CZ2007159A3 - Zpusob prípravy zolmitriptanu - Google Patents
Zpusob prípravy zolmitriptanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007159A3 CZ2007159A3 CZ20070159A CZ2007159A CZ2007159A3 CZ 2007159 A3 CZ2007159 A3 CZ 2007159A3 CZ 20070159 A CZ20070159 A CZ 20070159A CZ 2007159 A CZ2007159 A CZ 2007159A CZ 2007159 A3 CZ2007159 A3 CZ 2007159A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- toluene
- zolmitriptan
- solvate
- alkali metal
- toluene solvate
- Prior art date
Links
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkali metal disulfite Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract 2
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical compound OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- RLXBEGPKQKEJBN-VIFPVBQESA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 RLXBEGPKQKEJBN-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Pri príprave zolmitriptanu vzorce III se redukce diazoniové soli na (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-on vzorce IV provede v koncentrovanejší smesi a úcinkem disiricitanu alkalického kovu, svýhodou disiricitanem sodným. Zolmitriptan toluenový solvát, charakterizovaný podle stanovení plynovou chromatografií obsahem toluenu 9 až 14 % hmotnostních a na záznamu z thermogravimetrické analýzymaximem odpovídající ztráty hmoty pri teplotách okolo 111 .degree.C. Zolmitriptan toluenový solvát vykazující silné Ramanovy pásy pri vlnoctech 1443 a 1354 cm.sup.-1.n., charakteristické pro krystalovou mrížku zolmitriptanu s vestaveným toluenem, a dále výrazné pásy pri 1004 a 786 cm.sup.-1.n., charakteristické pro toluen.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (5)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethylj-1H-indol-5-yl}methylj2-oxazolídínonu (zolmitriptanu), který patří do skupiny triptanů používaných pro léčbu migrény.
Dosavadní stav techniky
Syntéza zolmitriptanu je složena ze tří obecně známých reakcí (WO97/06162): diazotace (S)4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce I dusitanem v prostředí zředěné kyseliny chlorovodíkové, následné redukce vzniklé diazoníové soli na hydrochlorid (5)-4-(4hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce IV a konečně jeho kondenzace s 4,4-dietoxyΝ,Ν-dimetylbutylaminem vzorce II, která v kyselém prostředí, dle Fischera, poskytuje mechanismem analogickým benzidinovému přesmyku indolový skelet - v tomto případě zolmitriptan vzorce III, Celá syntéza probíhá ve vodném prostředí a nevyžaduje izolaci meziproduktů.
C1oH]2N202 Mul. Wt.. 192.21
1. NaNOýHCI NH2 2. Na2SOj
(IV)
V redukčním kroku syntézy se jako redukční činidlo obvykle používá chlorid cínatý nebo alkalický siřičitan, např. Na2SOj (WO97/06162), Použití chloridu cínatého však přináší potíže s čištěním produktu a odpadních vod od ekologicky nežádoucích solí cínu a ve výrobním měřítku proto není vhodné. Na2SCb je pak poměrně málo rozpustný, což vede buď k potřebě výraznějšího zředění redukční směsi nebo k heterogennímu reakčnímu systému (suspenze). Heterogenní reakce pak mohou způsobovat problémy smícháním, zvláště při zvětšování měřítka, zatímco zředění reakční směsi vyžaduje výrazné prodloužení reakčního času. Druhá fáze redukce prováděná v kyselém prostředí při 60 °C pak v tomto homogenním zředěném roztoku obvykle trvá až 18 hodin (WO 97/06162), což kromě energetických a • · · • « · · • « * · · •*·· ·* • * • · « * « ··♦· personálních nákladů zvyšuje též nežádoucí tepelnou zátěž intermediátu a snižuje výtěžek syntézy.
Surový produkt se obvykle z reakční směsi získává po její alkalizaci (NaOH/voda), opakovanou extrakcí do organického rozpouštědla, zpravidla etylacetátu (WO 97/06162). Po zahuštění extraktů na zlomek původního objemu se získá krystalický surový zolmitriptan ve formě solvátu s etylacetátem, který se přečistí rekrystalizací ze směsi etanol-etylacetát a nás.edně desolvatuje vymícháním ve vodném acetonu. Produkt - báze zolmitriptanu - se nakonec odfiltruje a promyje etylacetátem.
Vzhledem k poměrně malé rozpustnosti zolmitriptanu v etylacetátu však vyžaduje popsaný extrakční způsob izolace značné objemy extrakčníbo činidla (cca 25-násobek finálního produktu) a jejich následné odpaření. Odhlédneme-li od energetické a časové náročnosti takového postupu, je produkt při zahušťování ve větším měřítku rovněž vystavován značné tepelné zátěži, která je vzhledem ke zvýšené teplotě a charakteru rozpouštědla ještě umocňována vzájemnou reaktivitou produktu (bazický amin) s rozpouštědlem (ester) a rovněž hydrolýzou produktu i rozpouštědla působením alkalického vodného prostředí během extrakcí.
Byly proto hledány podmínky, které by umožnily zmíněná negativa dosud známých způsobů syntézy zolmitriptanu potlačit nebo minimalizovat.
Poostata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby (iV)-4-[(3-[2-(dimethylamino)ethyl]1 H-indol-5-yl)methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), který je založený jednak na optimalizaci reakčních podmínek v redukčním kroku, kdy se redukuje sůl, např. chlorid, (S)4-(4-benzyldiazonium)-l,3-oxazolidin-2-onu ve vodném roztoku na (£)-4-(4hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on účinkem disiřičitanu alkalického kovu, a jednak na novem způsobu izolace finálního produktu (zolmitriptanu vzorce III), jenž spočívá v izolaci surového toluenového solvátu zolmitriptanu jako meziproduktu, jeho čištění a desolvataci.
Dalším aspektem vynálezu je příprava dosud nepopsaného solvátu zolmitriptanu s toluenem, který lze s výhodou využít právě při izolaci surového zolmitriptanu z reakční směsi a jeho dalším čištění.
Popis vynálezu
Experimentálně bylo objeveno, že vhodným redukčním činidlem pro redukcí diazoniové soli na (Y)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazo]idin-2-on jc disiřičitan alkalického kovu, nejlépe Na2S20.5, který je ve vodě podstatně rozpustnější a zároveň lacinější než NaíSO}. pH roztoku redukčního činidla je přitom vhodné upravit menším množstvím hydroxidu alkalického kovu (např, NaOH) - molámě '4 až Ví použitého Na2SjO5 Množství vody potřebné pro vytvoření stabilního homogenního roztoku při teplotách okolo 0 °C pak činí pouze 2,5 - 3másobek použitého NajS.-iCh a doba potřebná pro kyselou fázi reakce pří 60 °C a pH % 0 (HC1) činí jen 5 - 6 hodin, tedy pouze třetinu času potřebného při běžném větším zředění. Složení vzorků odebraných ze směsi během reakce, měřené pomocí HPLC a LC-MS navíc ukazuje, žc redukce zřejmě probíhá při použití disiřičitanu jiným reakčním mechanismem než se předpokládá v případě redukce siřičitanem.
Před finální Fischerovou syntézou se pak reakční směs zředí vodou (cca polovičním objemem vzhledem k reakční směsi), přidá se 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylamin vzorce II a směs se při pH = 0,6 - 1 a teplotě cca 98 °C 2,5 hodiny refluxuje. Celý reakční sled tak lze v třísměnném provozu realizovat během jediného dne.
Dalším aspektem vynálezu je zcela nový způsob izolace zolmitríptanu ve formě dosud nepopsaného solvátu s toluenem. Je založen na pozorování, že z vodné reakční směsi po Fischerově reakci, do níž je přidáno a emulzi fiko váno malé množství toluenu, krystalizuje při pomalé alkalizaci vodným roztokem uhličitanu či hydroxidu alkalického kovu, např. NaOH neb.) KjCOj, pevný zolmitriptan. Takto získaný krystalický surový produkt obsahuje podle plynové chromatografíe 9 - 14 % hmotnostních toluenu. Tento výsledek je v souladu se záznamem získaným jeho thermogravimetrickou analýzou (obr. 1), která dokládá rychlý úbytek asi 10 % hmoty v okolí teploty 111 °C, odpovídající varu toluenu za normálního tlaku. Zjištěný obsah toluenu tak odpovídá pravděpodobnému molámímu zastoupení toluenu v krystalové mřížce 1:2 (13,8 % hmotnostních).
Novou krystalickou formu zolmitríptanu s toluenem vestavěným v krystalové mřížce názorně charakterizují silné Ramanovy pásy při 1354 a 1443 cnf1 spolu s charakteristickými pásy toluenu (při 786 a 1014 cm'1) v Ramanově spektru solvátu (obr. 2). Pro názornost je zde porovnáno Ramanovo spektrum surového solvátu zolmitríptanu (černá čárkovaná čára) se spektry čistého zolmitríptanu (plná černá) a volného toluenu (plná šedá),
Surový toluenový sol vát zolmitríptanu lze čistit rekrystalizací z běžných rozpouštědel, např. alkoholů, acetonu, ctylacetátu apod., případně z jejich směsí či směsí s toluenem.
• · • · · «· · • · · ·· ··· • · · • * « · ·* ·· ·
Rekrystalizace z rozpouštědel prostých toluenu je rovněž možné použít kdesolvataci produktu. Desolvatace lze též dosáhnout dlouhodobým sušením za sníženého tlaku při teplotách 60 až 100 °C.
Desolvataci a zároveň přečištění surového produktu pak lze s výhodou provést rozpuštěním solvátu zolmitriptanu ve zředěném vodném roztoku kyseliny, např. HCI, a následným oddělením nemísitelné organické fáze (toluenu). Zbylý vodný roztok soli zolmitriptanu se posléze převede na volnou bázi postupným přidáváním uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, např. K2CO3 či NaOH atd,, v pevném stavu nebo v roztoku. Ve vodě nerozpustná báze se pak odfiltruje a promyje vodným alkoholem a vodou.
Volnou bázi zolmitriptanu (forma A) lze přečistit rekrystalizací ze směsi etanol-voda. Výsledný bílý nebo téměř bílý produkt (HPLC — 100,0 %) odpovídá podle měření RTG formě A, stejné jakou lze připravit postupem dle patentové přihlášky WO 97/06162.
Výhodou popsaného postupu izolace a purifikace je rychlost, nízká cena vstupních materiálů, vysoký výtěžek a kvalita získaného produktu a především minimální dopady na životni prostředí, neboť se s výjimkou malých objemů toluenu a etanolu se v celém postupu nepoužívají žádná organická rozpouštědla. Metoda izolace surového zolmitriptanu z reakční směsi podle vynálezu přitom umožňuje zcela odstranit výše popsané potíže, jež v provozním měřítku provázejí dosud používaný způsob izolace založený na extrakci do etylacetátu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje záznam z thermogravimetrické analýzy (TGA) surového toluenového solvátu zolmitriptanu připraveného podle příkladu 4 - teplotní závislost poklesu hmotnosti vzorku v % vykazující maximum ztráty hmoty okolo 111 °C (plná čára) a odpovídající první derivace (čárkovaně).
Obrázek 2 znázorňuje Ramanovo spektrum surového toluenového solvátu zolmitriptanu připraveného podle příkladu 4 (přerušovaná černá) v porovnání se spektrem Čistého nesolvatovancho zolmitriptanu (plná černá) a volným toluenem (plná šedá).
• · • « • * • · · ·· ι · ·· e · ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Diazotace (S)-4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce (I)
Do duplikátoru se k 7,0 1 vody přidá 2,4 litru koncentrované HC1. V takto zředěné HC1 se rozmíchá 1,75 kg (S)-4-(4-aminobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce (I) a směs se za míchání nechá chladit na 0 °C. Během chlazení se připraví vodný roztok NaNO2 (0,64 kg NaNO2 /1,4 litru vody) pro diazotaci. Při teplotě cca 0 °C se pak k roztoku výchozí látky (I) za intenzivního míchání a chlazení pomalu připustí roztok NaNO2 / H2O. Po přidání veškerého dusitanu sc směs dále míchá cca 30 min při cca 0 °C.
Příklad 2 - Redukce diazoniové soli
Odvážených 0,28 kg NaOH se rozpustí v 7,0 litm vody a za míchání se přisype 2,66 kg disiřičitanu sodného. Po rozpuštění se směs ochladí na cca 2 °C. K chlazenému roztoku disiřičitanu se pak za intenzivního míchání při teplotě 2 - 5 °C pomalu připustí roztok diazoniové soli. Poté se směs míchá ještě 30 min při teplotě cca 5 °C. Pak se ohřeje na cca 25 °C a nechá se míchat při této teplotě 45 minut. Dále se za míchání pod zpětným chladičem ohřeje na cca 60 °C. Po ohřátí se k reakční směsi přidá 900 ml koncentrované HC1 a směs se nechá míchat pod zpětným chladičem ještě 5 hodin. Pak se směs zředí 14 litry vody.
Příklad 3 - Fischerova indolová reakce
Naředěná reakční směs sc ohřeje na cca 90 °C. Naváží se 1,75 kg 4,4-dietoxy-N,Ndimelylbutylaminu vzorce II. Navážený acetal (11) se přidá k reakční směsi, která se pak při\ede k mírnému relluxu (cca při 98 °C) a za míchání pod zpětným chladičem se nechá reagovat asi 2,5 hodiny. Po 2,5 hod od dosažení refluxu se vypne ohřev směsi a reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu.
Příklad 4 - Izolace surového toluenového solvátu ZOLMlTRIPTANu
Vychladlá směs se za laboratorní teploty a míchání zneutralizuje cca 20% vodným roztokem
NaOH. Přidají se asi 4 litry toluenu a směs se rozmíchá v emulzí. Pak se za míchání pomalu připouští vodný roztok NaOH, až sc dosáhne pH cca 9,5. Po přibližně 30 minutách míchání se *
• · • · · • 4 · · • «
I · • · · » * · • 4 • 4 • · · • · · odfiltruje pevný produkt a promyje se vodou. Suší se při teplotách okolo 30 °C do konstantní hmotnosti fasi 10 hodin).
Příklad 6 - Desolvatace a čištění toluenového solvátu ZOLMITRÍPTANu převedením na sůl
Toluenový solvát zolmitriptanu se za míchání při laboratorní teplotě rozpustí ve 12 litrech 2% vodného roztoku HC1. Po rozpuštění pevné fáze se směs nechá cca 15 min dělit - toluen vytvoří horní vrstvu. Spodní vodný roztok soli produktu se oddělí a smísí s asi 2,5 litry etanolu. Za míchání při teplotě asi 25 °C se pak v několika přibližně stejných dávkách přísype celkem 1,0 kg uhličitanu draselného. Asi 30 min po posledním přídavku se suspenze produktu za míchání dochladí na cca 15 °C a přibližně po 1 hodině míchání se odfiltruje báze. Filtrační koláč se promyje cca 2 litry čištěné vody a nechá se sušit za normálního tlaku při teplotě cca 45 °C do konstantní hmotnosti.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy (S)-4-[ (3-[2-(dimethylamino)ethyl]-IH-indol-5-yl}methyl]-2oxazolidinonu (zolmitriptanu) vzorce III ú iů^21N3O2 Mol. Wt.: 287,36 podle schématu οι. NaNO;/HCI NH2 2. NajS2O5 i «N °=<C|qH„N2O, Mol Wt.: 1Ů2.21 (IV) .NH, vyznačující se tím, že se redukce diazoniové soli na (ó)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3oxazolidin-2-on vzorce IV provede účinkem disířičítanu alkalického kovu, s výhodou disiřičítanem sodným.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt vzorce III isoluje nejprve ve formě toluenového solvátu, který se dále převede na nesolvatovanou formu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se po proběhnutí reakce přidá k reakční směsi toluen a báze ze skupiny uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, například NaOH nebo K2CO3, případně jejich vodný roztok.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se toluenový solvát převede na nesolvatovanou látku sušením při teplotě 60 až 100 °C.·» *···
- 5. Způsob podle nároku 2, který dále zahrnuje desolvataci a čištění toluenového solvátu zolmitriptanu za vzniku báze zolmitriptanu, vyznačující se tím, že se toluenový solvát rozpustí ve zředěné kyselině, např. HC1, ze směsi se oddělí vrchní nemísítelná toluenová fáze a zolmitriptan se pak ze zbylého kyselého vodného roztoku uvolní přidáním báze ze skupiny uhličitanů či hydroxidů alkalických kovů, např. NaOH nebo K2CO3, případně jejich roztoků, např. vodných či alkoholických.
- 6. Zolmitriptan toluenový solvát, charakterizovaný podle stanovení plynovou chromatografií obsahem toluenu 9 až 14 % hmotnostních a na záznamu z thermogravimetrické analýzy maximem odpovídající ztráty hmoty při teplotách okolo 111 °C.
- 7. Zolmitriptan toluenový solvát vykazující silné Ramanovy pásy při vlnočlech 1443 a 1354 cm'1, charakteristické pro krystalovou mřížku zolmitriptanu s vestavěným toluenem, a dále výrazné pásy při 1004 a 786 cm'1, charakteristické pro toluen.• « « ·*· » t * · • · · ·»4· ·· « · ·I « • ♦ - A ·« ···Fii -njrr<Q^utt.r Φ Úírs.pifiL· 2«lm4rptiňí. 511JWIISj-rr.t;* Wwigřrt 18.407 mj ίύΤΙΓι^ίΤί'_i'JfQťi/i.^r>flrar, FJtíPyJisiOJta2rxi7.. ΉΜ BdZolmilrietjn i. 311ŮŮĎ/Ií 2ĎfMnsuírtr jct<d WtigM % (¼) S1«f>i 1-2---Zolrnitiiplin í.311Me/la. »1D«rivxtA/4 Ufirubtiiettd % (ttftTitfijtSmooltetf) Sltpí 1-2P ílkin Elm«i Thrimai Ar 4 yt ii3ŮŮ 32724. Ki 50100 1» 330 2®Tcmp«i4ÍJi« (*C)222007 «Ί1;5Θ1> Hůl,i κ,γ 1,0 min j( 25.00*02) H«jt(íorn2500*C to330COC JtlOKTC/min
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070159A CZ301538B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| EA200901152A EA017767B1 (ru) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Способ получения золмитриптана |
| UAA200909815 UA100236C2 (uk) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Спосіб одержання золмітриптану |
| PCT/CZ2008/000021 WO2008104134A2 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | A method for the preparation of zolmitriptan |
| US12/526,958 US8143417B2 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Method for the preparation of zolmitriptan |
| PL08715422T PL2125798T3 (pl) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Sposób wytwarzania zolmitriptanu |
| ES08715422T ES2356501T3 (es) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Procedimiento para la preparación de zolmitriptan. |
| EP08715422A EP2125798B1 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | A method for the preparation of zolmitriptan |
| AT08715422T ATE490250T1 (de) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Verfahren zur herstellung von zolmitriptan |
| DE602008003765T DE602008003765D1 (de) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Verfahren zur herstellung von zolmitriptan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070159A CZ301538B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007159A3 true CZ2007159A3 (cs) | 2008-09-03 |
| CZ301538B6 CZ301538B6 (cs) | 2010-04-07 |
Family
ID=39639655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070159A CZ301538B6 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8143417B2 (cs) |
| EP (1) | EP2125798B1 (cs) |
| AT (1) | ATE490250T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301538B6 (cs) |
| DE (1) | DE602008003765D1 (cs) |
| EA (1) | EA017767B1 (cs) |
| ES (1) | ES2356501T3 (cs) |
| PL (1) | PL2125798T3 (cs) |
| UA (1) | UA100236C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008104134A2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2008306604A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| US20110263865A1 (en) * | 2008-12-24 | 2011-10-27 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of zolmitriptan |
| CN115097023B (zh) * | 2022-05-31 | 2023-07-25 | 山东泰合医药科技有限公司 | 佐米胺有关物质的高效液相色谱检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
-
2007
- 2007-02-26 CZ CZ20070159A patent/CZ301538B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-25 US US12/526,958 patent/US8143417B2/en active Active
- 2008-02-25 UA UAA200909815 patent/UA100236C2/uk unknown
- 2008-02-25 AT AT08715422T patent/ATE490250T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 EA EA200901152A patent/EA017767B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 ES ES08715422T patent/ES2356501T3/es active Active
- 2008-02-25 DE DE602008003765T patent/DE602008003765D1/de active Active
- 2008-02-25 EP EP08715422A patent/EP2125798B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-25 PL PL08715422T patent/PL2125798T3/pl unknown
- 2008-02-25 WO PCT/CZ2008/000021 patent/WO2008104134A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA100236C2 (uk) | 2012-12-10 |
| DE602008003765D1 (de) | 2011-01-13 |
| WO2008104134A2 (en) | 2008-09-04 |
| EP2125798B1 (en) | 2010-12-01 |
| US8143417B2 (en) | 2012-03-27 |
| CZ301538B6 (cs) | 2010-04-07 |
| EA017767B1 (ru) | 2013-03-29 |
| WO2008104134A3 (en) | 2009-03-26 |
| PL2125798T3 (pl) | 2011-04-29 |
| EA200901152A1 (ru) | 2010-02-26 |
| ES2356501T3 (es) | 2011-04-08 |
| EP2125798A2 (en) | 2009-12-02 |
| ATE490250T1 (de) | 2010-12-15 |
| US20100105919A1 (en) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101287713B1 (ko) | 이미다졸 카르복스아미드 | |
| TWI223650B (en) | A process for the preparation of chiral imidazolinone herbicides | |
| JP2005501856A5 (cs) | ||
| EP1525265B1 (en) | Chiral indole intermediates and their fluorescent cyanine dyes containing functional groups | |
| CZ2007159A3 (cs) | Zpusob prípravy zolmitriptanu | |
| CN110256448A (zh) | 一种1,3,5-三嗪-2-酮螺环吲哚酮类化合物及制备方法 | |
| CN1915976B (zh) | 5-氯-4-羟基-2(1h)-吡啶酮的制备方法及中间体 | |
| CN105566237A (zh) | 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法 | |
| CN1172934C (zh) | 制备2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法 | |
| WO2011147279A1 (zh) | 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法 | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| Kitching et al. | Synthesis of 3-Alkoxy-and 3-Alkylamino-2-alkyl-3-arylisoindolinones | |
| RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
| JPH03176485A (ja) | クマリン誘導体、その製造法および使用法、並びに中間体としてのチアゾリル酢酸誘導体 | |
| CA2756234A1 (en) | Synthesis of 3-{[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-1h-indole | |
| CN109485567B (zh) | 一种4-羟甲基噻唑的清洁制备方法及其中间体 | |
| CN108409745A (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| US20050059708A1 (en) | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof | |
| RU2409554C1 (ru) | Способ получения 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты | |
| WO2006045120A2 (en) | Purification of tegaserod maleate | |
| CN114195773B (zh) | 取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法 | |
| CZ20003823A3 (cs) | Způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu | |
| RU2746879C1 (ru) | Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения | |
| CN111440162A (zh) | 噻唑二氢萘类衍生物及其在代谢性疾病中的应用 | |
| CZ2007158A3 (cs) | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130226 |