JPS5811861B2 - ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で表わされる１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プ
ロピルツー４−ハイドロキシ−４−（４−クロロフェニ
ル）ピペリジン（ハロペリドール）の新規な製造法に関
する。

本発明は、向精神薬としてきわめて有用なハロペリドー
ルを工業的に有利に製造する方法を提供することにある
。

Ｎ−ベンジル−第四級アンモニウム塩の脱ベンジル化法
については、例えば、テトラヘドロン、レターズ、１９
６９６３５にアルカリ性媒体中タオフェノールの存在に
よって有利に脱ベンジル体を得るとの報告がある。

本発明者等は之等とは全く異なり、Ｎ−ベンジル−第四
級アンモニウム塩が、アミンと加熱することによって容
易に脱ベンジル化される事を見出し、本発明を完成する
に至ったものである。

本性を用いることによりチオフェノールの悪臭や、カセ
イソーダ等の劇物取扱の煩等の不利を避けることができ
、本発明の工業的な効果は多大である。

本発明方法によって式（１）の化合物を得るためには、
一般式 〔式中Ｘは酸素または−０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−を、Ｙ
はハロゲンまたは活性エステル残基を示す。

〕で表わされる第四級アンモニウム塩を有機第三級アミ
ンないしはピリジン塩基と共に加熱し、Ｘがエチレンケ
タールである場合には、ついで加水分解すればよい。

有機第三級アミンないしピリジン塩基としては、トリエ
チルアミン、トリーｎ−プロピルアミン等のアルキルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−ブチルモルホリン等
の飽和異項環状アミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン等の芳香族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、キノリン等の異項芳香族アミン、トリエチレンジア
ミン、１，８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ（４，３，
０）ノネン−５（ＤＢＮ）等の縮合異項項アミンが用い
られる。

これら有機第三級アミンないしピリジン塩基は単独に用
いてもよく、また所望によっては任意の二種以上を混合
して用いる事もでき、さらに溶媒を兼ねて多量に用いて
もよい。

使用するアミンの量は、式（Ｉ）の第四級アンモニウム
塩に対して等モルの使用で充分であるが、有利には１．
２乃至２当量使用するとよい。

上述の様にアミンが溶媒を兼ねる時は此の限りではない
。

本発明の脱ベンジル反応は、反応を妨げない様な一般的
な溶媒を媒体として用いる事もさしつかえない。

溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール等のアルコール類、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、灯油
等の飽和炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性
非プロトン性溶媒、水等があげられ、これらの中単独若
しくは任意の溶媒の混合物が用いられる。

反応温度は、５０〜２００℃の範囲で任意に選択するこ
とが出来るが、１００〜１５０℃が有利である。

反応時間は、通常２乃至２４時間で充分であり、更に詳
しくは５〜１５時間が好適である。

反応終了後は通常の手段によって目的物を単離し、Ｘが
エチレンケタールである場合には、常法により、パラト
ルエンスルホン酸、塩酸などの酸で加水分解を行ない、
化合４ｍ１）を得る。

かくして得られる化合物（Ｉ）は、所望により、塩酸塩
、硫酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩などの
酸付加塩に導きうる。

実施例 １ １−ベンジル−１−（４−（４−フルオロフェニル）−
４，４−エチレンジオキシブチルシー４−ハイドロキシ
−４−（４−クロロフェニル）ピペリジニウム・アイオ
ダイド１２．７ｇ、トリエチレンジアミン４．５ｇ、ジ
メチルホルムアミド５０−を混合し、５時間還流加熱す
る。

氷片上に注加し、クロロホルムを加えて析出物をとかし
たのち、有機層を分取し、水洗、乾燥し涙過する。

クロロホルム留去後、ジメチルホルムアミドを留去し、
残留油状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、
融点１２４〜１２６℃の結晶６．６ｇ（７９％）を得た
。

本市ケタール体、■−（４−（４−フルオロフェニル）
−４，４−エチレンジオキシフチル）−４−ハイドロキ
シ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン１ｇをとり
、パラトルエンスルホン酸０．９ｇと共にアセトン４０
ｍ１に溶解し、室温で２４時間放置後２Ｎ炭酸ナトリウ
ム水溶液中に注加する。

水層をエーテルにて数回抽出し、エーテル除去後、クロ
ロホルム−エーテルで再結晶すれば、融点１４９〜１５
１℃の１−（３−（４−フルオロベンゾイル）フロビル
〕−４−ハイドロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジン０．６５ｇ（７２％）を得た。

実施例１のケタール体は次のａ〜ｃの方法によっても容
易に調製される。

（ａ）１−ベンジル−１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）−４，４−エチレンジオキシブチルシー４−ハイド
ロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジニウム・
アイオダイド１２７ｇをピリジン１００ｍ１と還流加熱
した。

１３時時間域圧でピリジンの殆どを留去し、残査を水に
注加後、クロロホルムにて抽出した。

抽出液を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去し、残留油
状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、ケター
ル体６．３ｇを得た。

水晶のＴＬＣ，ＩＲＮＭＲ等は実施例１の結果と全く一
致した。

（ｂ）上記（ａ）におけるピリジンの代りに、ＤＢＵ（
１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７
）６ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍ１を用い加熱還流
１０時間した。

以下（ａ）と同様に処理して、ケタール体６．６ｇ （
７８，５％）を得た。

（Ｃ） 上記（ｂ）におけるＤＢＵの代りに、ＤＢＮ
（１５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネン−５）５
ｇを用いて同様の反応を行い、ケタール体６．９ｇを得
た。

実施例 ２′ １−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピルシー１
−ベンジル−４−（４−クロロフェニルツー４−ハイド
ロキシピペリジニウム・アイオダイド１１．８８ｇ、ピ
リジン５０ｍ１、ジメチルアニリン４．８４ｇを１３時
間還流加熱後、氷中に注加しクロロホルムで抽出後、水
洗乾燥し、ついでクロロホルムを留去する。

暗黒色半固体にクロロホルム−エーテルを加えれば１−
（３−（４−フルオロヘンソイル）フロビル）−４−（
４−クロロフェニル）−４−ハイドロキシ−ピペリジン
６．６ｇを得る。

水晶をクロロホルム−エーテルより再結晶すると、融点
１４９〜１５１℃を示す。

収量５．９０ｇ（７８，６％）。

実施例 ３ 実施例２においてピリジン５０Ｔ１ジメチルアニリン４
．８４ｇの代りに、ピリジン１００ｍ１を用いて同様に
処理し、５．２０ｇ（６９，３％）のハロペリドールを
得た。

実施例 ４ 実施例２においてピリジン５０ｒｎｊ！、ジメチルアニ
リン４．８４ｇの代りにＤＢＮ５ｇ 、ＤＭＦｌｏ。

ｍｌを用い、還流加熱５時間後同様に処理し、ハロペリ
ドール６．５５ｇ（８７，２％）を得た。

なお、上記実施例に用いられた原料物質たる１−ベンジ
ル−１−（４−（４−フルオロフェニル）−４，４−エ
チレンジオキシブチルシー４−ハイドロキシ−４−（４
−クロロフェニル）ピペリジニウム・アイオダイド（融
点２０８〜２１０℃）は、４−（４−フルオロフェニル
）−４，４−エチレンジオキシブチルクロライド（また
はブロマイド）と１−ベンジル−４−（４−クロルフェ
ニル）−４−ハイドロキシピペリジンとをヨウ化カリウ
ムの存在下に反応させることによって得ちれ、又１−ベ
ンジル−１−Ｃ３−（４−フルオロベンソイル）フロビ
ル）−４−（４−１０ルフエニル）−４−ハイドロキシ
ピペリジニウム・アイオダイド（融点１８５〜１８６℃
）は、相当するエチレンケタールの加水分解によって得
られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｘは酸素または−０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−をＹは
   ハロゲンまたは活性エステル残基を示す。 〕で表わされる第四級アンモニウム化合物を、有機ご第
   三級アミンないしはピリジン塩基と接触させて脱ベンジ
   ル化反応に付すことを特徴とする、一般式 〔式中Ｘは前記と同義である。 〕で表わされる化合物の製造法。 ２ 一般式 〔式中Ｘは−０−ＣＨ２ＣＨ２−０−を、Ｙはハロゲン
   または活性エステル残基を示す。 〕で表わされる第四級アンモニウム化合物を、有機第三
   級アミンないしはピリジン塩基と接触させて脱ベンジル
   化反応に付し、ついで、生成する一般式 〔式中Ｘは前記と同義である。 〕で表わされる化合物を加水分解反応に付すことを特徴
   とする、式 で表わされる化合物の製造法。