RU2011145811A - Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов - Google Patents
Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2011145811A RU2011145811A RU2011145811/04A RU2011145811A RU2011145811A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A RU 2011145811/04 A RU2011145811/04 A RU 2011145811/04A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzyloxyphenyl
- benzyloxy
- ylmethyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX), включающий стадии:a. алкилирование фенольной гидроксигруппы 4-гидроксибензилового спирта (формула I) хлорацетонитрилом в присутствии карбоната калия и ацетона с получением 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II);b. превращение 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II) в 4-хлорметилфеноксиацетонитрил (формула III) в присутствии тионилхлорида и толуола;c. N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);d. гидролиз {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) в присутствии гидроксида натрия при 90-100°C с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X);e. реакция {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X) с 1,1′-карбонилдиимидазолом и гексаметиленимином с получением 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI);f. восстановление 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI) в присутствии борана с получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1H-индола (формула XII);g. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);h. превращение свободного основания базедоксифена
Claims (12)
1. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX), включающий стадии:
a. алкилирование фенольной гидроксигруппы 4-гидроксибензилового спирта (формула I) хлорацетонитрилом в присутствии карбоната калия и ацетона с получением 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II);
b. превращение 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II) в 4-хлорметилфеноксиацетонитрил (формула III) в присутствии тионилхлорида и толуола;
c. N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);
d. гидролиз {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) в присутствии гидроксида натрия при 90-100°C с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X);
e. реакция {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X) с 1,1′-карбонилдиимидазолом и гексаметиленимином с получением 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI);
f. восстановление 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI) в присутствии борана с получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1H-индола (формула XII);
g. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);
h. превращение свободного основания базедоксифена (формула VIII) в базедоксифенацетат (формула IX).
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии:
a. реакция соединения формулы XII со щавелевой кислотой, растворенной в этаноле, с последующим внесением затравочных кристаллов оксалата и фильтрованием реакционной смеси с получением оксалата соединения формулы XIII;
b. нейтрализация соединения формулы XIII, суспендированного в толуоле, водным раствором неорганического основания с последующей экстракцией толуолом, обработкой активированным древесным углем и окончательным фильтрованием и получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) улучшенной чистоты;
c. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) в этилацетате с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);
d. фильтрование указанной выше реакционной смеси с получением прозрачного фильтрата;
e. добавление к фильтрату ледяной уксусной кислоты и внесение в фильтрат затравочных кристаллов базедоксифенацетата с последующим кипячением с обратным холодильником;
f. охлаждение указанной выше реакционной смеси с последующим фильтрованием и промывкой;
g. сушка фильтрованного продукта в вакууме с получением базедоксифенацетата (формула IX).
3. Способ по пп.1 и 2, в котором водный раствор неорганического основания выбран из группы, включающей растворы гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида калия.
4. Способ получения базедоксифенацетата (формула IX), также включающий a) N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);
b) восстановление и дебензилирование {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) путем каталитического гидрирования с получением 1-[4-(2-аминоэтокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (формула VI).
5. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX) улучшенной чистоты по любому из предыдущих пунктов, в котором соединение формулы VI дополнительно обрабатывают с помощью колоночной хроматографии.
6. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором превращение свободного основания базедоксифена (формула VIII) в базедоксифенацетат (формула IX) проводят в присутствии полярных протонных растворителей.
7. Способ по п.6, в котором полярный протонный растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол.
8. Способ по п.1 или 2, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
9. Способ по п.3, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
10. Способ по п.4 или 5, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
11. Способ по п.6, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
12. Способ по п.7, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN970MU2009 | 2009-04-13 | ||
IN970/MUM/2009 | 2009-04-13 | ||
IN1419MU2009 | 2009-06-12 | ||
IN1419/MUM/2009 | 2009-06-12 | ||
PCT/EP2010/054732 WO2010118997A1 (en) | 2009-04-13 | 2010-04-09 | Processes for the synthesis of bazedoxifene acetate and intermediates thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011145811A true RU2011145811A (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=42147066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011145811/04A RU2011145811A (ru) | 2009-04-13 | 2010-04-09 | Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120253038A1 (ru) |
EP (1) | EP2419406A1 (ru) |
JP (1) | JP2012523445A (ru) |
CN (1) | CN102395561A (ru) |
AU (1) | AU2010237209A1 (ru) |
CA (1) | CA2758109A1 (ru) |
RU (1) | RU2011145811A (ru) |
WO (1) | WO2010118997A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8569483B2 (en) | 2011-06-21 | 2013-10-29 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof |
WO2013001511A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
CN102690225B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-12-24 | 南京友杰医药科技有限公司 | 巴多昔芬的合成方法 |
CN104211668B (zh) * | 2013-11-05 | 2016-08-17 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体 |
CN103709090A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体 |
CN103739540B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-05-04 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法 |
CN103864665B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-03-02 | 苏州特瑞药业有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法 |
CN104311468A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 巴多昔芬杂质的合成方法 |
CN104370796B (zh) * | 2014-11-21 | 2016-09-14 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 |
CN105669518B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-06-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
CN107793344B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-01-12 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法 |
CN109851547B (zh) * | 2018-12-27 | 2020-09-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK281737B6 (sk) * | 1996-04-19 | 2001-07-10 | American Home Products Corporation | 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US5998402A (en) | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
EA003937B1 (ru) | 1997-10-15 | 2003-10-30 | Уайт | Новые арилоксиалкилдиалкиламины |
US6380166B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols |
EA005371B1 (ru) * | 1999-09-13 | 2005-02-24 | Уайт | Глюкопиранозидные конъюгаты 2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-амин-1-илэтокси)бензил]-1h-индол-5-олов |
BRPI0606659A2 (pt) | 2005-01-13 | 2009-07-07 | Wyeth Corp | processos para a preparação de álcoois aminoetoxibenzìlicos |
-
2010
- 2010-04-09 WO PCT/EP2010/054732 patent/WO2010118997A1/en active Application Filing
- 2010-04-09 US US13/257,996 patent/US20120253038A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 RU RU2011145811/04A patent/RU2011145811A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-04-09 JP JP2012505134A patent/JP2012523445A/ja not_active Withdrawn
- 2010-04-09 CA CA2758109A patent/CA2758109A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 CN CN2010800162966A patent/CN102395561A/zh active Pending
- 2010-04-09 AU AU2010237209A patent/AU2010237209A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 EP EP10713221A patent/EP2419406A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012523445A (ja) | 2012-10-04 |
US20120253038A1 (en) | 2012-10-04 |
CN102395561A (zh) | 2012-03-28 |
EP2419406A1 (en) | 2012-02-22 |
CA2758109A1 (en) | 2010-10-21 |
AU2010237209A1 (en) | 2011-09-01 |
WO2010118997A1 (en) | 2010-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2011145811A (ru) | Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов | |
US6962998B2 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
SU662005A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов или их солей | |
CN101993405B (zh) | 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途 | |
NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
CN102093346B (zh) | 一种吡喹酮的制备方法 | |
CN104860872A (zh) | 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 | |
CN104016943A (zh) | 一种米拉贝隆的合成方法 | |
SU1148562A3 (ru) | Способ получени 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламинов | |
US7385056B2 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
CN107056700A (zh) | 一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法 | |
EA017767B1 (ru) | Способ получения золмитриптана | |
CN115403509A (zh) | 一种雷芬那辛中间体的制备方法 | |
CN101723879B (zh) | 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 | |
EP0481705A1 (en) | Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines | |
CN105985258A (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体 | |
SU511316A1 (ru) | Способ получени производных уреидофеноксиалканоламина | |
JPS5811861B2 (ja) | ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ | |
EP3640240A1 (en) | Method for purifying ropinirole hydrochloride | |
WO2009016466A2 (en) | A process for the preparation of naratriptan hydrochloride | |
NO143345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-2-hydroksyetylaminderivater | |
RU2001128428A (ru) | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов | |
Chu et al. | Synthesis and pharmacological analysis of high affinity melatonin receptor ligands | |
CN106496096B (zh) | 非天然色氨酸衍生物的合成方法 | |
SK13592001A3 (sk) | Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20130410 |