, тригалогенметил, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4) алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси-(С1-С4)алкил, -СО2Н, -СОКНЩС4)алкил, -ΝΗ2, (С1-С4)алкиламино, ди-(С1С4)алкиламино, -КН8О2(С1-С4)алкнл и -NΗСΟ(С1-С4)алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, когда К- и К8 связаны вместе в виде группы -(СН2)р, где р является целым числом от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (С1С3)алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил и -СК
Изобретение включает сульфаты, сульфаматы и сульфатные эфиры фенольных групп. Сульфаты могут быть легко получены путем взаимодействия свободных фенольных соединений с триоксидом серы, образующим комплекс с амином, таким как пиридин, триметиламин, триэтиламин и т.п. Сульфаматы могут быть получены путем обработки свободного фенольного соединения желаемым амино или алкиламино, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатные эфиры могут быть получены путем взаимодействия свободного фенола с желаемым алкансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Кроме этого, настоящее изобретение включает соединения, содержащие образуемые с фенольной группой фосфаты, а также диалкилфосфаты. Фосфаты могут быть получены путем взаимодействия фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфаты могут быть гидролизованы с получением свободных фосфатов. Предложены также фосфинаты, при получении которых фенол взаимодействует с желаемым диалкилфосфиновым хлоридом с получением желаемого диалкилфосфината фенола.
Изобретение включает формы приемлемых солей, образуемые путем реакции присоединения либо неорганических, либо органических кислот. Применимыми являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а также применимыми являются органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, в которых имеется основной азот, могут образовывать комплексы со многими различными кислотами (как протонными, так и непротонными), и обычно является предпочтительным введение соединений по настоящему изобретению в виде кислотно-аддитивной соли. Кроме этого, настоящее изобретение включает образуемые описываемыми здесь соединениями соли четвертичного аммония. Эти соли могут быть получены путем взаимодействия нуклеофильных аминов из побочной цепи с обладающим подходящей реакционной способностью алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формул I и II, которые включают один из следующих:
а) взаимодействие соединения формулы
где п, К|-К6 и X определены, как указано выше, а 11а1 представляет собой хлор или бром, с соединением формулы
НКК.8 где К- и К8 указаны выше, с получением соответствующего соединения формулы I или II;
или
б) взаимодействие соединения формулы
Н где К1-К4 и X указаны выше, в присутствии основания, например, ΝαΗ, с соединением формулы
Υ-(ΟΗ2)ιΡ Ηβ где η, К5, К-6 и Υ указаны выше, а йа1 представляет собой галоген, например, С1 или Вг с получением соответствующего соединения формулы I;
если необходимо, защиту любых реакционноспособных групп-заместителей в процессе каждого из вышеуказанных способов и удаление этой защиты; и если желательно, превращение присутствующей фенольной группы в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатный сложный эфир; и далее, если это желательно, превращение соединения формулы I или II в фармацевтически приемлемую соль.
Способы синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с общим направлением синтеза согласно схеме 1, данной ниже.
Первоначальный синтез индола выполняется путем нагревания соответствующим образом замещенного альфа-бромкетона (Ь) с желательным анилином (а) в ДМФА с образованием индола (с). Продукт реакции затем алкилируют бромбензилхлоридом (е) с получением замещенного индола (ί). Бензилхлорид (е) может быть легко получен из альдегида (ά) в 2 стадии, как указано. Продукт (д) может быть получен из (ί) путем восстановления сложного эфира, превращения спирта в бромид, замещения бромида желаемым амином в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, и, наконец, если это необходимо, снятия защиты. Защита необходима, когда либо К1, либо К2, либо оба эти радикала представляют собой защищенный фенол. Предпочтительной защитной группой является бензильная группа, которая удобным образом может быть удалена при помощи нескольких стандартных способов, в особенности гидрогенолиза.
Для синтеза соединений с Х=Н, галоген, трифторметил, циано, нитро, может быть предпочтительным альтернативный вариант синтеза, показанный на схеме 2. Введение галогенов в положение 3 может быть легко выполнено при помощи таких реагентов, как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-иодсукцинимид. Полученное производное 3-иодиндола может быть использовано как полупродукт при получении соединения, содержащего 3трифторметил, в реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора и бис(трифторметил)ртути (II). Соединение с цианогруппой в положении 3 может быть получено путем электрофильного цианирования или, в альтернативном варианте, положение 3 может быть формилировано (например, солью формилиминия), затем формильная группа может быть превращена в оксим и далее дегидратирована до нитрила. В другом варианте, 3-цианосоединение может быть синтезировано путем взаимодействия 3-незамещенного индола с хлорсульфонилизоцианатом с последующей обработкой 3-этиламином. Производное с нитрогруппой в положении 3 может быть получено путем обработки индола нитритом натрия и уксусной кислотой. Специалисту в данной области понятно, что пути синтеза этим не ограничиваются, и другие пути также являются доступными.
Схема 2
Способы синтеза избранных репрезентативных примеров даны на следующих схемах:
Схема 3
Синтез аналогов с цепью между кислородом и основным амином, содержащей 3 атома углерода (пример № 166), может быть выполнен, как показано на схеме 4.
Схема 4
Методика синтеза, показанная на схеме 4, может быть использована для соединений с цепями, содержащими два атома углерода, аналогично примеру № 97 в схеме 3. Это показано на схеме 4а для синтеза примера № 127.
местителями (СК, С1) в положении 3 индола в обоих случаях в качестве полупродукта используется 3-незамещенный индол № 141. Индол синтезируют при помощи метода Фишера с использованием гидразона, полученного в результате конденсации 4-бензилоксиацетофенона СЛ8 Νο. [54696-05-08] и 4-бензилоксифенилгидразина СЛ8 Νο. [51145-58-5]. Гидразон № 1 40 затем подвергают циклизации в уксусной кислоте с использованием хлорида цинка, что дает желаемый индол № 1 41 . Этот синтез можно видеть на схеме 5.
Схема 5
САЗ# [51145-58-5] САЗ# [54696-05-8]
Пример №140
Пример № 140
АсОН
Ζηα2
н пример № 141
Синтез соединений, являющихся производными 3-хлориндола, иллюстрируется примером № 134 и показан ниже на схеме 6. Индол № 141 из схемы 5 хлорируют Ν-хлорсукцинамидом. Полученный таким образом 3хлориндол № 1 42 используют для получения конечного продукта способом, аналогичным показанному на схеме 3.
Схема 6
Теже стадии, что а схеме 3
3-Цианопроизводные синтезируют из промежуточного продукта, которым является индол № 141, как показано на схеме 7. Взаимодействие полупродукта - индола № 141 с хлорсульфонил-изоцианатом с последующим добавлением 3-этиламина приводит к получению 3цианоиндола № 155. Побочную цепь получают путем превращения бензилового спирта СА8 Νο. [111728-87-1] в бензилбромид № 156 с использованием тионилбромида в среде ТГФ. Индол алкилируют побочной цепью в ДМФА с использованием гидрида натрия с получением промежуточного соединения № 1 57. Последнее может быть использовано для получения конечного продукта № 138 способом, аналогичным показанному на схеме 4.
Схема 7
Соединения согласно изобретению являются частичными агонистами эстрогена и проявляют высокое сродство к рецептору эстрогена. Однако в отличие от многих эстрогенов, многие из этих соединений не вызывают возрастания массы сырой ткани матки. При нахождении в матке эти соединения являются антиэстрогенами и могут полностью противодействовать трофическим воздействиям агонистов эстрогена на ткани матки. Вследствие избирательной по отношению к тканям природы этих соединений они применимы при лечении или предотвращении состояний или синдромов заболеваний у млекопитающих, которые вызываются или связаны с недостатком эстрогена (в определенных тканях, таких как кости или ткани сердечно-сосудистой системы) или с избытком эстрогена (в матке или молочных железах). Они могут также использоваться в методах лечения заболеваний или расстройств, которые являются результатом пролиферации или патологического развития, деятельности или роста эндометриальных или подобных эндометриальным тканей.
Представленные соединения обладают способностью вести себя подобно агонистам эстрогена, снижая уровень холестерина и предотвращая потерю костной ткани. Эти соединения применимы для лечения многих заболева ний, которые вызываются воздействием эстрогена или избытком либо недостатком эстрогена, включая остеопороз, гипертрофию простаты, облысение у мужчин, вагинальную атрофию и атрофию кожи, угри, дисфункциональное маточное кровотечение, эндометриальные полипы, доброкачественное заболевание молочной железы, лейомиомы матки, аденомиоз, рак яичника, бесплодие, рак молочной железы, эндометриоз, рак эндометрия, синдром поликистоза яичников, сердечно-сосудистые заболевания, контрацепцию, болезнь Альцгеймера, прогрессирующее ухудшение мышления и другие расстройства центральной нервной системы (ЦНС), а также определенные виды рака, включая, в числе прочих, меланому, рак простаты, разновидности рака прямой кишки, разновидности рака ЦНС. Кроме того, эти соединения могут использоваться для контрацепции у женщин, находящихся в предклимактерическом периоде, и гормонозамещающей терапии у женщин в постклимактерическом периоде, или в случае других состояний, связанных с недостатком эстрогена, когда может быть полезной добавка эстрогена в организм. Они могут также применяться при состояниях заболевания, когда полезной является аменоррея, таких как лейкемия, удаление эндометрия, хроническое заболевание почек или печени либо заболевания или расстройства, связанные со свертываемостью.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в методах лечения и предотвращения разрежения кости, которое может являться результатом дисбаланса у данного индивида между образованием новых костных тканей и рассасыванием более старых тканей, что ведет к сеточному разрежению кости. Такое истощение кости наступает у ряда индивидуумов, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде, женщин, подвергшихся двусторонней овариэктомии, пациентов, которые подвергаются, или которые были подвергнуты различным видам расширенной кортикостероидной терапии, пациентов, испытывающих гонадную дисгенезию, и пациентов, страдающих от синдрома Кушинга. Использование этих соединений может также относиться к случаям специальной необходимости в восстановлении костей, включая зубы и ротовые кости, у пациентов с переломами костей, нарушенной структурой костей, и пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, относящемуся к костям, и/или имплантации протезов. В дополнение к тем проблемам, которые описаны выше, эти соединения могут использоваться при лечении остеоартрита, гипокальциемии, гиперкальциемии, болезни Педжета, остеомаляции (размягчения костей), множественной миеломы и других форм рака, оказывающих разрушительное влияние на ткани кости. Понятно, что способы лечения перечисленных здесь заболеваний включают введение пациенту, кото рый требует такого лечения, фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, в которых используется одно или несколько из представленных соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами и т.п.
Понятно, что дозировка, режим и способ введения этих соединений будут изменяться в соответствии с заболеванием и с индивидуумом, который подвергается лечению, и будут устанавливаться занимающимся этим вопросом практикующим врачом. Предпочтительным является, чтобы введение одного или нескольких из приведенных здесь соединений начиналось с низкой дозы и повышалось до тех пор, пока не будут достигнуты желаемые эффекты.
Эффективное введение этих соединений может быть осуществлено в дозе, составляющей от около 0,1 до около 1000 мг/день. Предпочтительно введение будет составлять от около 10 до около 600 мг/день, более предпочтительно от около 50 до около 600 мг/день в виде разовой дозы или разделенное на две или большее число доз. Такие дозы могут вводиться любым способом, пригодным для того, чтобы направить описываемые здесь активные соединения в кровоток реципиента, включая пероральное, при помощи имплантатов, парентеральное (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректальное, вагинальное и чрескожное введение. Следует понимать, что для целей настоящего описания понятие чрескожное введение включает любые способы введения через поверхность тела и внутренние покровы, включая эпителиальные и слизистые ткани. Введение такими способами можно проводить с использованием настоящих соединений или их фармацевтически приемлемых солей, находящихся в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Составы для перорального введения, содержащие активные соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать любые традиционно используемые пероральные формы, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, лепешки и пероральные жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал, или тапиока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллические и микрокристаллические целлюлозы, различные виды муки, желатины, камеди и т.п.
Пригодные составы в виде таблеток могут быть изготовлены стандартными способами спрессовывания, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них могут использоваться фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, суспендирующие агенты или стабилизаторы, включая, но не ограничиваясь указанными веществами, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, безводные крахмалы и порошкообразный сахар. В описываемых здесь пероральных составах могут использоваться стандартные технологии, обеспечивающие задержку высвобождения или высвобождение в определенное время, чтобы изменить поглощение активного соединения (соединений). Составы для введения в виде суппозиториев могут быть изготовлены из традиционных веществ, включая масло какао, с добавлением или без добавления восков, чтобы изменить температуру плавления суппозиториев, и глицерина. Могут также использоваться растворимые в воде основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.
В описываемых здесь реакциях, могут использоваться безводные растворители Λΐάποίι 8ите 8еа1 , используемые без дополнительной очистки, которые произведены фирмой Л1бпс11 С11ет1са1 Сотрапу. Все реакции проводились в атмосфере азота. Хроматографию выполняли с использованием силикагеля с размером зерна 230-400 меш (Мегск Стабе 60, Л1бпс11 Сйет1са1 Сотрапу). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинках 8Шса Се1 60Р254 производства ЕМ 8с1епсе. Спектры 1Н ЯМР получали на приборе Вгикег АМ-400 или Вгикег ΌΡΧ-300 в ДМСО, и химические сдвиги даны в млн-1. Температуры плавления определяли на приборе Томаса-Хувера (Тйотак-Нооует аррата1и8), и они являются нескорректированными. ИКспектры записывали на спектрофотометре Реткш-Е1тет с дифракционной решеткой или на спектрофотометре Реткш-Е1тет 784. Массспектры записывали на масс-спектрометре Кга1о5 М8 или на масс-спектрометре 50 Ршшдап 8230. Элементные анализы выполняли на элементном анализаторе Реткш-Е1тет 2400. Данные элементного анализа, которые сообщаются для соединений, находятся в пределах отклонения в 0,4% от теоретического значения, полученного для данной формулы, если не указано иначе. Номенклатуру соединений обычно получали путем использования программы Веййеш ЛпЮпот .
Синтез α-бромкетонов
Способ а
Синтез α-бромкетонов легко осуществляется просто путем растворения исходного фенилкетона в этиловом эфире (0,05-0,10 М) и добавления по каплям при комнатной температуре 1,1 эквивалента брома. Реакцию можно контролировать при помощи тонкослойной хроматографии по расходу исходных веществ. Реакционную смесь обрабатывают промыванием водным раствором бикарбоната натрия, а затем 10% водным раствором сульфита натрия. Эфирный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривание реакционной смеси обычно дает бромкетоны с хорошим выходом и чистотой. Бромкетоны брали «как они есть» (без очистки или получения их характеристик) для следующей стадии.
3-Метилиндолы
Схема 8
СА5# [51145-58-5]
2-Дополнительный
ДМФА
Примеры № № 1 - 20 анилин
Н
Таблица 1
Пример № Х Ω
Νο. 1 Η Η
Νο. 1а Ε ΟΒη
Νο. 2 Η 4'-ΟΒη
Νο. 3 ΟΒη Η
Νο. 4 ΟΒη 4'ЮМе
Νο. 5 ОМе 4'ЮМе
Νο. 6 ΟΒη 4'ЮЕ1
Νο. 7 ΟΒη 4'-ΟΒη
Νο. 8 ΟΒη 4'-Ε
Νο. 9 ΟΒη 3'ЮМе, 4'-ΟΒη
Νο. 10 ΟΒη 3',4'-ΟСΗ2О-
Νο. 11 ΟΒη 4'-Ο-ιΡγ
Νο. 12 ΟΒη 4'Ю-Ср
Νο. 13 ΟΒη 4'-СЕ3
Νο. 14 ΟΒη 4'-ΟΗ3
Νο. 15 ΟΒη 4'-С1
Νο. 16 ΟΒη 2'ЮМе, 4'ЮМе
Νο. 17 ΟΒη 3'-ΟΒη
Νο. 18 ΟΒη 4'-ΟΒη, 3'-Ε
Νο. 19 ΟΒη 3'ЮМе
Νο. 20 ΟΒη 4'ЮСЕ3
Способ 1. Иллюстрируется примером № 7.
5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил- 1Н-индол.
Колбу заполняли солянокислым 4бензилоксианилином СА8 Νο. [51145-58-5] (45 г, 0,23 моль), 4'-бензилокси-2-бромфенил пропиофеноном СА8 Νο. [66414-19-5] (21 г, 0,066 моль) и 50 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры, а затем проводили распределение между 250 мл этилацетата (ЕЮАс) и 100 мл 1н НС1 (водн.). ЕЮАс промывали №НСО3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушили над Мд8О,|. Раствор упаривали и остаток поглощали СН2С12 и добавляли гексан для высаживания 25 г сырого твердого продукта. Твердую фазу растворяли в СН2С12 и выпаривали на силикагеле и хроматографировали с использованием смеси СН2С12/гексан (1:5) с получением
9,2 г светло-коричневого твердого продукта (33%): Т.пл.=150-152°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 4Н, 1=7,9 Гц), 7,42-7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см'1; М8 Е1 т/ζ 419.
Способ 2 (показан на схеме 8). Также иллюстрируется примером № 7.
Используемые реагенты были теми же, что и в способе 1, за исключением того, что в этом способе дополнительно использовался триэтиламин. Бромкетон СА8 Νο. [66414-19-5] (50 г, 0,1 6 моль) в 200 мл ДМФА обрабатывали солянокислым анилином СА8 Νο. [51145-58-5] (44 г, 0,22 моль) и реакционную смесь продували азотом в течение около 1 0 мин. Добавляли триэтиламин (54,6 мл) и реакционную смесь нагревали при 1 20°С в течение 2 ч. Анализ методом тонкослойной хроматографии (ЕЮАс/гексан) показал, что исходное вещество исчезло, образуя более полярное пятно. Реакционной смеси давали остыть и добавляли дополнительно 48 г солянокислого анилина. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 5 г солянокислого анилина и реакционную смесь нагревали при 150°С дополнительно в течение 30 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и затем выливали ее в приблизительно 1 ,5 л воды и экстрагировали 2 л этилацетата. Твердую фазу при необходимости растворяли в дополнительном количестве этилацетата. Слой этилацетата промывали 1 л 1н водного раствора ΝαΟΗ, 1 л воды, насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органические слои упаривали с получением сырого твердого продукта, который перемешивали с 500 мл метанола и фильтровали. Полученный твердый продукт затем перемешивали с 500 мл этилового эфира и фильтровали. В другом варианте твердый продукт перемешивали с метанолом и эфиром до тех пор, пока он не становится белесого цвета, и его температура плавления не становилась аналогичной таковой, как описано для № 7 в способе 1 . Выход реакции составлял 36 г продукта.
Физические характеристики для индолов.
Следующие 3-метилиндолы (№ 1-20) были синтезированы согласно методике, описанной в общих чертах на схеме 2, с использованием метода 2 при применении соответствующим образом замещенных бромкетонов (полученных как описано выше) и анилинов (производимых промышленно; фирма Λΐάποίι) в качестве исходных веществ.
Пример № 1. 2-Фенил-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=90-94°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 11,13 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,377,32 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н),
2,40 (с, 3Н); М8 е1 т/ζ 207 (М+).
Пример № 1а. 5-Фтор-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл.=143-146°С.
Пример № 2. 2-(4-Бензилоксифенил)-3метил-1Н-индол.
Т.пл.=118-120°С; '11 ЯМР (ДМСО) 11,03 (с, 1Н), 7,57 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 7,48-7,46 (м, 3Н), 7,44-7,28 (м, 4Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 7,087,03 (м, 1Н), 7,0-6,95 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 313 (М+).
Пример № 3. 5-Бензилокси-2-фенил-3метил-1Н-индол.
Т.пл.=141-144°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,98 (с, 1Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,42-
7,28 (м, 4Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 5,10 (с, 2Н),
2,36 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 313 (М+).
Пример № 4. 5-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл .=158°С; '11 ЯМР 10,85 (ушир. с, 1Н),
7,56 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=8,3 Гц),
7,45-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,09-7,04 (м, 3Н), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,11 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1610 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 343 (М+); СНЫ рассчитан для С23Н21ΝΟ2 + 0,25 Н2О.
Пример № 5. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл.=139-142°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=2,2 Гц),
6,71 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=2,4 Гц), 3,80 (с, 3Н),
3,76 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 267 (М+); СНЫ рассчитан для С1 7Н17ΝΟ2.
Пример № 6. 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл.=143-145°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 1=2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,07 (КВ, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 357 (М+).
Пример № 8. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл .=132°С; '11 ЯМР (ДМСО) 11,0 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м,
5Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,4 Гц),
6,82 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 331; СНЫ рассчитан для С22Н18ГЫО.
Пример № 9. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 155-158°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 4Н), 7,41-7,35 (м, 6Н), 7,22-
7,20 (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц),
6,78 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=2,4 Гц), 5,13 (с, 2Н),
5,11 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 449 (М+).
Пример № 10. 2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5бензилокси-3 -метил- 1Н-индол.
Т.пл .= 142-145°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,40-7,30 (м, 3Н),
7,20 (м, 2Н), 7,10-7,05 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,06 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 357 (М+); СНЫ рассчитан для С23Н19ЫО3.
Пример № 11. 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл .= 136-138°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,50-7,47 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,39-7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,02 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,68-4,62 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,0 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 371 (М+).
Пример № 12. 5-Бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл .= 161-167°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 4Н), 1,64-1,52 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1600 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 397 (М+); СНЫ рассчитан для С27Н27ЫО2 + 0,25 Н2О.
Пример № 13. 5-Бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метил- 1Н-индол.
'11 ЯМР (ДМСО) 11,0 (ушир. с, 1Н), 7,87-
7,82 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,12 (с, 2Н), 2,41 (с, 3Н); СНЫ рассчитан для С23Н!8Г3ЫО.
Пример № 14. 5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл .= 144-146°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,91 (с, 1Н), 7,56-7,20 (м, 10Н), 7,08 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 327 (М+).
Пример № 15. 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.= 134-136°С; '11 ЯМР (ДМСО) 11,04 (с, 1Н), 7,65 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,5
Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н),
7,31-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,11 (д,
1Н, 1=2,4 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц),
5,11 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н); ИК (КВг) 3380, 1210 см1; Μδ ΕΙ т/ζ 347 (М+); СНЫ рассчитан для СДКС1ХС);.
Пример № 16. 5-Бензилокси-2-(2,4диметоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,58 (с, 1Н),
7,50-7,18 (м, 7Н), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,76 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 8,6 Гц), 6,69-6,62 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н).
Пример № 17. 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=83-86°С.
Пример № 18. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3 -фторфенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=135-137°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,94 (с, 1Н), 7,50-7,31 (м, 13Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,6 Гц),
7,10 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,23 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 437 (М+); СНЫ рассчитан для С29Н24РЫО2.
Пример № 19. 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Т.пл.=107-109°С; '11 ЯМР (ДМСО) 11,00 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,43-7,20 (м, 7Н), 7,13-
7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,93-6,90 (дд, 1Н, 1-2,3 Гц, 1=5,7 Гц), 6,86-6,82 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 1=6,3 Гц),
5,12 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1600 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 343 (М+); СНЫ рассчитан для С23Н21ЫО2.
Пример № 20. 5-Бензилокси-3-метил-2-(4трифторметоксифенил)-1Н-индол.
Т.пл.=127-128°С; '11 ЯМР (ДМСО) 11,07 (с, 1Н), 7,77-7,74 (дд, 2Н, 1,8 Гц, 1=5,0 Гц), 7,50-
7,48 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,42-7,25 (м, 4Н), 7,14-
7,13 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87-6,83 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 1=6,3 Гц), 5,13 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н); ИК (КВг) 3360, 1600 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 396 (М+); СНЫ рассчитан для С23Н18Р3ЫО2.
Этиловые зфиры 3-метилиндольных производных уксусной кислоты
Схема 9
САЗ# [30494-75-3]
Ыо. 25 ОВп 4'-ОΕΐ
Ыо. 26 ОВп 4'-ОВп
Ыо. 27 ОВп 4'-Б
Ыо. 28 ОВп 3'ΌΜο, 4'-ОВп
Ыо. 29 ОВп 4'-О-1Рг
Ыо. 30 ОВп 3',4'-ОСН2О-
Ыо. 31 ОВп 4'-ОСр
Ыо. 32 ОВп 4'-СБ3
Ыо. 33 ОВп 4'-С1
Ыо. 34 ОВп 2'ΌΜο, 4'ΌΜο
Экспериментальная методика синтеза этиловых эфиров 3-метилиндольных производных уксусной кислоты
Способ 3. Иллюстрируется примером № 26.
Этиловый эфир {4-[5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси [уксусной кислоты.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (индол из примера № 7) (32 г, 77 ммоль) в ДМФА (0,15 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали гидридом натрия (2,2 г, 89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем добавляли бензилхлорид СΑδ Ыо. [80494-75-3] (29 г, 127 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Этилацетат упаривали и растирали с эфиром с получением 21 г белого твердого вещества. Фильтрат упаривали и растирали с эфиром с получением дополнительно 7 г белого твердого вещества с общим выходом 28 г: Т.пл.= 129131°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,39 (кв, 4Н, 1=7, 9 Гц), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,13-7,09 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н),
5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 612.
Физические характеристики этиловых эфиров производных индола.
Следующие продукты алкилирования индолов были получены согласно схеме 9 с использованием способа 3 при применении соответствующим образом замещенных 3метилиндолов, выбранных из (№ 1-16), в качестве исходных веществ.
Пример № 21. Этиловый эфир {4-[2фенил-3 -метилиндол-1 -илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,57-7,30 (м, 7Н),
7,13-7,02 (м, 2Н), 6,77-6,70 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н),
4,65 (с, 2Н), 4,09 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,20 (с, 3Н),
1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 399 (М+).
Пример № 22. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-фенил-3 -метилиндол-1 -илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Таблица 2
Пример № X Ω
Ыо. 21 Н Н
Ыо. 22 ОВп Н
Ыо. 23 ОВп 4'-ОΜе
Ыо. 24 ОΜе 4'-ОΜе
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,50-7,40 (м, 10Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,83 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,14 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 505 (М+).
Пример № 23. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол1 -илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Т.пл .=90-96°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,79 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2990, 2900, 1760, 1610 см-1; М8 ГАВ т/ζ 536 (М+Н+).
Пример № 24. Этиловый эфир {4-[5метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол-1 илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Т.пл.=109-113°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 459 (М+).
Пример № 25. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метилиндол-1илметил]фенокси}уксусной кислоты.
Т.пл.=113-115°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,15-4,01 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н) , 1,33 (т, 3Н, 1=5,7 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 549 (М+).
Пример № 27. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1 илметил] фенокси}уксусной кислоты.
'|| ЯМР (ДМСО) 7,50-7,15 (м, 16Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,13 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,18 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример № 28. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(3-метокси-4-бензилоксифенил)3-метилиндол-1 -илметил] фенокси }уксусной кислоты.
Пена; '11 ЯМР (ДМСО) 7,50-7,30 (м, 10Н),
7,22 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,85-
6,70 (м, 6Н), 5,17(с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
Пример № 29. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси }уксусной кислоты.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц),
6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 3Н), 4,10 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,27 (д, 6Н, 1=5,9 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 563 (М+).
Пример № 30. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(3,4-метилендиоксибензилоксифенил-3 -метилиндол-1 -илметил] фенокси }уксусной кислоты.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц),
6,90 (д, 1Н, 5,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 549 (М+).
Пример № 31. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-циклопентил-оксифенил)-3метилиндол-1 -илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Т.пл.=96-98°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 5Н), 5,15 (с, 2Н),
5,11 (с, 2Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,13 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,98-1,85 (м, 2Н),
1,79-1,65 (м, 4Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 589 (М+); СНЫ рассчитан для С:77,39 Н:6,67 Ν:2,38. Найдено: С:76,76 Н:6,63 Ν:2,27.
Пример № 32. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-3-метил-2-(4-трифторметилфенил) индол-1-илметил]фенокси}уксусной кислоты.
Т.пл.=221°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,48 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н),
5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,20 (с, 3Н), 1,16 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2920, 1730 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 573 (М+); СНЫ рассчитан для С34Н30Г3ЫО4 + 0,25 Н2О.
Пример № 33. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1илметил] фенокси }уксусной кислоты.
Т.пл.=99-101°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,42-7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,5 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,16 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 539 (М+); СНЫ рассчитан для С33Н30С1ЫО4.
Пример № 34. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,30-6,45 (м, 15Н), 4,95 (с, 2Н), 4,75-4,65 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н),
3,97 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,65 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н),
1,87 (3Н), 1,01 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).
3-Метилиндолфенилэтанолы
Схема 10
ξ Примеры №№21,24 - 27.29 - 34
ОН
Таблица 3
Пример № X Ω
Νο. 35 Н Н
Νο. 36 ОМе 4'-ОМе
Νο. 37 ОВп 4'-ОЕ1
Νο. 38 ОВп 4'-ОВп
Νο. 39 ОВп 4'-Р
Νο. 40 ОВп 3',4'-ОСН2О-
Νο. 41 ОВп 4'-О-1Рг
Νο. 42 ОВп 4'-ОСр
Νο. 43 ОВп 4'-СРэ
Νο. 44 ОВп 4'-СНэ
Νο. 45 ОВп 4'-С1
Νο. 46 ОВп 2'-ОМе, 4'-ОМе
Экспериментальная методика синтеза 3метилиндол-фенетанолов
Способ 4. Иллюстрируется примером № 38.
2-{4-[5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этанол.
Раствор № 26 с предыдущей стадии (5,5 г,
8,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор ЫЛ1Н4 (10 мл, 1М) в ТГФ. Через 30 мин выдерживания при 0°С реакционную смесь тщательно гасили водой и распределяли между ЕЮАс и 1н НС1. ЕЮАс сушили при помощи Мд§О4, упаривали и хроматографировали на силикагеле смесью ЕЮАс/гексан (2:3) с получением 4,0 г № 38 в виде белой пены: 'Н ЯМР (ДМСО) 7,48-7,46 (м, 4Н), 7,42-7,27 (м, 8Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,12-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц),
6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,80 (т, 1Н, 1=5,5 Гц), 3,86 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,3 Гц), 2,15 (с, 3Н).
Физические характеристики индольных производных фенетанолов.
Следующие соединения были получены согласно схеме 1 0 и способу 4 при применении этиловых зфиров соответствующим образом замещенных производных индола, выбранных из № 21-34.
Пример № 35. 2-{4-[2-Фенил-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этанол.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,57-7,32 (м, 7Н),
7,13-7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 3,86-3,83 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н); М8 Е1 т/ζ 357 (М+).
Пример № 36. 2-{4-[5-Метокси-2-(4метоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] феноксиэтанол.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=5,0 Гц),
3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц),
2,16 (с, 3Н); М8 Е1 т/ζ 417 (М+).
Пример № 37. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4этоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] феноксиэтанол.
Пена; Ή ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н),
5.10 (с, 2Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,06 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,85 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=6,9 Гц); М8 Е1 т/ζ 507 (М+).
Пример № 39. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4фторфенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этанол.
Ή ЯМР (ДМСО) 7,40-6,60 (м, 16Н), 5,10 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,06 (с, 3Н).
Пример № 40. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(3,4метилендиоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этанол.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц),
6,90 (д, 1Н, 5,0 Гц), 6,82-6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,15 (с, 3Н); М8 Е1 т/ζ 507 (М+).
Пример № 41. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4изопропоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}зтанол.
Пена; Ή ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц),
6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=5,9 Гц); М8 Е1 т/ζ 521 (М+).
Пример № 42. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4циклопентилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этанол.
Т.пл.= 129-131°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7.11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,84-4,80 (м, 1Н), 4,79 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 3,86 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,77-
1,65 (м, 4Н), 1,62-1,53 (м, 2Н); ИК (КВг) 3490 ушир., 2920, 1620 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 547 (М+).
Пример № 43. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4трифторметилфенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси } этанол.
Пена; !Н ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,47 (д, 2Н, 1=8,3 Гц),
7.42- 7,36 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=8,1 Гц, 2,4 Гц), 6,776,68 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,81 (ушир. с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,19 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 531.
Пример № 44. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4метилфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси} этанол.
Масло; !Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир. с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 477 (М+).
Пример № 45. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4хлорфенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси} этанол.
Т.пл.=110-113°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,38 (м, 4Н),
7.42- 7,37 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,5 Гц), 6,76-6,70 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,85 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,16 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 497 (М+).
Пример № 46. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(2,4диметоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил] фенокси} этанол.
Масло; !Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,167,06 (м, 3Н), 6,82-6,72 (м, 5Н), 6,68 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,61 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,3 Гц), 5,0 (с, 1Н),
4,88 (с, 2Н), 4,85 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,69 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 3,63 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,58 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,40 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,80 (с, 3Н).
Данные для 3-метилиндолфенилэтилбромидов
Т аблица 4
Пример № Х Ω
Νο. 47 Н Н
Νο. 48 Ο\Α 4'-ΟΜ6
Νο. 49 ΟΒη 4'-ΟΕΐ
Νο. 50 ΟΒη 4'-ΟΒη
Νο. 51 ΟΒη 4'-Г
Νο. 52 ΟΒη 3,'4'-ΟСН2Ο-
Νο. 52а ΟΒη 3'-ОМе, 4'-ΟΒη
Νο. 53 ΟΒη 4'-Ο-ιΡγ
Νο. 54 ΟΒη 4'-ΟΟρ
Νο. 55 ΟΒη 4'-СГ3
Νο. 56 ΟΒη 4'-СН3
Νο. 57 ΟΒη 4'-С1
Экспериментальная методика синтеза 3метилиндолфенетилбромида
Способ 5. Иллюстрируется примером № 50.
Пример № 50. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3метил-1Н-индол.
К раствору соединения из примера № 38 (3,3 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли СВгд (2,9 г, 8,7 ммоль) и РРН3 (2,3 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали и хроматографировали на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью ΕΐΟΑс/гексан состава от 1:4 до чистого ΕΐΟΆο с получением
3,2 г белого твердого вещества: Т.пл.=131134°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,64-7,30 (м, 10Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,09 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 6,77-6,73 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,15 (с, 3Н); Μδ ГАВ 631/633 (М+Н+, присутствует Вг).
Физические характеристики индолфенетилбромидов.
Следующие соединения были получены согласно схеме 11, как описано в способе 5, при применении соответствующим образом замещенных производных индола, выбранных из № 35-45.
Пример № 47. 1-[4-(2-Бромэтокси)бензил]2-фенил-3-метил-1Н-индол.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,57-7,32 (м, 7Н),
7,13-7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,71 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,20 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 419 (М+).
Пример № 48. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Ниндол.
Масло; !Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, 1=8,8
Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц),
6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,80-6,69 (м, 5Н), 5,14 (с,
2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с,
3Н), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,16 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 479 (М+).
Пример № 49. 5-Бензилокси-2-(4-этоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил-1Ниндол.
Т.пл.=118-120°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,41-7,26 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,78-
6,74 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 4,04 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,14 (с, 3Н), 1,33 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 569 (М+).
Пример № 51. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-2-(4-фторфенил)-3-метил1Н-индол.
Т.пл.=114-116°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 2Н), 7,45-7,20 (м, 8Н), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,7 Гц, 9,0 Гц), 6,80-6,70 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,27 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,15 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 543 (М+); СНЫ рассчитан для С31 Η27ΒγΕΝΟ2.
Пример № 52. 2-Бензо[1,3]диоксил-5-ил-5бензилокси-1 -[4-(2-бромэтокси)бензил]-3метил-1Н-индол.
Т.пл.=133-136°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1,4 Гц), 6,82-
6,78 (м, 2Н), 6,77 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,15 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 569 (М+).
Пример № 52а. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-2-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-метил- 1Н-индол.
Пена; Ή ЯМР (ДМСО) 7,47-7,42 (м, 4Н),
7,40-7,30 (м, 6Н), 7,20 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-
7,10 (м, 2Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,78 (с, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,63 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н); Μδ ЕАВ т/ζ 662 (М+Н+).
Пример № 53. 5-Бензилокси-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-2-(4-изопропоксифенил)-3метил-1Н-индол.
Т.пл.=125-128°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7 Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,3 Гц),
3,72 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 2,13 (с, 3Н), 1,30 (д, 6Н, 1=5,9 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 583 (М+).
Пример № 54. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=110-112°С; 7,47 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,38 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 6,78-6,74 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н),
5,11 (с, 2Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,73 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,15 (с, 3Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,79-1,65 (м, 4Н), 1,63-1,56 (м, 2Н); ИК (КВг) 2950, 2910, 1610 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 609, 611 (М+, присутствует Вг).
Пример № 55. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-индол.
Т.пл.= 106-109°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,39 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,87 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц,
2,6 Гц), 6,77-6,71 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,3 Гц),
2,20 (с, 3Н); ИК (КВг) 2910, 2850, 1620 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 595, 593 (М+).
Пример № 56. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-метилфенил)1Н-индол.
Т.пл.=82-95°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1= 5,3 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 2,34 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 539 (М+).
Пример № 57. 5-Бензилокси-1-[4-(2бромэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-хлорфенил)1Н-индол.
Ή ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н),
7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,5 Гц), 6,72 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,72 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,16 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 559 (М+).
Данные для некоторых 3-метилиндо лфенилэтилхлоридов, используемых в качестве промежуточных соединений.
Схема 1 2
Таблица 5
Пример № Х Ω
Νο. 58 ОВп 3'-ОВп
Νο. 59 ОВп 3'-Е, 4'-ОВп
Νο. 60 ОВп 4'-ОСЕ3
Экспериментальная методика синтеза 3метилиндол-фенетилхлорида
Способ 5а. Иллюстрируется примером № 58.
5-Бензилокси-2-(3 -бензилоксифенил)-1 -[4(2-хлорэтокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
К раствору 9,7 г, (0,0231 моль) 5бензилокси-3-метил-2-(3-бензилоксифенил)-1Ниндола (индол из примера № 17) в 80 мл безводного ДМФА добавляли 0,85 г гидрида натрия (60% в минеральном масле). После перемешивания этой смеси в течение 30 мин (до того времени, когда выделение пузырьков больше не наблюдалось) добавляли 4,8 г 1-хлорметил-4(2-хлорэтокси)бензола СА8 Νο. [99847-87-7]. Реакционной смеси давали прореагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и затем промывали водой (3 X 100 мл). Органический раствор собирали, промывали насыщенным раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха в роторном испарителе. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Т.пл.=125127°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48-7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,40-7,35 (м, 7Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 7,23-
7,21 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,92 (д, 2Н, 1=6,1 Гц),
6,83-6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 1=6,3 Гц), 6,78-6,72 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н),
4,13-4,10 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,86-3,84 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,14 (с, 3Н); М8 ΕΙ 587 (М+); СНИ рассчитан для С38Н34С1ИО3.
Физические характеристики для индол фенетилхлоридов.
Следующие соединения были получены согласно схеме 12, как описано в способе 5а, при применении соответствующим образом замещенных производных индола № 18, № 20.
Пример № 59. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=88-91°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,49-7,43 (м, 4Н), 7,43-7,28 (м, 7Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 7,137,09 (м, 2Н), 6,88-6,72 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,16 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 605 (М+); СНИ рассчитан для С38Н33С1ЕИО3.
Пример № 60. 5-Бензилокси-1-[4-(2хлорэтокси)бензил]-3-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол.
Т.пл.=108-110°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,49-
7,48 (м, 6Н), 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,17-7,16 (д, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,77-6,72 (м, 4Н),
5,20 (с, 2Н), 5,14-5,13 (д, 2Н, 1=2,3 Гц), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,89-3,84 (м, 2Н), 2,19-2,17 (м, 3Н); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 566 (М+); СНИ рассчитан для С32Н27С1Е3ИО3 + 0,25 Н2О.
Аминоэтоксииндолы
Схема 1 3
Ζ(Амины)
Таблица 6
Экспериментальная методика синтеза 3метиламиноэтоксииндола
Способ 6. Иллюстрируется примером № 63.
Замещение бромида
5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]1Н-индол.
Раствор соединения из примера № 50 (3,2 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали пиперидином (5,0 мл, 50 ммоль) и нагревали с обратным холодильником. Через 5 ч реакционную смесь упаривали и поглощали ЕЮАс, промывали насыщенным №НСО3. сушили над Мд8О4 и проводили колоночную хроматографию на силикагеле, применяя градиентное элюирование с изменением от смеси ЕЮАс/гексан до чистого ЕЮАс. Продукт (2,7 г) представлял собой белое твердое вещество с Т.пл.=93-95°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,48-7,46 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 4Н),
7,38-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,12-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н) 1,47-1,42 (м, 4Н), 1,36-1,32 (м, 2Н); М8 ЕАВ 637 (М+Н+).
Альтернативная методика
Способ 6а. Замещение хлоридов. Иллюстрируется примером № 76.
Пример № 76. 5-Бензилокси-2-(3бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)бензил]-1Н-индол.
К раствору 1,1 г (0,00953 моль) 5бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-[4-(2хлорэтокси)бензил]-3-метил- 1Н-индола (пример № 58) в 10 мл ДМФА добавляли 1,1 мл (0,0112 моль) пиперидина и 0,93 г (0,0561 моль) йодистого калия. Реакционную смесь нагревали до ~40-50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 150 мл этилацетата и смесь промывали водой (3 X 100 мл). Органический раствор собирали, промывали насыщенным раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 1,0 г продукта после его очистки.
Т.пл.=125-126°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48-
7,45 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,33-
7,28 (м, 2Н), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,13-
7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-
6,91 (м, 2Н), 6,83-6,80 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 1=6,3 Гц), 6,75-6,70 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,93-3,90 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,56-2,53 (т, 2Н, 1=5, 9 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46-1,40 (м, 4Н), 1,35-1,31 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см-1; М8 Е1 т/ζ 636 (М+); СНК рассчитан для С43Н44К2О3 + 0,25 Н2О.
Физические характеристики для аминозамещенных соединений.
Следующие соединения бьши получены согласно схеме 1 3 с использованием способа 6, за исключением соединений № 76-84, которые были получены с использованием способа 6а.
Пример № 61. 5-Бензилокси-2-(4этоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл .=188-191°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,40-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,01 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,41-2,35 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,46-
1,40 (м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 5Н); М8 Е1 т/ζ 574 (М+).
Пример № 62. 5-Бензилокси-2-фенил-3метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,50-7,43 (м, 4Н),
7,42-7,37 (м, 5Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н),
3,90 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,81-2,75 (м, 2Н), 2,68-2,59 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,58-1,43 (м, 8Н); М8 Е1 т/ζ 544 (М+).
Пример № 64. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Т.пл .=106-107°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,14-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64-2,56 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,58-1,44 (м, 8Н); М8 ЕАВ т/ζ 651 (М+Н+).
Пример № 65. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диизопропиламино1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл .=148-150°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц),
7.13- 7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,76-6,68 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,95 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,15 (с, 3Н), 0,93 (д, 12Н, 1=6,4 Гц); М8 РАБ т/ζ 653 (М+Н+).
Пример № 66. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2 -бутилметиламино 1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл .=101-104°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 1=7,5 Гц), 7,40-7,25 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=6,5 Гц, 1=2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, 7,2 Гц); М8 ΕΣ т/ζ 638 (М+).
Пример № 66а. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -{[4-(диметиламино) этокси] бензил }- 1Н-индол.
Т.пл.=123-124°С.
Пример № 67. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2 -метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Н-индол.
Т.пл.=121°С.
Пример № 68. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -{4-[2-(3 -метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Н-индол.
Т.пл.=90°С.
Пример № 69. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4 -метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Н-индол.
Т.пл.=98°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,42-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,31 (м, 2Н),
7.28 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,12-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц),
6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,85-2,78 (м, 2Н), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 1Н), 1,15-1,02 (м, 2Н), 0,85 (д, 3Н, 1=6,6 Гц); М8 ей т/ζ 651 (М+1)+.
Пример № 70. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-{4-[2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]бензил}-1Н-индол.
Т.пл .=106-107°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 4Н, 1=8,1 Гц), 7,42-7,36 (м, 4Н), 7,37-7,31 (м, 2Н),
7.29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
7.14- 7,09 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,84 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,44-2,37 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,60-1,43 (м, 3Н), 1,32-1,18 (м, 1Н), 1,16-1,06 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, 1=6,2 Гц).
Пример № 71. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{4-[2-( 1,3,3-триметил-6 аза-бицикло [3,2,1] окт-6-ил)этокси] бензил} - 1Ниндол.
Т.пл.= 107°С; М8 Ε8Σ т/ζ 705 (М+1)+.
Пример № 71а. (18,4К)-5-Бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-метил{4-[2-(2-аза-бицикло [2,2,1]гепт-6-ил)этокси]бензил}-1Н-индол.
(18,2К)-2-аза-бицикло [2,2,1] гептан, ис пользовавшийся для замещения бромида, получали согласно методике, описанной в 8уп. Сотт. 26(3), 577-584 (1996).
Т.пл.=95-100°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,32-6,55 (м, 21Н), 5,10-4,90 (м, 6Н), 3,69 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,65-2,5 (м, 3Н), 2,10 (с, 2Н), 2,0 (с, 3Н), 1,50-1,0 (м, 7Н).
Пример № 72. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,50-7,43 (м, 2Н),
7,42-7,33 (м, 4Н), 7,32-7,20 (м, 4Н), 7,13 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 6,7 Гц), 6,71 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,20 (м, 4Н), 2,74 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 8Н); М8 ΕΣ т/ζ 562 (М+).
Пример № 72а. 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,32-6,53 (м, 16Н), 5,00 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,22-3,14 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,0 (с, 3Н), 1,29-1,17 (м, 6Н).
Пример № 72Ь. 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Масло; '11 ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,46 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,41-7,37 (м, 4Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,5 Гц), 6,72-6,65 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,41-2,26 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,44-1,39 (м, 4Н), 1,38-1,29 (м, 2Н); М8 ΕI т/ζ 564 (М+).
Пример № 73. 5-Бензилокси-2-[3,4метилендиоксифенил]-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Пена; '11 ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1,4 Гц), 6,82-6,78 (м, 2Н),
6,74 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц),
2,41-2,35 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48-1,41 (м, 4Н),
1,38-1,28 (м, 2Н); М8 ΕI т/ζ 574 (М+).
Пример № 74. 5-Бензилокси-2-[4-изопропоксифенил]-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Пена; '11 ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,7
Гц), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,99 (д,
2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц),
6,73 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,55 (т, 2Н, 5,7
Гц), 2,40-2,30 (ушир. с, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,5035
1,40 (м, 4Н), 1,40-1,30 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 1=6,2 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 588 (М+).
Пример № 75. 5-Бензилокси-2-[4-метилфенил]-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Масло; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,45-7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,81 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,45-2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, 3Н),
1,50-1,40 (м, 4Н), 1,48-1,35 (м, 2Н); М8 ΕΙ т/ζ 544 (М+).
Пример № 77. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси) бензил]-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3метил-1Н-индол.
Т.пл.=103-105°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,47-
7,45 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,32-7,29 (т, 2Н, 7,0 Гц), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,13-
7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,83-6,80 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90-3,87 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,76-2,73 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 650 (М+); ίΗΝ рассчитан для С44Н46^О3.
Пример № 78. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3 -фтор-фенил]-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл.=125-128°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,50-
7,45 (м, 4Н), 7,43-7,28 (м, 7Н), 7,26-7,20 (м, 2Н),
7,14-7,09 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н),
2,41-2,36 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,45-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,31 (м, 2Н); М8 ΕΙ т/ζ 654 (М+); № рассчитан для С43Н43Е^Оз.
Пример № 79. 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3 -фтор-фенил]-3-метил-1 -[4-(2-азепан-1 илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл.=122-124°С; Ή ЯМР (ДМСО) 7,50-
7,28 (м, 10Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 6,88-6,76 (м, 2Н), 6,70 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н),
5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 2,82-
2,65 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,601,4 (м, 8Н); М8 ΕΙ т/ζ 668 (М+); ί'ΉΝ рассчитан для ί44Η43ΕΝ2θ3.
Пример № 80. 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]3-метил-1Н-индол.
Т.пл.=86-87°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,50-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,31 (м, 4Н), 7,24-7,21 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,15-7,14 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 6,75 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,96-3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,71 (с, 3Н),
2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,37-1,34 (м, 2Н); М8 ΕΙ т/ζ 561 (М+); ίΗΝ рассчитан для С37Н40^О3 + 0,25 Н2О.
Пример № 81. 5-Бензилокси-3-метил-1-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол.
Т.пл.= 107-108°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,52-
7,45 (м, 6Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,17-7,16 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,87-6,84 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 1=6,4 Гц),
6,75-6,68 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,95-
3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,58-2,54 (т, 2Н, 1=5,9 Гц),
2,38-2,34 (м, 4Н), 2,17-2,15 (с, 3Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,35-1,34 (д, 2Н, 1=4,9 Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 615 (М+) ; ίΗΝ рассчитан для Сз7Нз7Ез^Оз.
Пример № 82. (2-{4-[5-Бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этил)циклогексиламин.
Т.пл.=87-90°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,46 (дд, 4Н, 1=6,9 Гц, 0,6 Гц), 7,42-7,27 (м, 9Н), 7,19 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,14-7,08 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=6,4 Гц, 2,4 Гц), 6,75-6,70 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,6), 2,84 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н) , 1,80 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (м, 1Н), 0,96-1,19 (м, 5Н); М8 ΕΙ т/ζ 650 (М+); ίΗΝ рассчитан для С44Н4&Ы2О4.
Пример № 83. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -{4-[2-(4-метилпиперазин1 -ил)этокси] бензил} - 1Н-индол.
Т.пл.=88-91°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 4Н), 7,26-7,42 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8), 7,10-
1,12 (м, 3Н), 6,80 (кв, 1Н, 1=6,3 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,59 (т, 2Н), 2,42 (м, 4Н),
2,29 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,12 (с, СН); М8 ΕΙ т/ζ 652 (М+); ίΗΝ рассчитан для С43Н45ЩО3.
Пример № 84. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси) бензил]-5-бензилокси-2-(3 -метоксифенил)-3метил-1Н-индол.
Т.пл.= 103-105°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,47-
7,45 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,32-
7,29 (т, 2Н, 7,0 Гц), 7,23-7,21 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,13-7,12 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,83-6,80 (м, 1Н), 6,75-6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90-
3,87 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,76-2,73 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,49-2,48 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 650 (М+); СИХ рассчитан для С44Н4&Ы2О3.
Данные и методики для соединений из табл. 11 (таблица данных по испытанию с рецептором эстрогена дана ниже текста).
Таблица 7
Пример № X 9 Ζ
N0,85 Η Η Ό
Νο.86 Η 4г-0Н Ό
Пример № X 0 ; Ζ
Νο. 87 ОН н Ό
Νο. 88 ОМе 4’-ОН Ό
Νο. 89 ОН 4’-ОМе Ό
Νο. 90 ОМе 4’-ОМе Ό
Νο. 91 ОМе 4’-ОМе О
Νο. 92 ОН 4’-ОЕ1 Ό
Νο. 93 ОН 4’-ОЕ( О
Νο. 94 Р 4’-ОН Ό
Νο. 95 ОН Н О
Νο. 96 75н 4Ч5Н
Νο. 97 он 4’-ОН Ό
Νο. 98 он 4’-ОН О
Пример № X 0 Ζ
Νο. 99 он 4’-ОН о
Νο. 100 он 41-ОН / \
Νο. ΙΟΙ он 4’-ОН
Νο. 102 он 4’-ОН
Νο. 103 он 4’-ОН
Νο. 104 он 4’-ОН “ί=
Νο. 105 он 4’-ОН / Ν4
Νο. 106 он 4’-ОН \ + !- Ν— /
Νο. 107 он 4’-ОН -0 + 1
Νο. 108 ОН 4’-ОН < О
Пример № X 0 : Ζ
Νο. 109 ОН 4’-ОН ό
Νο. ПО ОН 4’-ОН
Νο. 111 ОН 4’-ОН А
Νο. 112 ОН 4’-ОН
Νο. 113 ОН 4’-ОН г/^>-он
Νο. 114 ОН 4’-ОН
Νο. 115 ОН 4’-ОН
Νο. 116 ОН 4’-р Ό
Νο. 117 ОН 4’-Р О
Νο. 118 ОН 3’-ОМе,4’-ОН Ό
Νο. 119 ОН 3’,4'-ОСН2О- Ό
Пример № X 0 : Ζ
Νο. 120 ОН 4’-0-1Рг Ό
Νο. 121 ОН 4’-0-ίΡτ Ό
Νο. 122 ОН 4’-О-Ср о
Νο. 123 ОН 4'-СР, Ό
Νο. 124 ОН 4'-СН3 <У
Νο. 125 ОН 4’-С1 Ό
Νο. 126 ОН 2’,4’,-О1те(1юху Ό
Νο. 127 ОН З’-ОН Ό
Νο. 128 ОН З’-ОН О
Νο. 129 ОН 4’-ОН,3’-Р -о
Νο. 130 ОН 4’-ОН, З’-Р о
Νο. 131 ОН З'-ОМе Ό
Νο. 132 он 4'-ОСР} -О
Гидрирование индолов, содержащих бензиловый эфир (зфиры)
Способ 7. Иллюстрируется примером № 97.
2-(4-Г идроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол.
Суспензию 10% Р6/С (1,1 г) в ЕЮН обрабатывали раствором соединения № 63 (2,2 г, 3,4 ммоль) в смеси ТГФ/ЕЮН. Добавляли циклогексадиен (6,0 мл, 63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывали на Целите и реакционную смесь упаривали и хроматографировали на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью МеОи/СН2С12 (от 1:19 до 1:10) с получением 0,8 г продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл.=109-113°С; СНИ рассчитан для С29Н32И2О3 + 0,5 Н2О; '11 ЯМР 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц) 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц),
6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,95-3,93 (м, 2Н), 2,60-2,51 (м, 2Н), 2,392,38 (м, 4Н) , 2,09 (с, 3Н), 1,46-1,45 (м, 4Н), 1,35-
1,34 (м, 2Н); ИК 3350 (ушир.), 2920, 1620, 1510 см-1; М8 (ΕΙ) т/ζ 456.
В альтернативном варианте соединения можно растворять в растворе ТГФ/ЕЮН (или в других подходящих растворителях) и гидрировать при помощи Н2 и 10% Р6/С, используя либо баллон, либо гидрогенизатор Парра. Обе методики являются эффективными. Во многих примерах соединения были получены в виде кислотно-аддитивных солей. Методика получения соли с НС1 дана ниже (способ 8).
Способ 8.
1,0 г соединения из примера № 97 в виде свободного основания после процесса гидрирования, описанного выше, в большой пробирке растворяли в 20 мл МеОН. Этот раствор обрабатывали медленным добавлением 2,6 мл 1,0н НС1 и затем 4,0 мл деионизированной воды. Пробирка была частично открыта в атмосферу, чтобы поддерживать медленное испарение растворителей. Приблизительно через 1 0 мин начинали появляться кристаллы, и через 4 ч раствор фильтровали и твердые кристаллы промывали водой. Продукт представлял собой 0,42 г белых кристаллических пластинок с температурой плавления 184-185°С. Маточная жидкость дала дополнительно 0,30 г белого твердого вещества с температурой плавления 177-182°С. СНИ рассчитан для С29Н32И2О3 + НС1 + 1 Н2О.
В альтернативном варианте соединения могут быть получены в виде четвертичных солей аммония. Ниже дана в качестве образца методика синтеза соединения № 107 (способ 9).
Способ 9.
Пример № 107. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол метиодид.
0,8 г соединения из примера № 97 растворяли в 1 8 мл ТГФ и обрабатывали 2 мл ме тилйодида. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение часа. Реакционной смеси давали дойти до комнатной температуры и твердую фазу отфильтровывали с получением 0,72 г кристаллического твердого вещества. Т. пл.=21 4-21 7°С, СНИ рассчитан для С29Н32И2О3 + СН31 + 0,5 Н2О.
Пример № 106. 1-[4-(2-Диметиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол метиодид получали подобно № 1 07, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали № 100: Т.пл.=245250°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6,84 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,81-6,75 (м, 6Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,7 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (м, 2Н),
3,70 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,11 (с, 9Н), 2,09 (с, 3Н); ИК (КВг) 3250, 1500, 1250; М8 ΕΙ т/ζ 416 (М+); СНИ рассчитан для С26Н28И2О3 + 1,09 СНД + 0,8 Н2О.
Физические характеристики конечных, незащищенных соединений.
Следующие соединения являются либо свободными основаниями, либо солями, образуемыми с НС1, либо солями, образуемыми с уксусной кислотой (ацетатами). Они были получены согласно методике, описанной в способе 7, с использованием соответствующих простых бензиловых эфиров в качестве полупродуктов. В тех случаях, когда соединение из табл. 1 не содержит свободную фенольную функциональность, это значит, что не было необходимости его дебензилировать, и способ 7 не применяли. Ниже представлены физические характеристики для этих соединений (№ 85, № 90-91).
Пример № 85. 4-{3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)бензил]-1Н-индол} (НС1).
Т.пл .= 134-137°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,33 (с, 1Н), 7,56-7,38 (м, 6Н), 7,32 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),
7,14-7,0 (м, 2Н), 6,80 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,50-3,40 (м, 4Н), 3,0-2,95 (м, 2Н),
2,10 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,35 (м, 1Н); ИК 3400, 2900, 1510, 1250 см-1; М8 (+) РАВ т/ζ 425 [М+Н]+; СНИ рассчитан для С29Н32И2О + 1,0 НС1 + 1,0 Н2О.
Пример № 86. 4-{3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)бензил]- 1Н-индол-2-ил}фенол солянокислый (НС1).
Т.пл.= 192-194°С; '11 ЯМР (ДМСО), 10,28 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1Н, 1=7,0 Гц, 0,7 Гц), 7,18 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,097,02 (м, 2Н), 6,86 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,80 (с, 4Н),
5,20 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 1=4,9 Гц), 3,50-3,35 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,30 (м, 1Н); ИК 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 см-1; М8 ΕΙ т/ζ 440 (М+); СНИ рассчитан для С29Н32И2О2 + 1 НС1.
Пример № 87. 3-Метил-2-фенил-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)-бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.=228-230°С; '11 ЯМР 10,1 (ушир. с,
1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 5Н), 7,10 (д, 1Н,
1=8,8 Гц), 6,85-6,80 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,47-3,35 (м, 4Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,75-1,65 (м, 5Н), 1,31-1,28 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 440 (М+); СНЫ рассчитан для С29Н32Ы2О2 + 1 НС1 + 0,33 Н2О; ИК (КВг) 3200, 2500, 1450, 1200см-1.
Пример № 88. 4-{5-Метокси-3-метил-1-{4[2-(пиперидин-1 -ил-этокси] бензил)} - 1Н-индол2-ил}фенол.
Т.пл .=87-90°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,67 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н скрытый),
6.98 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,69 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,13 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,76 (с, 3Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), 2,43-2,31 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,49-1,40 (м, 4Н), 1,39-1,25 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (ушир.), 2920, 1610, 1520 см-1; М8 Е1 т/ζ 470; СНЫ рассчитан для С30Н34Ы2О3 + 0,1 Н2О.
Пример № 89. 2-(4-Метоксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(пиперидин-1 -илэтокси] бензил}1Н-индол-5-ол.
Т.пл .=188-189°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 8,70 (с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,02 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,79 (с, 3Н), 2,56 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,41-2,32 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,47-
1,41 (м, 4Н), 1,34-1,31 (м, 2Н); М8 Е1 т/ζ 470; СНЫ рассчитан для С30Н34Ы2О3 + 0,1 Н2О.
Пример № 90. 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-(пиперидин-1 -ил-этокси) бензил]-1Н-индол (НС1).
Т.пл.=188-191°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,35 (ушир. с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,82-6,78 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,5 Гц), 5,17 (с, 2Н), 4,31-4,22 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,83 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,80-1,59 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 2920, 1450, 1250 см-1; М8 Е1 т/ζ 484 (М+); СНЫ рассчитан для С31Н36Ы2О3 + 1 НС1.
Пример № 91. 1-[4-(2-( Азепан-1 -ил-этокси) бензил]-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил1Н-индол (НС1).
Т.пл.=161-163°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,65 (ушир. с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 6,82-6,77 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,5 Гц), 5,17 (с, 2Н), 4,27 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,30 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н),
2,16 (с, 3Н), 1,82-1,77 (м, 4Н), 1,63-1,48 (м, 4Н); М8 Е1 т/ζ 499 (М+); СНЫ рассчитан для С32Н38Ы2О3 + 1 НС1.
Пример № 92. 2-(4-Этоксифенил)-3-метил1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.=173-175°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6.99 (дд, 2Н, 1=6,8 Гц, 1=2,0 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=7,03 Гц),
3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н), 2,41-2,36 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,45-1,41 (м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 5Н); М8 Е1 т/ζ 484 (М+); СНЫ рассчитан для С3!Н36Ы2О3 + 0,25 Н2О.
Пример № 93. 1-[4-(2-( Азепан-1-илэтокси)-бензил]-2-(4-этокси-фенил)-3-метил-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.= 133-135°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6,99 (дд, 2Н, 1=6,8 Гц, 1=2,0 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 1=7,03 Гц),
3,90 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,75 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,622,58 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,58-1,44 (м, 8Н), 1,33 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 2930, 1470, 1250 см-1; М8 Е1 т/ζ 498 (М+); СНЫ рассчитан для С32Н38Ы2О3.
Пример № 94. 4-{5-Фтор-3-метил-1-[4-(2пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-1Н-индол-2ил}-фенол (НС1).
Т.пл.=223-225°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,30 (ушир. с, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,88-6,79 (м, 7Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,42-3,35 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,78-1,70 (м, 4Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,40-1,26 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 458 (М+).
Пример № 95. 1-[4-(2-( Азепан-1-илэтокси)бензил]-3-метил-2-фенил- 1Н-индол-5 -ол (НС1).
Т.пл.=203-204°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,50 (ушир. с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50-7,38 (м, 5Н); 7,10 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,83-6,77 (м, 5Н), 6,60 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, 1=5,2 Гц),
3,45-3,35 (м, 4Н), 3,21-3,10 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,85-1,75 (м, 4Н), 1,70-1,51 (м, 4Н); М8 Е1 т/ζ 454 (М+); СНЫ рассчитан для С30Н34Ы2О2 + 1 НС1.
Пример № 96. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 105-110°С; СНЫ рассчитан для С28Н30Ы2О3 + 0,4 Н2О; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=2 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,39-3,23 (м, 4Н), 2,80-2,75 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,67-1,64 (м, 4Н); ИК (КВг) 3410 (ушир.), 1620, 1510 см-1; М8 (Е1) т/ζ 442.
Пример № 98. 1-[4-(2-( Азепан-1илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 168-171°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,11 (ушир. с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н); 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,80-6,77 (м, 5Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, 1=4,6 Гц),
3,48-3,30 (м, 4Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н),
1,83-1,76 (м, 4Н), 1,67-1,48 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500 ушир., 3250 ушир., 2900, 1610; М8 РАВ т/ζ 471 (М+Н+); сНы рассчитан для С30Н34Ы2О3 + 2,5 Н2О + НС1.
Пример № 98. Уксуснокислая соль.
Получена путем осаждения свободного основания № 98 из ацетона и уксусной кислоты. Т.пл.= 174-178°С.
Пример № 99. 1-[4-(2-(Азокан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.=98-102°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,83 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц,
8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,74 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,55 (ушир. с, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,55 (с, 2Н), 1,46 (с, 8Н); ИК 3400, 2900, 1250 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 484 (М+); ί.ΉΝ рассчитан для С31Н3&И2О3 + 0,30 Н2О.
Пример № 1 00. 1 -[4-(2-Диметиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=95-105°С; ИК (КВг) 3400 ушир., 2900, 1600 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 416 (М+); №Ν рассчитан для С26Н2^2О3 + 0,5 42Ο.
Пример № 1 01 . 1 -[4-(2-Диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=100-107°С; СЖ рассчитан для С28Н32^С3 + 0,25 Н2С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 2,58-2,40 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 0,93 (т, 6Н, 1=7,0 Гц); ИК (КВг) 3410 (ушир.), 2950, 1610, 1510 см-1; Μδ ΕΑΒ 445 (М+Н+).
Пример № 1 02. 1 -[4-(2-Дипропиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=83-86°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,72 (м, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,2 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,80-2,63 (м, 2Н), 2,59-2,45 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,41-1,30 (м, 4Н), 0,79 (т, 6Н, 1=7,3 Гц); ИК 3400, 2900, 1250; Μδ ΕΑΒ т/ζ 473 [М+Н+]; №Ν рассчитан для С30Н3&Ы2О3 + 0,20 Н2С.
Пример № 103. 1-[4-(2-Дибутиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Пена; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,63 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,78-6,71 (м, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 1=2,4 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 2,68-2,62 (м, 2Н), 2,42-2,34 (м, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,38-1,19 (м, 8Н), 0,82 (т, 6Н, 1=7,2 Гц); ИК (КВг) 3400, 1450 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 501 (М+).
Пример № 1 04. 1 -[4-(2-Диизопропиламиноэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=96-102°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д,
1Н, 1=8,6 Гц), 6,83 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,77-6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,09 (с, 3Н), 0,93 (д, 12Н, 6,6 Гц); ИК (КВг) 3400 ушир., 2940, 1620 см-1; Μδ ΕΑΒ т/ζ 473 (М+Н+); №Ν рассчитан для + 0,5 Н2С.
Пример № 105. 1-{4-[2-(Бутилметиламино)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 102-107°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,60 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,78 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,64-2,59 (м, 2Н), 2,38-2,29 (м, 2Н), 2,20 (ушир. с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,25-1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н, 7,2 Гц); ИК (КВг) 3420, 1460, 1230 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 638 (М+).
Пример № 108. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(2-метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 121-123°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 2,95-2,73 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,36-2,14 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,61-1,30 (м, 4Н), 1,28-1,09 (м, 2Н), 0,98 (д, 3Н, 1=5,1 Гц); ИК (КВг) 3400, 2920, 2850, 1610 см-1; 1ΉΝ рассчитан для С30Н34^О3 + 0,25 Н2О.
Пример № 109. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(3 -метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол-5-ол.
Т.пл .= 121-123°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (дд, 2Н, 1=8,3 Гц, 1,4 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 1,2 Гц), 6,84 (дд, 2Н, 1=8,6 Гц, 1,7 Гц), 6,79 (с, 1Н), 6,79 (с, 4Н), 6,56 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 2,86-2,71 (м, 2Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,63-1,35 (м, 5Н), 0,79 (д, 3Н, 1=5,2 Гц); ИК (КВг) 3400, 2910, 1625 см-1; СНЫ рассчитан для С30Н34Л2О3 + 0,25 Н2С.
Пример № 110. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 154-162°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,00 (ушир. с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,83-6,77 (м, 4Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц),
3,51-3,35 (м, 4Н), 3,01-2,87 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н),
1,74 (д, 2Н, 1=13,4 Гц), 1,61-1,37 (м, 4Н), 0,88 (д, 3Н, 1=6,4 Гц); ИК (КВг) 3410, 2910, 1620 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 470 (М+Н+); ί.ΉΝ рассчитан для С; 1ЬЛСГ + НС1 + 2 Н2С.
Пример № 111. 1-{4-[2-(3,3-Диметилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} -2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 100°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н),
8,67 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н,
1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н,
1=2,4 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,10-1,99 (м, 2Н), 1,46 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 1,13 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 0,86 (с, 6Н); М8 Е1 т/ζ 484.
Пример № 112. 1-{4-[2-((цис)-2,6Диметилпиперидин-1-ил)-этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=114-121°С; 1Η ЯМР (ДМСО) 9,62 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,81 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,76 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,72-6,66 (м, 4Н), 6,53 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,2 Гц), 5,06 (с, 2Н), 3,86-3,72 (м, 2Н), 2,86-
2,76 (м, 2Н), 2,43-2,35 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,78-
1,59 (м, 3Н), 1,29-1,17 (м, 1Н), 1,12-0,92 (м, 8Н); ИК (КВг) 3400 ушир., 2920, 1630 см-1; М8 ΕΑΒ т/ζ 485 (М+Н+); ί’ΗΝ рассчитан для С31Нз6М2Оз + 0,1 ацетон + 0,75 НЮ.
Пример № 113. 2-(4-Гидроксифенил)-1-{4[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)этокси] бензил}3-метил- 1Н-индол-5 -ол.
Т.пл .=80-90°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц),
6,78 (д, 1Н, 2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,50 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 3,92 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,15-2,05 (м, 1Н),
1,75-1,63 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1250 см-1; М8 Е1 т/ζ 472 (М+); СИХ рассчитан для С^Н^Ы^ + 0,11 СН2С12.
Пример № 114. (18,4К)-1-{4-[2-(2-Азабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)этокси]бензил}-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=125-130°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,13 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,83 (дд, 2Н, 1=2,0 Гц, 6,6 Гц),
6,78 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н) , 6,55 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,95-3,8 (м, 2Н), 2,90-2,70 (3Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,30 (м, 4Н), 1,25-1,15 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2950, 1500; М8 (+) ΕΑΒ т/ζ 469 [М+Н]+; ί’ΗΝ рассчитан для С30Н32М2О3 + 0,34 ЕЮАс.
Пример № 115. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1-{4-[2-(1,3,3-триметил-6-аза-бицикло [3,2,1] окт-6-ил)этокси] бензил} - 1Н-индол-5 -ол.
Т.пл.=98-100°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,75-6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,83 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,17 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 2,09 (с, 3Н), 1,55-1,42 (м, 2Н), 1,29 (кв, 2Η, 1=13,6 Гц), 1,14 (с, 3Н), 1,11-1,02 (м, 2Н), 0,96 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н); ИК (КВг) 3400 ушир., 2940, 2900, 1630 см-1; М8 Е81 т/ζ 525 (М+Н+); ίΗΝ рассчитан для С34Н40N2О3 + 0,5 НЮ.
Пример № 116. 2-(4-Фторфенил)-3-метил1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.=201-203°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,22 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,90-6,70 (м, 5Н),
6,61 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 4,8 Гц), 3,50-3,34 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80 (м, 5Н), 1,40-1,25 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 458 (М+); ί’ΗΝ рассчитан для С29Н31ΕN2Ο2 + 1 НС1.
Пример № 117. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-фторфенил)-3-метил- 1Ниндол-5-ол.
Т.пл.= 181-184°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,68 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,86-6,73 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,29 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,50-3,30 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,90-1,70 (м, 4Н), 1,68-1,45 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 см-1; М8 е/1 т/ζ 472 (М+); ί’ΗΝ рассчитан для ί30Η33ΕΝ2Ο2 + 1 НС1.
Пример № 118. 2-(3-Метокси-4гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 161-163°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,12 (ушир. с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,85-6,79 (м, 8Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=2,2 Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,64 (с, 3Н), 3,44-3,37 (м, 4Н), 2,93-
2,85 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-
1,25 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 486 (М+); ίΗΝ рассчитан для С30Н34N2Ο4 + 1 НС1 + 1 НЮ; ИК (КВг) 3190, 1470, 1230 см-1.
Пример № 119. 2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл.= 122-125°С; Ή ЯМР (ДМСО) 9,80 (ушир. с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,89 (д, 1Н, 1=1,7 Гц),
6.80- 6,75 (м, 6Η), 6,58 (дд, 1Н, 1=6,4 Гц, 1=2,2 Гц), 6,06 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,30-4,19 (м, 2Н),
3,51-3,30 (м, 4Н), 2,99-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н),
1.81- 1,59 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 484 (М+); ίΗΝ рассчитан для С30Н32N2Ο4 + НС1 + 0,26 НЮ.
Пример № 120. 2-(4-Изопропоксифенил)-3метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -ил-этокси)бензил]1Н-индол-5-ол (НС1).
Т.пл .= 120-125°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,18 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,82-6,80 (м, 5Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,35 (м, 4Н), 3,0-2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,40-1,25 (м, 7Н); ИК (КВг) 3400, 3000, 1500, 1250; М8 Е1 т/ζ 498 (М+); ίΗΝ рассчитан для С32Н38N2О3 + 1,0 НС1 + 0,70 Н2Ο.
Пример № 121. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил- 1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.=120-125°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,36 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,01-6,98 (м, 2Н), 6,85-6,75 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,27 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,30 (м, 4Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,85-1,75 (м, 4Н), 1,65-1,50 (м, 4Н), 1,27 (д, 6Н, 1=6,1 Гц); ИК (КВг) 3400, 1500, 1250: М8 Е1 т/ζ 512 (М+); рассчитано для С33Н40Х2О3 + 1,0 НС1 + 0,5 Н2О.
Пример № 122. 2-(4-Циклопентилоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол-5 -ол.
Т.пл.=121-135°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,80 (ушир. с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,98 (д, 2Н, 1=8,8 Гц),
6,83-6,78 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц),
5,13 (с, 2Н), 4,86-4,82 (м, 1Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,50-3,38 (м, 4Н), 2,92 (кв, 2Н, 1=8,8 Гц),
2,11 (с, 3Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,81-1,56 (м, 1Н),
1.41- 1,29 (м, 1Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1620 см-1; М8 Е1 т/ζ 524 (М+); ί,ΉΝ рассчитан для С34Н40^О3 + 0,5 Н2О.
Пример № 123. 3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=174°С; '11 ЯМР (ДМСО) 8,8 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,17 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,86 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,75-6,68 (м, 4Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,62-2,56 (м, 2Н),
2.42- 2,32 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н) , 1,48-1,40 (м, 4Н),
1,39-1,29 (м, 2Н); ИК (КВг) 3410, 2910, 2850, 1620 см-1; М8 Е1 т/ζ 508 (М+); ί,ΉΝ рассчитан для С30Н31Р3К2О2 + 0,25 Н2О.
Пример № 124. 3-Метил-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-паратолил-1Ниндол-5-ол.
Т.пл.=162-164°С; '11 ЯМР (ДМСО) 8,70 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м, 4Н), 7,07 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,11 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,45-2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,48-1,35 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1200; М8 Е1 т/ζ 454 (М+); ΡΉΝ рассчитан для С30Н34И2О2.
Пример № 125. 2-(4-Хлорфенил)-3-метил1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.=161-164°С; '11 ЯМР (ДМСО) 10,12 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, 1=8,3 Гц),
7,36 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85-6,75 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 5,14 (с, 2Н), 4,29-4,22 (м, 2Н), 3,45-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,84 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,83-1,61 (м, 5Н), 1,37-1,25 (м, 1Н); М8 Е1 т/ζ 475 (М+); СНИ рассчитан для С29Н31С1И2О2 + НС1 + 0,25 Н2О.
Пример № 126. 2-(2,4-Диметоксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=85-92°С; '11 ЯМР (ДМСО) 8,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,80-6,70 (м, 5Н), 6,69 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,5 Гц), 6,52 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,02 (д, 1Н, 1=6,5 Гц), 4,83 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,0-3,90 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 2,652,50 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 4Н), 2,0 (с, 3Н), 1,551,40 (м, 4Н), 1,39-1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1520, 1250; М8 Е1 т/ζ 500 (М+); СНИ рассчитан для С31Н3&Ы2О4 + 0,05 СН2С12.
Пример № 127. 2-(3-Гидроксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=115-118°С; Ή ЯМР (ДМСО) 9,57 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,06-7,04 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,81-6,74 (м, 8Н),
6,59-6,56 (дд, 1Н, 1=2,3 Гц, 1=6,3 Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,94-3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,57-2,54 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,36 (с, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 1,45-1,41 (м, 4Н), 1,34-1,33 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см-1; М8 Е1 т/ζ 456 (М+); ΡΉΝ рассчитан для С29Н32^О3 + 1,0 Н2О.
Пример № 128. 1-[4-(2-Азепан-1илэтокси)бензил]-2-(3-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=94-97°С; '11 ЯМР (ДМСО) 9,58 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,07-7,04 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,81-6,74 (м, 8Н),
6,59-6,56 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 1=6,3 Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,65 (с, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 1,54-1,50 (м, 8Н); ИК 3400, 2900 см-1; М8 Е1 т/ζ 470 (М+); ΡΉΝ рассчитан для С30Н34Ы2О3 + 0,75 Н2О + 0,23 этилацетат.
Пример № 129. 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол-5 -ол.
Т.пл.=117-119°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,1 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,10-6,95 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,1 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,44-2,30 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н),
1,45-1,40 (м, 4Н), 1,36-1,32 (м, 2Н); М8 Е1 т/ζ 475 (М+); СНЫ рассчитан для С29Н3! РЫ2О3.
Пример № 130. 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол.
Т.пл.=88-91°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,10 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,12-6,94 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,5 Гц), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,62-2,60 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 8Н); М8 Е1 т/ζ 488 (М+): СИХ рассчитан для С30Н33РХ2О3.
Пример № 131. 2-(3-Метоксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол.
Т.пл.= 120-123°С; Ή ЯМР (ДМСО) 8,76 (с,
1Н), 7,42-7,46 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,12-7,09 (д, 1Н,
1=8,7 Гц), 6,99-6,92 (м, 2Н), 6,86-6,83 (м, 2Н),
6,76 (с, 4Н), 6,63-6,60 (дд, 1Н, 1=2,1 Гц, 1=6,5
Гц), 5,14 (с, 2Н), 3,96-3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,70 (с, 3Н), 2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,37 (с, 4Н),
2,14 (с, 3Н), 1,49-1,44 (м, 4Н), 1,35-1,34 (м, 2Н); ИК 3400, 2950, 1600 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 471 (М+); СНЫ рассчитан для С30Н34Ы2О3.
Пример № 132. 3-Метил-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол-5-ол.
Т.пл.=122-125°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 8,80 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 4Н), 7,17-7,14 (д 1Н, 1=8,7 Гц), 6,85-6,84 (д 1Н, 1=2,0 Гц), 6,75-6,69 (м, 4Н), 6,66-6,62 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,95-3,92 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,59-2,55 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,49-2,38 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,47-1,44 (м, 4Н), 1,36-1,34 (д 2Н, 1=4,8 Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 525 (М+); СНЫ рассчитан для
С30Н31Е3Ы2О3 + 0,25 Н2О.
Методики синтеза и физические характе ристики соединений, замещенных в положении индола хлор-, этил- или цианогруппами.
Таблица 8
Синтез 3-хлорзамещенных аналогов № 133-136
Схема 1 4
Синтез 3-хлориндола
Пример № 1 40. Получение гидразона.
4-Бензилоксифенилгидразин СΑδ Ыо. [51145-58-5] (50,0 г, 233,4 ммоль) смешивали с бензилоксиацетофеноном СΑδ Ыо. [54696-05-8] (63,0 г, 280,0 ммоль) в чистом этаноле (800 мл). Добавляли каталитическое количество уксусной кислоты (5 капель). Реакционную смесь нагре вали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. В процессе нагревания с обратным холодильником из горячего раствора выкристаллизовывался конденсированный продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Желаемый продукт собирали при помощи вакуумной фильтрации в виде светло-желтого твердого вещества (85 г, 86%). Т.пл.=165-174°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 8,91 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н, 1=8,8 Гц),
7,48-7,32 (м, 10Н), 7,12 (д 2Н, 1=9 Гц), 7,00 (д 2Н, 1=8,8 Гц), 6,88 (д 2Н, 1=9,0 Гц), 5,11 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н); Μδ ΕΙ т/ζ 422 (М+).
Пример № 1 41 . Получение индола из гидразона.
5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Ниндол.
Колбу заполняли Ы-(4-бензилоксифенил)Ы'-[1-(4-бензилоксифенил)этилиден]гидразином (№ 140) (10,0 г, 23,7 ммоль), (8,06 г, 59,17 ммоль), уксусной кислотой (70 мл). Реакционную колбу нагревали до 105°С в течение не более чем 20 мин. В продолжение периода нагревания реакционную смесь тщательно контролировали при помощи тонкослойной хроматографии на исчезновение исходного вещества. Протекание реакции можно было наблюдать по тому, как во время нагревания из раствора выкристаллизовывался продукт. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наблюдали выпадение дополнительного количества продукта. Содержимое реакционной колбы выливали в делительную воронку, содержащую эфир (1 00 мл) и Н2О (200 мл), которую энергично встряхивали. Нерастворимый остаток, представлявший собой желаемый продукт, оставался в эфирном слое, и его собирали при помощи вакуумной фильтрации. Затем продукт очищали путем растирания в эфире с получением светлосерого твердого вещества (4,4 г, 46%).
Т.пл.=202-204°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 11,24 (с, 1Н),
7,73 (д 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48-7,41 (м, 4Н), 7,457,27 (м, 6Н), 7,25 (д 1Н, 1=8,6 Гц), 7,12-7,04 (м, 3Н), 6,77 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,6 Гц), 6,65 (д 1Н, 1=1,5 Гц), 5,14 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н); ИК 3420, 3000, 1625 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 405 (М+); СНЫ рассчитан для С28Н23ЫО2 + 0,40 Н2О.
Пример № 142. Хлорирование индола с целью получения 5-бензилокси-3-хлор-2-(4бензилоксифенил)-1Н-индола.
Колбу заполняли 5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-1Н-индолом № 1 41 (8,0 г, 20,0 ммоль) и СН2С12 (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли нхлорсукцинимид (2,9 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь промывали 1 0% раствором сульфита натрия, сушили над ΜдδО4 и упаривали. К образовавшейся коричневой твердой фазе добавляли МеОН и смесь перемешивали в течение 1 5 мин. Твердую фазу отфильтровывали с получением 6,8 г светло-коричневого твердого вещества (78%). Т.пл.=157-160°С; 1Н
ЯМР (ДМСО) 11,5 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н, 1=7,0 Гц),
7,42-7,28 (м, 11Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1= 2,4 Гц),
5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н); М8 ΕΣ т/ζ 439 (М+).
Пример № 143. 5-Бензилокси-3-хлор-2-(2метил-4-бензилоксифенил)-Ш-индол.
Этот индол синтезировали аналогично индолу № 1 42 из непосредственно предшествующего примера: 1Η ЯМР (ДМСО) 11,34 (с, 1Н),
7,48-7,44 (м, 4Н), 7,42-7,24 (м, 8Н), 7,02 (дд, 2Н, 1=9,3 Гц, 1=2,4 Гц), 6,95 (дд, 1Н, 1=8,4 Гц, 1=2,6 Гц), 6,88 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); М8 ΕΣ т/ζ 453 (М+).
Пример № 144. Алкилирование индола с получением этилового эфира {4-[5-бензилокси2-(4-бензилоксифенил)-3-хлориндол-1 -илметил] фенокси}уксусной кислоты.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза этиловых эфиров 3метилиндол-производных уксусной кислоты, описанных в способе 3.
Т.пл.=90-94°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,41-7,26 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 6,80-6,74 (м, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,16 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); М8 ΕI т/ζ 631 (М+).
Пример № 145. Восстановление № 144 с получением 2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлориндол-1 -илметил] фенокси} этанола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза 3-метилиндолов, описанных в способе 4. Соединения не очищали и их характеристики не определяли, а использовали их в том виде, как они получены, для следующей стадии.
Пример № 1 46. Бромирование № 1 45 с получением бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1 [4-(2-бромэтокси)бензил]-3-хлор- 1Н-индола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза 3-метилиндолов, описанных в способе 5. Т.пл.= 155-158°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,41-7,25 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,74 (т, 2Н, 1=5,3 Гц); М8 ΕI т/ζ 651 (М+).
Пример № 147. Замещение № 146 пиперидином с получением 5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-хлор-1 -[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)бензил]- 1Н-индола.
Эту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза 3-метилиндолов, описанных в способе 6, используя пиперидин для замещения бромида.
Т.пл.=96-98°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,40-7,30 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н,
1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н),
5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц),
2,56 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,41-2,32 (м, 4Н), 1,48-1,39 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 2Н).
Пример № 148. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Реакцию проводили таким же образом, как указано выше, за исключением того, что в качестве замещающего амина использовали гексаметиленамин.
Т.пл.=94-97°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 1=7,8 Гц), 7,42-7,30 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=9,0 Гц, 1=2,5 Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н),
5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 1=6,0 Гц),
2,75 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,63-2,59 (м, 4Н), 1,58-1,44 (м, 8Н); М8 ΕI т/ζ 671 (М+).
Пример № 149. 5-Бензилокси-2-(2-метил4-бензилоксифенил)-3-хлор-1 -[4-(2 -пиперидин1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Реакции для получения этого соединения аналогичны таковым, используемым для получения № 1 47.
Масло; !Н ЯМР (ДМСО) 7,50-7,29 (м, 11Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,93-6,85 (м, 2Н),
6,75-6,65 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,07 (м, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,55 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,42-2,29 (м, 4Н), 1,94 (с, 3Н), 1,44-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,34 (м, 2Н).
Пример № 133. 3-Хлор-2-(4-гидрооксифенил)-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-5-ол (НС1).
Синтезирован, как описано для примера № 134.
Т.пл.=233-235°С; !Η ЯМР (ДМСО) 10,50 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,80-7,20 (м, 3Н), 6,90-6,80 (м, 7Н), 6,68 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,47 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,10 (ушир. м, 4Н), 1,90 (с, 4Н); ИК (КВг) 3400, 1625, 1475, 825 см-1; М8 ΕI т/ζ 462 (М+); СИН рассчитан для С27Н27СШ2О3 + 1 НС1 + 0,75 Н2О.
Пример № 134. Удаление образующего простой эфир бензила с получением 3-хлор-2(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола (НС1).
Образующую простой эфир бензильную группу удаляли аналогично тому, как описано в методике для 3-метилиндолов, описанных в способе 7. Затем это соединение преобразовывали в солянокислую соль, как описано ранее в методе 8; Т.пл.=207-209°С; !Н ЯМР (ДМСО)
10,10 (ушир. с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н),
7,26 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,81-6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,44-3,37 (м, 4Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 1,81-1,60 (м, 5Н), 1,41-1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 3350, 1470, 1250 см-1; М8 ΕI т/ζ 476 (М+); ΟΗΝ рассчитан для С28Н29СШ2О3 + НС1 + 1,5 Н2О.
Пример № 135. 3-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Ниндол-5-ол (НС1).
Синтезирован, как описано для примера № 134.
Т.пл.=196-198°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 10,10 (ушир. с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,84-6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=2,2 Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц),
3,45-3,30 (м, 4Н), 3,21-3,10 (м, 2Н), 1,82-1,76 (м, 4Н), 1,65-1,46 (м, 4Н); М8 ΕΣ т/ζ 491 (М+); СНЫ рассчитан для С29Н31С1Ы2О3 + 1 НС1 + 0,37 Н2О; ИК (КВг) 3400, 3200, 1450, 1125.
Пример № 136. 3-Хлор-2-(4-гидроокси-2метилфенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол-5-ол.
Синтезирован, как описано для примера № 134, за исключением того, что соединение не преобразовывали в соль.
Пена; !Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),
6,79 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,78-6,65 (м, 7Н), 5,06-
4,92 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,42-2,32 (м, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 1,48-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,32 (м, 2Н); М8 ΕI т/ζ 490 (М+); ИК (КВг) 3430, 2900, 1450 см'1; СНЫ рассчитан для С29Н31С1Ы2О3 + 1,0 Н2О.
Синтез 3-этилиндольного аналога № 137
Это соединение синтезировали в точности аналогично примеру, данному выше для 3метилиндолов, применяя способы а и 2-8. Единственное отличие состоит в том, что использовавшееся исходное вещество представляет собой 4'-(бензилокси)-бутирофенон СА8 Ыо. [26945-71 -1 ] вместо 4'-(бензилокси)-пропиофенона. Характеристики промежуточных соединений следуют далее.
Пример № 150. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этил-1Н-индол.
Т.пл.=101-108°С; М8 ΕI т/ζ 433 (М+).
Пример № 151. Этиловый эфир {4-[5бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-этилиндол-1 -илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Т.пл.=72-75°С; М8 ΕI т/ζ 625 (М+).
Пример № 1 52. 2-{4-[5-Бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-этилиндол-1 -илметил] фенокси} зтанол.
Т.пл.=105-113°С; М8 ΕI т/ζ 583 (М+).
Пример № 153. Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-бромэтокси)бензил]-3-этил1Н-индол.
Т.пл.=140°С (разлаг.); М8 ΕI т/ζ 647,645 (М+ присутствует Вг).
Пример № 1 54. 5-Бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-этил-1 -[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)бензил]-1Н-индол.
Т.пл.=92-96°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 7,42-7,39 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,27 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,10 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,13 (с,
2Н), 5,11 (с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,62-2,53 (м, 4Н), 2,40-2,33 (м, 4Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,37-
1,30 (м, 2Н), 1,10 (т, 3Н, 1=7,2 Гц); М8 ΕI т/ζ 650 (М+).
Пример № 137. 2-(4-Гидроксифенил)-3этил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол-5-ол (НС1).
Т.пл.=160-164°С; !Н ЯМР (ДМСО) 9,78 (ушир. с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,87-6,78 (м, 7Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,4 Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,25 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 3,45-3,38 (м, 5Н), 3,00-2,86 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 1,83-1,59 (м, 5Н), 1,41-1,28 (м, 1Н), 1,10 (т, 3Н, 1=7,5 Гц); ИК (КВг) 3400 ушир., 3200 ушир., 2920, 1610 см-1; М8 ΕI т/ζ 470 (М+); СНЫ рассчитан для С30Н34Ы2О3 + НС1 + 1,5 Н2О.
Схема 1 5
Синтез аналогов 3-цианоиндола
Пример № 155. 5-Бензилокси-3-циано-2(4-бензилоксифенил)-1Н-индол.
В реакционной колбе смешивали 5бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол № 1 41 (5,90 г, 1 4,6 ммоль) с СН2С12 (90 мл) и охлаждали до 0°С (исходное вещество не полностью растворялось в СН2С12). При энергичном перемешивании добавляли по каплям раствор хлорсульфонилизоцианата (2,26 г, 1 6,6 ммоль) в СН2С12 (25 мл) в течение 45 мин. Реакция протекала при 0°С в течение 2 ч до тех пор, пока тонкослойной хроматографией регистрировалось образование нерастворимого Ы-хлорсульфониламидного промежуточного продукта. После этого периода по каплям добавляли Е13Ы (1 ,47 г, 1 4,6 мл) в СН2С12 (25 мл) в течение 45 мин при 0°С. Нерастворимый остаток становился растворимым в реакционном растворителе по мере того, как завершалось добавление Е13Ы. Реакция дополнительно протекала в течение 1 ч при 0°С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Протекание реакции можно было наблюдать по образованию нерастворимой твердой фазы продукта по мере того, как шло время реакции. Растворитель удаляли и твердый остаток очищали путем растирания с метанолом получением (4,0 г, 63,8%). Т.пл .=238-242°С; Ή ЯМР (ДМСО) 12,31 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н, 1=8,8 Гц),
7,48 (д, 4Н, 1=7,25 Гц), 7,55-7,30 (м, 7Н), 7,23 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,8 Гц), 5,20 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н); Μδ ΕΙ т/ζ 430 (М+).
Пример № 156. 4-(2-Хлорэтокси)бензилбромид.
К 4-(2-хлорэтокси)бензиловому спирту САδ Νο. [111728-87-1] (6,4 г, 34,31 ммоль) в диоксане (100 мл) при 0°С медленно добавляли тионилбромид (7,13 г, 34,31 ммоль). Реакция протекала при 0°С в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл) и промывали Н2О (1 х 30 мл), затем ЫаНСО3 (2 х 25 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический экстракт сушили над ΜдδО4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15% ΕΐОАс/гексан) с получением 5,0 г желаемого продукта. Т.пл.=64-66°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,37 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,93 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,24 (т, 2Н, 1=5,05 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=5,27 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 248 (М+).
Пример № 157. Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-3циано-1Н-индол.
В реакционной колбе исходное вещество, представляющее собой 3-цианоиндол № 155 (2,86 г, 6,64 ммоль), растворяли в ДМФА (25 мл) при 0°С и медленно добавляли ЫаН (191,2 мг, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Приготовленный, как указано выше, содержащий анион индола раствор, взятый при помощи шприца, медленно добавляли в отдельную реакционную колбу, содержащую 4-(2-хлорэтокси)-бензилбромид № 156 (1,81 г, 7,28 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и доводили до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили несколькими каплями Н2О. Реакционную смесь распределяли между ΕιΟΑο (2 х 100 мл) и Н2О (80 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли (80 мл), сушили над Μ§δΟ4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем растирания с эфиром с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,80 г, 70,4%). Т.пл .= 160-162°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,53-7,28 (м, 13Н), 7,23 (м, 3Н), 6,97 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 9,0 Гц), 5,37 (с, 2Н), 5,18 (с, 4Н), 4,15 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=5,3 Гц); Μδ ΕΙ т/ζ 598 (М+).
Примеры №№ 158 и 159.
Замещение группы хлорпиперидином и гексаметиленамином выполняли аналогично методике, описанной в способе 6, с использованием № 157 в качестве исходного вещества, см.
Пример № 158. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Т.пл .= 148-150°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,54-
7,30 (м, 13Н), 7,25-7,18 (м, 3Н), 6,98 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 1=9,0 Гц), 6,84-6,74 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,35 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,35 (ушир. с, 4Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,25 (м, 2Н); ИК 3400, 2910, 2250, 1250 см-1; Μδ ЕАВ 648 [М+Н]+.
Пример № 159. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол.
Ή ЯМР (ДМСО) 8,60 (ушир. с, 1Н), 7,60-
7,28 (м, 12Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 6,97 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 1=9,0 Гц), 6,88-6,75 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,92 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,77 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,63 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,40 (м, 4Н); Μδ ΕΙ т/ζ 661 (М+).
Примеры № 138 и № 139.
Бензиловую часть простых эфиров удаляли путем переноса водорода с использованием 1,4циклогексадиена и 10% Рб/С как описано в способе 7. Соединения преобразовывали в их соответствующие солянокислые соли, как описано в способе 8.
Пример № 138. 5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол-3-карбонитрил (НС1).
Т.пл.= 173-175°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,40 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н),
7.30 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,02-6,90 (м, 3Н), 6,88 (с, 4Н), 6,75 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 9 Гц), 5,33 (с, 2Н),
4.30 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,51-3,38 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, 4Н), 1,68-1,59 (м, 1Н), 1,26-
1,21 (м, 1Н); ИК 3400, 2200, 1250 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 467 (М+); СНЫ рассчитан для С2дН29ЫзОз + 1,0 НС1 + 1,0 Н2О.
Пример № 139. 1-[4-(2-азепан-1илэтокси)бензил]-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (НС1).
Т.пл.= 160-163°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,22 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,0-6,90 (м, 3Н), 6,87 (с, 4Н), 6,74 (дд, 1Н, 1=2,41 Гц, 9 Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 3,50-3,30 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 1,85-1,70 (м, 4Н), 1,65-1,50 (м, 4Н); ИК 3300, 2200, 1250 см-1; Μδ ΕΙ т/ζ 481 (М+); СНЫ рассчитан для С30Н31Ы3О3 + 1 НС1 + 1 Н2О.
Сложные зфиры индолов №№ 97 и 98.
выше.
Таблица 9
Способ 9.
Пример № 162. Дипивалат 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси) бензил]-1Н-индол-5-ола.
В качестве исходного вещества для этого синтеза использовали свободное основание из примера № 97. Соединение № 97 (1 ,0 г, 2,5 ммоль) в 20 мл СН2С12 обрабатывали диизопропилэтиламином (0,7 г, 6,3 ммоль) и каталитическим количеством ДМАФ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали пивалоилхлоридом (0,7 мл, 5,6 ммоль), давали ей дойти до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали обработке разбавлением СН2С12 и промыванием водой и насыщенным раствором соли. После высушивания над Мд8О4 раствор упаривали и хроматографировали на силикагеле (МеОН/ СН2С12, 1 :1 9) с получением желаемого вещества в виде оранжевой пены (1,08 г). Это вещество поглощали 1 5 мл этилацетата и обрабатывали
2,5 мл 1М раствора НС1/Б12О. Добавляли гексан до тех пор, пока раствор не становился мутным. Продукт выпадал в осадок в виде соли с НС1. Это вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением 0,42 г чистого № 162: Т.пл.=182-185°С; СНЫ рассчитан для С39Н4вЫ2О5 + НС1 + 0,25 Н2О.
Пример № 1 60. Дипропионат 1-[4-(2азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НС1).
Соединение получали аналогично примеру № 1 62, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовалось соединение из примера № 98 и в качестве ацилирующего агента использовался пропионилхлорид: Т.пл.=170,5-172°С; СНЫ рассчитан для С3бН42Ы2О5 + НС1 + 0,75 Н2О; М8 ГАВ 605 (М+Ыа)+.
Пример № 1 61 . Дипивалат 1 -[4-(2-азепан1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ола (НС1).
Соединение получали аналогично примеру № 1 62, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовалось соединение из примера № 98: Т.пл.=1 43-1 51 °С; СНЫ рассчитан для С40Н50Ы2О5 + НС1 + 0,75 Н2О.
Экспериментальная часть для примера № 1 66.
Схема 1 6
Синтез № 1 66
Пример № 166. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1-{4-[3-(пиперидин-1-ил)-пропокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 1 6, и стадии процесса представлены ниже.
Способ 11 .
Пример № 163а. 4-(3-хлорпропокси)бензиловый спирт.
Раствор 4-гидроксибензилового спирта СА8 Ыо. [623-05-2] (10 г, 80,5 ммоль) в этаноле (70 мл) обрабатывали 1,3-бромхлорпропаном (1 6,0 г, 1 00 ммоль) и гидроксидом калия (5,0 г, 89 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и фильтровали, а затем фильтрат упаривали. Продукт упаривания поглощали эфиром и промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Вещество хроматографировали на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (3:7) с получением 11,6 г продукта в виде твердого вещества белого цвета: Т.пл.=65°С; ‘Н ЯМР (ДМСО) 7,21 (д, 2Н,
1=8,8 Гц), 6,88 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,03 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 4,40 (д, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,05 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 3,77 (т, 2Н, 1=6,4 Гц); М8 Е1 т/ζ 200.
Способ 12.
Пример № 163Ь. 4-(3-хлорпропокси)бензилбромид.
Раствор, содержащий 4-(3-хлорпропокси) бензиловый спирт № 162 (10,6 г, 52,8 ммоль) в диоксане (0,125 л) охлаждали до 0°С и обрабатывали добавлением по каплям тионилбромида (12,0 г, 58,0 ммоль). Через 10 мин реакция завершалась. Диоксан разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, насыщенным раствором соли, а затем сушили над Мд8О4. Продукт реакции упаривали с получением 15 г масла: 1Н ЯМР (ДМСО) 7,36 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,77 (т, 2Н, 1=6,4 Гц); М8 (ЕАВ) 266 (М+Н+).
Способ 13.
Пример № 164. 5-Бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-1-[4-(3-хлорпропокси)бензил]-3-метил-1Н-индол.
Раствор, содержащий 5-бензилокси-2-(4бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол № 7 (6,5 г,
15,5 ммоль) в ДМФА (60 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали путем добавления гидрида натрия (0,68 г, 17,0 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Затем медленно добавляли раствор 4-(3-хлорпропокси)-бензилбромида № 163 в ДМФА (10 мл). Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния и упаривали. Продукт упаривания обрабатывали метанолом, и в осадок выпадало 5 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 130-132°С.
Способ 1 4.
Пример № 165. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси) бензил]-3-метил-1Н-индол.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4-(3-хлорпропокси)бензил]-3-метил-1Ниндола № 164 (3 г, 5,1 ммоль), йодистого калия (2,5 г, 15,3 ммоль) и пиперидина (3,0 мл, 30,6 ммоль) нагревали в ДМФА (30 мл) при 100°С в течение 1 8 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем выливания в воду и экстрагирования этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Раствор упаривали до получения масла и продукт осаждали путем добавления метанола. Продукт получали в виде белого твердого вещества: Т.пл.=104-106°С; !Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, 1=7,5 Гц), 7,38 (кв, 4Н, 1=7,9 Гц), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,12-7,10 (м, 4Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,0 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н,
1=6,4 Гц), 2,35-2,20 (м, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 1,78-
1,75 (м, 2Н), 1,47-1,42 (м, 4Н), 1,40-1,31 (м, 2Н); М8 Е1 т/ζ 650.
Способ 15.
Пример № 166. 2-(4-Гидроксифенил)-3метил-1-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]бензил}-1Н-индол-5-ол.
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1 -[4-(3 -пиперидин-1 -илпропокси)бензил]3-метил-1Н-индола № 165 (2,35 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и этаноле (25 мл) добавляли к
2,3 г 10% палладия на углероде. Добавляли циклогексадиен (10 мл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и реакционную смесь упаривали и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (4:1 ), чтобы элюировать продукт (0,8 г) в виде белой пены: Т.пл .=125-130°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 9,68 (с, 1Н),
8,70 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,74 (д, 4Н, 1=2,6 Гц), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, 1=6,4 Гц),
3,60-3,15 (м, 2Н), 2,62-2,38 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 4Н), 1,42-1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (ушир.), 2900, 1620, 1515 см-1; М8 Е1 т/ζ 470.
Синтез № 1 67 и № 1 68.
Таблица 1 0
Пример Ка Ζ
Νο. 167 Ό
Νο. 168
1- МаВНА, ЕЮН
2- 5ОС<э ТГФ
Схема 1 7
Схема синтеза для примеров № 167 и № 168 он
САЗ #[121-33-5]
Пример № 170
Пример №171
Синтез примера № 1 67. 2-(4Гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин-
1- ил-этокси)бензил]-3-метил-1Н-индол-5-ол.
Пример № 169. Этиловый эфир (4-формил-
2- метоксифенокси)уксусной кислоты.
Колбу, содержащую ванилин, (20 г, 0,13 моль), этилбромацетат (28,4 г, 0,17 моль), карбонат калия (32,7 г, 0,24 моль) и 200 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры. Ацетон удаляли и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетат промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Органический слой упаривали и твердую фазу растирали с гексаном с получением 28,4 г соединения, указанного в примере № 169. Т.пл .=56-59°С; 'Н ЯМР (ДМСО) 9,83 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 8,3 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,91 (с, 2Н), 4,16 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц),
3,84 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 238; (М+); СВЫ рассчитан для С12Н14О5.
Пример № 1 70. Этиловый эфир (4хлорметил-2-метоксифенокси)уксусной кислоты.
Раствор соединения из примера № 1 69 (28,8 г, 0,119 моль) в 600 мл смеси ΕΐΟН/ТГФ обрабатывали борогидридом натрия (2,25 г, 0,06 моль) при 0°С и перемешивали в течение 45 мин. Растворители выпаривали и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н раствором НС1. Полученный таким образом продукт (14,2 г, 0,059 моль) в виде масла растворяли в 1 40 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Этот раствор затем обрабатывали добавлением по каплям тионилхлорида (7,38 г, 0,062 моль) при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь выливали в 400 мл воды и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Продукт упаривали и хроматографировали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (1:9). Продукт получали в виде 10,5 г твердого вещества белого цвета. Т.пл.=64-66°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,06 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 2,2 Гц), 6,83 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,75 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н),
4,13 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,77 (с, 3Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 258 (М+); СНЫ рассчитан для С1 2Н1 5С1О4.
Пример № 171. Этиловый эфир {2метокси-4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси} уксусной кислоты.
Алкилирование индола № 7 выполняли, как описано ранее в способе № 3 с использованием соединения из примера № 1 70 в качестве злектрофила.
Т.пл.=120-123°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,48-
7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц),
5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,58 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,0 Гц); М8 ΕΙ т/ζ 641 (М+).
Пример № 172. 2-{2-Метокси-4-[5бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенокси}этанол.
Восстановление сложного эфира № 171 выполняли как описано ранее в способе 4.
Т.пл.=86-90°С; 1Н ЯМР (ДМСО) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,76 (т, 1Н, 1=5,5 Гц), 3,83 (т, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,63 (кв, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,56 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 599 (М+).
Пример № 173. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-бромэтокси)бензил]-3-метил- 1Н-индол.
Превращение спирта из примера № 1 72 в бромид выполняли аналогично таковому, описанному в способе 5.
Т.пл.= 150-152°С; '11 ЯМР (ДМСО) 7,48-
7,20 (м, 13Н), 7,18-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц),
5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,15 (т, 2Н, 1=5,3 Гц),
3,70 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,58 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н); М8 ΕΙ т/ζ 661 (М+).
Пример № 174. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -[3 -метокси-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Замещение бромида пиперидином выполняли как описано ранее в способе 6.
'|| ЯМР (ДМСО) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-
7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н),
3,90 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,55 (с, 3Н), 2,62-2,50 (ушир. с, 2Н), 2,45-2,30 (ушир. с, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,40-1,35 (м, 2Н); М8 ГАВ т/ζ 667 (М+Н+).
Пример № 175. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1 -[2-метокси-4-(2-азепан-1 илэтокси)бензил]- 1Н-индол.
Реакцию проводили точно так же, как для № 174, за исключением того, что для замещения бромида вместо пиперидина использовали гексаметиленамин.
'|| ЯМР (ДМСО) 7,48-7,20 (м, 13Н), 7,18-
7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,5 Гц, 8,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,24 (дд, 1Н, 1=1,9 Гц, 8,1 Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н),
3,90 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,55 (с, 3Н), 2,85-2,70 (ушир. с, 2Н), 2,70-2,55 (с, 4Н), 2,10 (с, 3Н),
1,60-1,15 (м, 8Н); М8 ГАВ т/ζ 681 (М+Н+).
Пример № 167. 2-(4-Гидроксифенил)-1-[3метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-3метил-1Н-индол-5-ол.
Соединение № 1 73 гидрировали посредством гидрирования с переносом водорода, как описано ранее в способе 7. Соединения выделяли в виде солянокислых солей путем растворе63 ния в эфире и обработки 1,2 эквивалента 1н раствора НС1 в эфире (что представляет собой вариант способа 8).
Т.пл.=123-127°С; ‘Н ЯМР (ДМСО) 10,20 (ушир. с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,79 (м, 2Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,4 Гц, 8,8 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 6,33 (дд, 1Н, 1=1,7 Гц, 8,1 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,23 (т, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,60 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н),
2,10 (с, 3Н), 1,70 (м, 5Н), 1,35 (м, 1Н); ИК (КВг) 3500, 1500, 1275 см-1; М8 ГАВ т/ζ 487 (М+Н)+; С30Н34Ы2О4 + 1 НС1 +1,0 Н2О.
Пример № 168. 2-(4-Гидроксифенил)-1-[3метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-3метил-1Н-индол-5-ол.
Получено тем же путем, как описано для примера № 167. Т.пл.=142-146°С; Ή ЯМР (ДМСО) 10,36 (ушир. с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц),
6,87 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,79 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,2 Гц, 8,6 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,33 (дд, 1Н, 1=1,5 Гц, 8,1 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,24 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,60 (с, 3Н), 3,40 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н), 1,55 (м, 4Н); ИК (КВг) 3300, 1500, 1270, 1200 см-1; М8(+) ГАВ т/ζ 501 (М+Н)+; С31Н36Ы2О4 + 1,0 НС1 + 0,12 СН3ОН.
Биологические характеристики
Способ 1 6.
Испытание на связывание рецептора эстрогена ίη νίΐτο.
Приготовление рецептора
Клетки яичника китайского хомячка, дающие сверхэкспрессию рецептора эстрогена, выращивали в чашках площадью 150 мм2 в составе из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла + 10% фетальной коровьей сыворотки, очищенной покрытым декстраном древесным углем. Чашки дважды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером по одному разу - 10мМ ТИ8-НС1, рН 7,4, 1мМ ЭДТК. Клетки собирали из культуры путем соскоба с поверхности и затем суспензию клеток помещали на лед. Клетки разрушали при помощи портативной механизированной дробилки, применяя обработку в два захода по 1 0 с. Сырой препарат центрифугировали при 12000д в течение 20 мин с последующим вращением в течение 60 мин при 100000д. получая свободный от рибосом цитозоль. Затем цитозоль замораживали и хранили при -80°С. Концентрацию белка в цитозоле оценивали с использованием испытания ВСА со стандартным белком сравнения.
Условия испытания на связывание
Конкурентный анализ выполняли на 96луночном планшете (полистирол*), который связывает (иммобилизует) <2% общего количества исходного [3Н]-17в-эстрадиола, и для каждого значения данных измерения проводили трижды. Брали аликвоту 1 00 мкг/1 00 мкл пре парата рецептора в расчете на лунку. Добавляли насыщающую дозу состава 2,5нМ |3Ή|-17βэстрадиол + конкурент (или буфер) в объеме 50 мкл; в случае предварительной конкуренции, когда проводили оценки при 100- и 500-кратном количестве конкурента, использовали только 0,8нМ [3Н]-17в-эстрадиол. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. По окончании этого инкубационного периода в каждую лунку добавляли 150 мкл охлажденного льдом древесного угля, покрытого декстраном (5% активированный древесный уголь, покрытый 0,05% декстраном 69К) и планшет немедленно центрифугировали при 99д в течение 5 мин при 4°С. Затем отбирали 200 мкл надосадочного раствора для подсчета числа сцинцилляций. Подсчет для образцов вели до достижения значения 2% или до истечения 1 0 мин, в зависимости от того, какой из этих случаев происходил первым. Поскольку полистирол абсорбирует малое количество [3Н]-17в-эстрадиола, лунки, содержащие радиоактивность и цитозоль, но не обработанные активированным углем, включались в количественное определение имеющегося в наличии изотопа. Кроме того, лунки, содержащие радиоактивность, но не содержащие цитозоля, обрабатывали древесным углем, чтобы оценить не удаляемое число распадов [3Н]-17в-эстрадиола в минуту. Использовались 96-луночные планшеты Согшпд #2588096, поскольку для них было показано, что они связывают малое количество эстрадиола.
Анализ результатов
Число отсчетов радиоактивности в минуту (СРМ) автоматически пересчитывалось в число распадов в минуту (ОРМ) при помощи сцинцилляционного счетчика Весктап Ь8 7500 с использованием набора потушенных эталонов, чтобы генерировать Н Ыо. для каждого образца. Чтобы рассчитать % связывания эстрадиола в присутствии 100-кратного или 500-кратного избытка конкурента, применяли следующую формулу:
((ОРМ образца - ОРМ не удаленного древесным углем остатка)/(ЭРМ эстрадиола - ОРМ не удаленного древесным углем остатка)) х 1 00% = % связывания эстрадиола.
Для получения кривых Ιί.'50 строят график зависимости % связывания от соединения. Значения Юзо получают для соединений, у которых проявляется конкуренция >30% при 500кратной концентрации конкурента. Описание этих методов см. в Ни1те, Ε.Ο, еб. 1992. Кесер1ог-Ыдап6 Шетасбопз: А Ргас11са1 Арргоасй. ШЬ Рге88, Ые\т Уогк. (см. в особенности главу 8).
Таблица 11
Связывание рецептора эстрогена
Пример № X 9 Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 85 Η н О 0.45
Νο. 86 Η 4’-ОН о 0.12
Νο. 87 ОН Н о 0.030
Νο. 88 ОМе 4’-ОН о О?35
Νο. 89 ОН 4’-ОМе о 0.30
Νο. 90 ОМе 4’-ОМе о 0.60
Νο. 91 ОМе 4’-ОМе о 0.52
Νο. 92 ОН 4’-0Ее о 0.062
Пример № X 9 Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 93 ОН 4’-0ЕГ О 0.090
Νο. 94 Ε 4’-ОН Ό 0.20
Νο. 97 ОН 4’-ОН Ό 0.060
Νο. 98 ОН 4’-ОН О 0.050
Νο. 99 ОН 4’-ОН о 0.03
Νο. 100 ОН 4’-ОН / \ 0.06
Νο. 101 ОН 4’-ОН 0.04
Νο. 102 ОН 4’-0Н 0.08
Νο. 103 ОН 4’-ОН <с 0.2
Νο. 104 ОН 4*-ОН 0.1
Νο. 105 ОН 4*-ОН / _ 0.028
Νο. 106 ОН 4’-ОН χ+Ι- Ν— / 0.1
Νο. 107 он 4’-ОН -о 0.06
Пример N X 9 Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 108 ОН 4’-ОН ь 0.02
Νο. 109 ОН 4’-ОН 4 0.17
Νο. 110 ОН 4’-ОН о- 0.037
Νο. Ш ОН 4’-ОН 4” 0.15
Νο. 112 ОН 4’-ОН т 0.07
Νο. 113 ОН 4’-ОН г0-он 0.047
Νο. 114 ОН 4’-ОН 0.001
Νο. 115 ОН 4’-ОН 0.15
Νο. 116 ОН 4’-Е1 о 0.04
Νο. 117 ОН 4’-Е1 О 0.10
Νο. 118 ОН 3’-ОМе,4’-ОН о Ν/Α
Νο. 119 ОН 3’,4’-ОСН2О- о 0.070
Пример Νδ X 9 Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 120 ОН 4’-0-ΐΡτ о 0.10
Νο. 121 ОН 4’-0-1Рг О 0.080
Νο. 122 ОН 4’-О-Ср Ό 0.080
Νο. 123 ОН 4’-СЕз О 0.17
Νο. 124 он 4'-СН3 Ό 0.11
Νο. 125 он 4’-С1 Ό 0.11
Νο.126 он 2’,4’,-Οίπιβ(1ιοχγ О ΝΖΑ .
Νο. 127 он З’-ОН О 0.019
Νο. 128 он З’-ОН О 0.009
Νο. 129 он 4'-ОН,3’-Е1 о 0.0055
Νο. 130 он 4’-ОН, З’-Н О 0.013
Νο. 131 он З’-ОМе о 0.12
Νο. 132 он 4'-ОСЕ3 Ό 0.05
Таблица 12
Связывание рецептора эстрогена
Пример № X ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
N0. 133 α Η Ό 0.004
Νο. 134 С1 Η Ό 0.024
Νο. 135 С1 Η Ο 0.029
Νο. 136 α СНз Ό 0.013
Νο. 137 Β Η Ό 0.15
Νο. 138 СЫ Η Ό 0.011
Νο. 139 ΟΝ Η Ο 0.023
Таблица 13
Связывание рецептора эстрогена
Пример № К Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 160 В Ό • Ν/Α
Νο- 161 ι-Ви Ο Ν/Α
Νο. 162 С-Ви Ό Не связывает
Таблица 1 4 Связывание рецептора эстрогена
Пример № X Ω Ζ Связывание рецептора, 1С50, мкМ
Νο. 166 он 4'-ΟΗ о 0.099
Таблица 15
Связывание рецептора
Пример № Ζ Связывание рецептора 1С50, мкМ
Νο.167 Ό 0,08
Νο-168 О 0,057
Способ 1 7.
Испытание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавы.
Сохранение и обработка клеток
Клетки Ишикавы сохраняли в составе из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла Р12 (50%:50%), содержащей феноловый красный + 10% фетальной коровьей сыворотки, и среду дополняли 2мМ Глутамаксом (О1и1ашах), 1% Реп/81гар и 1мМ пируватом натрия. За пять дней перед началом каждого эксперимента (обработки клеток) среду заменяли на состав из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла Р12, не содержащей феноловый красный + 10% сыворотки, очищенной покрытым декстраном древесным углем. В день перед обработкой клетки собирали из культуры, используя 0,5% трипсин/ЭДТК, и высевали с плотностью 5 х 104 клеток на ячейку в 96луночные планшеты для культивирования тканей. Испытуемые соединения дозировали в концентрации 1 0-6, 1 0-7 и 1 0-8М в дополнение к дозировке 10-6М (соединение) + 10-9М 17βэстрадиол, чтобы оценить способность соединений к выполнению функции антиэстрогенов. Клетки обрабатывали в течение 48 ч перед испытанием. Каждый 96-луночный планшет содержал контрольный образец 1-β-эстрадиола. Число популяций для образца при каждой дозе составляло п=8.
Проба со щелочной фосфатазой:
По окончании 48 ч среду отсасывали и клетки промывали три раза физиологическим раствором с фосфатным буфером. К каждой лунке добавляли 50 мкл лизисного буфера (0,1М ТГ18-НС1, рН 9,8, 0,2% Тгйоп Х-100). Планшеты выдерживали при -80°С в течение, как минимум, 1 5 мин. Планшеты размораживали при 3-°С, после чего добавляли 150 мкл 0,1М ТП8-НС1, рН 9,8, содержащего 4мМ паранитрофенилфосфат (ρΝΡΡ), к каждой лунке (конечная концентрация паранитрофенилфосфата 3мМ).
Расчеты спектральной поглощательной способности и наклонов кривых проводили с использованием программы КлпейсСа1с Лррйеаίίоп (Βίο-Тек Шкр-цшейз, Шс., ^1поозк1, УТ). Результаты выражены в виде среднее значение +/- стандартное отклонение скорости ферментативной реакции (наклон), усредненной по линейной части кинетической кривой реакции (считывание показаний оптической плотности каждые 5 мин в течение 30-минутного периода считывания показаний спектральной поглощательной способности). Результаты для соединений суммированы в виде значения отклика, выраженного в процентах по отношению к 1нМ 1-β-эстрадиолу.
Различные соединения испытывали на эстрогенную активность методом щелочной фосфатазы и рассчитывали соответствующие зна69 чения эффективной дозы ΕΌ50 (индекс цвета 95%). В следующем списке перечислены четыре соединения, использовавшиеся в качестве эта лонов:
17в-эстрадиол 0,03нМ
17а-эстрадиол 1,42нМ
Эстриол 0,13нМ
Эстрон 0,36нМ
Описание таких методов представлено в работах Нобпка, С.Р., На1а. Н., КигатоЮ. Н. апб 6игр1бе, Ε. (1986). ΕΓΓοοΙδ оГ Чсгсиб 1югтопс5 апб апилсгсибх оп а1ка1тс рНохркИахе асбуйу ш 1итап спботс1па1 сапссг сс11§ (Ыпка\\а Ьшс). Сапссг Есзсагск, 46:2771-2774, и Ь1й1сйс1б, В.А., 6игр1бс, Ε., ΜηΓΚΕλνΕζ, Ь., ΜΟΧΟΕ}', В. апб НоскЬсгд, Е.В. (1990). А 81тр1с апб кспыйус ιηίсгоШсг р1а1с сЧгодсп Ыоаззау Ьазсб оп 8Йти1абоп а1ка1шс рНохркйахс т НЫкама ссШ; ΕδΙίΌдсп асбоп оГ Ό5 абгспа1 Чсгсибх. Εпбос^^по1оду, 6:2757-2762.
Испытание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавы
Соединение 17β-эстрадиол Тамоксифен
Ралоксифен
Пример № 98 % активности
Активность 100%
Активность 0% (45% с 1нМ β-эстрадиолом)
Активность 5% (5% с 1нМ β-эстрадиолом)
Активность 1 % (1 % с 1нМ β-эстрадиолом)
Способ 18.
Испытание на инфекцию 2Х УГГ ΕΕΕ Сохранение и обработка клеток
Клетки яичника китайского хомячка, которые были подвергнуты устойчивой трансфекции рецептором эстрогена человека, сохраняли в составе из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла + 1 0% фетальной коровьей сыворотки. За 48 ч до обработки питательную среду заменяли на состав из модифицированной по способу Дульбекко среды Игла, не содержащей феноловый красный + 1 0% фетальной коровьей сыворотки, очищенной покрытым декстраном древесным углем (среда для обработки). Клетки высевали с плотностью 5000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, содержащие 200 мкл среды на лунку.
Трансфекция с фосфатом кальция
Репортер-ДНК, т.е. перемещаемую ДНК (плазмида Р го тс да р6Ь2, содержащая две парных копии вителлогенина ΕΕΕ в присутствии минимального промотора типа тимидинкиназы, управляющего геном люциферин-монооксигеназы) объединяли с экспрессирующей Вгалактозидазу плазмидой рСН110 (РЬатташа) и ДНК-носителем (р!^18И) в следующем соотношении:
мкг репортер-ДНК мкг ДНК рСН11 0 мкг р!^18И мкг ДНК на 1мл трансфекционного раствора
ДНК (20 мкг) растворяли в 500 мкл 250мМ стерильного СаС12 и по каплям добавляли 500 мкл 2 X НсВδ (0,28Μ ЫаС1, 50мМ Ы-2гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота, 1,5мМ Ыа2НР04, рН 7,05) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. 20 мкл этой смеси добавляли к каждой лунке с клетками и оставляли для воздействия на клетки в течение 1 6 ч По окончании этой инкубации осадок удаляли, клетки промывали средой, производили замену на свежую среду для обработки и обрабатывали клетки либо носителем, либо 1нМ 17β-эстрадиолом, либо 1мкМ соединением, либо комбинацией 1мкМ соединения + 1нМ 17β-эстрадиола (испытания на антагонизм к эстрогену). Обработку при каждом варианте условий выполняли в 8 лунках (п=8), которые инкубировали в течение 24 ч перед испытанием на люциферин-монооксигеназу.
Испытание на люциферин-монооксигеназу
По прошествии 24 ч воздействия на соеди нения среду удаляли и каждую лунку промывали 2-кратно 1 25 мкл физиологического раствора с фосфатным буфером, не содержащего Мд++ и Са++. После удаления физиологического раствора с фосфатным буфером в каждую лунку добавляли 25 мкл лизисного буфера Рготсда и оставляли на 1 5 мин при комнатной температуре, а затем на 15 мин при -80°С и на 15 мин при 37°С. 20 мкл лизата перемещали в непрозрачный 96-луночный планшет для оценки активности люциферин-монооксигеназы, а остальной лизат (5 мкл) использовали для оценки активности В-галактозидазы (нормализации трансфекции). Люциферановый субстрат (Рготсда) автоматически добавляли к каждой лунке в виде аликвоты в 1 00 мкл при помощи люминометра и в течение 1 0 с после добавления считывали полученный световой поток (в относительных световых единицах).
Испытание на инфекцию люциферинмонооксигеназы (эталоны)
Соединение 17β-эстрадиол Эстриол
Тамоксифен
Ралоксифен % активности Активность 1 00% Активность 38% (1% с 1нМ 17β-эстрадиолом) Активность 0% (1 0% с 1нМ 17β-эстрадиолом) Активность 0% (0% с 1нМ 17β -эстрадиолом)
Испытание на В-галактозидазу
К оставшимся 5 мкл лизата добавляли 45 мкл физиологического раствора с фосфатным буфером. Затем добавляли 50 мкл буфера Рготсда для испытания 2Х на В-галактозидазу, хорошо перемешивали и инкубировали при
37°С в течение 1 ч. Для каждого отдельного эксперимента подготавливали планшет, содержащий калибровочную кривую (значения от 0,1 до 1,5 миллиединиц, взятые троекратно каждое). Планшеты анализировали на спектрофотометрическом планшет-ридере Мо1еси1аг Оеу1се5 при 41 0 нм. Оптические плотности преобразовывали из неизвестных величин в миллиединицы активности путем математической экстраполяции калибровочной кривой.
Анализ результатов
Данные испытания на люциферинмонооксигеназу получали в виде относительных световых единиц, которые накапливались в течение 1 0 с измерений и автоматически преобразовывались в файл 1МР (8А8 Кс.), где производилось вычитание значений фона в относительных световых единицах. Данные пробы на Вгалактозидазу автоматически импортировались в файл, и эти значения делились на значения относительных световых единиц, чтобы провести нормализацию данных. Средние значения и стандартные отклонения определяли из п=8 для каждого варианта обработки. Активность соединений сравнивали с 17β-эстрадиолом для каждого планшета. Величину активности в процентах по отношению к 17β-эстрадиолу рассчитывали с использованием формулы %=[(значение для соединения)/(контрольное значение для эстрадиола)] х 100.
Эти методики описаны в работе ΤζιιΚο тап, М.Т., Е§1у, А., 8ап115о-Меге, Ό., ПашеНап, Р., Рагкег, М.С., 81е1п, КВ., Р1ке, ΐ.ν. апб МсОоппе1, Э.Р. (1994). Трансактивационная способность рецептора эстрогена человека определялась как в клеточном окружении, так и в окружении промотора, и была опосредована двумя функционально различными внутримолекулярными областями (см. Мо1еси1аг Епбосппо1оду, 8:21-30).
Таблица 1 6
Активность люциф >еразы при инфекции
Пример № 1мкМ 1 мкМ + 17β-эстрадиол
Ыо. 85 -2 43
Ыо. 86 -5 2
Ыо. 87 0 0
Ыо. 88 4 44
Ыо. 89 16 18
Ыо. 90 3 58
Ыо. 91 -3 56
Ыо. 92 -4 -2
Ыо. 93 -3 -2
Ыо. 94 -5 15
Ыо. 95 -4 -4
Ыо. 96 12 8
Ыо. 97 -4 -5
Ыо. 98 5 5
Ыо. 99 5 6
Ыо. 100 9 10
Ыо. 101 14 9
Ыо. 102 9 10
Ыо. 103 13 10
Ыо. 104 7 7
Ыо. 105 5 5
Ыо. 106 10 81
Ыо. 107 -1 54
Ыо. 108 11 10
Ыо. 109 6 5
Ыо. 110 8 10
Ыо. 111 25 23
Ыо. 112 10 10
Ыо. 113 14 16
Ыо. 114 1 -1
Ыо. 115 11 10
Ыо. 116 -1 1
Ыо. 117 0 1
Ыо. 118 Ы/А Ы/А
Ыо. 119 -1 -1
Ыо. 120 -1 1
Ыо. 121 0 1
Ыо. 122 1 5
Ыо. 123 -1 1
Ыо. 124 -2 -2
Ыо. 125 -3 -2
Ыо. 126 -1 0
Ыо. 127 -3 -4
Ыо. 132 -5 -2
Ыо. 133 7 9
Ыо. 134 9 5
Ыо. 135 7 3
Ыо. 136 16 10
Ыо. 137 6 8
Ыо. 138 -2 -1
Ыо. 139 -12 -13
Ыо. 160 Ы/А Ы/А
Ыо. 161 Ы/А Ы/А
Ыо. 162 -14 -13
Ыо. 166 25 23
Ыо. 167 4 10
Ыо. 168 3 7
Способ 19.
Испытание на крысах на утеротрофическое/антиутеротрофическое биологическое воздействие.
Эстрогенные и антиэстрогенные свойства соединений определяли в утеротрофическом испытании (4 дня) на незрелых крысах (как описано ранее в работе Ь.1. В1аск апб КЬ. Сообе, ЫТе 8с1епсе5, 26, 1453 (1980). Незрелые крысы линии 8ргадие Оа\\'1еу) (самки, возраст 18 дней) подвергались испытаниям группами по шесть особей. Животные подвергались обработке путем ежедневной внутрибрюшинной инъекции 1 0 мкг соединения, 1 00 мкг соединения, (1 00 мкг соединения + 1 мкг 17β-эстрадиола) для проверки на антиэстрогенность, и 1 мкг 17βэстрадиола, совместно с 50% ДМСО/50% физиологического раствора в качестве носителя инъекции. На 4-й день животных умерщвляли путем асфиксии СО2 и их матки удаляли и сни73 мали избыток липида, удаляли все виды жидкости и определяли вес сырой ткани. Небольшую часть одного рога подвергали гистологическим исследованиям, а остаток использовали для вы деления всей РНК для того, чтобы оценить экс прессию гена 3 компонента хромосомного на бора.
Таблица 1 7
3-дневные испытания на незрелой матке крыс
Масса матки, мг Масса матки, мг Масса матки, мг Масса матки, мг
Пример № 100 мкг соединения 100 мкг соединения + 1 мкг 17в-эстрадиола 1мкг 17в-эстрадиола Носитель
Тамоксифен 71.4тд И/А 98.2 тд 42.7 тд
Ио. 85 41.1 тд 92.4 тд 94.4 тд 26.6 тд
Ио. 94 28.1 тд 93.7 тд 88.5 тд 22.3 тд
Ио. 97 27.4 тд 24.3 тд 63.2 тд 30.7 тд
Ио. 98 29.4 тд 27.9 тд 94.1 тд 35.9 тд
Ио. 100 59.9 тд 68.7 тд 91.9 тд 23.4 тд
Ио. 101 65.1 тд 71.0 тд 113.7 тд 27.7 тд
Ио. 122 46.7 тд 38.7 тд 103.4 тд 30.3 тд
Ио. 123 39.2 тд 61.4 тд 94.4 тд 26. 1 тд
Ио. 138 28.4 тд 37.9 тд 93.9 тд 24.6 тд
Ио. 139 30.4 тд 45.0 тд 82.1 тд 20.5 тд
Ио. 168 43.2 тд 81.7 тд 98.9 тд 25.5 тд
Способ 20.
Модель крыс, подвергнутых овариэктомии за 6 недель.
Самок крыс линии Зргадие Оа\\!су СО, подвергнутых овариэктомии или с симулированной овариэктомией, получали через 1 день после операции из питомника Тасошс Рагт (вес в интервале 240-275 г). Их помещали по 3 или 4 крысы в клетку, находящуюся в комнате с режимом 1 4/1 0 (свет/темнота) и обеспечивали пищей (еда для крыс Ригта 500) и водой аб 11ЫΙιιηι. Обработка для всех исследований начиналась через 1 день после поступления животных, и препараты дозированно вводились 5 или 7 дней в неделю, как указано, в течение 6 недель. Группа соответствующих друг другу по возрасту крыс с симулированной обработкой, не принимавших никаких препаратов, служила в качестве интактной, насыщенной эстрогеном контрольной группы в каждом эксперименте. Все препараты для обработки готовили в 1 % Твин 80 в нормальном физиологическом растворе с концентрациями, определенными таким образом, что объем препарата для обработки составлял 0,1 мл/100 г веса тела. 17в-эстрадиол растворяли в кукурузном масле (20 мкг/мл) и вводили подкожно, из расчета 0,1 мл на крысу. Все дозировки регулировали через интервалы в 3 недели, в соответствии с измерениями среднего веса тела в группе.
Через пять недель после начала обработки и за одну неделю до окончания эксперимента для каждой крысы оценивали плотность минерального вещества кости (далее ПМВК). Значения ПМВК для проксимальной берцовой кости (ргох1та1 ИЫае, РТ) и четвертого поясничного позвонка (1итЬаг уейаЬта, Ь4) измеряли у анестезированных крыс с использованием рентгеновского абсорбциометра с двумя энергиями лучей (Есйрке ХК-26, Иог1апб Сотр.Р1.А1кт8, ΑΙ). Измерения на рентгеновском абсорбциометре с двумя энергиями лучей (далее РА) для каждой крысы выполнялись следующим образом: за 1 5 мин до измерений на РА крысу анестезировали при помощи интраперитональной инъекции 100 мг/кг кетамина (Вп51о1 ЬаЬотаЮпе5, Зугасике, ИУ) и 0,75 мг/кг ацепромазина (асер^οтаζ^ηе; Ауесо, ЕЮобде, ΙΑ). Крысу помещали на акриловый столик под сканнер РА перпендикулярно к его трассе; конечности были вытянуты и прикреплялись к поверхности столика. Предварительное сканирование выполнялось при скорости сканирования 50 мм/с с разрешением сканирования 1,5 X 1,5 мм, чтобы определить интересующую область в РТ и Ь4. Для окончательных измерений ПМВК применяли программное обеспечение для малых целей при скорости сканирования 1 0 мм/с с разрешением 0,5 X 0,5 мм. Программное обеспечение позволяет оператору определить область шириной 1,5 см, перекрывающую общую длину Ь4. Значения ПМВК для соответствующих мест рассчитывали при помощи программного обеспечения как функцию ослабления двойного пучка рентгеновских лучей (46,8 кэв и 80 кэв), генерируемого источником, находящимся ниже объекта исследования, а детектор при этом передвигался вдоль исследуемой области над объектом исследования. Данные для значений ПМВК (выраженные в г/см2) и данные индивидуальных сканирований сохраняли для статистического анализа.
Через неделю после оценки ПМВК крыс умерщвляли путем замора углекислым газом и собирали кровь для определения содержания холестерина. Матки удаляли и определяли их вес. Общее содержание холестерина определяли при помощи клинического анализатора Вое75
Нппдег-МаппНенп НйасЫ 911 с использованием комплекта 01то1с51сго1/НР. Статистики сравни вали, используя однофакторный дисперсионный анализ по критерию Даннета (ΌιιηποΓδ 1еЧ).
Таблица 18
Исследование соединения из примера № 98 на крысах, подвергнутых овариэктомии за 6 недель
Обработка ПМВК (мг/см2)а,Ь Δ массы тела (г)а,с Масса матки (мг)а,с Холестерин (мг/дл)а,с
Ргох1та1 Т1Ь1а Ь4
Эксперимент0 Симуляция (интактная группа) 0.211**±0.003 0.183*±0.003 43.0*±6.0 426.4**±25.0 71.6**±5.0
Носитель (группа с овариэктомией) 0.189 ±0.004 0.169±0.004 62.7±8.2 118.2 ±7.8 87.2±3.0
Пример № 98 0,3 мг/кг, перорально 0.210**±0.003 0.173±0.003 46.8±6.6 149.3±4.4 59.0**±2.2
Ралоксифен 3 мг/кг, перорально 0.207**±0.006 0.170±0.003 25.3**±5.4 191.6**±9.3 55.0**±2.4
17β-эстрадиол 2 мкг/крыса, подкожно 0.224**±0.004 0.169±0.004 33.1**±4.9 426.0**±18.4 95.5±3.9
а Среднее значение ± стандартное отклонение Ь Через 5 недель обработки с Через 6 недель обработки а Ежедневная обработка х 7дней/неделя X 6 недель *р <0,05 по отношению к соответствующему значению для носителя **р <0,01 по отношению к соответствующему значению для носителя
Приложение
Список сокращений и обозначений, используемых в тексте, таблицах и на схемах реакций.
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ТГФ - тетрагидрофуран
М8 Е1 - масс-спектрометрия с электронной ионизацией
М8 ЕАВ - масс-спектрометрия с ионизацией при бомбардировке быстрыми атомами
СНЛ - элементный состав
ЭДТК - этилендиамминтетрауксусная кислота
1С50 - концентрация 50%-ного торможения или подавления
Ν/А - не определялось
Ме - метил
Е1- этил
1Рг- изопропил ΐ-Ви - трет-бутил Ср - циклопентил Вп - бензил

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индола общей структурной формулы I или II (I) (П) где Κι выбран из Н, ОН, -О-(С=О)-(С1-С!2)алкила (где алкил представляет собой линейную цепь или разветвленную), -О-(С1-С12)алкила (где алкил представляет собой линейную цепь, разветвленную или циклическую цепь), галогена; или -О-(С1-С4)-галогенированного алкила (включая трифторметокси и трихлорметокси);
    Κ2, Κ3, Κ.·|, Κ5 и Κ6 независимо выбраны из Н, ОН, -О-(С=О)-(С1-С!2)алкила (где алкил представляет собой линейную цепь или разветвленную), -О-(С1-С32)алкила (где алкил представляет собой линейную цепь, или разветвленную, или циклическую), галогена или -О-(С1 С4)галогенированного алкила (включая трифторметокси и трихлорметокси), циано, (С1 С6)алкила (линейная цепь или разветвленная) или трифторметила, при условии, что когда Κι представляет собой Н, К2 не является группой ОН;
    X выбран из Н, (С1-С6)алкила, циано, трифторметила, галогена;
    п равно 2 или 3;
    Υ выбран из
    а) группы
    V’ к где К7 и К8 независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил или фенил, необязательно замещенный (С1 -С6)алкилом (линейная цепь или разветвленная), (С1-С6)алкокси (линейная цепь или разветвленная), галогеном, -ОН, -СЕ3 или -ОСЕ3; или
    К7 и Κ8, соединенные вместе, образуют группу -(СН2)Р, где р является целым числом от
  2. 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, причем обраΊΊ
    Ί8 зованное при этом кольцо является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из (С1-С3)алкила, трифторметила, галогена, водорода и фенила;
    б) пяти-, шести- или семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего вплоть до двух гетероатомов, или замещенных гетероатомов, выбранных из группы, включающей -0-, -ΝΗ-, -Ы(С1-С4-алкил)- и -Ν=, и необязательно замещенного 1 -3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, (С1-С4)алкила, тригалогенметила, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)ацилокси, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинила, (С1-С4)-алкилсульфонила, гидрокси(С1-С4)алкила, -С02Н, -Ό0ΝΗΚ1, -ΝΗ2, (С1-С4)алкиламино, ди(С1С4)алкиламино, -ΝΗ80;Κ1, -ΝΗΟΌΚ, и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С1-С4)алкилами;
    в) бициклического гетероцикла, содержащего 6-1 2 атомов углерода, либо с мостиковой связью, либо конденсированного и содержащего вплоть до двух гетероатомов или замещенных гетероатомов, выбранных из группы, включающей -0-, -ΝΗ- и -Ы(С1-С4алкил)-, необязательно замещенного 1 -3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1-С4)алкил, тригалогенметил, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1С4)ацилокси, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси(С1-С4)алкил, -С02Н, -С0МНКь -ΝΗ2, (С1С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино,
    -ΝΗ802Κ1, -ΝΗί,ΌΚ и фенил, необязательно замещенный 1 -3 (С1 -С4)алкилами;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
    2. Соединение по п.1, где К1 выбран из Н, ОН, -0(С=0)(С1-С4)алкила, -С(С1-С4)-алкила или галогена;
    К2, К3, К4, К5 и К6 независимо выбраны из Н, ОН, -0-(С=0)(С1-С4)алкила, -0-(С1-С4) алкила, галогена, циано, (С1-С6)-алкила или трифторметила, при условии, что, когда Κι представляет собой Н, К2 не является группой ОН;
    Х выбран из Н, (С1-С6)алкила, циано, трифторметила или галогена;
    Υ представляет собой группу
    V7 \ Аа где К7 и К8 независимо выбраны из Н, (С1С6)алкила или объединены группой -(СН2)р-, где р является целым числом от 2 до 6, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно замещенным до трех заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1С4)алкил, тригалогенметил, (С1-С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси (С1-С4)алкил, -С02Н, -С0NΗ(С1-С4)алкил, -ΝΗ2, (С1 -С4)алкиламино, ди(С1 -С4)алкиламино,
    -NΗ§02(С1-С4)алкил и -NΗС0(С1-С4)алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п. 1, где К представляет собой ОН;
    К2, К3, Κ.·|, К5 и К6 независимо выбраны из Н, ОН, -0-(С=0)(С1-С4)алкила, -О-(С1С4)алкила, галогена, циано, (С1-С6)-алкила или трифторметила, при условии, что, когда К представляет собой Н, К2 не является группой ОН;
    X выбран из группы, содержащей С1, СЫ, СР3 или СН3;
    Υ представляет собой группу
    Vя’ \ Нв
    К7 и К8 связаны вместе в виде группы -(СН2)Г-, где г является целым числом от 4 до 6, с образованием кольца, необязательно замещенного до трех заместителями, выбранными из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, (С1-С4)-алкил, тригалогенметил, (С1С4)алкокси, тригалогенметокси, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, гидрокси(С1-С4)алкил, -СО2Н,
    -С0NΗ(С1-С4)алкил, -ΝΗ2, (С1-С4)-алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, -NΗ802(С1-С4)алкил и
    -ΝΗΟΌ-ίί.) -С4)алкил;
    и их фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, которое является одним из следующих
  5. 5-бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-фенил-3-метил-1-[4-(2азепан-1-илэтокси)-бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-[4-(2-диизопропиламино-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-[4-(2-бутилметиламино-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-{2-[4-(диметиламино)этокси]бензил}1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-{4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси] бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -{4- [2-(3 -метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -{4-[2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1 ил)этокси]бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-{4-[2-(1,3,3-триметил-6 -азабицикло [3,2,1] окт-6-ил)этокси]бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    (18,4К)-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-{ 4-[2-(2 -азабицикло [2,2,1 ] гепт-6ил)этокси]бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1 [4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-5-бензилокси-2-(3 -бензилоксифенил)-3-метил- 1Ниндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]1 Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-3-метил- 1Ниндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-3 -метил-1 -[4-(2-пиперидин1 -илэтокси)бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    (2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1 -илметил] фенокси}этил) циклогексиламин или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -{4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] бензил}-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-5бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Ниндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    4-{3-метил-1 -[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-1Н-индол} (НС1);
    4-{3-метил-1 -[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси) бензил] - 1Н-индол-2-ил}фенол гидрохлорид (НС1);
    3- метил-2-фенил-1-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    4- {5-метокси-3 -метил-1 -{4-[2 -пиперидин1-илэтокси]бензил}-1Н-индол-2-ил}фенол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-метоксифенил)-3-метил-1-{4-[2пиперидин-1 -илэтокси] бензил }- 1Н-индол-5 -ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5- метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол (НС1);
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-5метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол (НС1);
    2-(4-этоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензил]-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-(4этоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    4-{5-фтор-3 -метил-1 -[4-(2 -пиперидин-1 илэтокси)бензил]- 1Н-индол-2-ил} фенол (НС1);
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-3метил-2-фенил-1Н-индол-5-ол (НС1);
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пирролидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    ацетатная соль 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола;
    1 -[4-(2-азокан-1 -илэтокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2диметиламиноэтокси)-бензил]-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2диэтиламиноэтокси)-бензил]-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-дипропиламиноэтокси)бензил]-2(4-гидроксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1-[4-(2-дибутиламиноэтокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)бензил]2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1- {4-[2-(бутилметиламино)этокси]бензил}2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2- (4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(2метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Ниндол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -{4-[2-(3 метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Ниндол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-{4-[2-(4метилпиперидин-1 -ил)этокси] бензил} - 1Ниндол-5-ол (НС1);
    1- {4-[2-(3,3-диметилпиперидин-1 -ил) этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -{4- [2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1 -ил) этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3-метил1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2- (4-гидроксифенил)-1-{4-[2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-этокси] бензил}-3-метил- 1Ниндол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    (18,4К)-1-{4-[2-(2 -азабицикло [2,2,1 ] гепт-2ил)этокси]бензил}-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -{4-[2(1,3,3-триметил-6 -азабицикло [3,2,1 ] окт-6ил)этокси]бензил}-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-фторфенил)-3-метил-1 -[4-(2 -пиперидин- 1 -илэтокси)-бензил]- Ш-индол-5 -ол (НС1);
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-(4фторфенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(3-метокси-4-гидроксифенил)-3-метил-1 [4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол5-ол (НС1);
    2-бензо [ 1,3] диоксол-5-ил-3 -метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1-[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-(4изопропоксифенил)-3-метил- 1Н-индол-5-ол (НС1);
    2- (4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1-[4(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    3- метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-2-(4-трифторметилфенил)- 1Н-индол-5 ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    3-метил-1 -[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-2-п-толил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-хлорфенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол (НС1);
    2-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(3-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-(3гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4(азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2- (3-метоксифенил)-3-метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    3- метил-1 -[4-(2 -пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    3-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    3-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол (НС1);
    3-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2азепан-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол (НС1);
    3-хлор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1 -[4(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-этил-1-[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-5 -ол (НС1);
    5-гидрокси-2 -(4 -гидроксифенил) -1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Н-индол-3 карбонитрил (НС1);
    1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]-5гидрокси-2-(4-гидроксифенил)- 1Н-индол-3 карбонитрил (НС1);
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3хлор-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Ηиндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3хлор-1 -[4-(2-азепан-1 -илэтокси)бензил]- 1Ηиндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-3-хлор-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-Ш-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3этил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]- 1Ηиндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3циано-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1 Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3циано-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Ниндол или его фармацевтически приемлемая соль;
    дипропионат 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола (НС1);
    дипивалат 1 -[4-(2 -азепан-1 -илэтокси) бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола (НС1);
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-[4(3-пиперидин-1 -илпропокси)бензил]-3-метил1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -{4-[3(пиперидин-1 -ил)-пропокси] бензил} - 1Н-индол5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-3-метил- 1Ниндол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2азепан-1 -илэтокси)бензил]-3-метил- 1Н-индол-5 ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1 -[3 -метокси-4-(2-пиперидин-1 -илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-[2-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    дипивалат 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 [4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]-1Н-индол5-ола или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1 Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    5-бензилокси-2-(3 -бензилоксифенил)-3метил-1 -[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил]1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)-бензил]- 1Н-индол-5-ол метиодид; или
    2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 -[4-(2диметиламиноэтокси)-бензил]-1Н-индол-5-ол метиодид.
    5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  6. 6. Способ лечения или предотвращения потери костной ткани у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Способ лечения или предотвращения состояний или синдромов заболеваний, которые вызваны или связаны с дефицитом эстрогена у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Способ лечения или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ лечения или предотвращения заболеваний у млекопитающих, которые являются результатом пролиферации или патологического развития, деятельности или роста эндометриальных или подобных эндометриальным тканей, заключающийся во введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 1 0. Способ получения соединения формулы Ι или ΙΙ, определенных в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы где п, К4 -И6 и X указаны выше и На1 представляет собой хлор или бром, с соединением формулы
    НЫК7К8, где И- и И8 указаны в п. 1, с получением соответствующего соединения формулы Ι или ΙΙ; причем, если необходимо, осуществляют защиту любых реакционноспособных групп-заместителей в течение проведения способа и удаление этой защиты;
    если желательно, преобразуют присутствующую фенольную группу в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатный сложный эфир; и далее, если желательно, превращают соединение формулы Ι или ΙΙ в фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Способ получения соединения формулы Ι или ΙΙ, определенных в п. 1 , включающий взаимодействие соединения формулы где В1-В4 и X указаны в п. 1, в присутствии основания, например №1Н. с соединением формулы с получением соответствующего соединения формулы Ι или ΙΙ; причем, если необходимо, осуществляют защиту любых реакционноспособных групп-заместителей в течение проведения способа и удаление этой защиты;
    если желательно, преобразуют присутствующую фенольную группу в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатный сложный эфир; и далее, если желательно, превращают соединение формулы Ι или ΙΙ в фармацевтически приемлемую соль.
    где η, В5, К.6 и Υ указаны в п. 1 и 11а1 представляет собой галоген, например С1 или Вг,
EA199700044A 1996-04-19 1997-04-18 Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов EA001448B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63397496A 1996-04-19 1996-04-19
US08/833,271 US5998402A (en) 1996-04-19 1997-04-04 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700044A1 EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
EA001448B1 true EA001448B1 (ru) 2001-04-23

Family

ID=27092026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700044A EA001448B1 (ru) 1996-04-19 1997-04-18 Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0802183B1 (ru)
JP (1) JP4093611B2 (ru)
KR (1) KR100480193B1 (ru)
CN (1) CN1106383C (ru)
AR (1) AR011503A1 (ru)
AT (1) ATE206701T1 (ru)
AU (1) AU710149B2 (ru)
BR (1) BRPI9715334B8 (ru)
CO (1) CO4900051A1 (ru)
CY (2) CY2325B1 (ru)
CZ (1) CZ291701B6 (ru)
DE (2) DE69707189T2 (ru)
DK (1) DK0802183T3 (ru)
EA (1) EA001448B1 (ru)
ES (1) ES2162198T3 (ru)
FR (1) FR09C0048I2 (ru)
HK (1) HK1002863A1 (ru)
HU (1) HU227077B1 (ru)
IL (1) IL120701A (ru)
LU (1) LU91608I2 (ru)
MX (1) MX9702865A (ru)
NL (1) NL300416I2 (ru)
NO (2) NO309564B1 (ru)
NZ (1) NZ314601A (ru)
PT (1) PT802183E (ru)
SK (1) SK281737B6 (ru)
UA (1) UA48148C2 (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1011666A4 (en) * 1997-04-30 2004-03-31 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
DE69819539T2 (de) 1997-05-01 2004-09-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische mittel
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
CN1173973C (zh) * 1998-05-12 2004-11-03 惠氏公司 苯并咔唑和茚并吲哚衍生的雌激素药
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
EP1076558B1 (en) * 1998-05-15 2003-07-16 Wyeth 2-phenyl-1-[-(2-aminoethoxy)-benzyl -indole in combination with estrogens
AU3894299A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 American Home Products Corporation Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
DE69914563T2 (de) * 1998-10-30 2004-12-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Azaindol derivate und ihre Verwendung als antithrombotische Wirkstoffe
US6358943B1 (en) 1999-03-04 2002-03-19 American Home Products Corporation N-substituted indolines as estrogenic agents
EP1159268A1 (en) * 1999-03-04 2001-12-05 American Home Products Corporation N-SUBSTITUTED BENzOYL INDOLES AS ESTROGENIC AGENTS
TWI220898B (en) * 1999-03-04 2004-09-11 Wyeth Corp N-substituted indolines as estrogenic agents
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
EA005371B1 (ru) * 1999-09-13 2005-02-24 Уайт Глюкопиранозидные конъюгаты 2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-амин-1-илэтокси)бензил]-1h-индол-5-олов
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
KR20020073566A (ko) * 2000-01-28 2002-09-27 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
EP1656938A1 (en) 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
US20020016318A1 (en) * 2000-07-06 2002-02-07 American Home Products Corporation Methods of treating breast disorders
US6509332B2 (en) 2000-07-06 2003-01-21 Wyeth Methods of treating excessive intraocular pressure
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
WO2002003988A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
JP2004502729A (ja) * 2000-07-06 2004-01-29 ワイス Ｓｓｒｉおよびエストロゲン剤の組み合わせ
MXPA02012890A (es) * 2000-07-06 2003-10-24 Wyeth Corp Uso de compuestos de indol sustituidos para incrementar la actividad de oxido nitrico sintasa.
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
AU2001271781A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
WO2002094268A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
CN1658868A (zh) * 2002-06-13 2005-08-24 惠氏公司 巴泽昔芬治疗方案
CN1668303B (zh) 2002-07-22 2010-10-27 伊莱利利公司 含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
US7250440B2 (en) * 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
JP2007532548A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ワイス バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
SG151331A1 (en) 2004-04-07 2009-04-30 Wyeth Corp Crystalline polymorph of a bazedoxifene acetate
CN1946689A (zh) 2004-04-08 2007-04-11 惠氏公司 作为选择性雌激素受体调节剂的巴西多昔芬抗坏血酸盐
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
BRPI0514119A (pt) * 2004-08-05 2008-05-27 Wyeth Corp polimorfo cristalino de monoidrato de hidrocloreto de pipindoxifeno, composição, método de preparação da forma i polimórfica de hidrocloreto de pipindoxifeno, forma i polimórfica de hidrocloreto de pinpidoxifeno, método de conversão da forma i de monoidrato de hidrocloreto de pipindoxifeno na forma ii, métodos de tratamento de um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome ou um distúrbio, métodos para reduzir colesterol, para inibir a perda óssea e para tratar cáncer de mama em um mamìfero,método de tratamento de uma mulher na pós-menopausa quanto a um ou mais distúrbios vasomotores,e , uso de um polimorfo
CN106038572A (zh) 2004-10-20 2016-10-26 恩多研究公司 性甾体前体单独或与选择性雌激素受体调节剂联合用于预防和治疗绝经后女性的性功能障碍
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100087661A1 (en) * 2007-02-12 2010-04-08 Josef Jirman Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2009102773A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Wyeth Methods of preparing polymorphic form a of bazedoxifene acetate
HUE025471T2 (hu) 2008-04-16 2016-03-29 Karobio Ab Új ösztrogén receptor ligandumok
RU2011145811A (ru) * 2009-04-13 2013-05-20 Сандоз Аг Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
WO2011156908A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
EP2616463A4 (en) 2010-09-14 2014-01-08 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CRYSTALLINE BAZEDOXIFES AND THEIR SALTS
US8569483B2 (en) 2011-06-21 2013-10-29 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
JP2016518449A (ja) * 2013-05-15 2016-06-23 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インドール製剤を調製するためのプロセスおよび中間体
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9845291B2 (en) * 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20190110400A (ko) 2018-03-20 2019-09-30 엠에프씨 주식회사 새로운 중간체를 이용한 바제독시펜의 제조방법
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU219596A1 (ru) * П. А. Петюнин, П. А. Безуглый , Н. Г. Панферова СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ l-(|5-N,N-ДИAЛKИЛAMИHOЭTИЛ)- 3,3-ДИФЕНИЛОКСИНДОЛОВ
SU373941A3 (ru) * 1970-01-21 1973-03-12
FR2335216A1 (fr) * 1975-12-19 1977-07-15 Hoechst Ag Nouveaux derives d'indol substitues par des bases, leur procede de preparation et leurs applications
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
EP0166591A2 (en) * 1984-06-25 1986-01-02 Merck Frosst Canada Inc. Indole-2-alkanoic acids and their use as prostaglandin antagonists
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
US4943572A (en) * 1988-06-23 1990-07-24 Schering Aktiengesellschaft 1-carbamoylalkyl-2-phenylindoles, pharmaceutical compositions and use
SU1597098A3 (ru) * 1986-04-15 1990-09-30 Ай-Си-Ай Америказ Инк (Фирма) Способ получени гетероциклических карбоксамидов
WO1991013060A1 (en) * 1990-02-26 1991-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
WO1991016307A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
EP0634169A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives
WO1996003375A1 (de) * 1994-07-27 1996-02-08 Schering Aktiengesellschaft 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU219596A1 (ru) * П. А. Петюнин, П. А. Безуглый , Н. Г. Панферова СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ l-(|5-N,N-ДИAЛKИЛAMИHOЭTИЛ)- 3,3-ДИФЕНИЛОКСИНДОЛОВ
SU212856A1 (ru) * СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-
SU373941A3 (ru) * 1970-01-21 1973-03-12
FR2335216A1 (fr) * 1975-12-19 1977-07-15 Hoechst Ag Nouveaux derives d'indol substitues par des bases, leur procede de preparation et leurs applications
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
EP0166591A2 (en) * 1984-06-25 1986-01-02 Merck Frosst Canada Inc. Indole-2-alkanoic acids and their use as prostaglandin antagonists
SU1597098A3 (ru) * 1986-04-15 1990-09-30 Ай-Си-Ай Америказ Инк (Фирма) Способ получени гетероциклических карбоксамидов
US4943572A (en) * 1988-06-23 1990-07-24 Schering Aktiengesellschaft 1-carbamoylalkyl-2-phenylindoles, pharmaceutical compositions and use
WO1991013060A1 (en) * 1990-02-26 1991-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
WO1991016307A1 (en) * 1990-04-25 1991-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
EP0634169A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives
WO1996003375A1 (de) * 1994-07-27 1996-02-08 Schering Aktiengesellschaft 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CO4900051A1 (es) 2000-03-27
AU1892097A (en) 1997-10-23
NO971815D0 (no) 1997-04-18
HUP9700777A2 (hu) 1999-06-28
AU710149B2 (en) 1999-09-16
SK281737B6 (sk) 2001-07-10
KR970069037A (ko) 1997-11-07
JP4093611B2 (ja) 2008-06-04
DE69707189T2 (de) 2002-06-20
LU91608I2 (fr) 2009-11-23
CZ291701B6 (cs) 2003-05-14
HK1002863A1 (en) 1998-09-25
PT802183E (pt) 2002-03-28
CY2009016I2 (el) 2010-07-28
NO971815L (no) 1997-10-20
JPH1036346A (ja) 1998-02-10
AR011503A1 (es) 2000-08-30
NO2009025I2 (no) 2010-11-22
NZ314601A (en) 1999-09-29
NO2009025I1 (no) 2009-11-30
CN1106383C (zh) 2003-04-23
ATE206701T1 (de) 2001-10-15
CZ117597A3 (en) 1997-11-12
EP0802183A1 (en) 1997-10-22
CY2009016I1 (el) 2010-07-28
EP0802183B1 (en) 2001-10-10
MX9702865A (es) 1998-05-31
HU9700777D0 (en) 1997-06-30
EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
CY2325B1 (en) 2003-11-14
HU227077B1 (en) 2010-06-28
BRPI9715334B8 (pt) 2021-05-25
FR09C0048I1 (ru) 2009-06-11
FR09C0048I2 (ru) 2010-06-11
NL300416I2 (nl) 2010-02-01
BR9715334B1 (pt) 2012-09-04
UA48148C2 (ru) 2002-08-15
KR100480193B1 (ko) 2005-08-30
HUP9700777A3 (en) 2000-04-28
ES2162198T3 (es) 2001-12-16
SK47297A3 (en) 1997-11-05
NO309564B1 (no) 2001-02-19
IL120701A (en) 2005-09-25
DE69707189D1 (de) 2001-11-15
CN1170719A (zh) 1998-01-21
NL300416I1 (nl) 2009-12-01
DE122009000061I1 (de) 2009-12-31
DK0802183T3 (da) 2002-02-04
IL120701A0 (en) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001448B1 (ru) Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов
US6787538B2 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
JP5872624B2 (ja) エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU