CZ291701B6 - Indolové deriváty s estrogenním účinkem a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Indolové deriváty s estrogenním účinkem a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ291701B6
CZ291701B6 CZ19971175A CZ117597A CZ291701B6 CZ 291701 B6 CZ291701 B6 CZ 291701B6 CZ 19971175 A CZ19971175 A CZ 19971175A CZ 117597 A CZ117597 A CZ 117597A CZ 291701 B6 CZ291701 B6 CZ 291701B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyl
methyl
ethoxy
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ19971175A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ117597A3 (en
Inventor
Chris Paul Miller
Michael David Collini
Bach Dinh Tran
Arthur Attilio Santilli
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291701(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of CZ117597A3 publication Critical patent/CZ117597A3/cs
Publication of CZ291701B6 publication Critical patent/CZ291701B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

P°edkl dan °eÜen se t²k nov²ch 2-fenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indolov²ch slou enin, kter jsou pou iteln jako estrogenn prost°edky, zp sob jejich v²roby a farmaceutick²ch prost°edk s jejich obsahem.\

Description

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin 2-fenyl-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]indolu, které jsou použitelné pro své estrogenní účinky, a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Je již tradiční použití náhražkové hormonální terapie pro prevenci kostního úbytku u žen po menopauze. Obvyklý postup vyžaduje doplňování estrogenů, přičemž se používají prostředky, obsahující estron, estriol, ethynylestradiol nebo konjugované estrogeny, izolované z přirozených zdrojů (tj. konjugované estrogeny Premarin® firmy Wyeth-Ayerst). U některých pacientů může být tato terapie kontraindikována pro proliferativní účinky nekompenzovaných estrogenů (estrogenů, které nejsou v kombinaci s progestiny) na děložní tkáň. Tato proliferace je spojena se zvýšeným rizikem endometriózy a/nebo zhoubného nádoru endometria. Méně jasné jsou účinky nekompenzovaných estrogenů na prsní tkáň, ale mají také určitý význam. Je tedy evidentní potřeba estrogenů, které mohou zachovat účinek pro šetření kostí a minimalizovat proliferativní účinky na dělohu a prsa. Na modelu krys s odstraněnými vaječníky stejně jako v klinických pokusech na lidech byly ukázány určité nesteroidní antiestrogeny, účinné pro zachování kostní hmoty. Účinným utišujícím prostředkem pro léčení rakoviny prsu je například tamoxifen citrát (prodávaný firmou Zeneca Pharmaceuticals pod názvem Novadex®, Wilmington, Delaware) a bylo ukázáno, že u lidí vykazuje estrogen - agonistický účinek. Je však také částečným agonistou v děloze a to je příčinou určitého znepokojení. Bylo ukázáno, že benzothiofenový antiestrogen raloxifen má ve srovnání s tamoxifenem menší stimulující účinek na růst dělohy u krys s odstraněnými vaječníky, přičemž si zachovává schopnost šetřit kosti. Vhodný přehled tkáňově selektivních estrogenů je možno nalézt v článku „Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs“, Bone díl 17, č. 4, říjen 1995, str. 181S-190S.
Použití indolů jako antagonistů estrogenů ohlásil Von Angerer, Chemical Abstracts, díl 99, č. 7(1983), Abstract No. 53886u, viz rovněž J. Med. Chem. 1990, 33, 2635- 2640; J. Med. Chem., 1987, 30, 131 - 136, viz rovněž německý spis DE 3821148 Al 891228 a WO 96/03375. Tyto známé sloučeniny mají s předkládanými sloučeninami určité strukturní podobnosti, ale jsou funkčně odlišné. U sloučenin, obsahujících zásaditý amin, se nevyskytuje fenylová skupina, která by zpevnila postranní řetězec. Data, hlášená pro tyto sloučeniny, ukazují, že se mohou na estrogenový receptor vázat slaběji, než sloučeniny podle předkládaného vynálezu, a že tyto hlášené sloučeniny, které mají zásaditý postranní řetězec, mají určitý uterotropní efekt na dělohu krysy. Jedna sloučenina z rodiny sloučenin, uvedené ve WO 96/03375 má benzylovou skupinu, ale nemá bazický postranní řetězec. Většina těchto sloučenin spadá do třídy sloučenin, charakterizovaných nejlépe jako „čisté antiestrogeny“. Mnoho zprávě popisovaných sloučenin působí v děloze jako čisté antiestrogeny v důsledku jejich postranního řetězce, ale v kostech a kardiovaskulárním systému mají silný estrogenní účinek. Žádné ze zde popisovaných známých sloučenin takový účinek nemají.
WO A 95 17383 (Kar Bio AB) popisuje indolové antiestrogeny s dlouhými přímými řetězci. Další příbuzný patent WOA 93 10741 popisuje 5-hydroxyindol s obecnou charakteristikou, zahrnující jiné postranní řetězce. WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) popisuje sloučeniny, odlišné od předkládaného vynálezu; kde R3 v níže uvedených vzorcích I a II je definován jako thioalkyl a tento pramen neuvádí žádné sloučeniny, u kterých vede řetězec z indolového dusíku se stejnou strukturou, jako sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu. Tam, kde jsou postranní řetězce podobné zde popisovaným řetězcům, se jedná o amidy; acylované indoly v předkládaném vynálezu nejsou nárokovány.
-1 CZ 291701 B6
Podstata vynálezu
2-fenylindoly s obecným vzorcem, uvedeným jako vzorec I a II jsou agonisty/antagonisty estrogenu, užitečné pro léčení chorob, spojených s nedostatkem estrogenu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se silně váží na estrogenový receptor. Testy in vitro, včetně testu s alkalickou fosfatázou podle Ishikawy a testu ERE transfekce ukazují, že tyto sloučeniny jsou antiestrogeny s malou nebo žádnou vnitřní estrogenicitou, které ukázaly schopnost úplně antagonizovat účinky 17[3-estradiolu, přičemž měly malý nebo žádný účinek na stimulaci dělohy u krysy, když byly podávány samostatně. Navíc jsou některé z těchto sloučenin schopny inhibovat kostní úbytek u krys s odstraněnými vaječníky, přičemž mají malý nebo žádný účinek na stimulaci dělohy. Tyto sloučeniny rovněž snižují přírůstek hmotnosti, který je normálně vidět u zvířat s odstraněnými vaječníky a také snižují celkové úrovně cholesterolu.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny níže uvedených vzorců I nebo II:
nebo
kde:
Ri je zvolen ze skupiny atom vodíku, OH nebo Ci - Ci2 esterů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem) nebo jejich C] - C]2 (s přímým nebo rozvětveným řetězcem) alkyletherů nebo halogenů; nebo Ci - C4 halogenovaných etherů včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru.
R2, R3s Ri, R5 a Ró jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, OH nebo Ci - Ci2 esterů (s přímým nebo rozvětveným řetězcem) nebo jejich Ci - Ci2 (s přímým nebo rozvětveným řetězcem) alkyletherů nebo halogenů; nebo Ci - C4 halogenovaných etherů včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru, kyano, Cj - C6 alkyl (s přímým nebo rozvětveným řetězcem), nebo trifluormethyl za předpokladu, že když R] je atom vodíku, R2 není OH.
X je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci - Ce alkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, halogen;
n je 2 nebo 3;
Y je zvoleno z:
a) skupiny:
’—N — R7 \ Ra
-2CZ 291701 B6 kde R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-C6 alkyl, nebo fenyl popřípadě substituovaný skupinami CN, Ci-C6 alkyl (s přímým nebo rozvětveným řetězcem), Ci-C6 alkoxy (s přímým nebo rozvětveným řetězcem), halogen, -OH, -CF3, nebo -OCF3;
b) pětičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující až dva heteroatomy zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(Ci-C4 alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1-3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, Ct-C4 alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Cj-C4 acyloxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (C!-C4)alkyl, —CO2H—, -CN-, -CONHR]-, -NH2-, C|-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamÍno, -NHSO2R]-, -NHCORi-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1-3 (Ci-C4)alkyly;
c) šestičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující až dva heteroatomy zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(C)-C4 alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1-3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, Ct-C4 alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4 acyloxy, C]-C4 alkylthio, C|-C4 alkylsulfinyl, C]-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHR!-, -NH2-, C]-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2Ri-, -NHCOR!-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1-3 (C]-C4)alkyly;
d) sedmičlenný nasycený nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující až dva heteroatomy zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(C]-C4 alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1-3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, C]-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, C!-C4 acyloxy, C[-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHR!-, -NH2-, C]-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2Ri-NHCOR!-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1-3 (C i-C4)alkyly; nebo
e) bicyklický heterocykl obsahující 6 až 12 atomů uhlíku spojený můstkem nebo fúzovaný a obsahující až dva heteroatomy zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(Cj-C4 alkyl)- a -S(O)mkde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1-3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, Cj-C4 alkyl, trihalogenmethyl, Ci~C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci~C4 acyloxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkylsulfinyl, Cj-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (C]-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, Ci-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, NHSO2Ri-, -NHCORj-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1-3 (C]-C4)alkyly;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které mají výše uvedené obecné vzorce I nebo II, kde:
Ri je zvoleno ze skupiny atom vodíku, OH nebo Ci-C]2 estery nebo jejich alkylethery, halogen;
R2, R3, R4, R5, a Ró jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, OH nebo Ci-Ci2 estery nebo jejich alkylethery, halogen, kyano, C!-C6 alkyl, nebo trihalogenmethyl, s výhodou trifluoromethyl, s výhradou, že jestliže Ri je H, R2 není OH;
X je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-Cí alkyl, kyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
Y je skupina — N — R7 \
Re kde R7 a Rgjsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-Có alkyl, nebo spojená skupinou -(CH7)p-, kde p je celé číslo od 2 do 6, takže se vytvoří kruh, přičemž kruh je popřípadě substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, C1-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C(-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4 alkylthio, C|-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H, CN, -CONH(Ci-C4), -NH3, Ci-C4 alkylamino, C]-C4 dialkylamino, -NHSO2(Ci-C4), -NHCO(Ci~C4), a -NO3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Kruhy, vytvořené spojením výše uvedených R7 a Rg, mohou zahrnovat, ale nejsou omezené na aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperidin, hexamethylenamin nebo heptamethylenamin.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny výše uvedených strukturních vzorců I nebo II, kde R] je OH; R2 - R^ jsou jak je definováno výše; X je zvoleno ze skupiny Cl, NO2, CN, CF3, nebo CH3; a Y je skupina — N — R? \ Re a R7 a Rg jsou spojeny jako -(CH2)r-, kde r je celé číslo od 4 do 6, takže se vytvoří kruh, přičemž kruh je popřípadě substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halo, Ci-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkylsulfínyl, C]-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H, CN, -CONH(Ci-C4)alkyl, -NH2, C!-C4 alkylamino, di(C|-C4)alkylamino, -NHSO2(C]-C4)alkyl, -NHCO(Ci-C4)alkyl, a-NO2;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení tohoto vynálezu, když R7 a Rg jsou spolu spojeny jako -fCH2)p-, kde p je celé číslo od 2 do 6, s výhodou od 4 do 6, a takto vytvořený kruh je popřípadě substituovaný 1-3 substituenty ze skupiny Cj-C3 alkyl, trifluoromethyl, halogen, atom vodíku, fenyl, nitro, -CN.
Vynález zahrnuje sulfáty, sulfamáty a sulfátové estery fenolických skupin. Sulfáty mohou být snadno připraveny reakcí volných fenolických sloučenin s oxidem sírovým v komplexu s aminem, jako je pyridin, trimethylamin, triethylamin apod. Sulfamáty je možno připravit reakcí volné fenolické sloučeniny s požadovaným amino nebo alkylamino nebo dialkylaminosulfamylchloridem v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin. Sulfátové estery je možno připravit reakcí volného fenolu s požadovaným alkansulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin. Tento vynález navíc zahrnuje sloučeniny obsahující na fenol navázané fosfáty stejně jako dialkylfosfáty. Fosfáty je možno připravit reakcí fenolu s hodným chlorfosfátem. Fosfáty je možno připravit reakcí fenolu s vhodným chlorfosfátem. Dialkylfosfáty mohou být hydrolyzovány za vzniku volných fosfátů. Nárokovány jsou rovněž fosfínáty, kde fenol reaguje s požadovaným chloridem dialkylfosfmátu za vzniku dialkylfosfinátu fenolu.
Vynález zahrnuje přijatelné soli, vytvořené adiční reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a dusičná jsou použitelné stejně jako organické kyseliny, jako je kyselina octová, propionová, citrónová, maleinová, malonová, vinná, fialová, jantarová, methansulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová, kafrsulfonová, a benzensulfonová. Je známo, že sloučeniny, obsahující bazický dusík, mohou tvořit komplex s mnoha různými kyselinami (jak protickými, tak i aprotickými) a obvykle se dává přednost podávání sloučenin podle vynálezu ve formě kyselé adiční soli. Navíc tento vynález zahrnuje kvartemí amonné soli
-4CZ 291701 B6 uvedených sloučenin. Ty mohou být připraveny reakcí nukleofilních aminů postranního řetězce se vhodným reaktivním alkylačním prostředkem, jako je alkylhalogenid nebo benzylhalogenid.
Způsoby syntézy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno obecně syntetizovat podle níže uvedeného schématu 1.
Schéma 1
Počáteční syntéza indolu se provádí zahříváním vhodně substituovaného alfa-bromketonu (b) s požadovaným anilinem (a) v DMF za vytvoření indolu (c). Produkt je potom alkylován benzylchloridem (e) za poskytnutí substituovaného indolu (f). Benzylchlorid (e) může být snadno 15 připraven z aldehydu (d) ve dvou krocích. Produkt (g) může být připraven z (f) redukcí esteru, přeměnou alkoholu na bromid, reakcí bromidu s požadovaným aminem ve vhodném rozpouštědle jako THF nebo DMF a nakonec v případě potřeby odstraněním ochranných skupin. Odstranění ochranných skupin je nutné, pokud Ri nebo R2 nebo obě skupiny jsou chráněné fenoly.
Výhodnou ochrannou skupinou je benzylová skupina, která může být pohodlně odstraněna několika běžnými způsoby, zvláště hydrogenolýzou.
Pro syntézu sloučenin, kde X znamená atom vodíku, halogen, trifluoromethyl, kyano, nitro, může být výhodná alternativní syntéza, kterou ukazuje schéma 2. Navázání halogenu v poloze 3 může být snadno provedeno reagenciemi, jako je N-chlorsukcinamid, N-bromsukcinamid nebo N-jodsukcinamid. Získaná sloučenina 3-jodindol může být použita jako prekurzor pro 3-trifluormethylovou sloučeninu reakcí s použitím palladiového katalyzátoru a bistrifluormethyl rtuti (II). Sloučenina s kyanovou skupinou v poloze 3 může být připravena elektrofilní kyanací nebo může být alternativně poloha 3 formylována (např. formyliminovou solí), potom formylová skupina přeměněna na oxim a dále dehydratována na nitril. 3-kyanosloučenina může být alternativně syntetizována reakcí 3-nesubstituovaného indolu s chlorsulfonylizokyanátem a triethylaminem. Sloučenina s nitroskupinou v poloze 3 může být připravena reakcí indolu s dusitanem sodným a kyselinou octovou. Odborníkovi v oboru je jasné, že tyto způsoby nejsou omezující a jsou také možné způsoby jiné.
Schéma 2
Syntéza vybraných reprezentativních příkladů jsou popsány v následujících schématech.
-6CZ 291701 B6
Schéma 3
Syntéza analogů s řetězcem s třemi atomy uhlíku (příklad aminem může být provedena, jak je ukázáno ve schématu 4.
166) mezi kyslíkem a bazickým
-7CZ 291701 B6
Schéma 4
KOH. EtOH
CAS# [623-05-2]
Příklad 163
1-NaH, DMF
SOBr2 dioxan
Přiklad 162
DMF, piperidin κι, as*c
Přiklad 165
10% Pd/C
Příklad 7
Přiklad
cyklohexadien
OH EtOH/THF
Pro sloučeniny se dvěma atomy uhlíku v řetězci, analogickými k příkladu 97 ve schématu 3, může být použit způsob syntézy podle schématu 4. Syntézu sloučeniny z příkladu 127 ukazuje 5 následující schéma 4a.
-8CZ 291701 B6
Schéma 4a
C AS# [99847-87-7]
Syntéza indolů s alternativními substituenty (CN, Cl) v poloze 3 indolu používá jako výchozí látky 3-nesubstituovaného indolu 141. Indol je syntetizován Fischerovou metodou s použitím 5 hydrazonu, odvozeného z kondenzace 4-benzyloxyacetofenonu CAS No. [54696-05-8] a 4-benzyloxyfenylhydrazinu CAS No. [51145-58-5]. Hydrazon 140 je potom cyklizován v kyselině octové s použitím chloridu zinečnatého pro získání požadovaného indolu 141. Syntéza je znázorněna ve schématu 5.
-9CZ 291701 B6
Schéma 5
Přiklad 140
Syntéza sloučenin 3-chlorindolu je ukázána v příkladu 134 a na schématu 6 níže. Indol 141 ze schématu 5 je chlorován N-chlorsukcinamidem. Takto získaný 3-chlorindol 142 je převeden na konečný produkt analogickým způsobem jako je ukázán ve schématu 3.
Schéma 6
Stejné kroky jako ve schématu 3
ίο 3-kyanové analogy jsou syntetizovány z výchozího indolu 141, jak je ukázáno na schématu 7. Reakcí indolu 141 s chlorsulfonylizokyanátem, následovanou adicí triethylaminu, vznikne 3-kyanoindol 155. Postranní řetězec je připraven přeměnou benzylicalkoholu CAS No. [111728-87-1] na benzylicbromid 156 s použitím thionylbromidu v THF. Indol je alkylován
-10CZ 291701 B6 postranním řetězcem v DMF s použitím hydridu sodného za poskytnutí meziproduktu 157. Ten může být převeden na konečný produkt 138 analogickým způsobem jako ve schématu 4.
Schéma 7
Příklad 141
Příklad
(111728-87-1P]
THF
155
NaH DMF
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní agonisty estrogenů a mají vysokou afinitu k estrogenovému receptoru. Na rozdíl od mnoha estrogenů však mnoho těchto sloučenin nezpůsobuje vzrůst mokré hmotnosti dělohy. Tyto sloučeniny mají na dělohu antíestrogenní účinek a mohou úplně antagonizovat trofické účinky agonistů estrogenů v děložní tkáni. Pro svou tkáňově selektivní povahu se tyto sloučeniny hodí pro prevenci a léčení onemocnění savců nebo syndromů, které jsou způsobeny nebo spojeny nedostatkem estrogenů (v určitých tkáních, jako je kostní nebo kardiovaskulární) nebo přebytkem estrogenů (v děloze nebo mléčných žlázách). Je jich také možno použít při léčení onemocnění nebo poruch, způsobených proliferací nebo abnormálním vývojem, působením nebo růstem endometriálních nebo podobných tkání.
Předkládané sloučeniny mají schopnost chovat se jako agonisté estrogenů snížením hladiny cholesterolu a prevencí kostního úbytku. Tyto sloučeniny jsou použitelné při léčení mnoha onemocnění, která vznikají účinky estrogenů a přebytkem nebo nedostatkem estrogenů včetně osteoporózy, hypertrofie prostaty, mužské plešatosti, vaginální a kožní atrofie, akné, disfunkčního děložního krvácení, endometriálních polypů, benigního onemocnění mléčné žlázy, leiomyom dělohy, adenomyozis, zhoubný nádor vaječníků, neplodnost, zhoubného nádoru prsu, endometriozis, zhoubného nádoru endometria, syndromu polycystických ovarií, kardiovaskulárního onemocnění, antikoncepce, Alzheimerovy choroby, poruch paměti a jiných poruch,
-11 CZ 291701 B6
CNS, stejně jako určitých zhoubných nádorů včetně melanomu, zhoubného nádoru prostaty, tlustého střeva a CNS. Navíc mohou být tyto sloučeniny použity pro antikoncepci předmenopauzálních žen stejně jako náhradní hormonální terapie u pomenopauzálních žen nebo při jiných stavech nedostatku estrogenů, kde by bylo prospěšné dodání estrogenu. Mohou být také použity při onemocněních, kde je výhodná amenorrhea, jako je leukémie, endometriální ablace, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo onemocnění a poruchy srážlivosti krve.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při způsobech léčení a prevence kostního úbytku, který může pocházet z nerovnováhy při tvorbě nových kostních tkání u jednotlivce a resorpce u starších tkání vedoucí k čistému úbytku kostí. Takový úbytek kostí nastává u množství lidí, zvláště u žen po menopauze, u žen, kterým byly oboustranně vyjmuty vaječníky, které jsou dlouhodobě léčeny kortikosteroidy, u žen s gonadální disgenezí a trpících Cushingovým syndromem. Zvláštní potřeby náhrady kostí, včetně zubů a ústních kostí může být dosaženo s použitím těchto sloučenin u jednotlivců s frakturami kostí, defekty kostní tkáně a jednotlivců po chirurgickém zákroku na kostech a/nebo implantaci protézy. Navíc kvýše uvedenému mohou být tyto sloučeniny použity při léčení osteoartritidy, hypokalcemie, hyperkalcemie, Pagetovy nemoci, osteomalacie, osteohalisterézy, mnohočetného myelomu a dalších forem zhoubného bujení, působícího na kostní tkáně. Pod způsoby léčení uvedených onemocnění se rozumí podávání farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jedinci v případě potřeby. Tento vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, používající jednu nebo více z předkládaných sloučenin a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami atd.
Je samozřejmě, že dávkování, režim a způsob podávání těchto sloučenin se bude lišit podle stavu pacienta a bude řízen příslušným ošetřujícím lékařem. Je výhodné, když podávání jedné nebo více sloučenin začíná s nízkou dávkou a zvyšuje se až do dosažení požadovaného účinku.
Účinné podávání těchto sloučenin může být prováděno s dávkami od přibližně 0,1 mg/den až do přibližně 1000 mg/den. S výhodou se podávají dávky od přibližně 10 mg/den do přibližně 600 mg/den, výhodněji od přibližně 50 mg/den do přibližně 600 mg/den, v jedné dávce nebo ve dvou nebo více rozdělených dávkách. Tyto dávky mohou být podávány jakýmkoli způsobem, který umožní nasměrování aktivních sloučenin do krevního řečiště příjemce, včetně orálního, pomocí implantátů, parenterálního (vč. intravenózních, intraperitoneálních a subkutánních injekcí), rektálního, vaginálního a transdermálního. Pro účely vynálezu se pod transdermálním podáváním rozumí veškeré podávání přes povrch těla a výstelky vnitřních tělesných cest, včetně epitheliální a mukosální tkáně. Takové podávání je možno provádět s použitím sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve formě mlék, krémů, pěn, náplastí, suspenzí, roztoků a čípků (rektálních a vaginálních).
Orální prostředky obsahující aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat jakoukoliv běžně používanou orální formu, včetně tablet, kapslí, bukálních forem, pastilek, bonbonů a ústních vod, suspenzí a roztoků. Kapsle mohou obsahovat směsi aktivní sloučeniny (sloučenin) s inertními plnidly a/nebo ředicími látkami, jako jsou farmaceuticky přijatelné škroby, např. kukuřičný, bramborový nebo tapiokový, cukry, umělá sladidla, práškové celulózy, jako jsou krystalické a mikrokrystalické celulózy, mouky, želatiny, gumy atd. Použitelné prostředky ve formě tablet mohou být vyrobeny běžným stlačováním, mokrou granulaci nebo suchou granulaci a s využitím farmaceuticky přijatelných ředicích, vazných, kluzných, suspendujících nebo stabilizujících prostředků, látek pro usnadnění rozpadávání, včetně ale ne omezeno na stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, laurylsulfát sodný, mikrokrystalická celulóza, vápenatá sůl karboxymethyl celulózy, polyvinylpyrrolidon, želatina, kyselina alginová, akáciová guma, xanthanová guma, citran sodný, komplexní křemičitany, uhličitan sodný, glycin, dextrin, sacharóza, sorbitol, dikalcium fosfát, síran vápenatý, laktóza, kaolin, mannitol, chlorid sodný, talek, suché škroby a práškový cukr. Orální prostředky popisované v tomto vynálezu mohou zahrnovat standardní prostředky se zpožděným účinkem nebo uvolňujících se v čase pro
- 12CZ 291701 B6 ovlivnění absorpce aktivní sloučeniny (sloučenin). Čípky mohou být vyrobeny z tradičních materiálů včetně kakaového másla, s nebo bez přídavku vosků pro změnu teploty tání čípku a glycerinu. Ve vodě rozpustné základy čípků, jako jsou polyethylenglykoly s různými molekulovými hmotnostmi mohou být použity rovněž.
Pro zde popisované reakce mohou být bez dalšího čištění použita bezvodá rozpouštědla Aldrich Sure Seal™ Solvents, které je možno získat od formy Aldrich Chemical Company. Všechny reakce byly prováděny v dusíkové atmosféře. Chromatografie byla prováděna na silikagelu 230 - 240 mesh Měrek Grade 60, Aldrich Chemical Company). Tenkovrstvá chromatografie byla prováděna na deskách Silica Gel 6OF254 fírm EM Science. ’HNMR spektra byla získána na přístroji Bruker AM-400 nebo Bruker DPX-300 v DMSO, přičemž chemické posuny jsou uváděny vppm. Teploty tání byly určovány na přístroji Thomas-Hoover a nebyly korigovány. Spektra IR byla zaznamenávána na přístrojích Perkin-Elmer 784 a difrakční mřížkou Perkin-Elmer. Hmotová spektra byla zaznamenávána na spektrometrech Kratos MS 50 nebo Finnigan 8230. Elementární analýza byla prováděna na analyzátoru Perkin-Elmer 2400. Sloučeniny, pro které se udávají poměry CHN se pohybují uvnitř 0,4 % teoretické hodnoty pro daný vzorec, pokud není uvedeno jinak. Nomenklatura sloučenin byla získána s použitím programu Beilstein Autonom .
Syntéza a-bromketonů
Způsob a
Syntéza α-bromketonů se pohodlně provádí jednoduchým rozpuštěním výchozího fenylketonu vethyletheru (0,05 až 0,10 M) při pokojové teplotě a přikapáváním 1,1 ekvivalentu bromu. Reakce může být monitorována TLC spotřebou výchozích materiálů. Reakce se dokončí promytím vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% roztokem siřičitanu sodného. Etherová vrstva se promyje roztokem soli a suší se nad síranem hořečnatým. Koncentrací reakční směsi se typicky získají bromoketony s dobrým výtěžkem a čistotou. Bromoketony se berou tak, jak jsou (bez čištění nebo charakterizace) do příštího kroku.
3-methylindoly
Schéma 8
CAS4 (51145-58-5] dodatečný anilin
Příklady 1-20
H
-13CZ 291701 B6
Tabulka 1
Přiklad číslo X Q
No. 1 H H
No. la F OBn
No. 2 H 4'-OBn
No. 3 OBn H
No. 4 OBn 4'-OMe
No. 5 OMe 4'-OMe
No. 6 OBn 4'-OEt
No. 7 OBn 4'-OBn
No. 8 OBn 4-F
No. 9 OBn 3'-OMe, 4'-OBn
No. 10 OBn 3',4'-OCH2O-
No. 11 OBn 4'-O-iPr
No. 12 OBn 4'-O-Cp
No. 13 OBn 4'-CF3
No. 14 OBn 4'-CH3
No. 15 OBn 4'-Cl
No. 16 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
No. 17 OBn 3'-OBn
No. 18 OBn 4'-OBn, 3'-F
No. 19 OBn 3'-OMe
No. 20 OBn 4'-OCF3
Způsob 1 ukázaný pro příklad Ί
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Do baňky bylo vloženo (45 g, 0,23 mol) 4-benzyloxyanilinhydrochloridu CAS No. [51145—58— 5], (21 g, 0,066 mol) 4'-benzyloxy-2-bromfenylpropiofenonu CAS No. [66414-19-5] a 50 ml DMF. Reakce byla 30 min zahřívána pod zpětným chladičem, ochlazena na pokojovou teplotu a rozdělena mezi 250 ml EtOAc a 100 ml IN HC1 (vodný roztok). EtOAc byl promyt vodným roztokem NaHCO3 a roztokem soli a poté sušen nad síranem hořečnatým. Roztok byl zakoncentrován a zbytek převeden do CH2C12 a byl přidán hexan, čímž bylo dosaženo vysrážení 25 g surového pevné látky. Ta byla rozpuštěna v CH2C12, odpařena na silikagelu a chromatografována s použitím mobilní fáze CH2Cl2/hexan (1 : 5) za poskytnutí 9,2 g hnědé pevné látky (33 %): teplota tání = 150- 152 °C; *H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1 H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,42 - 7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1 H, J- 7,0 Hz), 7,13 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H); IR (KBr) 3470, 2880,2820, 1620 cm'1; MS el m/z 419.
Způsob 2 (schéma 8) ukázaný rovněž pro příklad 7
Byly použity stejné reagencie jako ve způsobu 1 s výjimkou dodatečného použití triethylaminu. Bromoketon CAS No. [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol) ve 200 ml DMF reagoval s anilinhydrochloridem CAS No. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol) a směs byla přibližně 10 min probublávala dusíkem. Byl přidán triethylamin (54,6 ml) a reakce byla 2 hod zahřívána na teplotu 120 °C. Analýza TLC (EtOAc/hexan) ukazuje, že výchozí materiál zmizel za vytvoření polárnější sloučeniny. Reakční směs je ponechána ochladit a přidá se dalších 48 g anilinhydrochloridu. Směs se zahřívá 2 hodiny při 150 °C. Přidá se dalších 5 g anilinhydrochloridu a reakce pokračuje dalších 30 min při 150 °C. Reakční směs je ponechána ochladit na pokojovou teplotu, potom vlita do přibližně 1,5 1 vody a extrahována 2 1 ethylacetátu. Pevné látky se v případě potřeby rozpustí
-14CZ 291701 B6 přídavkem dalšího ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje 1 1 1 N NaOH (vodný roztok), 1 1 vody, roztokem soli, potom se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Organické vrstvy se zakoncentrují za poskytnutí surové pevné látky, která se míchá s 500 ml methanolu a filtruje. Pevná látka se potom míchá s 500 ml ethyletheru a filtruje. Pevná látka se popřípadě dále promývá methanolem a etherem, dokud nemá bílou barvu a teplotu tání podobnou jako v příkladu 7 způsob 1. Reakcí se získá 36 g produktu.
Fyzikální data pro indoly
Následující 3 - methylindoly (Příklady 1 až 20) byly syntetizovány postupem podle schématu 2 s použitím způsobu 2 a vhodně substituovaných bromoketonů (připravených jak je uvedeno výše) a anilinů (komerčně dostupné; Aldrich) jako výchozích materiálů.
Příklad 1 2-fenyl-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 90 až 94 °C; ’H NMR (DMSO) 11,13 (s, 1 H), 7,68 - 7,64 (m, 2 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 7,12 - 7,06 (m, 1 H), 7,03 - 6,97 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H); MS el m/z 207 (M+).
Příklad la 5-fluoro-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 143 až 146 °C.
Příklad 2 2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 118 až 120 °C; 'HNMR (DMSO) 11,03 (s, 1 H), 7,57 (dd, 2 H, J= 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48 - 7,46 (m, 3 H), 7,44 - 7,28 (m, 4 H), 7,18 - 7,11 (m, 2 H), 7,08 - 7,03 (m, 1 H), 7,0 - 6,95 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H); MS el m/z 313 (M+).
Příklad 3 5-benzyloxy-2-fenyl-3-methyl-lH-indoI
Teplota tání = 141 až 144 °C; 'H NMR (DMSO) 10,98 (s, 1 H), 7,65 - 7,61 (m, 2 H), 7,51 - 7,44 (m, 4 H), 7,42 - 7,28 (m, 4 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H); MS el m/z 313 (M+).
Příklad 4 5-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 158 °C; 'HNMR 10,85 (brs, 1 H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 - 7,28 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3 H), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm’1; MS el m/z 343 (M+); CHN vypočteno pro C23H21NO2 + 0,25 H2O.
Příklad 5 5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 139 až 142 °C; 'HNMR (DMSO) 10,85 (s, 1 H), 7,57 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS el m/z 267 (M+); CHN vypočteno pro C17H17NO2.
- 15CZ 291701 B6
Příklad 6 5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 143 až 145 °C; 'HNMR (DMSO) 10,86 (s, 1 H), 7,54 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,32 - 7,30 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,07 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 357 (M+).
Příklad 8 5-benzyloxy-2-(4-fluorofenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání= 132 °C; 'HNMR (DMSO) 11,0 (s, 1 H), 7,68- 7,64 (m, 2 H), 7,49 - 7,47 (m, 2 H), 7,41 - 7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H); MS El m/z 331; CHN vypočteno pro C22H18FNO.
Příklad 9 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 155 - 158 °C; 'H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4 H), 7,41 - 7,35 (m, 6H), 7,22 - 7,20 (m, 2 H), 7,14 (s, 2 H), 7,08 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H); MS el m/z 449 (M+).
Příklad 10 2-benzo[l ,3]dioxo l-5-yl-5-benzyloxy-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 142 až 145 °C; 'HNMR (DMSO) 10,86 (s, 1 H), 7,48 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 7,10 - 7,05 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H); MS el m/z 357 (M+); CHN vypočteno pro C23H,9NO3.
Příklad 11 5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl)-l H-indol
Teplota tání = 136 až 138 °C; ‘H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,50 - 7,47 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,39 - 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,68 - 4,62 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 Η), 1,28 (d, 6 H, J = 6,0 Hz); MS el m/z 371 (M+).
Příklad 12 5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 161 až 167 °C; ‘HNMR (DMSO) 10,85 (s, 1 H), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,88- 4,84 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,99- 1,88 (m, 2 H), 1,78- 1,69 (m, 4 H), 1,64-1,52 (m,2H); IR (KBr) 3400,2920,1600 cm’1; MS el m/z 397 (M+); CHN vypočteno pro C27H27NO2 + 0,25 H2O.
Příklad 13 5-benzyloxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-l H-indol 'H NMR (DMSO) 11,0 (br s, 1 H), 7,87 - 7,82 (m, 4 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H); CHN vypočteno pro C23HI8F3NO.
-16CZ 291701 B6
Příklad 14 5-benzyloxy-2-(4-methylfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 144 až 146 °C; 'HNMR (DMSO) 10,91 (s, 1 H), 7,56-7,20 (m, 10 H), 7,08 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS el m/z 327 (M+).
Příklad 15 5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 134 až 136 °C; 'H NMR (DMSO) 11,04 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,31 - 7,28 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H); IR (KBr) 3380,1210 cm'1; MS el m/z 347 (M+); CHN vypočteno pro CjiH^CINOj.
Příklad 16 5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Olej; 'HNMR (DMSO) 10,58 (s, 1 H), 7,50-7,18 (m, 7 H), 7,04 (d, 1 H, J- 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Příklad 17 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 83-86 °C
Příklad 18 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 135 - 137 °C; 'HNMR (DMSO) 10,94 (s, 1 H), 7,50- 7,31 (m, 13 H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2 H),
5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H); MS el m/z 437 (M+); CHN vypočteno pro C29H24FNO2.
Příklad 19 5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 107 až 109 °C; 'H NMR (DMSO) 11,00 (s, 1 H), 7,51 - 7,48 (m, 2 H), 7,43 - 7,20 (m, 7 H), 7,13- 7,12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,93 - 6,90 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, I H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); IR (KBr) 3400,2900,1600 cnT1; MS el m/z 343 (M+); CHN vypočteno pro C23H21NO2.
Příklad 20 5-benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-indol
Teplota tání = 127- 128 °C; 'H NMR (DMSO) 11,07 (s, 1 H), 7,77 - 7,74 (dd, 2 H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50 - 7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4 H), 7,14 - 7,13 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87- 6,83 (dd, 1 H, J = 2,3Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H); IR (KBr) 3360,1600 cm“1; MS el m/z 396 (M+); CHN vypočteno pro C23H18F3NO2.
- 17CZ 291701 B6
Ethylestery kyseliny 3-methylindoloctové
Schéma 9
Příklady 21-34
Tabulka 2
Příklad X 0
No. 21 H H
No. 22 OBn H
No. 23 OBn 4'-OMe
No. 24 OMe 4'-OMe
No. 25 OBn 4'-0Et
No. 26 OBn 4'-OBn
No. 27 OBn 4'-F
No. 28 OBn 3'-OMe, 4'-OBn
No. 29 OBn 4'-0-iPr
No. 30 OBn 3',4'-OCH2O
No. 31 OBn 4'-OCp
No. 32 OBn 4'-CF3
No. 33 OBn 4'-Cl
No. 34 OBn 2'-OMe,4'-OMe
-18CZ 291701 B6
Experimentální postup pro ethylestery kyseliny 3-methylindoloctové
Způsob syntézy 3, uvedený pro příklad 26
Ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy} octové
Roztok 5-benzy!oxy-2-(4-benzyIoxyfenyl)-3-methyl-lH-indolu (indol příklad 7) (32g, 77 mmol) v DMF (0,15 1) byl ochlazen na 0 °C a ponechán reagovat s hydridem sodným (2,2 g, 89 mmol). Směs byla míchána 20 min a potom byl přidán benzylchlorid CAS No. [80494-75-3] (29g, 127 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetát byl promyt solným roztokem a sušen nad síranem hořečnatým. Ethylacetát byl zakoncentrován a třen s etherem pro získání 21 g bílé pevné látky. Filtrát byl zakoncentrován a třen s etherem pro získání dalších 7 g bílé pevné látky s celkovým výtěžkem 28 g: Teplota tání = 129 až 131 °C; 'HNMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 1 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,09 (m, 4 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H),
5,11 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 612.
Fyzikální data ethylesterů indolu
Podle schématu 3 způsobu 9 byly připraveny z vhodně substituovaného 3-methylindolu (příklady 1 až 16) jako výchozího materiálu následující alkylační produkty indolu.
Příklad 21 ethylester kyseliny {4-[2-fenyl-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}-octové
Olej; *H NMR (DMSO) 7,57 - 7,30 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,77 - 6,70 (m, 4 H), 5,22 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,09 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 399 (M+).
Příklad 22 ethylester kyseliny [4-[5-benzyloxy-2-fenyl-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy} octové
Olej; 'HNMR (DMSO)7,50- 7,40 (m, 10 H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3 H), 1,14 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 505 (M+).
Příklad 23 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methylindol-l-ylmethyljfenoxy} octové
Teplota tání = 90 až 96 °C; 'H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,33- 7,27 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900,1760,1610 cm’1; MS FAB m/z 536 (M+H+).
-19CZ 291701 B6
Příklad 24 ethylester kyseliny {4-[5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methylindol-l-ylmethy 1] fenoxy} octové
Teplota tání = 109 až 113°C; 'HNMR (DMSO) 7,27 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2 H, J= 8,6 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).
Příklad 25 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methylindol-l-ylmethylj-fenoxy} octové
Teplota tání = 113 až 115 °C; ]H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5 H),
7,17 (d, 1 H, J= 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J =2,2 Hz), 7,01 (d, 2 H, J= 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,15 - 4,01 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).
Příklad 27 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methylindol-l-ylmethyljfenoxy} octové 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,15 (m, 16 H), 5,20 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,13 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Příklad 28 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(3-methoxy-4-benzyloxy)-3-methylindoll-yl-methyl]fenoxy} octové
Pěna; *HNMR (DMSO) 7,50- 7,30 (m, 10 H), 7,22 (d, 2 H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,85 - 6,70 (m, 6 H), 5,17 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,14 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Příklad 29 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methylindol-l-ylmethy ljfenoxy} octové
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz),
7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 3 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,27 (d, 6 H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 563 (M+).
Příklad 30 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(3,4-methylendioxybenzyloxy)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}octové
Olej; ‘HNMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz) 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1 H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6 H), 6,07 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,10 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H),
1,15 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 549 (M+).
-20CZ 291701 B6
Příklad 31 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methylindoll-yl-methyl]fenoxy} octové
Teplota tání = 96 až 98 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7.36 (m. 2 H), 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4,86 - 4,80 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,13 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,98 - 1.85 (m, 2 H),
1,79 - 1,65 (m, 4 H), 1,62 - 1,55 (m, 2 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 25 cm'1; MS el m/z 589 (M+); CHN vypočteno pro C: 77,39 H: 6,67 N: 2.38 Found: C. 76,76, H: 6,63 N: 2,27.
Příklad 32 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)indol-lyl-methyl]fenoxy} octové
Teplota tání = 221 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 4 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1 H. J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7.2 Hz). 2,20 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2920,1730 cm1; MS el m/z 573 (M+); CHN vypočteno pro C34H30F3NO4 + 0,25 H2O.
Příklad 33 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methylindol-l-ylmethyljfenoxy} octové
Teplota tání = 99 až 101 °C; ‘HNMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8Hz), 7,42 - 7,38 (m, 4 H), 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,11 (s. 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 539 (M+); CHN vypočteno pro C33H30CINO4.
Příklad 34 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxy)-3-methylindol-l-ylmethyl]fenoxy} octové
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,30 - 6,45 (m, 15 H), 4,95 (s, 2 H), 4,75 - 4,65 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,97 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 1,87 (3 H), 1,01 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Fenylethanoly 3-methylindolu
-21 CZ 291701 B6
Schéma 10
Tabulka 3
Příklad X Q
No. 35 H H
No. 36 OMe 4'-OMe
No. 37 OBn 4'-OEt
No. 38 OBn 4'-OBn
No. 39 OBn 4'-F
No. 40 OBn 3',4'-OCH2O-
No. 41 OBn 4'-O-iPr
No. 42 OBn 4'-OCp
No. 43 OBn 4'-CF3
No. 44 OBn 4'-CH3
No. 45 OBn 4'-Cl
No. 46 OBn 2'-OMe, 4'-OMe
Experimentální způsob pro syntézu fenethanolů 3-methylindolu
Způsob 4, provedený pro příklad 38
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Roztok látky č. 26 z předchozího kroku (5,5 g, 8,8 mmol) v THF (50 ml) byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán roztok LiAlH4 (10 ml, 1 M) v THF. Po 30 min při 0 °C byla reakce opatrně ukončena vodou, a vytřepána mezi EtOAc a 1 N HCI, EtOAc byl vysušen MgSO4,
-22CZ 291701 B6 koncentrován a chromatografován na silikagelu s mobilní fází EtOAc/hexan (2:3) za poskytnutí 4,0 g látky číslo 38 jako bílé pěny: 'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (m, 4 H), 7,42 - 7,27 (m, 8 H),
7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,80 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3 H).
Fyzikální data fenethanolů indolu
Podle schématu 10 a způsobu 4 s použitím vhodně substituovaných methylesterů indolu (sloučeniny 21 až 34) byly připraveny následující sloučeniny.
Příklad 35 2-{4-[2-fenyl-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H),
4,80 (s, 1 H), 3,86 - 3,83 (m, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS el m/z 357 (M+).
Příklad 36 2-{4-[5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl}-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Olej; ‘HNMR (DMSO) 7,27 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 4,80 (brs, 1 H), 3,85 (t,2H, J= 5,0 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,63 (t, 2 H, J= 5,0 Hz), 2,16 (s, 3 H); MS el m/z 417 (M+).
Příklad 37 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Pěna; *H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz),
7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80 (brs, 1 H), 4,06 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H, J = 6,9 Hz); MS el m/z 507 (M+).
Příklad 39 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4~fluorfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol ’H NMR (DMSO) 7,40 - 6,60 (m, 16 H), 5,10 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,76 (t, 2 H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3 H).
Příklad 40 2-{4-[5-benzyloxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Olej; ’HNMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1 H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6 H), 6,07 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,86 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 507 (M+).
-23 CZ 291701 B6
Příklad 41 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Pěna; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz),
7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3 H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 521 (M+).
Příklad 42 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy} ethanol
Teplota tání = 129 až 131 °C; 'HNMR (DMSO) 7,47 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 7,2Hz), 7,33 -7,28 (m, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H),
5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2 H), 4,84- 4,80 (m, 1 H), 4,79 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,96 - 1,87 (m, 2 H), 1,77 - 1,65 (m, 4 H), 1,62 - 1,53 (m, 2 H); IR (KBr) 3490 br, 2920,1620 cm'1; MS el m/z 547 (M+).
Příklad 43 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy} ethanol
Pěna; 'HNMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2 H), 7,35 - 7,29 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77- 6,68 (m, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,81 (br s, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3 H); MS el m/z 531.
Příklad 44 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-methylfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz),
6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80 (bs, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 477 (M+).
Příklad 45 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}ethanol
Teplota tání =110 až 113 °C; *HNMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4 H), 7,42 - 7,37 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76 - 6,70 (m, 4 H), 5,17 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,85 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3 H); MS el m/z 497 (M+).
Příklad 46 2-{4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy) ethanol
Olej; 'HNMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J= 7,5 Hz), 7,39- 7,35 (m, 2 H), 7,31 - 7,28 (m, 1 H),
7,16 - 7,06 (m, 3 H), 6,82 - 6,72 (m, 5 H), 6,68 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,85 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,40 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3 H).
-24CZ 291701 B6
Data pro 3-methylindolfenylethylbromidy
Schéma 11
PPha, C8r4
OH
Příklady 35-45
Tabulka 4
Příklad číslo X Q
No. 47 H H
No. 48 OMe 4'-OMe
No. 49 OBn 4'-0Et
No. 50 OBn 4'-OBn
No. 51 OBn 4'-F
No. 52 OBn 3',4'-OCH2O-
No. 52a OBn 3'-OMe, 4'-OBn
No. 53 OBn 4'-0-iPr
No. 54 OBn 4'-OCp
No. 55 OBn 4'-CF3
No. 56 OBn 4'-CH3
No. 57 OBn 4'-Cl
-25CZ 291701 B6
Experimentální způsob syntézy 3-methylindolfenethylbromidu
Způsob 5 provedený pro příkladu 50
Příklad 50 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfeny 1)-1 -[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-l Hindol
K roztoku z příkladu 38 (3,3 g, 5,8 mmol) v THF (50 ml) byl přidán CBr4 (2,9 g, 8,7 mmol) a PPH3 (2,3 g, 8,7 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 3 h a potom koncentrována a chromatografována na silikagelu s gradientovou elucí mobilní fází EtOAc/hexane (1:4) až EtOAc za poskytnutí 3,2 g bílé pevné látky:
Teplota tání = 131 až 134 °C; 'H NMR (DMSO) 7,64 - 7,30 (m, 10 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),
7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12- 7,09 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,77-6,73 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS FAB 631/633 (M+H+, Br přítomen).
Fyzikální data pro indolfenethylbromidy
Podle schématu 11 a způsobu 5 s použitím vhodně substituovaných indolů (sloučeniny 35 až 45) byly připraveny následující sloučeniny.
Příklad 47 1 -[4-(2-bromethoxy)benzy l]-2-fenyl-3-methyl-1 H-indol
Olej; 'HNMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3 H); MS el m/z 419 (M+).
Příklad 48 5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-l -[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-l Hindol
Olej; 'HNMR (DMSO) 7,27 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,6Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,72 (t, 2 H, J= 5,5 Hz), 2,16 (s, 3 H); MS el m/z 479 (M+).
Příklad 49 5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 118 až 120 °C; *H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 5 H),
7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,22 - 4,18 (m, 2 H), 4,04 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 569 (M+).
Příklad 51 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-2-(4—fluorfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 114 až 116°C; 'HNMR (DMSO) 7,47 (m, 2 H), 7,45- 7,20 (m, 8 H), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 543 (M+); CHN vypočteno pro C3iH27BrFNO2.
-26CZ 291701 B6
Příklad 52 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 133 až 136 °C; 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,41 - 7,38 (m, 2 H), 7,35- 7,30 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2 H), 6,77 (s, 4 H), 6,07 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 569 (M+).
Příklad 52a 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-2-(3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-3methyl-lH-indol
Pěna; ’HNMR (DMSO) 7,47 - 7,42 (m, 4 H), 7,40 - 7,30 (m, 6 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz),
7,12 - 7,10 (m, 2 H), 6,86 - 6,84 (m, 2 H), 6,81 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4 H), 5,17 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,20 (t, 2H,J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); MS FAB m/z 662 (M+H+).
Příklad 53 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-l Hindol
Teplota tání = 125 až 128 °C; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3 H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 583 (M+).
Příklad 54 5-benzyloxy-l -[4-(2-bromethoxy)benzyl]-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyllH-indol
Teplota tání = 110 - 112 °C; 7,47 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,86 - 4,83 (m, 1 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3 H), 2,00 - 1,87 (m, 2 H), 1,79 - 1,65 (m, 4 H), 1,63 - 1,56 (m, 2 H); IR (KBr) 2950, 2910,1610 cm’1; MS el m/z 609, 611 (M+, Br přítomen).
Příklad 55 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)lH-indol
Teplota tání = 106 až 109 °C; ’HNMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,29 (m, 2 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77 - 6,71 (m, 4 H), 5,22 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H),
4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3 H); IR (KBr) 2910, 2850,1620 cm’1; MS el m/z 595, 593 (M+)
-27CZ 291701 B6
Příklad 56 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-2-(4-methylfenyl)-lHindol
Teplota tání = 82 až 95 °C; *H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H),
7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 539 (M+).
Příklad 57 5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)benzyl]-3-methyl-2-(4-chlorfenyl)-lH-indol ’HNMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4 H), 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J= 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4 H), 5,17 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3 H); MS el m/z 559 (M+).
Data pro některé 3-methylindolfenethylchloridy, používané jako meziprodukty
Schéma 12
NiH, DMF
CAS* [99W7-87-7]
Tabulka 5
Příklad X Q
No. 58 OBn 3'-OBn
No. 59 OBn 3'-F,4'-OBn
No. 60 OBn 4'-OCF3
-28CZ 291701 B6
Experimentální způsob syntézy 3-methylindolfenethylchloridu
Způsob 5a provedený pro příklad 58
5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-chlorethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol
K roztoku 9,7 g (0,0231 mol) 5-benzyloxy-3-methyl-2-(3-benzyloxyfenyl)-lH-indolu (indolový příklad 17) v 80 ml suchého DMF bylo přidáno 0,85 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Po míchání po dobu 30 minut (když už nevznikaly žádné bubliny), bylo přidáno 4,8 g 1chlormethyl-4-(2-ch!orethoxy)benzenu CAS No. [99847-87-7]. Směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě přes noc, bylo přidáno 200 ml ethylacetátu a reakční směs byla potom promyta vodou (3 x 100 ml). Organický roztok byl shromážděn, promyt nasyceným roztokem soli, odtáhnut a usušen nad síranem hořečnatým. Potom byl zfiltrován a odpařen na rotační odparce dosucha. Produkt byl rekrystalován z ethylacetátu.
Teplota tání = 125 až 127 °C; 'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1 H), 6,94 - 6,92 (d, 2 H, J= 6,1 Hz), 6,83 -6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,13 - 4,10 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3 H); IR 3420, 2900 cm'1; MS el m/z 587 (M+); CHN vypočteno pro C38H34CINO3.
Fyzikální data indolfenethylchloridů
Podle schématu 12 a popisu ve způsobu 5a s použitím vhodně substituovaných indolů 18-20 byly připraveny následující sloučeniny:
Příklad 59 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-l -[4-(2-chlorethoxy)benzyl]-3methyl-1 H-indol
Teplota tání= 88 až 91 °C; 'HNMR (DMSO) 7,49- 7,43 (m, 4 H), 7,43 - 7,28 (m, 7 H), 7,26 - 7,21 (m, 2 H), 7,13 - 7,09 (m, 2 H), 6,88 - 6,72 (m, 5 H), 5,21 (s, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,13 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3 H); MS el m/z 605 (M+); CHN vypočteno pro C38H33CIFNO3.
Příklad 60 5-benzyloxy-l-[4-(2-chlorethoxy)benzyl]-3-methyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)1 H-indol
Teplota tání = 108 až 1110 °C; 'HNMR (DMSO) 7,49 - 7,48 (m, 6 H), 7,40 - 7,25 (m, 4 H), 7,17- 7,16 (d, 1 H, J= 2,9 Hz), 6,88 - 6,84 (m, 1 H), 6,77 - 6,72 (m, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 5,14 - 5,13 (d, 2 H, J = 2,3 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 2 H), 3,89 - 3,84 (m, 2 H), 2,19 - 2,17 (m, 3 H); IR 3400, 2900, 1600 cm-1; MS el m/z 566 (M+); CHN Vypočteno pro
C32H27CIF3NO3 + 0,25 H2O.
-29CZ 291701 B6
Aminoethoxyindoly
Schéma 13
-30CZ 291701 B6
Tabulka 6
Příklad X Q 2
No. 61 OBn 4’-OEt 0
No. 62 OBn H o
No. 63 OBn 4’-OBn 0
No. 64 OBn 4’-OBn 0
No. 65 OBn 4’-OBn
No. 66 OBn 4’-OBn
No. 66a OBn 4’-OBn <
No. 67 OBn 4’-OBn σ
No. 68 OBn 4’-OBn a
No. 69 OBn 4’-OBn o
No. 70 OBn 4’-OBn xr
No. 71 OBn 4’-OBn
No. 71a OBn 4’-OBn řž
No. 72 OBn 4’-F 0
-31 CZ 291701 B6
Tabulka 6 - pokračování
No. 72a OBn 4’-F 0
No. 72b OBn 4’-a 0
No. 73 OBn 3’, 4’-OCHjO- 0
No. 74 OBn 4’-O-iPr
No. 75 OBn 4’-CH) 0
No. 76 OBn 3’-OBn 0
No. 77 OBn 3’-OBn 0
No. 78 OBn 4’-OBn,3‘-F 0
No. 79 OBn 4’-OBn3’-F 0
No. 80 OBn 3’-OMe 0
No. 81 OBn 4*-OCFj 0
No. 82 OBn 4’OBn
No. 83 OBn 4’-OBn /—\
No. 84 OBn 3’-OMc 0
-32CZ 291701 B6
Experimentální způsob syntézy 3-methylaminoethoxyindolu
Způsob 6 provedený pro příklad 63
Substituce bromidu
5-benzy loxy-2-(4-benzyloxyfeny l)-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -y lethoxy)benzy 1]-1Hindol
Roztok z příkladu 50 (3,2 g, 5,0 mmol) v THF (50 ml) byl smíchán s piperidinem (5,0 ml, 50 mmol) a zahříván pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách byla reakční směs zakoncentrována a převedena do EtOAc, promyta nasyceným NaHCO3, sušena nad MgSO4 a chromatografována na koloně silikagelu s použitím gradientní eluce EtOAc/hexanem až EtOAc. Produkt (2,7 g) byl bílá pevná látka s teplotou tání 93 - 95 °C; *H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (m, 4 H), 7,42 - 7,38 (m, 4 H), 7,38 - 7,32 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2 H), 2,41 - 2,30 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 4 H), 1,36 - 1,32 (m, 2 H); MS FAB 637 (M+H)+.
Alternativní způsob
Způsob 6a
Substituce chloridů
Syntéza je ukázána na produktu č. 76
Příklad 76 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
K roztoku 1,1 g (0,00953 mol) of 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxy-fenyl-l-[4-(2-chloro-ethoxy)benzyl)-3-methyI-lH-indolu (příklad 58) v 10 ml DMF bylo přidáno 1,1 ml (0,0112 mol) piperidinu, a 0,93 g (0,0561 mol) jodidu draselného. Reakční směs byla zahřívána na ~40 - 50 °C po dobu 4 hod. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a směs byla promyta vodou (3 x 100 ml). Organická fáze byla shromážděna, promyta nasyceným roztokem soli, odtažena, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena při získání 1,0 g produktu po vyčištění.
Teplota tání = 125 až 126 °C; ’HNMR (DMSO) 7,48 - 7,45 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,06- 7,03 (m, 1 H), 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,83- 6,80 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz),
6,75 - 6,70 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,93 - 3,90 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,46 - 1,40 (m, 4 H),
1,35 - 1,31 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 cm-1; MS el m/z 636 (M+); CHN vypočteno pro C43H44N2O3 + 0,25 H2O.
Fyzikální data pro aminosubstituované sloučeniny
Podle schématu 13 s použitím způsobu 6 byly připraveny následující příklady s výjimkou, příkladů 76 až 84, které byly připraveny způsobem 6a.
-33 CZ 291701 B6
Příklad 61 5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methy]-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)ben2yl]lH-indol
Teplota tání = 188 až 191 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,05 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,46- 1,40 (m, 4 H), 1,38 - 1,30 (m, 5 H); MS el m/z 574 (M+).
Příklad 62 5-benzyloxy-2-fenyl-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Olej; ’HNMR (DMSO) 7,50 - 7,43 (m, 4 H), 7,42 - 7,37 (m, 5 H), 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H), J = 6,1 Hz), 2,81 - 2,75 (m, 2 H), 2,68 - 2,59 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 1,58 - 1,43 (m, 8 H); MS el m/z 544 (M+)·
Příklad 64 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 106 až 107 °C; 'HNMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4 H),
7,36 - 7,30 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,10 (m, 3 H),
6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,56 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H); MS FAB m/z 651 (M+H+).
Příklad 65 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diizopropylamino-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 148 až 150 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4 H),
7,36 - 7,32 (m, 2 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 3 H),
6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H),
3,75 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2 H), 2,67 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3 H), 0,93 (d, 12 H, J = 6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+).
Příklad 66 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-butylmethylamino-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 101 až 104 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 8 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,08 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2 H), 2,35 - 2,29 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,40 - 1,31 (m, 2 H), 1,25 - 1,19 (m, 2 H), 0,83 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 638 (M+).
Příklad 66a 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[(dimethylamino)ethoxybenzyl}-l H-indol
Teplota tání = 123 až 124 °C
-34CZ 291701 B6
Příklad 67 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-methylpiperidm-l-yl)ethoxybenzyl}-l H-indol
Teplota tání = 121 °C
Příklad 68 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(3-methylpiperidin-l-yl)ethoxy] benzyl}-1 H-indol
Teplota tání = 90 °C
Příklad 69 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyI)-3-methyl-l-{4-[2-(4-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol
Teplota tání = 98 °C; 'HNMR (DMSO) 7,46 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 4 H),
7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3 H),
6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9Hz), 2,85 - 2,78 (m, 2 H), 2,62 -2,56 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,97 - 1,87 (m,2H), 1,55 - 1,47 (m, 2 H), 1,30 - 1,20 (m, 1 H), 1,15 - 1,02 (m, 2 H), 0,85 (d, 3 H, J = 6,6 Hz); MS el m/z 651 (M+l)+.
Příklad 70 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl}-3-methyl-l-{4-[2-((cis)-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol
Teplota tání = 106 až 107 °C; 'HNMR (DMSO) 7,46 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,42- 7,36 (m, 4 H), 7,37- 7,31 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3 H),
6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,84 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,60 - 1,43 (m,3H), 1,32-1,18 (m, 1 H), 1,16-1,06 (m, 2 H), 1,01 (d, 6 H, J = 6,2 Hz).
Příklad 71 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-( 1,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3,2,l]okt-6-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol
Teplota tání = 107 °C; MS ESI m/z 705 (M+l)+
Příklad 71a) (1 S,4R)-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol (lS,2R)-2-aza-bicyklo[2,2,l]heptan, použitý pro substituci bromidu, byl připraven způsobem, uvedeným v: Syn. Comm, 26 (3), 577 - 584 (1996). Teplota tání = 95 až 100 °C; 'HNMR (DMSO) 7,32 - 6,55 (m, 21 H), 5,10 - 4,90 (m, 6 H), 3,69 (t, 2 H, J= 5,9 Hz), 2,65 - 2,5 (m, 3 H), 2,10 (s, 2 H), 2,0 (s, 3 H), 1,50 - 1,0 (m, 7 H).
Příklad 72 5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,42 - 7,33 (m, 4 H), 7,32 - 7,20 (m, 4 H), 7,13 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4 H), 2,74 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,60 - 1,40 (m, 8 H); MS el m/z 562 (M+)
-35CZ 291701 B6
Příklad 72a 5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol
Olej; 'HNMR (DMSO) 7,32- 6,53 (m, 16 H), 5,00 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 3,77 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 4 H), 2,40 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3 H), 1,29 - 1,17 (m, 6 H).
Příklad 72b 5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 4 H), 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,26 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 1,44 - 1,39 (m, 4 H), 1,38 - 1,29 (m, 2 H); MS el m/z 564 (M+).
Příklad 73 5-benzyloxy-2-[3,4-methylendioxyfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Pěna; 'HNMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,33 - 7,29 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2 H), 6,74 (s, 4 H), 6,07 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,48-1,41 (m, 4 H), 1,38 - 1,28 (m, 2 H); MS el m/z 574 (M+).
Příklad 74 5-benzyloxy-2-[4-izopropoxyfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin- l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol
Pěna; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2 H, J 5,7 Hz), 2,40 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,40 - 1,30 (m, 2 H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,2 Hz); MS el m/z 588 (M+).
Příklad 75 5-benzyloxy-2-[4-methylfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz),
6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,48- 1,35 (m, 2 H); MS el m/z 544 (M+).
Příklad 77 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3methy 1-1 H-indol
Teplota tání= 103 až 105 °C; 'HNMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,32 - 7,29 (t, 2 H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1 H), 6,95 -6,91 (m, 2 H), 6,83 - 6,80 (m, 1 H), 6,75 - 6,73 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,90 - 3,87 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm'1; MS el m/z 650 (M+); CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
-36CZ 291701 B6
Příklad 78 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-1 H-indol
Teplota tání = 125 až 128 °C; ]H NMR (DMSO) 7,50 - 7,45 (m, 4 H), 7,43 - 7,28 (m, 7 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,14 - 7,09 (m, 2 H), 6,82 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2 H), 2,41 - 2,36 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,45 - 1,40 (m, 4 H), 1,40-1,31 (m, 2 H); MS el m/z 654 (M+); CHN vypočteno pro C43H43FN2O3.
Příklad 79 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 122 až 124 °C; 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,28 (m, 10 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,15 - 7,10 (m, 2 H), 6,88 - 6,76 (m, 2 H), 6,70 (s, 4 H), 5,22 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,92 - 3,86 (m, 2 H), 2,82 - 2,65 (m, 2 H) 2,65 - 2,55 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,60 - 1,4 (m, 8 H); MS el m/z 668 (M+); CHN vypočteno pro C44H45FN2O3.
Příklad 80 5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3methyl-1 H-indol
Teplota tání 86 až 87 °C; ‘HNMR (DMSO) 7,50 - 7,49 (m, 2 H), 7,46- 7,31 (m, 4 H), 7,24- 7,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,14 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 6,75 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,96 - 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3 H), 2,59 - 2,55 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 4 H),
1,37 - 1,34 (m, 2 H); MS el m/z 561 (M+); CHN vypočteno pro C37H40N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 81 5-benzyloxy-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethoxyfenyl)-l H-indol
Teplota tání = 107 až 108 °C; ‘HNMR (DMSO) 7,52 - 7,45 (m, 6 H), 7,41 - 7,26 (m, 4 H), 7,17- 7,16 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1 H,J = 2,3Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m,4H), 5,18 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,95-3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4 H), 2,17 - 2,15 (s, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 4 H), 1,35 - 1,34 (d, 2 H, J = 4,9 Hz); IR 3400, 2900,1600 cm'1; MS el m/z 615 (M+); CHN vypočteno pro C37H37F3N2O3.
Příklad 82 (2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-indol-l-ylmethyl]fenoxy}ethyl)-cyklohexylamin
Teplota tání = 87 až 90 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,46 (dd, 4 H, J = 6,9 Hz, 0,6 Hz), 7,42 - 7,27 (m, 9 H), 7,19 (d, I H, J = 9 Hz), 7,14 - 7,08 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz),
6,75 - 6,70 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,84 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,61 (m, 1 H), 0,96- 1,19 (m, 5 H); MS el m/z 650 (M+); CHN vypočteno pro C44H46N2O4.
Příklad 83 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-methylpiperazin-l-ylethoxy]benzyl}-l H-indol
Teplota tání = 88 až 91 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,47 (m, 4 H), 7,26 - 7,42 (m, 8 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,10 - 7,12 (m, 3 H), 6,80 (q, 1 H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H),
-37CZ 291701 B6
5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2 H), 2,42 (m, 4 H), 2,29 (m, 4 H),
2,15 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H); MS el m/Z 652 (M+); CHN vypočteno pro C43H45N3O3.
Příklad 84 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 103 až 105 °C; *HNMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,32 - 7,29 (t, 2 H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, 10 J = 2,1 Hz), 7,06- 7,03 (m, 1 H), 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,83 - 6,80 (m, 1 H), 6,75 -6,73 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,90 - 3,87 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm’1; MS el m/z 650 (M+); CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
Data a způsoby pro sloučeniny z Tabulky 11 (Tabulka s daty ER receptorů, níže) textu
-38CZ 291701 B6
Tabulka 7
Příklad X Q Z
No. 85 H H Ό
No. 86 H 4’-OH Ό
No. 87 OH H Ό
No. 88 Ofcfe 4*-OH Ό
No. 89 OH 4*-OMe Ό
No. 90 OMc 4’-OMe Ό
No. 91 OMc 4’-OMc o
No. 92 OH 4’-OE: Ό
No. 93 OH 4’-OEt o
No. 94 F 4’-OH Ό
No. 95 OH H o
No. 96 OH 4’-OH Ό
No. 97 OH 4’-OH Ό
No. 98 OH 4’-OH o
-39CZ 291701 B6
Tabulka 7 - pokračování
No. 99 OH 4*-OH O
No. 100 OH 4’-OH / \
No. 101 OH 4’-OH NQ
No. 102 OH 4’-OH
No. 103 OH 4’-OH <2
No. 104 OH 4’-OH )y
No. 105 OH 4’-OH
No. 106 OH 4’-OH μ T~
No. 107 OH 4’-0H -Ό
No. 108 OH 4’-OH b
-40CZ 291701 B6
Tabulka 7 - pokračování
No. 109 OH 4’-OH <5
No. 110 OH 4’-OH o-
No. 111 OH 4‘-OH d
No. 112 OH 4’-OH
No. 113 OH 4’-OH O™
No. 114 OH 4’-OH
No. 115 OH 4*-OH
No. 116 OH 4’-F Ό
No. 117 OH 4’-F o
No. 118 OH 3*-OMe,4’-OH Ό
No. 119 OH 3’,4’.οαςο- Ό
-41 CZ 291701 B6
Tabulka 7 - pokračování
No. 120 OH 4’-O-iPr Ό
No. 121 OH 4’-O-iPr o
No. 122 OH 4’-O-Cp Ό
No. 123 OH 4‘-CFj Ό
No. 124 OH 4’-CHj Ό
No. 125 OH 4’-d Ό
No. 126 OH 2’,4',-Dimethoxy Ό
No. 127 OH 3*-OH Ό
No. 128 OH 3’-OH o
No. 129 OH 4’-OH,3’-F Ό
No. 130 OH 4’-OH, 3’-F o
No. 131 OH 3’-OMe Ό
No. 132 OH 4’-OCF3 Ό
Hydrogenace indolů, obsahujících benzylethery
Způsob 7 provedený pro příklad 97
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol
Suspenze 10% Pd/C (1,1 g) v EtOH byla smísena s roztokem sloučeniny 63 (2,2 g, 3,4 mmol) in io THF/EtOH. Byl přidán cyklohexadien (6,0 ml, 63 mmol) a směs byla míchána 48 hod.
Katalyzátor byl odfiltrován přes filtr Celíte a reakční směs byla koncentrována a chromatografována na silikagelu s použitím gradientově eluce MeOH/CF^Ch (1:19 až 1:10) za poskytnutí 0,8 g produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání = 109 až 113 °C; CHN vypočteno pro
-42CZ 291701 B6
C29H32N2O3 + 0,5 H2O; 'HNMR 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J= 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,95 - 3,93 (m, 2 H), 2,60 - 2,51 (m, 2 H), 2,39 - 2,38 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,46- 1,45 (m, 4 H), 1,35 - 1,34 (m, 2 H); IR (KBr) 3350 (br), 2920, 1620,1510 cm-1; MS (El) m/z 456.
Sloučeniny mohou být alternativně rozpuštěny v roztoku THF/EtOH (nebo v jiném vhodném rozpouštědle) a hydrogenovány H2 a 10% Pd/C s použitím buď balónového nebo Pairova hydrogenátoru. Účinné jsou oba způsoby. V mnoha příkladech byly sloučeniny přeměněny na kyselé adiční soli. Způsob přípravy soli s HC1 je uveden níže (způsob 8).
Způsob 8
1,0 g volné báze podle příkladu 97 z výše uvedeného způsobu hydrogenace bylo ve velké zkumavce rozpuštěno ve 20 ml MeOH. K roztoku bylo pomalu přidáno 2,6 ml 1,0 N HC1 a potom 4,0 ml deionizované vody. Zkumavka byla částečně otevřena do atmosféry pro umožnění pomalého odpařování rozpouštědel. Po přibližně 10 minutách se začaly objevovat krystaly a po 4 hodinách byl roztok zfiltrován a krystaly promyty vodou. Produktem bylo 0,42 g bílých krystalických destiček s teplotou tání 184 až 185 °C. Z matečného louhu bylo dodatečně získáno 0,30 g bílé pevné látky s teplotou tání 177 až 182 °C, CHN vypočteno pro C29H32N2O; + HC1 + 1 H2O.
Sloučeniny mohou být alternativně převedeny na kvartémí amoniové soli. Dále je uveden příklad postupu pro syntézu sloučeniny z příkladu 107 (způsob 9).
Způsob 9
Příklad 107 methjodid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol-5-olu
0,8 g sloučeniny z příkladu 97 bylo rozpuštěno v 18 ml THF a k roztoku bylo přidáno 2 ml methyljodidu. Roztok byl zahříván jednu hodinu pod zpětným chladičem. Směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a bylo odfiltrováno 0,72 g krystalické pevné látky. Teplota tání = 214 až 217 °C, CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + CH31 + 0,5 H2O.
Příklad 106 methjodid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-dimethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol-5-olu
Byl připraven podobně jako látka 106 s výjimkou použití látky 100 jako výchozí: Teplota tání = 245 až 250 °C; 'H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1 H,J= 8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 3,70 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H); IR (KBr) 3250,1500,1250; MS el m/z 416 (M+); CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 1,09 CH31 + 0,8 H2O.
Fyzikální data pro konečné, nechráněné sloučeniny
Následující sloučeniny jsou buď ve formě volných bází, solí s HC1 nebo s kyselinou octovou. Byly připraveny způsobem 7 s použitím vhodného benzyletheru jako prekurzoru. Kde sloučenina z tabulky neobsahuje volnou fenolickou funkční skupinu, nebylo nutno ji debenzylovat a použít způsob 7. Fyzikální data pro tyto sloučeniny (85, 90 - 91) jsou uvedeny níže.
-43CZ 291701 B6
Příklad 85 hydrochlorid 4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indolu}
Teplota tání = 134 až 137 °C; 'HNMR (DMSO) 10,33 (s, 1 H), 7,56- 7,38 (m, 6 H), 7,32 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2 H), 6,80 (s, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 4,28 (t, 2 H, J= 5,0 Hz), 3,50 -3,40 (m, 4 H), 3,0 - 2,95 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,80 -1,60 (m, 5 H), 1,40 - 1,35 (m 1 H); IR 3400, 2900,1510,1250 cm4; MS (+) FAB m/z 425 [M+H]+; CHN vypočteno pro C29H32N2O + 1,0 HC1 + 1,0 H2O.
Příklad 86 hydrochlorid 4—{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-2yi}
Teplota tání = 192 až 194 °C; *HNMR (DMSO) 10,28 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,51 - 7,49 (m, 1 H), 7,27 (dd, 1 H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,09 - 7,02 (m, 2 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 4,28 (t, 2 H, J = 4,9 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 3,0-2,85 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,80-1,60 (m, 5 H), 1,40 - 1,30 (m, 1 H); IR 3400, 3100, 2600,1500, 1225 cm'1; MS el m/z 440 (M+); CHN vypočteno pro C29H32N2O2 + 1 HC1.
Příklad 87 hydrochlorid 3-methyl-2-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol-5-olu
Teplota tání = 228 až 230 °C; ‘H NMR 10,1 (brs, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 5 H), 7,10 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,80 (m, 5 H), 6,61 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2 H), 4,25 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,47 - 3,35 (m, 4 H), 2,96 -2,87 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,75- 1,65 (m, 5 H), 1,31 - 1,28 (m, I H); MS el m/z 440 (M+); CHN vypočteno pro C29H32N2O2 + 1 HC1 + 33, H2O; IR (KBr) 3200,2500, 1450,1200 cm4.
Příklad 88 4-{5-methoxy-3-methyl-l-{4-[2-(piperidin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-lH-indol-2yl]fenol
Teplota tání = 87 až 90 °C; ‘H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H buried), 6,98 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,69 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3 H), 2,63 - 2,50 (m, 2 H), 2,43 - 2,31 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,49- 1,40 (m, 4 H), 1,39-1,25 (m, 2 H); IR (KBr) 3400 (br), 2920,1610,1520 cm4; MS el m/z 470; CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 89 2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lHindol-5-ol
Teplota tání = 188 až 189 °C; ‘HNMR (DMSO) 8,70 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3 H), 2,56 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,47-1,41 (m, 4 H), 1,34-1,31 (m, 2 H); MS el m/z 470; CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 90 Hydrochlorid 5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indolu
Teplota tání = 188 až 191 °C; *H NMR (DMSO) 10,35 (brs, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 4 H),
6,71 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2 H), 4,31 - 4,22 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,76
-44CZ 291701 B6 (s,3 Η), 3,43- 3,36 (m, 4 H), 2,97 -2,83 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,80- 1,59 (m, 5 H),
1,41 - 1,26 (m, 1 H); IR (KBr) 2920, 1450,1250 cm“1; MS el m/z 484 (M+); CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 1 HC1.
Příklad 91 Hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l H-indolu
Teplota tání = 161 až 163 °C; 'H NMR (DMSO) 10,65 (brs, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4 H),
6,71 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2 H), 4,27 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,44 - 3,30 (m, 4 H), 3,17 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,82 - 1,77 (m, 4 H), 1,63 - 1,48 (m, 4 H); MS el m/z 499 (M+); CHN vypočteno pro C32H38N2O3 + 1 HC1.
Příklad 92 2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-ol
Teplota tání = 173 až 175 °C; 'HNMR (DMSO) 8,69 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,59 (dd, 1 H, J = 8,5 J = 2,2), 5,09 (s, 2 H), 4,05 (q, 2 H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2 H), 2,41 - 2,36 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,45 - 1,41 (m, 4 H), 1,38 - 1,30 (m, 5 H); MS el m/z 484 (M+); CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 25H2O.
Příklad 93 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5ol
Teplota tání = 133 až 135 °C; 'HNMR (DMSO) 8,69 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,59 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2 H), 4,05 (q, 2 H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H), 1,33 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930,1470,1250 cm'; MS el m/z 498 (M+); CHN vypočteno pro C32H38N2O3.
Příklad 94 Hydrochlorid 4-{5-fluoro-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol-2-yl}-fenolu
Teplota tání = 223 až 235 °C; 'HNMR (DMSO) 10,30 (br s, 1 H), 7,27 - 7,23 (m, 2 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m, 7 H), 5,20 (s, 2 H), 4,28 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,42 - 3,35 (m,4H), 3,00 - 2,85 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,78-1,70 (m, 4 H), 1,67 -1,59 (m, 1 H), 1,40 - 1,26 (m, 1 H); MS el m/z 458 (M+).
Příklad 95 Hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-2-fenyl-lH-indol5-olu
Teplota tání = 203 až 204 °C; 'HNMR (DMSO) 10,50 (brs, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 5 H), 7,10 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 5 H), 6,60 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2 H), 4,26 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m, 4 H), 3,21 - 3,10 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,85 - 1,75 (m, 4 H), 1,70-1,51 (m, 4 H); MS el m/z 454 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O2 + 1 HC1.
-45CZ 291701 B6
Příklad 96 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-ol
Teplota tání =105 až 110 °C; CHN vypočteno pro C2gH3oN203 + 0,4 H2O; ‘HNMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 2 H), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,09 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,39 - 3,23 (m, 4 H), 2,80 - 2,75 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,67 - 1,64 (m, 4 H); IR (KBr) 3410 (br), 1620,1510 cm’1; MS (El) m/z 442
Příklad 98 Hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2~(4-hydroxyfenyl)-3methy 1-1 H-indol-5-olu
Teplota tání = 168 až 171 °C; ‘HNMR (DMSO) 10,11 (br s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H); 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,80 - 6,77 (m, 5 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,26 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4 H), 3,22 - 3,08 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,83 - 1,76 (m, 4 H), 1,67 - 1,48 (m, 4 H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900,1610; MS FAB m/z 471 (M+H+); CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 2,5 H2O + HCI.
Příklad 98, acetátová sůl
Vyrobeno srážením volné báze sloučeniny 98 z acetonu a kyseliny octové. Teplota tání = 174 až 178 °C
Příklad 99 1 -[4-(2-azocan-l -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5ol
Teplota tání = 98 až 102 °C; *H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,15 - 7,13 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 1,55 (s, 2 H), 1,46 (s, 8 H); IR 3400, 2900,1250 cm'1; MS el m/z 484 (M+); CHN vypočteno pro C3H36N2O3 + 30 H2O.
Příklad 100 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-dimethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol5-01
Teplota tání= 95 až 105 °C; IR (KBr) 3400 br, 2900,1610 cm'1; MS el m/z 416 (M+); CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 101 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5ol
Teplota tání = 100 až 107 °C; CHN vypočteno pro C2gH32N2O3 + 0,25 H2O; ‘HNMR (DMSO) 9,64 (s, I H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,95 -3,85 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,58 - 2,40 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 0,93 (t, 6 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (br), 2950,1610,1510 cm'1; MS FAB 445 (M+H+).
-46CZ 291701 B6
Příklad 102 l-[4-(2-dipropylamino-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol5—ol
Teplota tání = 83 až 86 °C; 'H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6), 7,04 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,80 - 2,63 (m, 2 H), 2,59-2,45 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,41 - 1,30 (m, 4 H), 0,79 (t, 6 H, J = 7,3 Hz); IR 3400, 2900,1250; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN vypočteno pro C3oH36N203 + 20 H2O.
Příklad 103 l-[4-(2-dibutylamino-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol5-ol
Pěna; ‘HNMR (DMSO) 9,63 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 6,78 - 6,71 (m, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,68 - 2,62 (m, 2 H),
2,42 -2,34 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 1,38 - 1,19 (m, 8 H), 0,82 (t, 6H,J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3400,1450 cm’1; MS el m/z 501 (M+).
Příklad 104 l-[4-(2-diizopropylaminoethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-ol
Teplota tání = 96 až 102 °C; 'HNMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,75 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,01 - 2,92 (m, 2 H), 2,67 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3 H), 0,93 (d, 12 H, 6,6 Hz); IR (KBr) 3400 br, 2940,1620 cm’1; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN vypočteno pro C3oH36N203 +0,5 H2O.
Příklad 105 l-{4-[2-butylmethylamino)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-ol
Teplota tání = 102 až 107 °C; 'HNMR (DMSO) 9,60 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2 H), 2,38 - 2,29 (m, 2 H), 2,20 (br s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,40-1,31 (m, 2 H), 1,25 - 1,19 (m, 2 H), 0,83 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm’+; MS el m/z 638 (M+).
Příklad 108 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}lH-indol-5-ol
Teplota tání = 121 až 123 °C; 'HNMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,97 - 3,86 (m, 2 H), 2,95 - 2,73 (m,2H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H), 2,36 - 2,14 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,61 - 1,30 (m, 4 H), 1,28 - 1,09 (m, 2 H), 0,98 (d, 3 H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm·'; CHN vypočteno pro C3oH34N203 + 0,25 H2O.
-47CZ 291701 B6
Příklad 109 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(3-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 121 až 123 °C; 'HNMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (dd, 2 H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2 H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1 H), 6,79 (s, 4 H), 6,56 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,86 -2,71 (m, 2 H), 2,63 - 2,50 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,92 - 1,79 (m, 2 H), 1,63 - 1,35 (m, 5 H), 0,79 (d, 3 H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm-1; CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 110 Hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(4-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol-5-olu
Teplota tání = 154 až 162 °C; 'HNMR (DMSO) 10,00 (brs, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 4 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,35 (m, 4 H), 3,01 - 2,87 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,74 (d, 2 H, J = 13,4 Hz), 1,61 - 1,37 (m, 4 H), 0,88 (d, 3 H, J= 6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm’1; MS el m/z 470 (M+H+); CHN vypočteno pro C3qH34N2O, + HC1 + 2 H2O.
Příklad 111 l-{4-[2-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 100 °C; 'H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,60- 2,50 (m, 2 H), 2,37 - 2,25 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,10 - 1,99 (m, 2 H), 1,46 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6 H); MS el m/z 484.
Příklad 112 l-{4-[2-((cis)-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)3-methyl-l H-indol-5-ol
Teplota tání = 114 až 121 °C; 'HNMR (DMSO) 9,62 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,11 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 2,2 Hz),
6.72 - 6,66 (m, 4 H), 6,53 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2 H), 3,86 -3,72 (m, 2 H), 2,86 -2,76 (m, 2 H), 2,43 - 2,35 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,78-1,59 (m, 3 H), 1,29 - 1,17 (m, 1 H), 1,12 - 0,92 (m, 8 H); IR (KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm’1; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN vypočteno pro C3]H36N2O3 + 0,1 acetone + 0,75 H2O.
Příklad 113 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{4-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-3methyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 80 až 90 °C; 'HNMR (DMSO) 9,66 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, 2,2 Hz),
6.73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2 H), 4,50 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2 H), 2,72 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,15 - 2,05 (m, 1 H), 1,75 - 1,63 (m, 2 H), 1,42 - 1,28 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm“'; MS el m/z 472 (M+); CHN vypočteno pro C29H32N2O4 + 11 CH2C12.
-48CZ 291701 B6
Příklad 114 (lS,4R)-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-ol
Teplota tání = 125 až 130 °C; 'HNMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,13 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2,2 Hz),
6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,95 - 3,8 (m, 2 H), 2,90 - 2,70 (3 H), 2,30-2,20 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,70- 1,60 (m, 1 H), 1,60- 1,30 (m, 4 H), 1,25-1,15 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2950,1500; MS (+) FAB m/z 469 [M+H]+; CHN vypočteno pro C30H32N2O3 + 34 EtOAc.
Příklad 115 2-(4-hydroxyfeny l)-3-methyl-l-{4-[2-(l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3,2,l]okt6-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5-ol
Teplota tání= 98 až 100 °C; ‘HNMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J= 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4 H), 6,56 (dd. 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,83 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,12 - 3,07 (m, 1 H), 2,94 - 2,87 (m, 1 H), 2,85 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 2,78 - 2,70 (m, 1 H), 2,17 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3 H), 1,55 - 1,42 (m, 2 H), 1,29 (q, 2 H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3 H), 1,11 - 1,02 (m, 2 H), 0,96 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H); IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm’1; MS ESI m/z 525 (M+H+); CHN vy počteno pro C34H4oN203 + 0,5 H2O.
Příklad 116 Hydrochlorid 2-(4-fluorofenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplota tání =201 až 203 °C; 'HNMR (DMSO) 10,22 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,45- 7,35 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 2 H), 7,11 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,70 (m, 5 H), 6,61 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,50 -3,34 (m, 4 H), 3,0- 2,85 (m,2H), 2,10 (s, 3 H), 1,80 (m, 5 H), 1,40 - 1,25 (m, 1 H); MS el m/z 458 (M+); CHN vypočteno pro C29H3iFN2O2 + 1 HC1.
Příklad 117 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-fluorofenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol
Teplota tání = 181 až 184 °C; 'HNMR (DMSO) 10,68 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,50 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,73 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2 H), 4,29 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4 H), 3,20 - 3,08 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,90 - 1,70 (m, 4 H), 1,68 - 1,45 (m, 4 H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm'; MS el m/z 472 (M+); CHN vypočteno pro C30H33FN2O2 + 1 HC1.
Příklad 118 Hydrochlorid 2-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplota tání = 161 - 163 °C; 'HNMR (DMSO) 10,12 (brs, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,85 - 6,79 (m, 8 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3 H), 3,44 - 3,37 (m, 4 H), 2,93 - 2,85 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 - 1,60 (m, 5 H), 1,40 - 1,25 (m, 1 H); MS el m/z 486 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1 HC1 + 1 H2O; IR (KBr) 3190,1470, 1230 cm'1.
-49CZ 291701 B6
Příklad 119 Hydrochlorid 2-benzo[l,3]dioxo-5-yl-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplota tání = 122 až 125 °C; 'HNMR (DMSO) 9,80 (brs, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 6,80- 6,75 (m, 6 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 4,30 - 4,19 (m, 2 H), 3,51 - 3,30 (m, 4 H), 2,99 - 2,85 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,81 - 1,59 (m, 5 H), 1,41 - 1,26 (m, 1 H); MS el m/z 484 (M+); CHN vypočteno pro C3oH32N204 + HC1 + 26 H2O.
Příklad 120 Hydrochlorid 2-(4-izopropoxyfenyI)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplot tání= 120 až 125 °C; 'HNMR (DMSO) 10,18 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5 H), 6,59 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2 H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,50 -3,35 (m, 4 H), 3,0 - 2,85 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,80- 1,60 (m, 5 H), 1,40- 1,25 (m,7H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS el m/z 498 (M+); CHN vypočteno pro C32H38N2O3 + 1,0 HC1 + 70 H2O.
Příklad 121 Hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3methyl-1 H-indol-5-olu
Teplota tání= 120- 125 °C; 'HNMR (DMSO) 10,36 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,26- 7,23 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H, J - 8,8 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2 H), 6,85 - 6,75 (m, 5 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2 H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4 H), 3,20 - 3,10 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,85 - 1,75 (in, 4 H), 1,65 - 1,50 (m, 4 H), 1,27 (d, 6 H, J= 6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250: MS el m/z 512 (M+); Vypočteno pro C33H4oN203 + 1,0 HC1 + 5 H2O.
Příklad 122 2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]IH-indol-5-ol
Teplota tání= 121 až 135 °C; ‘HNMR (DMSO) 9,80 (br s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,24 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 5 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2 H), 4,86-4,82 (m, 1 H), 4,25 (t, 2 H, J= 4,8 Hz), 3,50 - 3,38 (m, 4 H), 2,92 (q, 2 H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3 H), 1,98 - 1,85 (m, 2 H), 1,81 - 1,56 (m, 11 H), 1,41 - 1,29 (m, 1 H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620 cm’1; MS el m/z 524 (M+); CHN vypočteno pro C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 123 3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethylfenyl)-lHindol-5-olu
Teplota tání = 174 °C; 'HNMR (DMSO) 8,8 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4 H), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,62 -2,56 (m, 2 H),
2,42 - 2,32 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,48 - 1,40 (m, 4 H), 1,39 - 1,29 (m, 2 H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850,1620 cm-1; MS el m/z 508 (M+); CHN vypočteno pro C30H3iF3N2O2 + 0,25 H2O.
-50CZ 291701 B6
Příklad 124 3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-p-tolyl-lH-indol-5-ol
Teplota tání = 162 až 164 °C; lH NMR (DMSO) 8,70 (s, 1 H), 7,28 - 7,24 (m, 4 H), 7,07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50- 1,40 (m, 4 H), 1,48 - 1,35 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200; MS el m/z454 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O2.
Příklad 125 Hydrochlorid 2-(4-chlorofenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplota tání = 161 až 164 °C; 'HNMR (DMSO) 10,12 (brs, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,53 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,75 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2 H), 4,29 - 4,22 (m, 2 H), 3,45 - 3,36 (m, 4 H), 2,97 - 2,84 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,83 - 1,61 (m, 5 H), 1,37 - 1,25 (m, 1 H); MS el m/z 475 (M+); CHN vypočteno pro C29H31CIN2O2 + HC1 + 25 H2O.
Příklad 126 2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyI]-lHindol-5-ol
Teplota tání = 85 až 92 °C; 'HNMR (DMSO) 8,62 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H, J = 8,4Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5 H), 6,69 (d, 1 H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,0 - 3,90 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,65 - 2,50 (m, 2 H), 2,45 - 2,30 (m, 4 H), 2,0 (s, 3 H), 1,55 - 1,40 (m, 4 H), 1,39 - 1,30 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS el m/z 500 (M+); CHN vypočteno pro C31H36N2O4 + 0,5 CH2CI2.
Příklad 127 2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-01
Teplota tání = 115 až 118 °C; 'H NMR (DMSO) 9,57 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,27 - 7,23 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,06 - 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,94 - 3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,57 -2,54 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,45 - 1,41 (m, 4 H), 1,34 - 1,33 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 c-'; MS el m/z 456 (M+); CHN Vypočteno pro C29H32N2O3 + 1,0 H2O
Příklad 128 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5ol
Teplota tání = 94 až 97 °C; 'HNMR (DMSO) 9,58 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,27 - 7,23 (t, 1 H, J = 7,9Hz), 7,07 - 7,04 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,65 (s, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,54- 1,50 (m, 8 H); IR 3400, 2900 c’1; MS el m/z 470 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,75 H2O + 0,23 ethylacetát.
Příklad 129 2-(3-fluoro-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol-5-ol
Teplota tání =117 až 119 °C; 'HNMR (DMSO) 10,1 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,10- 6,95 (m, 4 H), 6,80 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,59 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2 H),
-51 CZ 291701 B6
3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,44 - 2,30 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,45 - 1,40 (m, 4 H), 1,36 - 1,32 (m, 2 H); MS el m/z 475 (M+); CHN vypočteno pro C29H31FN2O3.
Příklad 130 2-(3-fluoro-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol-5-ol
Teplota tání = 88 až 91 °C; ’H NMR (DMSO) 10,10 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,12 - 6,94 (m, 4 H), 6,80 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,62 -2,60 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,70- 1,40 (m, 8 H); MS el m/z 488 (M+); CHN vypočteno pro C30H33FN2O3.
Příklad 131 2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-ol
Teplota tání = 120 až 123 °C; ’H NMR (DMSO) 8,76 (s, 1 H), 7,42 - 7,46 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,12- 7,09 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2 H), 6,86 - 6,83 (m, 2 H), 6,76 (s, 4 H), 6,63 - 6,60 (dd, 1 H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2 H), 3,96 - 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3 H), 2,59- 2,55 (t, 2 H, J= 5,9 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,49 - 1,44 (m, 4 H), 1,35- 1,34 (m, 2 H); IR 3400, 2950, 1600 c’1; MS el m/z 471 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O3.
Příklad 132 3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethoxyfeny 1)lH-indol-5-ol
Teplota tání = 122 až 125 °C; ‘H NMR (DMSO) 8,80 (s, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 4 H), 7,17- 7,14 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,85 - 6,84 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4 H), 6,66 - 6,62 (m, 1 H),
5,14 (s, 2 H), 3,95 - 3,92 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,59 - 2,55 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,47 - 1,44 (m, 4 H), 1,36 - 1,34 (d, 2 H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm’1; MS el m/z 525 (M+); CHN vypočteno pro C30H31F3N2O3 + 0,25 H2O.
Postupy syntéz a fyzikální data pro sloučeniny, které jsou v poloze 3 indolu substituovány skupinami chloro, ethyl nebo kyano.
-52CZ 291701 B6
Tabulka 8
Příklad x Q z
No. 133 a H O
No. 134 a H Ό
No. 135 a H o
No. 136 a ch3 Ό
No. 137 Et H Ό
No. 138 CN H Ό
No. 139 CN H o
Syntéza 3-chlor analogů No. 133-No. 136
Schéma 14
Syntéza 3-chloroindolu
Οβη
Příklad 140 Tvorba hydrazonu
4-benzyloxyfenylhydrazin CAS No. [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) byl smísen s 4-benzyloxyacetofenonem CAS No. [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) v čistém ethanolu (800 ml). Bylo přidáno katalytické množství kyseliny octové (5 kapek). Reakce byla pod zpětným chladičem zahřívána 2,5 hod. V průběhu varu vypadával z roztoku pevný kondenzovaný produkt. Směs byla 15 ochlazena na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt byl shromážděn vakuovou filtrací jako
-53CZ 291701 B6 světle žlutá pevná látka (85 g, 86 %). Teplota tání = 165- 174 °C; 'HNMR (DMSO) 8,91 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10 H), 7,12 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J= 9,0 Hz), 5,11 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H); MS el m/z 422 (M+).
Příklad 141 Tvorba indolu zhydrazonu: 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indol
Do baňky byl vložen N-(4-benzyloxyfenyl)-N'-[l-(4-benzyloxyfenyl)ethyliden)hydrazin (No. 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl2 (8,06 g, 59,17 mmol) a kyselina octová (70 ml). Reakční nádoba byla po dobu ne více než 20 min zahřívána na 105 °C.
V průběhu reakce byla směs důkladně monitorována TLC na nepřítomnost výchozí. Postup reakce může být sledován, jak vypadává při zahřívání pevný produkt z roztoku. Reakce pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a bylo pozorováno další vypadávání produktu. Reakční směs byla nalita do dělicí nálevky s etherem (100 ml) a H2O (200 ml), která byla důkladně protřepána. Požadovaný produkt jako nerozpustný zbytek zůstal v etherové vrstvě a byl shromážděn vakuovou filtrací. Produkt byl dále čištěn rozetřením s etherem za vzniku světlešedé pevné látky (4,4 g, 46%).
Teplota tání =202 až 204 °C; 'HNMR (DMSO) 11,24 (s, 1 H), 7,73 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 4 H), 7,45 - 7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3 H), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2 H), 5,08 (s, 2 H); IR 3420, 3000, 1625 cm'; MS el m/z 405 (M+); CHN vypočteno pro C2gH23NO2 + 0,40 H2O.
Příklad 142 Chlorace indolu za vzniku 5-benzyloxy-3-chloro-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indol
Do baňky byl vložen 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-lH-indol No. 141 (8,0 g, 20,0 mmol) a CH2C12 (50 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán n-chlorosukcínimid (2,9 g, 22 mmol). Reakční směsí bylo mícháno 20 min při 0 °C. Reakce pak byla promyta 10 % roztokem síranu sodného, vysušena nad MgSO4, a zakoncentrována. K získané hnědé pevné látce byl přidán MeOH a směs byla míchána po dobu 15 min. Pevná látka byla odfiltrována za poskytnutí 6,8 g hnědé látky (78 %).
Teplota tání = 157 až 160°C; 'HNMR (DMSO) 11,5 (s, 1 H), 7,80 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,42- 7,28 (m, 11 H), 7,17 (d, 2 H, J= 8,7 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H); MS el m/z 439 (M+).
Příklad 143 5-benzyloxy-3-chloro-2-(2-methyl-4-benzyloxyfenyl)-lH-indol
Tento indol byl syntetizován analogicky k indolu No. 142: Teplota tání ='HNMR (DMSO) 11,34 (s, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 4 H), 7,42 - 7,24 (m, 8 H), 7,02 (dd, 2 H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1 H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS el m/z 453 (M+).
Příklad 144 Alkylace indolu za poskytnutí ethylesteru kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chloroindol-l-ylmethyl]-fenoxy}octové
Postup byl stejný jako postup, popsaný pro syntézu ethylesterů kyseliny 3-methylindoloctové, uvedenou ve způsobu 3.
-54CZ 291701 B6
Teplota tání = 90 až 94 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 9 H),
7,14 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80- 6,74 (m, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,12 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); MS el m/z 631 (M+).
Příklad 145 Redukce sloučeniny 144 za poskytnutí sloučeniny 145, 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4benzyloxyfenyl)-3-chloroindol-l-ylmethyl]fenoxy}ethanolu
Reakce byla prováděna analogicky k reakci syntézy 3-methylindolů, popisované ve způsobu 4. Sloučenina nebyla čištěna ani charakterizována, ale jako taková byla použita v příštím kroku.
Příklad 146 Bromace sloučeniny 145 za vzniku benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2bromoethoxy)benzyl]-3-chloro-lH-indol
Reakce byla prováděna analogicky k reakci syntézy 3-methylindolů, popisované ve způsobu 5. Teplota tání = 155 až 158 °C; *H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,25 (m, 9 H),
7,14 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2 H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 651 (M+).
Příklad 147 Substituce sloučeniny 146 piperidinem za vzniku benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)3-chloro-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
Reakce byla prováděna analogicky k syntéze 3-methylindolů, popisované ve způsobu 6, při použití piperidinu k substituci bromidu. Teplota tání 96 až 98 °C; H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 9 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4 H), 1,48 - 1,39 (m, 4 H), 1,38-1,31 (m,2H).
Příklad 148 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chloro-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
Reakce byla prováděna jak je uvedeno výše kromě toho, že aminem, použitým pro substituci, byl hexamethylenamin.
Teplota tání = 94 až 97 °C; *H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,63 - 2,59 (m, 4 H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H); MS el m/z 671 (M+).
Příklad 149 5-benzyloxy-2-(2-methyl-4-benzyloxyfenyl)-3-chloro-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol
Pro přípravu této sloučeniny byly použity analogické reakce jako v příkladu 147. Olej; *H NMR (DMSO) 7,50 - 7,29 (m, 11 H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2 H), 6,75 - 6,65 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,07 (m, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,42 - 2,29 (m, 4 H), 1,94 (s, 3 H), 1,44 - 1,40 (m,4H), 1,38 - 1,34 (m, 2 H).
-55CZ 291701 B6
Příklad 133 Hydrochlorid 3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Syntéza byla shodná s příkladem 134.
Teplota tání = 233 až 235 °C; 'HNMR (DMSO) 10,50 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 - 6,80 (m, 7 H), 6,68 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,22 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4 H), 1,90 (s, 4 H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm*1; MS el m/z 462 (M+); CHN vypočteno pro C27H27C1N2O3 + 1 HC1 + 75 H2O.
Příklad 134 Odstranění benzyletherů za vzniku hydrochloridu 3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-l[4-(2-piperidin-l-yI-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-olu
Benzylethery byly odstraněny analogicky k postupu, popsanému pro 3-methylindoly podle způsobu 7. Sloučenina byla potom převedena na hydrochloridovou sůl, jak se popisuje výše ve způsobu 8. Teplota tání = 207 a 209 °C; 'HNMR (DMSO) 10,10 (bs, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,78 (m, 5 H), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 5,0 Hz),
3.44- 3,38 (m, 4 H), 3,00-2,85 (m, 2 H), 1,81 - 1,60 (m, 5 H), 1,41 - 1,26 (m, 1 H); IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm'1; MS el m/z 476 (M+); CHN vypočteno pro C28H29C1N2O3 + HC1 + 1,5 H2O.
Příklad 135 Hydrochlorid 3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzylj-l H-indol-5-olu
Syntéza byla provedena, jak je popsáno v příkladu 134.
Teplota tání = 196 až 198 °C; 'HNMR (DMSO) 10,10 (brs, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,84 - 6,78 (m, 5 H), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 5,0 Hz),
3.45- 3,30 (m, 4 H), 3,21 - 3,10 (m, 2 H), 1,82- 1,76 (m, 4 H), 1,65 - 1,46 (m, 4 H); MS el m/z 491 (M+); CHN vypočteno pro C29H3iC1N2O3 + 1 HC1 + 37 H2O; IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125
Příklad 136 3-chloro-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-3-chloro-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-l H-indol-5-ol
Syntéza byla prováděna stejně jako v příkladu 134, ale sloučenina nebyla převedena na sůl.
Pěna; 'HNMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1 H,. J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,65 (m, 7 H), 5,06 - 4,92 (m, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,57 (m, 2 H), 2,42 - 2,32 (m, 4 H), 1,90 (s, 3 H), 1,48 - 1,40 (m, 4 H), 1,40 - 1,32 (m, 2 H); MS el m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900,1450 cm'; CHN vypočteno pro C29H3iC1N2O3 + 1,0 H2O.
Syntéza 3-ethylindolového analogu 137
Tato sloučenina byla syntetizována stejně jako v příkladu pro 3-methylindoly výše s použitím způsobů 2 až 8. Jediný rozdíl byl v tom, že použitým výchozím materiálem je 4'-(benzyloxy)butyrofenon CAS No. [26945-71-1] namísto 4'-(benzyloxy)propiofenonu. Data pro meziprodukty jsou uvedena dále.
-56CZ 291701 B6
Příklad 150 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-lH-indol
Teplota tání = 101 až 108 °C; MS el m/z 433 (M+).
Příklad 151 ethylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethylindol-l-yl methyl]fenoxy} octové
Teplota tání = 72 až 75 °C; MS el m/z 625 (M+).
Příklad 152 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethylindol-l-ylmethyl]fenoxy}ethanol
Teplota tání = 105 až 113 °C; MS el m/z 583 (M+).
Příklad 153 benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-bromoethoxy)benzyl]-3-ethyl-lHindol
Teplota tání = 140 °C (za rozkladu); MS el m/z 647, 645 (M+, Br přítomen).
Příklad 154 5 -benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
Teplota tání = 92 až 96 °C; 'HNMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4 H), 7,36- 7,30 (m, 2 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 4 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4 H), 2,40 - 2,33 (m, 4 H), 1,49 - 1,42 (m, 4 H), 1,37 - 1,30 (m, 2 H), 1,10 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 650 (M+H+).
Příklad 137 hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olu
Teplota tání = 160 až 164 °C; *H NMR (DMSO) 9,78 (br s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7 H), 6,56 (dd, 1 H, J - 8,8 Hz,
2,4 Hz), 5,08 (s, 2 H), 4,25 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 3,45 - 3,38 (m, 5 H), 3,00 - 2,86 (m, 2 H), 2,57- 2,50 (m, 2 H), 1,83- 1,59 (m, 5 H), 1,41 - 1,28 (m, 1 H), 1,10 (t, 2 H, J = 7,5 Hz); IR(KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + HCI + 1,5 H2O.
-57CZ 291701 B6
Schéma 15
Syntéza 3-kyanindolových analogů
Příklad 141
CN “OÝOI
H
SOBr2,THF
CAS* [111728-87-1)
Příklad 156
NaH. DMF
Příklad 155 5-benzyloxy-3-kyano-2-(4—benzyloxyfenyl)-!H-indol
V reakční nádobě byl smísen 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-lH-indol No. 141 (5,90 g, 14,6 mmol) s CH2C12 (90 ml) a ochlazen na 0 °C.
(výchozí materiál se v CH2C12 úplně nerozpustí). Za důkladného míchání byl po dobu 45 min po kapkách přidáván roztok chlorosulfonylizokyanátu (2,26 g, 16,0 mmol) vCH2Cl2 (25 ml). Reakce probíhala 2 hodiny při 0 °C a tvorba nerozpustného N-chlorosulfonylamidového meziproduktu byla sledována TLC. Potom byl během 45 min při 0 °C po kapkách přidáván Et3N (1,47 g, 14,6 ml) v CH2C12 (25 ml). Když se přidávání Et3N blížilo ke konci, nerozpustné zbytek se začínal v reakčním rozpouštědle rozpouštět. Reakce byla ponechána další 1 hodinu při 0 °C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Postup reakce mohl být sledován vytvářením nerozpustné pevné látky po skončení reakce. Rozpouštědlo bylo odtaženo a pevný zbytek čištěn rozetřením s methanolem při poskytnutí 4,0 g, 63,8 % výtěžku. Teplota tání= 238 až 242 °C; lHNMR (DMSO) 12,31 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4 H, J = 7,25 Hz), 7,55 - 7,30 (m, 7 H), 7,23 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2 H), 5,17 (s, 2 H); MS el m/z 430 (M+).
-58CZ 291701 B6
Příklad 156 4-(2-chloroethoxy)benzylbromid
K 4-(2-chloroethoxy)benzylalkoholu CAS No. [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) vdioxanu (100 ml) byl pomalu přidáván při teplotě 0 °C thionylbromid (7,13 g, 34,31 mmol). Reakce probíhala 5 min při teplotě 0 °C. Reakční směs byla zředěna etherem (200 ml) a promyta vodou (1 x 30 ml), potom NaHCO3 (2 x 25 ml) a roztokem soli (30 ml). Organický extrakt byl vysušen nad MgSO4 a koncentrován. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (15 % EtOAc/Hex) za poskytnutí 5,0 g (58 %) požadovaného produktu. Teplota tání = 64 - 66 °C; ’H NMR (DMSO) 7,37 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2 H), 4,24 (t, 2 H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 5,27 Hz); MS el m/z 248 (M+).
Příklad 157 benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-chloroethoxy)benzyl]-3-kyano-lHindol
V reakční nádobě bylo rozpuštěno ve 25 ml DMF 2,86 g 6,64 mmol 3-kyanoindolového výchozího materiálu No. 155. Pomalu bylo přidáváno 191,2 mg, 8 mmol NaH. Reakční směs byla míchána 20 min při 0 °C. Do oddělené reakční nádoby, obsahující 4-(2-chloroethoxy)benzylbromid No. 156 (1,81 g, 7,28 mmol) v DMF (15 ml) byl při 0 °C stříkačkou pomalu přidán výše připravený roztok indolového aniontu. Reakce byla po dobu 20 min míchána při teplotě 0 °C a dále pokračovala 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena několika kapkami vody. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc (2 x 100 ml) a H2O (80 ml). Organický extrakt byl promyt roztokem soli (80 ml), sušen nad MgSO4 a koncentrován. Surový produkt byl čištěn rozetřením s etherem za poskytnutí produktu jako bílé pevné látky (2,80 g, 70,4 %). Teplota tání = 160 až 162 °C; *HNMR (DMSO) 7,53 - 7,28 (m, 13 H), 7,23 (m, 3 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4 H), 5,37 (s, 2 H), 5,18 (s, 4 H), 4,15 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2 H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 598 (M+).
Příklad 158 až 159
Substituce chlorové skupiny piperidinem a hexamethylenaminem byla prováděna analogicky k postupu podle způsobu 6 s použitím sloučeniny 157 jako výchozího materiálu.
Příklad 158 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-! H-indol
Teplota tání = 148 až 150 °C; 'HNMR (DMSO) 7,54- 7,30 (m, 13 H), 7,25 - 7,18 (m, 3 H), 6,98 (dd, 1 H, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,84 - 6,74 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, 5,7 Hz), 2,35 (bs, 4 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,38 - 1,25 (m, 2 H); IR 3400, 2910,2250, 1250 cm’1; MS FAB 648 [M+H]+.
Příklad 159 'HNMR (DMSO) 8,60 (br s, 1 H), 7,60 - 7,28 (m, 12 H), 7,25 - 7,16 (m, 3 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88 - 6,75 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,92 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,08 - 3,00 (m, 2 H), 2,77 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 1,78 - 1,68 (m, 2 H), 1,60 - 1,40 (m, 4 H); MS el m/z 661 (M+).
-59CZ 291701 B6
Příklad 138 a 139
Benzylethery byly odstraněny přenosem vodíku s použitím 1,4-cyklohexadienu a 10 % Pd/C, jak še popisuje ve způsobu 7. Sloučeniny byly potom převedeny na jejich případné hydrochloridové soli, jak je popsáno ve způsobu 8.
Příklad 138 hydrochlorid 5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-ethyl-lH-indol-3-karbonitrilu
Teplota tání = 173 až 175 °C; *H NMR (DMSO) 10,40 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3 H), 6,88 (s, 4 H), 6,75 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2 H), 4,30 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 1,85 - 1,73 (m, 4 H), 1,68 - 1,59 (m, 1 H), 1,26 - 1,21 (m, 1 H); IR 3400, 2200, 1250 cm’1; MS el m/z 467 (M+); CHN vypočteno pro C29H29N3O3 + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Příklad 139 hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l H-indol-3-karbonitrilu
Teplota tání = 160 až 163 °C; 'HNMR (DMSO) 10,22 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 9,35 (s,l H), 7,40- 7,37 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H, 8,8 Hz), 7,0 - 6,90 (m, 3 H), 6,87 (s, 4 H), 6,74 (dd, 1 H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 1,85- 1,70 (m, 4 H), 1,65- 1,50 (m, 4 H); IR 3300, 2200, 1250 cm’1; MS el m/z 481 (M+); CHN vypočteno pro C30H31N3O3 + 1 HCI + 1 H2O.
Estery indolu 97 a 98
Tabulka 9
Příklad R Z
No. 160 El 0
No. 161 t-Bu 0
No. 162 t-Bu Ό
-60CZ 291701 B6
Způsob 9
Příklad 162 dipivalátester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol
Jako výchozí materiál pro tuto syntézu byla použita sloučenina z příkladu 97 jako volná báze. Sloučenina 97 (1,0 g, 2,5 mmol) ve 20 ml CH2CI2 reagovala s diizopropylethylaminem (0,7 g, 6,3 mmol) a katalytickým DMAP. Směs byla ochlazena na 0 °C, byl přidán pivaloylchlorid (0,7 ml, 5,6 mmol), ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakce byla zakončena zředěním CH2CI2 a promytím vodou a roztokem soli. Po sušení nad MgSO4 byl roztok koncentrován a chromatografován na silikagelu (MeOH/CH2Cl2, 1:19) za poskytnutí požadované látky jako oranžové pěny (1,08 g). Materiál byl převeden do 15 ml ethylacetátu a bylo přidáno
2.5 ml 1M HCl/Et2O. Byl přidáván hexan, dokud se roztok nezakalí. Produkt se vysrážel jako hydrochlorid. Materiál byl rekrystalizován z ethylacetát/hexanu za poskytnutí 0,42 g čisté sloučeniny 162. Teplota tání 182 až 185 °C; CHN vypočteno pro C38H48N2O5 + HC1 + 0,25 H2O.
Příklad 160 hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl1 H-indol-5-ol dipropionátu
Sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 162 kromě výchozího materiálu, kterým byla látka z příkladu 98 a jako acylační prostředek bylo použito propionylchloridu. Teplota tání -
170.5 až 172 °C; CHN vypočteno pro C36H42N2O5 + HC1 + 0,75 H2O; MS FAB 605 (M+Na)+.
Příklad 161 hydrochlorid l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methy 1-1 H-indol-5-ol dipivalátu
Sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 162 kromě toho, že jako výchozí materiál byla použita látka z příkladu 98. Teplota tání = 143 až 151 °C; CHN vypočteno pro C40H50N7O5 + HC1 + 0,75 H2O.
Experimentální část pro příkladu 166
-61 CZ 291701 B6
Schéma 16
Syntéza sloučeniny 166
KOH, ethanol
CAS #[623-05-2]
Cl
Přiklad 163a
Cl
Příklad 163b
Příklad 166 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)propoxy]benzyl}-lHindol-5-ol
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle schématu 16 a níže uvedených kroků:
-62CZ 291701 B6
Způsob 11
Příklad 163a 4-(3-chloropropoxy)benzylalkohol
Roztok 4-hydroxybenzylalkoholu CAS No. [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) v ethanolu (70 ml) reagoval s 1,3-bromomochloropropanem (16,0g, 100 mmol) a hydroxidem draselným (5,0 g, 89 mmol) a byl zahříván pod zpětným chladičem 2 hodiny. Roztok byl ochlazen, zfiltrován a filtrát zakoncentrován. Koncentrát byl převeden do etheru, promyt vodou, roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým. Materiál byl chromatografován na silikagelu s použitím směsi ethylacetát/hexan (3: 7) za poskytnutí 11,6 g produktu jako bílé pevné látky. Teplota tání = 65 °C; ’H NMR (DMSO) 7,21 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2 H, J = 6,4 Hz); MS el m/z 200.
Způsob 12
Příklad 163b 4-(3-chIoropropoxy)benzylbromid
Roztok obsahující 4-(3-chloropropoxy)-benzylalkohol No. 162 (10,6 g, 52,8 mmol) vdioxanu (0,125 1) byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidáván thionylbromid (2,0 g, 58,0 mmol). Po 10 min byla reakce ukončena. Dioxan byl zředěn ethyletherem a promyt vodou, roztokem soli a potom byl vysušen nad síranem hořečnatým. Materiál byl zakoncentrován za poskytnutí 15 g oleje. ’H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2 H), 4,08 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2 H, J = 6,4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H+).
Způsob 13
Příklad 164 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-chloropropoxy)benzyl]-3-methyllH-indol
Roztok, obsahující 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol No. 7 (6,5 g,
15.5 mmol) v DMF (60 ml) byl ochlazen na 0 °C a byl přidán hydrid sodný (0,68 g, 17,0 mmol) a roztok byl míchán 20 minut. Pomalu byl přidán roztok 4-(3-chloropropoxy)benzylbromidu No. 163 v DMF (10 ml). Reakce byla ponechána přejít na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetát byl promyt vodou, s roztokem soli, vysušen nad síranem hořečnatým a zakoncentrován. Koncentrát byl smísen s methanolem a vysráželo se 5 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky s teplotou tání 130 až 132 °C.
Způsob 14
Příklad 165 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyI)-l-[4-(3-piperidin-l-yl-propoxy)benzyl]-3methyl-lH-indol
Roztok 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-€hloropropoxy)-benzyl)-3-methyl-lHindolu No. 164 (3 g, 5,1 mmol), jodid draselný (2,5 g, 15,3 mmol) a piperidin (3,0 ml,
30.6 mmol) byly zahřívány v DMF (30 ml) 18 hodin při teplotě 100 °C. Reakce byla ukončena nalitím do vody a extrakcí ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli a usušena nad síranem hořečnatým. Roztok byl zakoncentrován na olej a produkt vysrážen přídavkem methanolu. Produkt byl získán jako bílá pevná látka. Teplota tání= 104 až 106 °C. ’H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 7,28
-63 CZ 291701 B6 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 4 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,86 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 1,78 - 1,75 (m, 2 H), 1,47 - 1,42 (m, 4 H), 1,40 -1,31 (m, 2 H); MS el m/z 650.
Způsob 15
Příklad 166 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)propoxy]benzyl}-lH10 indol
Roztok 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-piperidin-l-yl-propoxy)benzyl]-3methyl-1 H-indol No. 165 (2,35 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) a ethanolu (25 ml) byl smísen s 2,3 g 10 % paladia na uhlí. Bylo přidáno 10 ml cyklohexadienu a směs byla míchána při 15 pokojové teplotě 18 hodin. Katalyzátor byl zfiltrován přes celit a reakční směs byla zakoncentrována a chromatografována na silikagelu s použitím dichlormethan/methanolu (4 : 1), přičemž bylo eluováno 0,8 g produktu jako bílé pěny. Teplota tání = 125 až 130 °C; 'HNMR 9,68 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4 H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 20 5,09 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 2 H), 2,62 - 2,38 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H),
1,92 - 1,78 (m, 2 H), 1,55 - 1,43 (m, 4 H), 1,42 - 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2900,1620, 1515 cm-1; MS el m/z 470.
Syntéza 167 a 168
-64CZ 291701 B6
Tabulka 10 příktad Z
No. 167 Ό
No. 168 o
Schéma 17
Schéma syntézy pro příklady 167 a 168
KjCOj,
Syntéza příkladu 167 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]3-methy 1-1 H-indol-5-ol
Příklad 169 ethylester kyseliny (4-formyl-2-methoxyfenoxy)octové
Pod zpětným chladičem byla 3 hodiny zahřívána baňka, obsahující vanilin (20 g, 0,13 mol), ethylbromoacetát (28,4 g, 0,17 mol) a uhličitan draselný (32,7 g, 0,24 mol) a aceton 200 ml. 10 Reakce byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Aceton byl odtažen a zbytek byl rozdělen
-65CZ 291701 B6 mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetát byl promyt roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým. Organická vrstva byla zakoncentrována a pevná látka rozetřena s hexanem za poskytnutí 28,4 g sloučeniny podle příkladu 169. Teplota tání = 56 až 59 °C; ’H NMR (DMSO) 9,83 (s, 1 H), 7,50 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2 H), 4,16 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN vypočteno pro C12H14O5.
Příklad 170 ethylester kyseliny (4-chloromethyl-2-methoxyfenoxy)octové
Roztok z příkladu No. 169 (28,8 g, 0,119 mol) v 600 ml, EtOH/THF (1:1) byl ponechán reagovat s borohydridem sodným (2,25 g, 0,06 mol) při 0 °C a míchán 45 minut. Rozpouštědla byla odpařena, reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 1N roztokem HC1. Takto získaný produkt (14,2 g, 0,059 mol) ve formě oleje byl rozpuštěn ve 140 ml THF a ochlazen na 0 °C. K roztoku byl po kapkách přidáván thionylchlorid (7,38 g, 0,062 mol) při 0 °C. Po jedné hodině byla reakční směs nalita do 400 ml vody a extrahována etherem. Etherová vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušena nad síranem hořečnatým. Roztok byl zakoncentrován a chromatografován na silikagelu s použitím mobilní fáze ethylacetát/hexan (1 : 9). Bylo získáno 10,5 g produktu jako bílé látky. Teplota tání = 64 až 66 °C; 'H NMR (DMSO) 7,06 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,13 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3 H), 1,19 (t, 3H,J = 7,1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN vypočteno pro C12H15CIO4.
Příklad 171 ethylester kyseliny {2-methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-1 -y lmethy ljfenoxy} -octové
Alkylace indolu 7 byla prováděna jak je výše popsáno ve způsobu 3 s použitím látky 170 jako elektrofilního činidla. Teplota tání = 120 až 123 °C; 'HNMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 641 (M+).
Příklad 172 2-{2-methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl-3-methylindol-l-ylmethyljfenoxy} ethanol
Redukce esteru 171 byla prováděna podle výše popsaného způsobu 4. Teplota tání = 86 až 90 °C; *H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H. J= 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (2 H), 4,76 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 599 (M+).
Příklad 173 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l -[3-methoxy-4-(2-bromoethoxy)benzyl]-3methyl-lH-indol
Přeměna alkoholu z příkladu 172 na bromid byla prováděna analogicky se způsobem 5.
Teplota tání = 150 až 152 °C; 'HNMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 661 (M+).
-66CZ 291701 B6
Příklad 174 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[3-methoxy-^4-(2-piperidin-ly l-ethoxy)benzy 1]-1 H-indol
Substituce bromidu piperidinem byla prováděna podle výše popsaného způsobu 6.
’H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3 H), 2,62 - 2,50 (bs, 2 H), 2,45 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,40 - 1,35 (m, 2 H); MS FAB m/z 667 (M+H+).
Příklad 175 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[2-methoxy-4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-1 H-indol
Reakce byla prováděna stejně jako v příkladu 174 kromě toho, že namísto piperidinu byl pro náhradu bromidu použit hexamethylenamin.
Pěna; *H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3 H), 2,85 - 2,70 (bs, 2 H), 2,70 - 2,55 (s, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,60 - 1,15 (m, 8 H); MS FAB m/z 681 (M+H+).
Příklad 167 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3methyl-1 H-indol-5-ol
Sloučenina 173 byla hydrogenována přenosem vodíku, jak je popsáno výše ve způsobu 7. Sloučenina byla izolována jako hydrochloridová sůl rozpuštěním v etheru a smísením s 1,2 IN roztoku ether/HCl (obměna způsobu 8).
Teplota tání = 123 až 127 °C; *H NMR (DMSO) 10,20 (bs, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1 H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,23 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3 H), 3,45 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,70 (m, 5 H), 1,35 (m, 1 H); IR 3500, 1500, 1275 cm’1; MS (+) FAB m/z 487 (M+H)+; CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1 HC1 + 1,0 H2O.
Příklad 168 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyllH-indol-5-ol
Příprava probíhala stejným způsobem jako v příkladu 167. Teplota tání= 142 až 146 °C; 'HNMR (DMSO) 10,36 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,24 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3 H), 3,40 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4 H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm'1; MS (+) FAB m/z 501 (M+H)+; CHN vypočteno pro C3iH36N2O4 + 1,0 HC1 + 0,12 CH3OH.
-67CZ 291701 B6
Biologická data
Způsob 16
Test vazby estrogenových receptorů in vitro
Příprava receptorů
Buňky CHO se zvýšenou expresí estrogenových receptorů rostly v miskách 150 mm2 v médiu ío DMEM + 10 % dextranem pokrytého aktivního uhlí s fetálním bovinním sérem. Plotny byly dvakrát promyty PBS a jednou 10 mmol Tris-HCl, pH 7,4, 1 mmol EDTA. Buňky byly sklizeny seškrabáním z povrchu a buněčná suspenze byla uložena do ledu. Buňky byly rozbity ručním motorovým drtičem ve dvou desetisekundových bězích. Surový preparát byl centrifugován při 12 000 g po dobu 20 min a 100 000 g 60 min pro získání cytosolu bez ribozomů. Cytosol byl 15 potom zmrazen a skladován při -80 °C. Koncentrace proteinu v cytosolu byla odhadnuta s použitím testu BCA se standardním proteinem jako referencí.
Podmínky vazebného testu
Kompetitivní test byl prováděn na 96 jamkových destičkách z polystyrenu, které vážou méně než 2,0 % celkového vloženého [3H]-17p-estradiolu a každý bod byl měřen třikrát. Do každé jamky bylo naneseno 100pG/100pL receptorového preparátu. Byla přidána saturační dávka 2,5 nM [3H]-17p-estradiolu + kompetitor (nebo pufr) v objemu 50 μΐ a v předběžné kompetici při vyhodnocování kompetitoru 100 x 500 x bylo použito pouze 0,8 nM [3H]-17p-estradiolu.
Destička byla při pokojové teplotě inkubována 2,5 hodiny. Na konci inkubace bylo do každé jamky přidáno 150 μΐ ledového dextranem pokrytého uhlí (5% aktivní uhlí pokryté 0,05 % 69 K dextranem) a každá destička byla ihned centrifugována při 99 g po dobu 5 min při 4 °C. Pro scintilační počítání bylo potom odebráno 200 μΐ supematantu. Vzorky byly počítány do dvou procent nebo 10 min, co se vyskytlo dříve. Protože polystyren absorbuje malé množství 30 [3Η]-17β estradiolu, pro kvantifikaci množství dostupného izotopu byly použity jamky s radioaktivitou a cytosolem, ale bez přídavku aktivního uhlí. Pro určení neodstranitelného DMP [3HJ-17β estradiolu byly také zahrnuty jamky s radioaktivitou a aktivním uhlím, ale bez cytosolu.
Byly použity 96 jamkové destičky Coming No. 25880-96, protože se na ně navazovalo nejmenší množství estradiolu.
Analýza výsledků
Počty impulzů za minutu (CPM) radioaktivity byly automaticky konvertovány na počty rozpadů za minutu (DPM) na přístroji Beckman LS 7500 Scintillation Counter s použitím sady zhášených 40 standardů pro generování množství H pro každý vzorek. Pro výpočet procenta vazby estradiolu v přítomnosti 100 nebo 500 x kompetitoru byl použit následující vzorec:
((DPM vzorku - DPM neodstraněné aktivním uhlím/(DPM estradiolu - DPM neodstraněné aktivním uhlím)) x 100 % = % vazby estradiolu
Pro vytvoření křivek IC50 se vynáší procento vazby proti sloučenině. Hodnoty IC50 jsou generovány pro sloučeniny, které mají více než 30 % kompetice při koncentraci kompetitoru 500 x. Tyto metody se popisují v: Hulme, E. C., red. 1992. Receptor - Ligand Interactions: A Practical Approach. IRL Press, New York, (viz zvláště odst. 8).
-68CZ 291701 B6
Tab. 11
Vazba estrogenových receptorů
Vazba na receptor
Poklátí χ Q hodnoty IC 50 pm
No. 85 H H Ό 0>45
No. 86 H 4’-OH Ό 0,12
No. 87 OH H Ό 0f030
No. 88 OMc 4’-OH Ό 0,35
No. 89 OH 4'-OMc Ό 0,30
No. 90 OMc 4’-0Me Ό 0,60
No. 91 OMc 4’OMe O 0,52
No. 92 OH 4’-0Et o 0,062
-69CZ 291701 B6
Tab. 11 pokračování
Vazba na receptor
Přiklad X Q_____________Z_________hodnoty IC 50 pm
No. 93 OH 4’-0Et O 0,090
No. 94 F 4’-OH Ό 0,.20
No. 97 OH 4’-OH Ό 0,060
No. 98 OH 4’-OH O 0.050
No. 99 OH 4’-OH o 0,03
No. 100 OH 4’-OH / \ 0r06
No. 101 OH 4’-OH NG 0,04
No. 102 OH 4’-OH 0,08
No. 103 OH 4’-OH <2 0.2
No. 104 OH 4*-OH yy 0,1
No. 105 OH 4’-OH _ 0,028
No. 106 OH 4’-OH \*'· 0,1
No. 107 OH 4’-OH -Ό 0,06
-70CZ 291701 B6
Tab. 11 pokračování
Vazba na receptor
Příklad X Q_____________ Z hodnoty IC 50 pm
No. 108 OH 4'-OH b 0,02
No. 109 OH 4’-OH b 0,17
No. 110 OH 4’-OH O- 0,037
No. 111 OH 4’-OH d 0,15
No. 112 OH 4’-OH 0f07
No. 113 OH 4’-OH 0,047
No. 114 OH 4’-OH 0,001
No. 115 OH 4’-OH 0,15
No. 116 OH 4’-Fl Ό 0,04
No. 117 OH 4’-Fl O 0,10
No. 118 OH 3’-OMe,4’-OH Ό N7A
No. 119 OH 3’.4’-Ο€Η,Ο- Ό 0,070
-71 CZ 291701 B6
Tab. 11 pokračování
Vazba na receptor
Příklad X____ Q z hodnoty IC 50 pm
No. 120 OH 4’-O~iPr Ό 0,10
No. 121 OH 4’-O-iPr o 0,080
No. 122 OH 4’-0-Cp Ό 0,080
No. 123 OH 4’-CFj Ό 0,17
No. 124 OH 4’-CH3 Ό 0,11
No. 125 OH 4’-Cl Ό 0,11
No. 126 OH 2’,4’,-Dimcthoxy Ό N/A
No. 127 OH 3’-OH Ό 0,019
No. 128 OH 3’-OH o 0,009
No. 129 OH 4’-OH,3’-Fl Ό 0,0055
No. 130 OH 4’ -OH, 3’-Fl O 0,013
No. 131 OH 3’-OMe Ό Q.12
No. 132 OH 4’-0CFj Ό 0,05
-72CZ 291701 B6
Tab. 12
Vazba estrogenových receptorů
Vazba na receptor
Příklad X Q______________Z____________hodnoty IC 50 pm
No. 133 a H Ό 0,004
No. 134 a H Ό 0,024
No. 135 a H o 0,029
No. 136 a CH, Ό 0,013
No. 137 Ei H Ό 0,15
No. 138 CN H Ό 0,011
No. 139 CN H o 0,023
-73 CZ 291701 B6
Tab. 13
Vazba estrogenových receptorů
Vazba na receptor aříklad R Z hodnoty IC 50 pm
No. 160 Et O N/A
No. 161 t-Bu o N/A
No. 162 t-Bu Ό Does noc Bind
Tab. 14
Vazba estrogenových receptorů
Příklad
No. 166
X Q
OH 4’-OH
Vazba na receptor hodnoty IC 50 pm
0f099
-74CZ 291701 B6
Tab. 15
Vazba estrogenových receptoru
Vazba na receptor
Příklad Z hodnoty IC 50 pm
No. 167 Ό 0)08
No. 168 o 0,057
Způsob 17
Stanovení buněčné alkalické fosfatázy podle Ishikawy
Udržování buněk a jejich zpracování:
Buňky podle Ishikawy byly udržovány v médiu DMEM/F12 (50 % : 50 %) s obsahem fenolové červeně +10% fetálního bovinního séra, přičemž médium bylo doplněné 2 mmol Glutamax, 1 % Pen/Strap a 1 mmol pyruvátu sodného. Pět dnů před začátkem každého experimentu (zpracování buněk) bylo médium zaměněno za DMEM /F 12 bez fenolčerveně + 10 % dextran coated charcoal stripped sérum. Jeden den před zpracováním byly buňky sklizeny s použitím 0,5 % trypsin /EDTA a vysety s hustotou 5 x 104 buněk na jamku do destičky pro tkáňové kultury s 96 jamkami. Pro vyhodnocení schopnosti sloučenin fungovat jako antiestrogeny byly sloučeniny dávkovány v koncentracích ΙΟ6, 10’7 a 10’8 M jako přídavek k ΙΟ-6 M (sloučenina) + 109 M 17 β- estradiolu. Buňky byly před testem inkubovány 48 hodin. Každá destička obsahovala kontrolu 17 β-estradiolu. Pro každou dávku bylo zpracováno 8 vzorků.
Test na alkalickou fosfatázu:
Po 48 hodinách bylo médium odsáto a buňky byly třikrát promyty fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ lyzačního pufru (0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, 0,2 % Triton X-100). Destičky byly alespoň na 15 min uloženy při - 80 °C. Destičky byly ponechány roztát při 37 °C a potom bylo do každé jamky přidáno 150 μΐ 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8 s obsahem 4 mmol paranitrofenylfosfátu (pNPP) na konečnou koncentraci 3 mM pNPP.
Výpočty absorbance a směrnic byly provedeny s použitím programu KineticCalc Application (Bio-Tek Instruments, lne., Winooski, VT). Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota± S.D. rychlosti enzymové reakce (směrnice), zprůměrované v lineární části křivky kinetické reakce (odečty optické hustoty byly prováděny každých 5 min pro odečty absorbance po 30 minutách).
-75CZ 291701 B6
Výsledky pro jednotlivé sloučeniny jsou sumarizovány jako procento odezvy vztažené na 1 nM 17 β-estradiolu.
Na estrogenní aktivitu způsobem měření alkalické fosfatázy bylo testováno více sloučenin, přičemž byly vypočteny odpovídající hodnoty ED50 (95 % C.I.). Jako referenční standardy byly použity následující sloučeniny:
β-estradiol a-estradiol estriol estron
0,03 nM
1,42 nM
0,13 nM
0,36 nM
Tyto metody se popisují u: Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. a Gurpide, E. (1986) Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa Line), Cancer Research, 46: 2771-2774, a u: Littlefield, B. A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. a Hochberg, R. B. (1990) A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids. Endocrinology, 6: 2757-2762.
Stanovení alkalické fosfatázy podle Ishikawy
Sloučenina β-estradiol tamoxifen raloxifen příklad 98
Způsob 18
Stanovení infekce 2X VIT ERE
Zpracování buněk % aktivace
100 % aktivita % aktivita (45 % s 1 nM 17 β-estradiolu) % aktivita (5 % s 1 nM 17 β-estradiolu) % aktivita (1 % s 1 nM 17 β-estradiolu)
Buňky vaječníků čínského křečka (CHO), které byly stabilně transfekovány lidským estrogenním receptorem, byly udržovány v médiu DMEM + 10 % fetálního bovinního séra (FBS). 48 hod před zpracováním bylo růstové médium nahrazeno médiem DMEM bez fenol červeni + 10 % dextran coated charcoal stripped FBS (testovací médium). Buňky byly vysety s hustotou 5000 buněk na jamku do 96 jamkových destiček, obsahujících 200 μΐ média na jamku.
Transfekce pomocí fosfátu vápenatého
Reporterová DNA (plasmid pGL2 Promega, obsahující dvě tandemové kopie ERE vitellogeninu před promotorem thymidin kinázy, řídícím gen pro luciferázu) byla kombinována s expresním plasmidem pCHl 10 (Pharmacia) pro B-galaktosidázu a nosnou DNA (pTZ18U) v následujícím poměru:
pg reportérové DNA pg DNA pCHl 10
5pgpTZ18U pg DNA/1 ml transfekčního roztoku
DNA (20 pg) byla rozpuštěna v 500 pl 250 mM sterilního roztoku CaCl2, po kapkách bylo přidáno k 500 pl 2 xHeBS (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na2HPO4, pH 7,05) a inkubována při pokojové teplotě 20 min. Do každé jamky s buňkami bylo přidáno 20 pl této
-76CZ 291701 B6 směsi a ponecháno inkubovat 16 hodin. Na konci inkubace byla sraženina odstraněna, buňky byly promyty médiem, bylo vyměněno čerstvé testovací médium a k buňkám bylo přidáno vždy 1 nM 17 β-estradiolu, 1 μΜ sloučeniny nebo 1 μΜ sloučeniny + 1 nM 17 β-estradiolu (testy na antagonismus estrogenu). Test pro každé podmínky byl proveden na 8 jamkách (n = 8), které byly 24 hodin inkubovány před luciferázovým testem.
Luciferázový test
Po 24 hodinové expozici sloučeninami bylo médium odstraněno a každá jamka dvakrát promyta 125 μΐ PBS bez Mg++ a Ca++. Po odstranění PBS bylo do každé jamky přidáno 25 μΐ lyzačního pufru Promega, roztok byl ponechán 15 min při pokojové teplotě, 15 min při - 80 °C a 15 min při 37 °C. 20 μΐ lyzátu bylo přeneseno do opakní 96 jamkové destičky pro vyhodnocení aktivity luciferázy a zbývající lyzát (5 μΐ) byl použit pro vyhodnocení aktivity B-galaktosidázy (normalizace transfekce). Do každé jamky byl v luminometru automaticky přidán luciferázový substrát (Promega) ve 100 μΐ alikvotech a 10 sekund po přídavku bylo měřeno vyprodukované světlo (relativní světelné jednotky).
Infekční luciferázový test (standardy)
Sloučenina % aktivace
17 β-estradiol estriol tamoxifen raloxifen 100 % aktivita 38 % aktivita 0 % aktivita (10 % s 1 nM 17 β-estradiolu) 0 % aktivita (0 % s 1 nM 17 β-estradiolu)
Stanovení B-galaktosidázy
Ke zbývajícím 5 μΐ lyzátu bylo přidáno 45 μΐ PBS. Potom bylo přidáno 50 μΐ testovacího pufru Promega B-galaktosidáza 2 x, dobře promíseno a inkubováno 1 hodinu při 37 °C. Pro každé experimentální stanovení byla nanesena destička se standardní křivkou (0,1 - 1,5 milijednotek v triplikátech). Destičky byly analyzovány na čtečce destiček Molecular Devices při 410 nm. Optické denzity pro neznámé vzorky byly převedeny na milijednotky aktivity matematickou extrapolací ze standardní křivky.
Analýza výsledků
Luciferázová data byla získávána jako relativní světelné jednotky (RLU), akumulované v průběhu 10 sekund měření a automaticky převedené na JMP (SAS lne) soubor, přičemž pozadí RLU bylo odečteno. Hodnoty B-galaktosidázy byly automaticky vkládány do souboru a tyto hodnoty byly rozděleny do RLU pro normalizaci dat. Pro každé měření byly pro n = 8 určeny střední a standardní odchylka. Aktivita sloučenin byla porovnána pro každou destičku se 17 β-estradiolem. Procento aktivity ve srovnání se 17 β-estradiolem bylo vypočteno s použitím vzorce % = ((estradiol- kontrola)/(hodnota sloučeniny)) x 100. Tyto metody se popisují u: Tzukerman, Μ. T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M. G., Stein, R. B., Pike, J. W. a McDonnel, D. P. (1994). Transaktivační kapacita lidského estrogenního receptoru byla určována jak v buněčné, tak promotorové souvislosti a vyjádřena dvěma funkčně rozdílnými intramolekulámími oblastmi (viz Molecular Endocrinology, 8: 21 - 30).
-ΊΊCZ 291701 B6
Tabulka 16
Infekční luciferázová aktivita
Příklad lgm 1μπι+17β estradiol
No. 85 -2 43
No. 86 -5 2
No. 87 0 0
No. 88 4 44
No. 89 16 18
No. 90 3 58
No. 91 -3 56
No. 92 -4 -2
No. 93 -3 -2
No. 94 -5 15
No. 95 -4 4
No. 96 12 8
No. 97 -4 -5
No. 98 5 5
No. 99 5 6
No. 100 9 10
No. 101 14 9
No. 102 9 10
No. 103 13 10
No. 104 7 7
No. 105 5 5
No. 106 10 81
No. 107 -1 54
No. 108 11 10
No. 109 6 5
No. 110 8 10
No. 111 25 23
No. 112 10 10
No. 113 14 16
No. 114 1 -1
No. 115 11 10
No. 116 -1 1
No. 117 0 1
No. 118 N/A N/A
No. 119 -1 -1
No. 120 -1 1
No. 121 0 1
No. 122 1 5
No. 123 -1 1
No. 124 -2 -2
No. 125 -3 -2
No. 126 -1 0
No. 127 -3 -4
No. 132 -5 -2
No. 133 7 9
No. 134 9 5
-78CZ 291701 B6
Tabulka 16 - pokračování
Příklad lpm lpm+Πβ estradiol
No. 135 7 3
No. 136 16 10
No. 137 6 8
No. 138 -2 -1
No. 139 -12 -13
No. 160 N/A N/A
No. 161 N/A N/A
No. 162 -14 -13
No. 166 25 23
No. 167 4 10
No. 168 3 7
Způsob 19
Uterotropní/antiuterotropní biologický test na krysách
Estrogenní a antiestrogenní vlastnosti sloučenin byly určovány v uterotropním testu na nedospělých krysách (4 dny), jak bylo dříve popsáno v: L. J. Black a T. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980). Nedospělé krysy kmene Sprague-Dawley (samice, 18 dní staré) byly testovány ve skupinách po šesti. Zvířatům byly denně podávány ip injekce s lOpg sloučeniny, 100 pg sloučeniny, (100 pg sloučeniny + 1 pg 17 β-estradiolu) pro kontrolu antiestrogenicity a 1 pg 17 β-estradiolu s 50% DMSO/50 % fyziologický roztok jako injekční nosič. Ve čtvrtém dnu byla zvířata usmrcena vdechováním CO2, byl jim vyňat uterus, který byl zbaven přebytku lipidu, odstraněna tekutina a určena mokrá váha. Malá část jednoho rohu byla histologicky vyšetřena a zbytek použit pro izolaci celkové RNA, aby byla vyhodnocena genová exprese komplementární složky 3.
Tabulka. 17
Třídenní uterinámí test na nedospělých krysách
Hmotnost uteru
Příklad lOOpgslouč. 100 mg slouč+ 1μδ17β estradiolu 1μ817β estradiolu Pomoc, látka
Tamoxifen 71,4 mg N/A 98,2 mg 42,7 mg
No. 85 41,1 mg 92,4 mg 94,4 mg 26,6 mg
No. 94 28,1 mg 93,7 mg 88,5 mg 22,3 mg
No. 97 27,4 mg 24,3 mg 63,2 mg 30,7 mg
No. 98 29,4 mg 27,9 mg 94,1 mg 35,9 mg
No. 100 59,9 mg 68,7 mg 91,9 mg 23,4 mg
No. 101 65,1 mg 71,0 mg 113,7 mg 27,7 mg
No. 122 46,7 mg 38,7 mg 103,4 mg 30,3 mg
No. 123 39,2 mg 61,4 mg 94,4 mg 26,1 mg
No. 138 28,4 mg 37,9 mg 93,9 mg 24,6 mg
No. 139 30,4 mg 45,0 mg 82,1 mg 20,5 Mg
No. 168 43,2 mg 81,7 mg 98,9 mg 25,5 mg
-79CZ 291701 B6
Způsob 20
Šestitýdenní model na krysách s odstraněnými vaječníky
Samice krys kmene Sprague-Dawley CD, ovx nebo simulované ovx byly získány jeden den po operaci z farmy Taconic (rozmezí hmotností 240 až 275 g). Byly umístěny po třech nebo čtyřech v klecích v místnosti s poměrem světla a tmy 14/10, krmeny krmivém pro krysy (Purina 500) a podle libosti vodou. Podávání při všech studiích začalo jeden den po dodání zvířat a dávkování pokračovalo v 5 až 7 dnech v týdnu jak je uvedeno po dobu 6 týdnů. Pro každou studii sloužila ίο skupina krys stejného věku, která byla simulované operována, jako kontrolní skupina pro přebytek estrogenu, která nedostávala žádné prostředky. Všechny dávky léčiv byly připraveny v jednoprocentním roztoku Tween 80 v normálním fyziologickém roztoku v definovaných koncentracích, aby objem léčiva byl 0,1 ml na 100 g tělesné hmotnosti, 17 β-estradiol byl rozpuštěn v kukuřičném oleji (20 pg/ml) a podáván podkožně 0,1 ml na krysu. Všechny dávky 15 byly upravovány v třítýdenním intervalu podle střední tělesné hmotnosti ve skupině.
Pět týdnů po začátku podávání a jeden týden před ukončením studie byla u krys určena hustota mineralizace kostí (BMD). Hustoty mineralizace zproximální holenní kosti (PT) a čtvrtého bederního obratle (L 4) byly měřeny u krys v anestézi s použitím přístroje pro měření absorpce 20 rentgenových paprsků s dvojí energií (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI). Měření dvou energií absorpce rentgenového záření (DXA) byla prováděna následujícím způsobem;
min před měřením DXA byla krysa znecitlivěna intraperitoneální injekcí 100 mg/kg ketaminu (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) a 0,75 mg/kg acepromazinu (Aveco, Ft. Dodge, IA). Krysy byly umístěny na akrylový stolek pod DCA scanner kolmo na jeho osu a jejich končetiny byly 25 nataženy a papírovou páskou přichyceny na povrch stolku. Byl proveden předběžný scan s rychlostí 50 mm/s a rozlišením 1,5 mm x 1,5 mm pro určení zajímavé oblasti na PT a L 4. Pro konečné měření BMD bylo použito software pro malé předměty s rychlostí scanování 10 mm/s a rozlišením 0,5 mm x 0,5 mm. Software umožňuje operátorovi definovat 1,5 cm širokou oblast pro pokrytí celé délky L 4. BMD byly vypočteny pomocí programu jako funkce zeslabení 30 dvojitého paprsku rentgenového záření (46,8 keV a 80 keV), generovaného zdrojem pod předmětem a detektorem, který se pohyboval podle definované oblasti nad předmětem. Data pro hodnoty BMD (vyjádřená v g/cm2) a jednotlivé scany byly uchovány pro statistickou analýzu. Jeden týden po vyhodnocení BMD byly krysy usmrceny inhalací oxidu uhličitého a odebrána krev pro stanovení cholesterolu. Krysám byl odstraněn uterus a zvážen. Celkový cholesterol se 35 určoval klinickým analyzátorem Boehringer-Mannheim Hitachi 911 s použitím kitu
Cholesterol/HP. Statistické výsledky byly porovnány s použitím jednocestné analýzy variace Dunnetovým testem.
-80CZ 291701 B6
Tabulka. 18
Šestitýdenní studie na krysách s odstraněnými vaječníky podle příkladu 98
Druh testu BMD (mg/cm2)a,b Atěl. hmot. (g)a’c Hmot, uteru (mg)a’c Cholesterol (mg/dl)ac
Prox. tibie l4
Studie“ Simulovaná 0,211*’ 0,183* 43,0’ 426,4” 71,6
(intaktní) ±0,003 ±0,003 ±6,0 ±25,0 ±5,0
Vehikulum (ovx) 0,189 0,169 62,7 118,2 87,2
±0,004 ±0,004 ±8,2 ±7,8 ±3,0
Příklad 98 0,3 mg/kg, p.o. 0,210 0,173 46,8 149,3 Λ*· 59,0
±0,003 ±0,003 ±6,6 ±4,4 ±2,2
Raloxifen 0,207 0,170 _ _ _** 25,3 191,6 55,0
3 mg/kg, p.o. ±0,006 ±0,003 ±5,4 ±9,3 ±2,4
17p-estradiol 0,224 0,169 33,1 426,0 95,5
2gg/krysu, s.c. ±0,004 ±0,004 ±4,9 ±18,4 ±3,9
a Střední ± SEM b Po 5 týdnech podávání po 6 týdnech podávání d Denní podávání x 7 dní/týden x 6 týdnů p < 0,05 vs odpovídající hodnota vehikula p < 0,01 vs odpovídající hodnota vehikula

Claims (12)

1. Indolový derivát, zvolený ze sloučenin vzorců I nebo II: nebo kde:
Ri je zvolen ze skupiny atom vodíku, OH nebo jeho přímé nebo rozvětvené C, - Ci2 estery nebo přímé nebo rozvětvené nebo cyklické Ci - Ci2 alkylethery, nebo halogeny; nebo Ci — C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru.
-81 CZ 291701 B6
R2, R3, Rf, R5 a Ré jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, OH nebo jeho přímé nebo rozvětvenéCi - C]2 estery nebo přímé nebo rozvětvené nebo ciklické Ci - CI2 alkylethery, halogeny; nebo C] - C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru, kyano, přímý nebo rozvětvený Ci - C6 alkyl, nebo trifluormethyl, s podmínkou, že když R] je atom vodíku, R2 není skupina OH.
X je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci - C6 alkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, halogen;
n je 2 nebo 3;
Y je zvoleno ze skupiny:
a) skupina:
— N — R7 \ Re kde R7 a Rg jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-C6 alkyl, nebo fenyl popřípadě substituovaný skupinami CN, Ci-C6 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ci~C6 alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, -OH, -CF3, nebo -OCF3;
b) pětičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující v kruhu až dvě skupiny zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -NíC^-Cí alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C1-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, C]-C4 acyloxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfínyl, C,-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H~, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, C,-C4 alkylamino, di(C]-C4)alkylamino, -NHSO2Ri~, -NHCOR]-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami (Ci-C4)alkyl;
c) šestičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující v kruhu až dvě skupiny zvolené ze skupiny -Ο-, -ΝΗ-, -N(Ci-C4 alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, C1-C4 acyloxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfínyl, C1-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHRi-, -NH2-, C1-C4 alkylamino, di(C)-C4)alkylamino, -NHSO2R]~, -NHCORi-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami (Ci-C4)alkyl;
d) sedmičlenný nasycený nenasycený nebo částečně nenasycený heterocykl, obsahující v kruhu až dvě skupiny zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(Ci-C4 alkyl)-, -N=, a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, C1-C4 acyloxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfínyl, C]-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHR!-, -NH2-, C1-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R]-, -NHC0R]-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami (Ci-C4)alkyl; nebo
e) bicyklický heterocykl obsahující 6 až 12 atomů uhlíku spojený můstkem nebo fúzovaný a obsahující v kruhu až dvě skupiny zvolené ze skupiny -Ο-, -NH-, -N(CiC4 alkyl)a -S(O)m-, kde m je celé číslo od 0 do 2, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, C1-C4 alkyl, trihalogen
-82CZ 291701 B6 methyl, Ci-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, C]-C4 acyloxy, C]-C4 alkylthio, C!-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (Ci~C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONHR!-, -NH2-, C]-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2Rl-, -NHCORj-, -NO2, a fenyl popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami (Cj-C4)alkyl;
a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Indolový derivát podle nároku 1 vzorce I nebo II, kde:
Ri je zvoleno ze skupiny atom vodíku, OH nebo jeho C]-C4 estery nebo alkylethery, halogen;
R2, R3, R4, R5 a Rí jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, OH nebo jeho C]-C4 estery nebo alkylethery, halogen, kyano, C]-C6 alkyl, nebo trifluoromethyl, s podmínkou, že jestliže Ri je H, R2 není OH;
X je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C]-C6 alkyl, kyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
Y je skupina — N —R7 \ Re kde R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-Cí alkyl, nebo spojeny skupinou -(CH2)p~, kde p je celé číslo od 2 do 6, takže se vytvoří kruh, přičemž tento kruh je popřípadě substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, Ci-C4 alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-Ct alkylthio, Ct-C4 alkylsulfinyl, Ci-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (C]-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(Ci-C4), -NH2, C,-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2(Ci-C4), -NHCO(Cj-C4), a-NO2;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
3. Indolový derivát podle nároku 1 vzorce I nebo II, kde:
Ri je OH;
R2, R3, R4, R5, a Rg jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, OH nebo jeho Cj-C4 estery nebo alkylethery, halogen, kyano, C]-C6 alkyl, nebo trifluoromethyl, s podmínkou, že jestliže R] je H, R2 není OH;
X je zvoleno ze skupiny Cl, NO2, CN, CF3, nebo CH3;
Y je skupina '—N — R7 \ Re kde R7 a Rg jsou spolu spojeny jako -(CH2)r-, kde r je celé číslo od 4 do 6, takže se vytvoří kruh, který je popřípadě substituovaný až třemi substituenty zvolenými ze skupiny atom vodíku, hydroxyl, halogen, Ci-C4 alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4 alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4 alkylthio, C]-C4 alkylsulfinyl, Ct-C4 alkylsulfonyl, hydroxy (C]-C4)alkyl,
-83CZ 291701 B6
-CO2H, CN, -CONH(C!-C4), -NH2, C1-C4 alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino,
-NHSO2(Ci-C4), -NHCO(Ci-C4), a -NO2;
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol-hydrochlorid.
5. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je:
5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l -[4-(2-piperidin-1 -y l-methoxy)]benzy 1)-1Hindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-fenyl-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diizopropylamino-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-butylmethylamino-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-dimethylaminoethoxybenzyl}-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(3-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(4-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-((cis)-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (lS,4R)-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2yl)ethoxy]benzyl}-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-fluorofenyl}-3-methyl-l -[4-(2-azepan-l -yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-1 —[4—(2—piperidin— 1 -yl-ethoxy)benzy 1]-1 H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-84CZ 291701 B6
5-benzyloxy-2-(4-chlorofenyl}-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-[3,4-methylendioxyfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]1 H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzy loxy-2-[4-izopropoxyfenyl]-3-methy 1-1—[4—(2—p i pe r id in-1 -yl-ethoxy)benzyl]-1Hindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-[4-methylfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorofenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorofenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]1 H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethoxyfenyl)1 H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-ylmethyl]fenoxy}ethyl)cyklohexylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{[(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]benzyl}1 H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1- [4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-lH-indol}-hydrochlorid,
4-{ 3-methyl-1—[4—(2—p iper id in— 1 -ylethoxy)benzyl]-l H-indol-2-y 1} fenol-hydrochlorid,
3- methyl-2-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydrochlorid,
4- {5-methoxy-3-methyl-l - {4—[2—(piper id i η— 1 -y l)-ethoxy] benzy 1} -1 H-indol-2-yl }-fenol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (4-methoxyfenyl)-3-methy 1-1 - {4—[2—(p iper id i η— 1 -y l)-ethoxy] benzy 1} -1 H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5- methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indolhydrochlorid, l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indolhydrochlorid,
-85CZ 291701 B6
2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1- [4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-ol nebo jeho
5 farmaceuticky přijatelná sůl,
4-{5-fluoro-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yI-ethoxy)benzyl]-lH-indol-2-yl}-fenol-hydrochlorid, i o 1 -[4—(2-azepan-1 -y l-ethoxy)benzy l]-3-methy 1-2-fenyl-l H-indol-5-ol-hydrochlorid,
2- (4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
15 l-[4-(2-azepan-l -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-ol acetátová sůl,
1- [4-(2-azocan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l -[4-(2-dimethy 1-1 -yl-ethoxy)benzyl]~ 1 H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2~(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH--indol-5-ol nebo jeho 25 farmaceuticky přijatelná sůl, l-[4-(2-dipropyiaminoethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
30 l-[4-(2-dibutylaminoethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, l-[4-(2-diizopropylaminoethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1- {4-[2-(butylmethylamino)ethoxy]benzyI}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4—[2-(2-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5-
40 ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4—[2-(3-methylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
45 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(4-methyIpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5ol, hydrochlorid, l-{4-[2-(3,3-dimethyl-piperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lHindol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1- {4—[2-((cis)-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyllH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (4-hydroxyfenyl)-l-{4-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl}-ethoxy]benzyl}-3-methyl-lH-indol-
55 5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-86CZ 291701 B6 (lS,4R)-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy)benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-( 1,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1 ]okt-6-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-fluorofenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydrochlorid,
1- [4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl] 2-(4-fluorofenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (3-methoxy-4-hydroxyfeny l)-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -ylethoxy)benzyl]-1 H-indo 15-ol-hydrochlorid,
2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-olhydrochlorid,
2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-1 -[4—(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-olhydrochlorid,
1 -[4-(2-azepan-1 -y l-ethoxy)-benzy l]-2-(4-izopropoxyfeny l)-3-methyl-1 H-indol-5-olhydrochlorid,
2- (4-cyklopenty loxyfeny l)-3-methy I-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)benzy 1]-1 H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
3- methyl-1—[4—(2—piperid in—1 -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethylfenyl)-l H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
3-methyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)benzyl]-2-p-tolyl-1 H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-chlorofenyl)-3-methyl-l-[4—(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydrochlorid,
2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperÍdin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
1- [4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (3-fluoro-4-hydroxyfeny l)-3-methy 1-1 -(4-(2-piperidin-1 -y l-ethoxy)benzyl]-1 H-indol-5ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(3-fluoro-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(3-methoxyfenyl)-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)benzy 1]-1 H-indo 1—5—ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-87CZ 291701 B6
3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluoromethoxyfenyl)-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydro-
5 chlorid,
3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydrochlorid, i o 3-chloro-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -[4-(2-azepan-l -yl-ethoxy)benzy 1]-1 H-indol-5-ol-hydrochlorid,
3-chloro-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yI-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-hydroxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-hydrochlorid,
5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l -[4-(2-piperidin-l -yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-3-karbo-
20 nitril-hydrochlorid,
1- [4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lH-indol-3-karbonitrilhydrochlorid,
25 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chloro-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chloro-l-[4~(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(2-methyl-4-benzyloxyfenyl)-3-chloro-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
35 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
40 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dipropionát-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5ol-hydrochlorid, dipivalát l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olhydrochlorid,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)l-[4-(3-piperidin-l-yl-propoxy)benzyl]-3-methyl-lH50 indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2- (4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)propoxy]benzyl}-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-88CZ 291701 B6
2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-l H-indol5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-lH-indol-55 ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
10 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[2-methoxy-4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dipivalátester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol-5-olu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH20 indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol-methyljodid, a
25 2-(4-hydroxyfenyl}-3-methyl-l-[4-(2-dimethyl-l-yl-ethoxy)-benzyi)-lH-indol-5-olmethyljodid.
7. Farmaceutický prostředek vyznačujícíse tím, že obsahuje indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný
30 nosič nebo pomocnou látku.
8. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
9. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro 35 použití v lékařství pro léčení a/nebo prevenci kostního úbytku u savců.
10. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití v lékařství pro léčení a/nebo prevenci stavů onemocnění nebo syndromů, které jsou způsobeny nebo spojeny s nedostatkem estrogenů u savce.
11. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití v lékařství pro léčení a/nebo prevenci kardiovaskulárního onemocnění u savců.
12. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro 45 použití v lékařství pro léčení a/nebo prevenci onemocnění u savců, které vzniká z proliferace nebo abnormálního vývoje, působení nebo růstu endometriální nebo podobné tkáně.
CZ19971175A 1996-04-19 1997-04-17 Indolové deriváty s estrogenním účinkem a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ291701B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63397496A 1996-04-19 1996-04-19
US08/833,271 US5998402A (en) 1996-04-19 1997-04-04 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ117597A3 CZ117597A3 (en) 1997-11-12
CZ291701B6 true CZ291701B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=27092026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971175A CZ291701B6 (cs) 1996-04-19 1997-04-17 Indolové deriváty s estrogenním účinkem a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0802183B1 (cs)
JP (1) JP4093611B2 (cs)
KR (1) KR100480193B1 (cs)
CN (1) CN1106383C (cs)
AR (1) AR011503A1 (cs)
AT (1) ATE206701T1 (cs)
AU (1) AU710149B2 (cs)
BR (1) BRPI9715334B8 (cs)
CO (1) CO4900051A1 (cs)
CY (2) CY2325B1 (cs)
CZ (1) CZ291701B6 (cs)
DE (2) DE69707189T2 (cs)
DK (1) DK0802183T3 (cs)
EA (1) EA001448B1 (cs)
ES (1) ES2162198T3 (cs)
FR (1) FR09C0048I2 (cs)
HU (1) HU227077B1 (cs)
IL (1) IL120701A (cs)
LU (1) LU91608I2 (cs)
MX (1) MX9702865A (cs)
NL (1) NL300416I2 (cs)
NO (2) NO309564B1 (cs)
NZ (1) NZ314601A (cs)
PT (1) PT802183E (cs)
SK (1) SK281737B6 (cs)
UA (1) UA48148C2 (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2287980A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Daniel Jon Sall Antithrombotic agents
US6541499B1 (en) 1997-05-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
DE69933212D1 (de) * 1998-05-12 2006-10-26 Wyeth Corp Benzocarbazol und indenoindole derivate als östrogene agentien
ES2203131T3 (es) * 1998-05-15 2004-04-01 Wyeth 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos.
JP2002515484A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ２−フェニルインドール化合物およびエストロゲン製剤からなる組成物
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
ES2213984T3 (es) 1998-10-30 2004-09-01 Eli Lilly And Company Derivados de azaindol y su uso como agentes antitrombicos.
JP2002538141A (ja) * 1999-03-04 2002-11-12 ワイス エストロゲン剤としてのｎ−置換ベンゾイルインドール
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
US6358943B1 (en) 1999-03-04 2002-03-19 American Home Products Corporation N-substituted indolines as estrogenic agents
TWI220898B (en) * 1999-03-04 2004-09-11 Wyeth Corp N-substituted indolines as estrogenic agents
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
JP2003509435A (ja) * 1999-09-13 2003-03-11 ワイス ２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−アミン−１−イルエトキシ）ベンジル］−１ｈ−インドール−５−オールのグルコピラノシド複合体
HUP0204211A3 (en) * 2000-01-28 2005-06-28 Endorech Inc Sainte Foy Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens and pharmaceutical compositions containing them
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU2001273144A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
CA2414111A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
EP1656938A1 (en) 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
AU2001271706A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Products Corporation Use of substituted indole compounds for treating breast disorders
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
AU2001271782A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
JP2004502729A (ja) * 2000-07-06 2004-01-29 ワイス Ｓｓｒｉおよびエストロゲン剤の組み合わせ
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
EP1395563B1 (en) 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
US6962928B2 (en) 2001-05-22 2005-11-08 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinoline derivatives for the inhibition of osteoporosis, estrogen dependent breast cancer, endometriosis and uterine fibrosis
KR20050010886A (ko) * 2002-06-13 2005-01-28 와이어쓰 바제독시펜 치료 방식
CN1668303B (zh) 2002-07-22 2010-10-27 伊莱利利公司 含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂
WO2004058682A1 (ja) 2002-12-26 2004-07-15 Eisai Co., Ltd. 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
US7250440B2 (en) * 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
CA2561010A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Wyeth Crystalline polymorph of bazedoxifene acetate
KR20070004815A (ko) 2004-04-07 2007-01-09 와이어쓰 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
AU2005233128A1 (en) 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EA200700243A1 (ru) 2004-07-14 2007-08-31 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения гепатита с
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
MX2007001506A (es) * 2004-08-05 2007-03-27 Wyeth Corp Polimorfo cristalino del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado.
CN101106999B (zh) 2004-10-20 2017-06-09 恩多研究公司 单独的性甾体前体用于预防和治疗绝经后女性的阴道干燥和性功能障碍
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100087661A1 (en) * 2007-02-12 2010-04-08 Josef Jirman Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
ES2436662T3 (es) * 2008-02-11 2014-01-03 Wyeth Llc Procedimientos de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno
HRP20150864T1 (hr) 2008-04-16 2015-09-25 Karo Bio Ab Novi receptorski ligandi estrogena
EP2419406A1 (en) * 2009-04-13 2012-02-22 Sandoz AG Processes for the synthesis of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
AU2011267798B2 (en) 2010-06-16 2015-04-02 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
EP2616463A4 (en) 2010-09-14 2014-01-08 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CRYSTALLINE BAZEDOXIFES AND THEIR SALTS
US8569483B2 (en) 2011-06-21 2013-10-29 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
US9751835B2 (en) * 2013-05-15 2017-09-05 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
SI3122426T1 (sl) 2014-03-28 2023-04-28 Duke University Zdravljenje raka dojk z uporabo selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev
WO2016097071A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20190110400A (ko) 2018-03-20 2019-09-30 엠에프씨 주식회사 새로운 중간체를 이용한 바제독시펜의 제조방법
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU373940A3 (cs) * 1970-01-21 1973-03-12
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9004301D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5051442A (en) * 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NO2009025I2 (no) 2010-11-22
CY2325B1 (en) 2003-11-14
EP0802183A1 (en) 1997-10-22
NO971815L (no) 1997-10-20
IL120701A (en) 2005-09-25
NO971815D0 (no) 1997-04-18
CY2009016I1 (el) 2010-07-28
IL120701A0 (en) 1997-09-30
ATE206701T1 (de) 2001-10-15
KR100480193B1 (ko) 2005-08-30
CY2009016I2 (el) 2010-07-28
DE69707189D1 (de) 2001-11-15
NZ314601A (en) 1999-09-29
DK0802183T3 (da) 2002-02-04
KR970069037A (ko) 1997-11-07
SK281737B6 (sk) 2001-07-10
CZ117597A3 (en) 1997-11-12
AR011503A1 (es) 2000-08-30
NO309564B1 (no) 2001-02-19
HUP9700777A2 (hu) 1999-06-28
CN1106383C (zh) 2003-04-23
SK47297A3 (en) 1997-11-05
AU1892097A (en) 1997-10-23
AU710149B2 (en) 1999-09-16
ES2162198T3 (es) 2001-12-16
BRPI9715334B8 (pt) 2021-05-25
BR9715334B1 (pt) 2012-09-04
DE122009000061I1 (de) 2009-12-31
FR09C0048I2 (cs) 2010-06-11
EP0802183B1 (en) 2001-10-10
CN1170719A (zh) 1998-01-21
NL300416I2 (nl) 2010-02-01
JP4093611B2 (ja) 2008-06-04
CO4900051A1 (es) 2000-03-27
NO2009025I1 (no) 2009-11-30
LU91608I2 (fr) 2009-11-23
HU9700777D0 (en) 1997-06-30
JPH1036346A (ja) 1998-02-10
UA48148C2 (uk) 2002-08-15
NL300416I1 (nl) 2009-12-01
EA001448B1 (ru) 2001-04-23
MX9702865A (es) 1998-05-31
DE69707189T2 (de) 2002-06-20
HUP9700777A3 (en) 2000-04-28
PT802183E (pt) 2002-03-28
EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
HK1002863A1 (en) 1998-09-25
HU227077B1 (en) 2010-06-28
FR09C0048I1 (cs) 2009-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291701B6 (cs) Indolové deriváty s estrogenním účinkem a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US6225308B1 (en) Tissue selective compounds in the treatment of prostate cancer or benign prostate hypertrophy
JP5607871B2 (ja) エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
HK1002863B (en) Estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
CA2558821A1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170417

MK4A Patent expired

Effective date: 20220417