CN114195773B - 取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法，同时公开了所述方法使用的中间体化合物。本发明所提供的制备方法原料便宜易得，条件温和，反应时间短，且安全可控，总收率高，特别适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可以用作5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法。
背景技术
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。5-HT1A受体，一种G蛋白偶联受体，广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域；激活突触前膜的5-HT1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(Jonathan Savitz,IrwinLucki,Wayne C.Drevets.5-HT1A receptor function in major depressivedisorder.Prog Neurobiol.2009,88(1):17-31)。
专利申请CN109574993A公开了一类具有选择性5-羟色胺再摄取抑制活性和/或5-HT1A受体激动活性的化合物，具体公开了具有式(I)所示结构的取代的嘧啶哌嗪化合物及其制备方法。
其中，具体公开了如下所示的式(I)所示化合物的制备方法：
其中，上述方法中，氯化氢的乙酸乙酯溶液的用量较大(约10.0倍当量)，且易挥发，容易造成空气污染，同时它的制备过程复杂，不适合工业化生产。而最后一步取代反应的反应时间长(36小时)，也不适合工业化生产；进一步研究发现，在放大生产时，最后一步反应的反应时间需进一步延长，且反应过程不可控。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种制备式(I)所示化合物的新方法。该方法原料便宜且易得，条件温和、环保，反应时间短，且安全可控，总收率高，特别适合工业化生产。
一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：
步骤1：式(II)所示化合物在溶剂1中，在碱1的作用下反应得到式(I)所示化合物，
在一些实施方案中，所述碱1为氢氧化钠或碳酸铯。
在另一些实施方案中，所述碱1的用量为式(II)所示化合物的多倍当量；在又一些实施方案中，所述碱1的用量为式(II)所示化合物的1.0-3.0倍当量。
在一些实施方案中，所述溶剂1是指醇类溶剂。在另一些实施方案中，所述溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
在一些实施方案中，所述步骤1的反应是在一定反应温度下进行的；在另一些实施方案中，所述反应温度为40℃到65℃；在另一些实施方案中，所述反应温度为40℃到60℃；在另一些实施方案中，所述反应温度为50℃到65℃；在另一些实施方案中，所述反应温度为40℃、50℃、60℃或65℃。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法还包括式(II)所示化合物的制备方法，其包括：
步骤2：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在溶剂2中，在碱2和催化剂的作用下反应得到式(II)所示化合物，
在另一些实施方案中，所述步骤2中使用的催化剂为碘化钠或碘化钾。
在另一些实施方案中，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.1-0.4倍当量；优选地，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.2倍当量。在另一些实施方案中，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.1-0.2倍当量。
在另一些实施方案中，所述溶剂2为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
在另一些实施方案中，所述碱2为碳酸钠或碳酸钾。
在另一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的多倍当量；在又一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0-12.0倍当量；在又一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0-6.0倍当量；在又一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0-4.0倍当量；在又一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的3.0-4.0倍当量；在又一些实施方案中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0倍当量、3.0倍当量、3.5倍当量、4.0倍当量、4.5倍当量、5.0倍当量或6.0倍当量。
在另一些实施方案中，所述步骤2的反应是在一定反应温度下进行的；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为60℃-90℃。在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为70℃-90℃；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为75℃-90℃；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为75℃；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为80℃；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应温度为90℃。
在另一些实施方案中，所述步骤2的反应时间为2-8小时；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应时间为4-6小时。在又一些实施方案中，所述步骤2的反应时间为4小时；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应时间为5小时；在又一些实施方案中，所述步骤2的反应时间为6小时。
在一些实施方案中，本发明所述的制备式(I)所示化合物的方法还包含式(III)所示化合物的制备方法，包括：
步骤3：式(V)所示化合物在溶剂3中在酸的作用下反应脱除保护基得到式(III)所示化合物，
在另一些实施方案中，所述溶剂3为二氯甲烷。
在另一些实施方案中，所述酸为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸或其溶液。其中，所述酸可以配制成溶液来施用，一般选择对步骤3反应惰性的溶剂来进行配制，所述溶液包括但不限于，酸的乙酸乙酯溶液。
在另一些实施方案中，所述酸为硫酸的乙酸乙酯溶液、对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液或磷酸的乙酸乙酯溶液。
在另一些实施方案中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的多倍当量。在又一些实施方案中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.0-6.0倍当量；优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0-6.0倍当量。
在另一些实施方案中，所述步骤3的反应在水的存在下进行。
在又一些实施方案中，所述水的用量为式(V)所示化合物的1.0-4.0倍当量。
在又一些实施方案中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的多倍当量。在又一些实施方案中，所述酸的用量为是式(V)所示化合物的2.0-6.0倍当量；优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.5-4.0倍当量；更优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0倍当量。
优选地，所述步骤3中，式(V)所示化合物在水的存在下，在硫酸的作用下反应脱除保护基得到式(III)所示化合物。其中，所述硫酸可以配制成硫酸的乙酸乙酯溶液来施用；所述硫酸的乙酸乙酯溶液的浓度可以根据情况进行选择。所述酸的用量是式(V)所示化合物的多倍当量；优选地，所述酸的用量为是式(V)所示化合物的2.0-6.0倍当量；更优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.5-4.0倍当量；特别优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0倍当量。所述水的用量是式(V)所示化合物的多倍当量；优选地，所述水的用量为式(V)所示化合物的1.0-4.0倍当量；更优选地，所述水的用量为式(V)所示化合物的2.0倍当量。
在另一些实施方案中，所述反应在室温下进行。
另一方面，本发明提供了一种用来制备本发明所述的式(I)所示化合物的中间体，如式(II)所示：
本发明提供了一种制备式(I)所示化合物的新方法，该方法具有预料不到的技术优势：
1、所述式(III)所示化合物的性质稳定，且制备过程简单、环保；
2、反应时间大大缩短，且产率高。
因此，本发明所述的制备式(I)所示化合物的新方法，更适合工业化生产。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的“产物含量”或“产物比例”指的是该反应反应完毕后，经HPLC检测的反应体系中产物的含量。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
实施例
实施例1 4-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将酸慢慢加入乙酸乙酯(50mL)中，配制待用。将4-(5-(5-甲酰胺基-4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，24.72mmol)(制备方法参见专利申请CN109574993A)、二氯甲烷(100mL)和水加入反应瓶中，加入酸的乙酸乙酯溶液。室温反应12小时，取样送检HPLC，抽滤，滤饼置于50℃真空干燥烘干，得到浅黄色固体。示例1-12的实验结果如表A所示。
表A
| 示例 | 水的用量 | 酸 | 酸的用量 | 产物含量 |
| 示例1 | N/A | 对甲苯磺酸 | 6.0倍当量 | 99.03％ |
| 示例2 | N/A | 三氟乙酸 | 6.0倍当量 | 0.69％ |
| 示例3 | N/A | 乙酸 | 6.0倍当量 | 0.08％ |
| 示例4 | N/A | 磷酸 | 6.0倍当量 | 88.90％ |
| 示例5 | N/A | 硫酸 | 6.0倍当量 | 82.31％ |
| 示例6 | N/A | 硫酸 | 2.0倍当量 | 75.99％ |
| 示例7 | N/A | 硫酸 | 3.0倍当量 | 76.09％ |
| 示例8 | 1.0倍当量 | 硫酸 | 3.0倍当量 | 92.61％ |
| 示例9 | 2.0倍当量 | 硫酸 | 3.0倍当量 | 98.17％ |
| 示例10 | 4.0倍当量 | 硫酸 | 3.0倍当量 | 98.56％ |
| 示例11 | 2.0倍当量 | 硫酸 | 2.5倍当量 | 94.36％ |
| 示例12 | 2.0倍当量 | 硫酸 | 4.0倍当量 | 98.55％ |
注：“N/A”表示示例中的反应并未使用该物料。“当量”是指所述物料相对于反应底物4-(5-(5-甲酰胺基-4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的摩尔量的倍数，例如，2.0倍当量，表示所述物料的摩尔量是反应底物4-(5-(5-甲酰胺基-4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的摩尔量的2倍。
示例13：
将硫酸(1.82kg,18.54mol)慢慢加入乙酸乙酯(12.5L)中，配制待用。将4-(5-(5-甲酰胺基-4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50kg,6.18mol)、二氯甲烷(25L)和水(222g,12.36mol)加入反应釜中，加入硫酸的乙酸乙酯溶液。室温反应12小时，取样送检HPLC，产物含量97.94％，停止反应，抽滤，收集滤饼。将滤饼、水(38L)和碳酸钠(3.93kg,37.08mol)加入反应釜中，室温搅拌2小时，抽滤，滤饼置于50℃真空干燥烘干，得到浅黄色固体(1.86kg,收率:98.9％)。
表征数据：
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):8.36(d,J＝39.5Hz,2H),3.98(t,J＝18.6Hz,4H),3.29(d,J＝4.7Hz,4H),2.30(d,J＝23.8Hz,3H).
实施例2 2-(2-(4-(3-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-
基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
将4-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(2.0g,6.57mmol)、3-(3-氯丙基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-腈(2.45g,6.57mmol)、溶剂(20mL)、一定量的碱和碘化钠(197mg,1.31mmol)加入反应瓶中，加热至一定温度搅拌反应4小时，取样送检HPLC，停止反应，抽滤，滤液加入反应瓶中，再慢慢加入水(10mL)，室温搅拌4小时，抽滤，滤饼用水(20mL)洗涤，滤饼在60℃真空干燥得到黄色固体。示例1-14的实验结果如表B所示。
表B
| 示例 | 反应温度 | 碱 | 碱的用量 | 反应溶剂 | 产物含量 |
| 示例1 | 90℃ | 碳酸钾 | 4.0倍当量 | N,N-二甲基甲酰胺 | 71.5％ |
| 示例2 | 90℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N,N-二甲基甲酰胺 | 72.01％ |
| 示例3 | 90℃ | 三乙胺 | 4.0倍当量 | N,N-二甲基甲酰胺 | 40.64％ |
| 示例4 | 90℃ | N,N-二异丙基乙胺 | 4.0倍当量 | N,N-二甲基甲酰胺 | 50.28％ |
| 示例5 | 90℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N,N-二甲基甲酰胺 | 72.01％ |
| 示例6 | 90℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 88.04％ |
| 示例7 | 90℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | 乙腈 | 13.27％ |
| 示例8 | 90℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | 丙酮 | 15.61％ |
| 示例9 | 60℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 24.93％ |
| 示例10 | 70℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 76.74％ |
| 示例11 | 75℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 87.28％ |
| 示例12 | 80℃ | 碳酸钠 | 4.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 86.48％ |
| 示例13 | 75℃ | 碳酸钠 | 3.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 84.38％ |
| 示例14 | 75℃ | 碳酸钠 | 2.0倍当量 | N-甲基吡咯烷酮 | 83.28％ |
注：“当量”是指所述物料相对于反应底物4-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的摩尔量的倍数，例如，2.0倍当量，表示所述物料的摩尔量是反应底物4-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的摩尔量的2倍。
示例15：
将按照实施例1示例13方法制备得到的4-甲基-2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(1.86kg,6.11mol)、3-(3-氯丙基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-腈(2.28kg,6.11mol)、N-甲基吡咯烷酮(18.6L)、碳酸钠(2.59kg,24.44mol)和碘化钠(0.18kg,1.22mol)加入反应釜中，在75℃下搅拌反应6小时，取样送检HPLC，产物含量89.58％，停止反应，抽滤，滤液加入反应釜中，再慢慢加入水(9L)，搅拌4小时，抽滤，滤饼用水(19L)室温打浆2小时，抽滤，滤饼经60℃真空干燥得到黄色固体(3.32kg,收率:85.1％)。
表征数据：
MS(ESI,pos.ion)m/z:641.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.83(s,2H),8.23(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),3.79(brs,4H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.60(s,3H),2.39(brs,4H),2.32(s,3H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例3 2-(2-(4-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-
甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
将2-(2-(4-(3-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(2.00g,3.12mmol)，溶剂(20mL)和一定量的碱加入反应瓶中，升温至一定温度搅拌反应5小时，取样送检HPLC，停止反应，降温至室温，抽滤，滤饼用水(10mL)洗涤，滤饼在60℃真空干燥得到淡黄色固体。示例1-12的实验结果如表C所示。
表C
注：“当量”是指所述物料相对于反应底物2-(2-(4-(3-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的摩尔量的倍数，例如，2.0倍当量，表示所述物料的摩尔量是反应底物2-(2-(4-(3-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的摩尔量的2倍。
示例13：
将按照实施例2示例15的方法制备得到的2-(2-(4-(3-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(3.30kg,5.15mol)、甲醇(33L)和碳酸铯(3.36kg,10.30mol)加入反应釜中，升温至60℃搅拌反应5小时，取样送检HPLC，产物含量97.51％，停止反应，降温至室温，抽滤，滤饼用水(33L)洗涤，滤饼在60℃真空干燥得到淡黄色固体(2.30kg,收率:92.0％)。
表征数据：
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.90[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.38(s,1H),8.82(s,2H),8.10(s,1H),7.57(s,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),3.84(brs,4H),2.76(t,J＝7.1Hz,2H),2.60(s,3H),2.43(brs,4H),2.36(t,J＝6.7Hz,2H),1.91～1.75(m,2H)。
Claims (22)
1.一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：
步骤1：式(II)所示化合物在溶剂1中，在碱1的作用下反应得到式(I)所示化合物，
其中，所述溶剂1为甲醇；所述碱1为氢氧化钠或碳酸铯；所述步骤1的反应温度为50℃到65℃；
其中，所述方法包含式(II)所示化合物的制备方法，包括：
步骤2：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在溶剂2中，在碱2和催化剂的作用下反应得到式(II)所示化合物，
其中，所述催化剂为碘化钠或碘化钾；所述溶剂2为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺；所述碱2为碳酸钠或碳酸钾；所述步骤2的反应温度为70℃-90℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱1的用量为式(II)所示化合物的1.0-3.0倍当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.1-0.4倍当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.2倍当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0-12.0倍当量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0-4.0倍当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤2的反应温度为75℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤2的反应时间为2-8小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的反应时间为4-6小时。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述的反应时间为4小时、5小时或6小时。
11.根据权利要求1所述的方法，其包含式(III)所示化合物的制备方法，包括：
步骤3：式(V)所示化合物在溶剂3中，在酸的作用下反应脱除保护基得到式(III)所示化合物，
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述溶剂3为二氯甲烷。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述酸为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸或其溶液。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述酸为硫酸的乙酸乙酯溶液、对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液或磷酸的乙酸乙酯溶液。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.0-6.0倍当量。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0-6.0倍当量。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，所述步骤3的反应是在水的存在下进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述水的用量为式(V)所示化合物的1.0-4.0倍当量。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.0-6.0倍当量。
20.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.5-4.0倍当量。
21.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0倍当量。
22.根据权利要求11所述的方法，其中，所述步骤3的反应是在室温下进行。
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