RU2011145811A - Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов - Google Patents
Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2011145811A RU2011145811A RU2011145811/04A RU2011145811A RU2011145811A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A RU 2011145811/04 A RU2011145811/04 A RU 2011145811/04A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A RU 2011145811 A RU2011145811 A RU 2011145811A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzyloxyphenyl
- benzyloxy
- ylmethyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX), включающий стадии:a. алкилирование фенольной гидроксигруппы 4-гидроксибензилового спирта (формула I) хлорацетонитрилом в присутствии карбоната калия и ацетона с получением 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II);b. превращение 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II) в 4-хлорметилфеноксиацетонитрил (формула III) в присутствии тионилхлорида и толуола;c. N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);d. гидролиз {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) в присутствии гидроксида натрия при 90-100°C с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X);e. реакция {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X) с 1,1′-карбонилдиимидазолом и гексаметиленимином с получением 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI);f. восстановление 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI) в присутствии борана с получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1H-индола (формула XII);g. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);h. превращение свободного основания базедоксифена
Claims (12)
1. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX), включающий стадии:
a. алкилирование фенольной гидроксигруппы 4-гидроксибензилового спирта (формула I) хлорацетонитрилом в присутствии карбоната калия и ацетона с получением 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II);
b. превращение 4-гидроксиметилфеноксиацетонитрила (формула II) в 4-хлорметилфеноксиацетонитрил (формула III) в присутствии тионилхлорида и толуола;
c. N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);
d. гидролиз {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) в присутствии гидроксида натрия при 90-100°C с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X);
e. реакция {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-уксусной кислоты (формула X) с 1,1′-карбонилдиимидазолом и гексаметиленимином с получением 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI);
f. восстановление 1-азепан-1-ил-2-{4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-этанона (формула XI) в присутствии борана с получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1H-индола (формула XII);
g. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);
h. превращение свободного основания базедоксифена (формула VIII) в базедоксифенацетат (формула IX).
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии:
a. реакция соединения формулы XII со щавелевой кислотой, растворенной в этаноле, с последующим внесением затравочных кристаллов оксалата и фильтрованием реакционной смеси с получением оксалата соединения формулы XIII;
b. нейтрализация соединения формулы XIII, суспендированного в толуоле, водным раствором неорганического основания с последующей экстракцией толуолом, обработкой активированным древесным углем и окончательным фильтрованием и получением 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) улучшенной чистоты;
c. каталитическое гидрирование 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (формула XII) в этилацетате с получением свободного основания базедоксифена (формула VIII);
d. фильтрование указанной выше реакционной смеси с получением прозрачного фильтрата;
e. добавление к фильтрату ледяной уксусной кислоты и внесение в фильтрат затравочных кристаллов базедоксифенацетата с последующим кипячением с обратным холодильником;
f. охлаждение указанной выше реакционной смеси с последующим фильтрованием и промывкой;
g. сушка фильтрованного продукта в вакууме с получением базедоксифенацетата (формула IX).
3. Способ по пп.1 и 2, в котором водный раствор неорганического основания выбран из группы, включающей растворы гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида калия.
4. Способ получения базедоксифенацетата (формула IX), также включающий a) N-алкилирование соединения формулы IV 4-хлорметилфеноксиацетонитрилом (формула III) в присутствии амида натрия и диметилформамида с получением {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V);
b) восстановление и дебензилирование {4-[5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил]-фенокси}-ацетонитрила (формула V) путем каталитического гидрирования с получением 1-[4-(2-аминоэтокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (формула VI).
5. Способ синтеза базедоксифенацетата (формула IX) улучшенной чистоты по любому из предыдущих пунктов, в котором соединение формулы VI дополнительно обрабатывают с помощью колоночной хроматографии.
6. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором превращение свободного основания базедоксифена (формула VIII) в базедоксифенацетат (формула IX) проводят в присутствии полярных протонных растворителей.
7. Способ по п.6, в котором полярный протонный растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол.
8. Способ по п.1 или 2, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
9. Способ по п.3, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
10. Способ по п.4 или 5, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
11. Способ по п.6, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
12. Способ по п.7, в котором каталитическое гидрирование проводят в присутствии палладия на угле или гидроксида палладия на угле.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN970MU2009 | 2009-04-13 | ||
| IN970/MUM/2009 | 2009-04-13 | ||
| IN1419/MUM/2009 | 2009-06-12 | ||
| IN1419MU2009 | 2009-06-12 | ||
| PCT/EP2010/054732 WO2010118997A1 (en) | 2009-04-13 | 2010-04-09 | Processes for the synthesis of bazedoxifene acetate and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011145811A true RU2011145811A (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=42147066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011145811/04A RU2011145811A (ru) | 2009-04-13 | 2010-04-09 | Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120253038A1 (ru) |
| EP (1) | EP2419406A1 (ru) |
| JP (1) | JP2012523445A (ru) |
| CN (1) | CN102395561A (ru) |
| AU (1) | AU2010237209A1 (ru) |
| CA (1) | CA2758109A1 (ru) |
| RU (1) | RU2011145811A (ru) |
| WO (1) | WO2010118997A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8569483B2 (en) | 2011-06-21 | 2013-10-29 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof |
| WO2013001511A1 (en) * | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Sandoz Ag | Novel salt intermediates for the synthesis of bazedoxifene acetate and process thereof |
| CN102690225B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-12-24 | 南京友杰医药科技有限公司 | 巴多昔芬的合成方法 |
| CN104211668B (zh) * | 2013-11-05 | 2016-08-17 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种维拉唑酮中间体的制备方法及中间体 |
| CN103709090A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体 |
| CN103739540B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-05-04 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法 |
| CN103864665B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-03-02 | 苏州特瑞药业有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法 |
| CN104311468A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-28 | 万特制药(海南)有限公司 | 巴多昔芬杂质的合成方法 |
| CN104370796B (zh) * | 2014-11-21 | 2016-09-14 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬多晶型b的制备方法 |
| CN105669518B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-06-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
| CN107793344B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-01-12 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法 |
| CN109851547B (zh) * | 2018-12-27 | 2020-09-08 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种醋酸巴多昔芬晶型d的制备方法及用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2162198T3 (es) * | 1996-04-19 | 2001-12-16 | American Home Prod | Agentes estrogenos. |
| US5998402A (en) | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
| KR100669836B1 (ko) * | 1997-10-15 | 2007-01-18 | 와이어쓰 | 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법 |
| WO2001019839A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | American Home Products Corporation | Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1h-indol-5-ols |
| US6380166B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols |
| CN101107217A (zh) | 2005-01-13 | 2008-01-16 | 惠氏公司 | 用于制备氨基乙氧基苄醇类的方法 |
-
2010
- 2010-04-09 CN CN2010800162966A patent/CN102395561A/zh active Pending
- 2010-04-09 US US13/257,996 patent/US20120253038A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 JP JP2012505134A patent/JP2012523445A/ja not_active Withdrawn
- 2010-04-09 EP EP10713221A patent/EP2419406A1/en not_active Withdrawn
- 2010-04-09 AU AU2010237209A patent/AU2010237209A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 RU RU2011145811/04A patent/RU2011145811A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-04-09 CA CA2758109A patent/CA2758109A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-09 WO PCT/EP2010/054732 patent/WO2010118997A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102395561A (zh) | 2012-03-28 |
| JP2012523445A (ja) | 2012-10-04 |
| EP2419406A1 (en) | 2012-02-22 |
| CA2758109A1 (en) | 2010-10-21 |
| WO2010118997A1 (en) | 2010-10-21 |
| AU2010237209A1 (en) | 2011-09-01 |
| US20120253038A1 (en) | 2012-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2011145811A (ru) | Способы синтеза базедоксифенацетата и его промежуточных продуктов | |
| US6962998B2 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
| SU662005A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов или их солей | |
| NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
| CN102093346B (zh) | 一种吡喹酮的制备方法 | |
| CN104860872A (zh) | 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 | |
| CN104016943A (zh) | 一种米拉贝隆的合成方法 | |
| SU1148562A3 (ru) | Способ получени 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламинов | |
| US7385056B2 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| JP2012524736A5 (ru) | ||
| SU586835A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
| EA017767B1 (ru) | Способ получения золмитриптана | |
| Finch et al. | Synthesis of 4-azaoxindole | |
| CN115403509A (zh) | 一种雷芬那辛中间体的制备方法 | |
| CN101723879B (zh) | 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 | |
| Rajanarendar et al. | A fast, highly efficient and green protocol for Michael addition of active methylene compounds to styrylisoxazoles using task-specific basic ionic liquid [bmIm] OH as catalyst and green solvent | |
| EP0481705A1 (en) | Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines | |
| JPS5811861B2 (ja) | ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ | |
| EP3640240A1 (en) | Method for purifying ropinirole hydrochloride | |
| CN101970434A (zh) | 制备2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸酯的工艺 | |
| WO2009016466A2 (en) | A process for the preparation of naratriptan hydrochloride | |
| NO143345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-2-hydroksyetylaminderivater | |
| RU2001128428A (ru) | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов | |
| CN105111136A (zh) | 一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法 | |
| KR20090027276A (ko) | 이미다프릴의 제조 방법 및 신규한 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20130410 |