EA017767B1 - Способ получения золмитриптана - Google Patents
Способ получения золмитриптана Download PDFInfo
- Publication number
- EA017767B1 EA017767B1 EA200901152A EA200901152A EA017767B1 EA 017767 B1 EA017767 B1 EA 017767B1 EA 200901152 A EA200901152 A EA 200901152A EA 200901152 A EA200901152 A EA 200901152A EA 017767 B1 EA017767 B1 EA 017767B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- toluene
- zolmitriptan
- solvate
- formula
- base
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal bisulfite Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 abstract 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 abstract 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical compound OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAVSKJKDPLWBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении при получении золмитриптана формулы III восстановление соли диазония до (S)-A-(4-гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она формулы (IV) осуществляют в более концентрированной смеси с помощью бисульфита щелочного металла, предпочтительно бисульфита натрия. Сольват золмитриптана с толуолом, отличающийся тем, что он содержит 9-14 мас.% толуола согласно данным газохроматографического анализа и имеет максимум соответствующей потери массы при температуре приблизительно 111°C согласно данным гравиметрического анализа. Сольват золмитриптана с толуолом, демонстрирующий сильные полосы комбинационного рассеяния при волновых числах 1443 и 1354 см, характерные для кристаллической решетки золмитриптана с включенным толуолом, и дополнительно выраженные полосы при 1004 и 786 см, характерные для толуола.
Description
Изобретение относится к способу производства (8)-4-[{3-[2-(диметиламино)этил]-1Н-индол-5ил}метил]-2-оксазолидинона (золмитриптана), который относится к группе триптанов, применяемых при лечении мигрени.
Предшествующий уровень техники
Синтез золмитриптана состоит из трех общеизвестных реакций (\УО 97/06162): диазотирования (8)4-(4-аминобензил)-1,3-оксазолидин-2-она формулы (I) нитритом в среде разбавленной соляной кислоты, последующего восстановления образующейся соли диазония до гидрохлорида (8)-4-(4гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она формулы (IV) и, наконец, его конденсации с 4,4-диэтокси-Ы,Ыдиметилбутиламином формулы (II), которая в кислой окружающей среде согласно Фишеру дает индольный скелет - в данном случае золмитриптана формулы (III) - по механизму, аналогичному механизму бензидиновой перегруппировки. Весь синтез протекает в водной среде и не требует выделения промежуточных соединений.
ΝβΝΟ^ΗΟ
2Цаг£О3
(II)
ΟιοΗ8}Νθ2 МЫ. ΥΛ: 189,30
СиНэтИзОг МЫ М: 287,36
В качестве восстановителя на стадии восстановления в данном синтезе применяют хлористое олово или щелочной сульфит, например №ь8О3, (\УО 97/06162). Однако применение хлористого олова вызывает проблемы с очисткой продукта и сточных вод от солей олова, нежелательных для окружающей среды, вследствие чего оно не подходит для производства в промышленных масштабах. С другой стороны, Иа28О3 относительно плохо растворим, что приводит к необходимости большего разбавления восстанавливаемой смеси или к использованию гетерогенной реакционной системы (суспензии). Гетерогенные реакции могут в этом случае вызывать проблемы с перемешиванием, особенно при больших масштабах, притом, что растворение реакционной смеси требует существенного увеличения времени реакции. Вторая стадия восстановления, выполняемая в кислой среде при 60°С в таком гомогенном разбавленном растворе, обычно занимает до 18 ч (\УО 97/06162), что, помимо затрат энергии и расходов на персонал, также увеличивает нежелательное тепловое воздействие на полупродукт и уменьшает выход синтеза.
Неочищенный продукт обычно извлекают из реакционной смеси после ее подщелачивания (ИаОН/вода) путем многократной экстракции органическим растворителем, обычно этилацетатом (\УО 97/06162). После концентрирования экстрактов до фракции с исходным объемом получают неочищенный кристаллический золмитриптан в виде сольвата с этилацетатом, который очищают путем перекристаллизации из смеси этилацетата и этанола и затем проводят десольватацию путем перемешивания в водном ацетоне. В заключение продукт - основание золмитриптана - отделяют фильтрацией и промывают этилацетатом.
Однако, учитывая относительно низкую растворимость золмитриптана в этилацетате, вышеупомянутый способ выделения путем экстракции требует использования значительного объема экстрагента (приблизительно 25-кратного по отношению к конечному продукту) и его последующего испарения. Не говоря уже о затратах энергии и времени для такого способа, при концентрировании в большем масштабе продукт также подвергается значительному тепловому воздействию, которое с учетом повышенной температуры и характера растворителя дополняется взаимной реакционной способностью продукта (основной амин) и растворителя (эфир) и гидролизу продукта и растворителя, вызванному щелочной водной средой при таких процессах экстракции.
По этой причине осуществляется поиск условий, которые могли бы устранить или минимизировать вышеупомянутые недостатки известных к настоящему времени способов синтеза золмитриптана.
Сущность изобретения
Изобретение включает улучшенный способ производства (8)-4-[{3-[2-(диметиламино)этил]-1Ниндол-5-ил}метил]-2-оксазолидинона (золмитриптана), который основан, с одной стороны, на оптимизации условий реакции на стадии восстановления, при которой соль, например хлорид (8)-4-(4бензилдиазоний)-1,3-оксазолидин-2-она, восстанавливают в водном растворе до (8)-4-(4гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она с помощью бисульфита щелочного металла, а с другой стороны, на новом способе выделения конечного продукта (золмитриптан формулы (III)), который заключается в выделении неочищенного сольвата золмитриптана с толуолом в качестве полупродукта, его очистке и десольватации.
Другой аспект изобретения включает получение не описанного до настоящего времени сольвата золмитриптана с толуолом, который можно применять предпочтительно для выделения неочищенного золмитриптана из реакционной смеси и его дальнейшей очистки.
Описание изобретения
В экспериментах было обнаружено, что бисульфит щелочного металла, наиболее предпочтительно Иа282О5, является подходящим восстановителем для восстановления соли диазония до (8)-4-(4гидразинобензил)-1,3-оксазолидин-2-она, так как он существенно лучше растворим в воде и при этом он
- 1 017767 дешевле, чем №ь8О3. Вместе с этим, он пригоден для корректировки значения рН раствора восстановителя с использованием меньшего количества гидроксида щелочного металла (например, №ОН) - от 1/4 до 1/2 от используемого молярного количества №28205. Количество воды, требуемое для образования устойчивого гомогенного раствора при температуре приблизительно 0°С, является всего 2,5-3-кратным по отношению к используемому количеству Ыа282О5, а время, необходимое для кислой стадии реакции при 60°С и рН ~0 (НС1), составляет всего 5-6 ч, то есть только треть времени, требуемого при обычном более высоком разбавлении. Кроме того, определенный с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометром) состав образцов, отобранных из смеси в течение реакции, показывает, что при использовании бисульфита механизм реакции восстановления отличается от механизма, который ожидается в случае восстановления сульфитом.
Перед заключительным синтезом Фишера реакционную смесь разбавляют водой (приблизительно половина от объема реакционной смеси), добавляют 4,4-диэтокси-Н,Х-диметилбутиламин формулы (II) и смесь нагревают до кипения при рН 0,6-1 и температуре приблизительно 98°С в течение 2,5 ч. Это означает, что всю последовательность реакций можно выполнить в три смены в течение одного дня.
Другой аспект изобретения включает полностью новый способ выделения золмитриптана в виде сольвата с толуолом, не описанного до настоящего времени. Он основан на наблюдении, что после проведения реакции Фишера из водной реакционной смеси, к которой добавляют и в которой эмульгируют небольшое количество толуола, при медленном подщелачивании водным раствором карбоната или гидроксида щелочного металла, например ЫаОН или К2СО3, кристаллизуется твердый золмитриптан. Неочищенный кристаллический продукт, полученный этим способом, содержит 9-14 мас.% толуола согласно данным газовой хроматографии. Этот результат соответствует данным, полученным с помощью термогравиметрического анализа (фиг. 1), которые подтверждают быструю потерю приблизительно 10% массы при температуре около 111°С, что соответствует температуре кипения толуола при нормальном давлении. Определенное таким образом содержание толуола соответствует вероятному молярному содержанию толуола в кристаллической решетке 1:2 (13,8 мас.%).
Новая кристаллическая форма золмитриптана с молекулами толуола, включенными в его кристаллическую решетку, отчетливо характеризуется сильными полосами комбинационного рассеяния при 1354 и 1443 см-1, наряду с характерными полосами толуола (при 786 и 1014 см-1) в спектре комбинационного рассеяния сольвата (фиг. 2). Для наглядности спектр комбинационного рассеяния неочищенного сольвата золмитриптана (черная пунктирная линия) сравнивается здесь со спектрами чистого золмитриптана (сплошная черная линия) и свободного толуола (сплошная серая линия).
Неочищенный сольват золмитриптана с толуолом могут очищать перекристаллизацией из обычных растворителей, например спиртов, ацетона, этилацетата и т.п. или их смесей, или же из смесей с толуолом. Для десольватации продукта могут также применять перекристаллизацию из растворителей, не содержащих толуол. Десольватацию также могут успешно осуществлять с помощью продолжительной сушки под уменьшенным давлением при температуре 60-100°С.
Десольватацию с одновременной повторной очисткой неочищенного продукта могут успешно осуществлять путем растворения сольвата золмитриптана в разбавленном водном растворе кислоты, например НС1, и последующего отделения несмешивающейся с водой органической фазы (толуол). Остающийся водный раствор соли золмитриптана затем преобразуют в свободное основание с помощью постепенного добавления карбоната или гидроксида щелочного металла, например К2СО3 или ЫаОН и т.д., в твердом виде или в виде раствора. Нерастворимое в воде основание затем отфильтровывают и промывают водным спиртом и водой.
Свободное основание золмитриптана (форма А) могут очищать перекристаллизацией из водноэтанольной смеси. Получающийся белый или почти белый продукт (~100,0% согласно ВЭЖХ) соответствует согласно данным рентгеноструктурного анализа форме А, той же форме, которую можно получить в соответствии со способом, описанным в заявке на патент \УО 97/06162.
Преимущества вышеупомянутого способа выделения и очистки включают скорость, низкую стоимость сырья, высокий выход и качество получаемого продукта и, главным образом, минимальное воздействие на окружающую среду, поскольку кроме небольших объемов толуола и этанола в течение всего процесса не применяют никаких органических растворителей. Способ выделения неочищенного золмитриптана из реакционной смеси в соответствии с настоящим изобретением позволяет полностью избавиться от всех вышеупомянутых проблем, которые в производственном масштабе сопутствуют применяемому до настоящего времени способу выделения, основанному на экстракции этилацетатом.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена кривая термогравиметрического анализа (ТГ А) для неочищенного сольвата золмитриптана с толуолом, полученного в соответствии с примером 4, - температурная зависимость потери массы образца в процентах, показывающая максимальную потерю около 111 °С (сплошная линия), и соответствующая первая производная (пунктирная линия).
На фиг. 2 показан спектр комбинационного рассеяния неочищенного сольвата золмитриптана с толуолом, полученного в соответствии с примером 4 (пунктирная черная линия), в сравнении со спектрами
- 2 017767 чистого несольватированного золмитриптана (сплошная черная линия) и свободного толуола (сплошная серая линия).
Примеры
Пример 1. Диазотирование (8)-4-(4-аминобензил)-1,3-оксазолидин-2-она формулы (I).
2,4 л концентрированного раствора НС1 добавляют к 7,0 л воды, находящимся в реакторе с рубашкой. К разбавленному таким образом НС1 добавляют 1,75 кг (8)-4-(4-аминобензил)-1,3-оксазолидин-2она формулы (I) и смесь охлаждают до 0°С при перемешивании. Для диазотирования готовят водный раствор ΝαΝΟ2 (0,64 кг ΝαΝΟ2 на 1,4 л воды) при охлаждении. При температуре приблизительно 0°С к раствору исходного вещества (I) медленно добавляют раствор ΝαΝΟ2 в Н2О при интенсивном перемешивании и охлаждении. После добавления всего нитрита смесь дополнительно перемешивают приблизительно при 0°С в течение примерно 30 мин.
Пример 2. Восстановление соли диазония.
Взвешенные 0,28 кг ΝαΟΗ растворяют в 7,0 л воды и при перемешивании добавляют 2,66 кг бисульфита натрия. После растворения смесь охлаждают приблизительно до 2°С. Раствор соли диазония медленно добавляют к охлажденному раствору бисульфита при интенсивном перемешивании при температуре 2-5°С. Затем смесь перемешивают приблизительно при 5°С в течение еще 30 мин. После этого ее нагревают приблизительно до 25°С и перемешивают при этой температуре в течение 45 мин. Далее ее нагревают с обратным холодильником приблизительно до 60°С при перемешивании. После нагревания к реакционной смеси добавляют 900 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивают с обратным холодильником в течение еще 5 ч. Затем смесь разбавляют 14 л воды.
Пример 3. Индольная реакция Фишера.
Разбавленную реакционную смесь нагревают приблизительно до 90°С. Навешивают 1,75 кг 4,4диэтокси-^И-диметилбутиламина формулы (II). Взвешенный ацеталь(11) добавляют к реакционной смеси, которую затем доводят до умеренного кипения (приблизительно 98°С), перемешивают с обратным холодильником и дают реакции протекать в течение приблизительно 2,5 ч. Через 2,5 ч после начала кипения с обратным холодильником подогрев смеси выключают и реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды.
Пример 4. Выделение неочищенного сольвата золмитриптана с толуолом.
При температуре окружающей среды и перемешивании охлажденную смесь нейтрализуют приблизительно 20% водным раствором ΝαΟΚ Добавляют приблизительно 4 л толуола и смесь перемешивают с получением эмульсии. Затем медленно добавляют водный раствор NаΟН при перемешивании до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН приблизительно 9,5. Спустя приблизительно 30 мин перемешивания твердый продукт отфильтровывают и промывают водой. Его высушивают при температуре приблизительно 30°С до постоянной массы (приблизительно 10 ч).
Пример 5. Десольватация и очистка сольвата золмитриптана с толуолом путем превращения в соль.
При температуре окружающей среды сольват золмитриптана с толуолом растворяют при перемешивании в 12 л 2% водного раствора НС1. После растворения твердой фазы смесь оставляют для разделения в течение приблизительно 15 мин - толуол образует верхний слой. Нижний водный раствор соли продукта отделяют и смешивают приблизительно с 2,5 л этанола. Смесь дополнительно перемешивают, и при температуре приблизительно 25°С добавляют карбонат калия несколькими приблизительно равными порциями, всего 1,0 кг. Приблизительно через 30 мин после последнего добавления суспензию продукта охлаждают при перемешивании приблизительно до 15°С и приблизительно через 1 ч перемешивания основание отфильтровывают. Продукт на фильтре промывают приблизительно 2 л очищенной воды и оставляют сушиться до постоянной массы при нормальном давлении и при температуре приблизительно 45°С.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения (8)-4-[{3-[2-(диметиламино)этил]-1Н-индол-5-ил}метил]-2-оксазолидинона (золмитриптана) формулы (III) в соответствии со следующей схемой- 3 017767 отличающийся тем, что восстановление соли диазония до (8)-4-(4-гидразинобензил)-1,3оксазолидин-2-она формулы (IV) осуществляют с помощью бисульфита щелочного металла.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для восстановления используют бисульфит натрия.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что после завершения реакции к реакционной смеси добавляют толуол и основание из группы карбонатов или гидроксидов щелочных металлов или их водный раствор.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что продукт формулы (III) сначала выделяют в виде сольвата с толуолом, который далее преобразуют в несольватированную форму.
- 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что сольват с толуолом превращают в несольватированное вещество путем сушки при температуре 60-100°С.
- 6. Способ по п.3, который дополнительно включает десольватацию и очистку сольвата золмитриптана с толуолом с образованием основания золмитриптана, отличающийся тем, что сольват с толуолом растворяют в разбавленной кислоте, верхнюю несмешивающуюся фазу толуола отделяют от смеси и затем золмитриптан высвобождают из остающегося кислого водного раствора путем добавления основания из группы карбонатов или гидроксидов щелочных металлов либо их растворов.
- 7. Способ по п.4 или 6, отличающийся тем, что в качестве основания используют ЫаОН или К2СО3.
- 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что для растворения сольвата с толуолом используют разбавленную НС1.
- 9. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют водный или спиртовой раствор основания.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070159A CZ301538B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| PCT/CZ2008/000021 WO2008104134A2 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | A method for the preparation of zolmitriptan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901152A1 EA200901152A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA017767B1 true EA017767B1 (ru) | 2013-03-29 |
Family
ID=39639655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901152A EA017767B1 (ru) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Способ получения золмитриптана |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8143417B2 (ru) |
| EP (1) | EP2125798B1 (ru) |
| AT (1) | ATE490250T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301538B6 (ru) |
| DE (1) | DE602008003765D1 (ru) |
| EA (1) | EA017767B1 (ru) |
| ES (1) | ES2356501T3 (ru) |
| PL (1) | PL2125798T3 (ru) |
| UA (1) | UA100236C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008104134A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008306604A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| EP2367819A2 (en) * | 2008-12-24 | 2011-09-28 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of zolmitriptan |
| CN115097023B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-07-25 | 山东泰合医药科技有限公司 | 佐米胺有关物质的高效液相色谱检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997006162A1 (en) * | 1995-08-07 | 1997-02-20 | Zeneca Limited | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
-
2007
- 2007-02-26 CZ CZ20070159A patent/CZ301538B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-25 DE DE602008003765T patent/DE602008003765D1/de active Active
- 2008-02-25 EP EP08715422A patent/EP2125798B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-25 WO PCT/CZ2008/000021 patent/WO2008104134A2/en active Application Filing
- 2008-02-25 PL PL08715422T patent/PL2125798T3/pl unknown
- 2008-02-25 US US12/526,958 patent/US8143417B2/en active Active
- 2008-02-25 EA EA200901152A patent/EA017767B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 UA UAA200909815 patent/UA100236C2/ru unknown
- 2008-02-25 AT AT08715422T patent/ATE490250T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 ES ES08715422T patent/ES2356501T3/es active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997006162A1 (en) * | 1995-08-07 | 1997-02-20 | Zeneca Limited | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SWAMY G.Y.S.K. ЕТ AL.: "The 1:1 Inclusion compounds zolmitriptan-benzene and zolmitriptan-phenol", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA. SECTION C, CRYSTAL STRUCTURE COMMUNICATIONS, JUL 2007, vol. 63, no. Pt 7, July 2007 (2007-07), pages o437-o440, XP002511429, ISSN: 0108-2701, compounds (I) and (II) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008104134A3 (en) | 2009-03-26 |
| EP2125798A2 (en) | 2009-12-02 |
| US20100105919A1 (en) | 2010-04-29 |
| ATE490250T1 (de) | 2010-12-15 |
| EP2125798B1 (en) | 2010-12-01 |
| CZ2007159A3 (cs) | 2008-09-03 |
| DE602008003765D1 (de) | 2011-01-13 |
| ES2356501T3 (es) | 2011-04-08 |
| PL2125798T3 (pl) | 2011-04-29 |
| UA100236C2 (ru) | 2012-12-10 |
| EA200901152A1 (ru) | 2010-02-26 |
| US8143417B2 (en) | 2012-03-27 |
| WO2008104134A2 (en) | 2008-09-04 |
| CZ301538B6 (cs) | 2010-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI417291B (zh) | 苯并咪唑衍生物之製備方法 | |
| JP6185021B2 (ja) | 塩酸リトドリンの調製方法 | |
| EA017767B1 (ru) | Способ получения золмитриптана | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CA2756234C (en) | Synthesis of 3-{[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-1h-indole | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| CN107698538B (zh) | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法 | |
| EP2358665B1 (fr) | Procede de preparation de l'hemifumarate d'eplivanserine | |
| CN113135874B (zh) | 一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法 | |
| EP1622898A1 (en) | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof | |
| EP2118095B1 (en) | A method for the preparation of zolmitriptan | |
| NO312549B1 (no) | Ny fremgangsmåte for fremstilling av (-)-trans-N-p- fluorbenzoylmetyl-4-(p-fluorfenyl)-3-[[3,4-(metylendioksy)fenoksy]metyl]-piperidin | |
| EP2084156A1 (en) | Polymorphs of 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof | |
| EP2310367A1 (en) | A process for the preparation of 4-ý2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy¨nitrobenzene and pioglitazone | |
| SU322055A1 (ru) | Способ получения производных 2,4-тиазолидиндиона | |
| CN112110866A (zh) | 一种雷西纳德的制备方法 | |
| WO2001057007A1 (fr) | Sel de metal alcalin de derive de thiazolidine-4,4-dione | |
| CN118496158A (zh) | 一种艾曲泊帕乙醇胺的制备方法 | |
| CN113735728A (zh) | 一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| WO2009037718A2 (en) | Process for preparing 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n- methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and product thereof | |
| CN109912486A (zh) | 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法 | |
| JP2009221147A (ja) | ２−イミノ−４−チアゾリジノン誘導体および２，４−チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| JP2001247549A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| CA2173933A1 (fr) | [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ |