CN1075494C - 具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有心血管活性氟哌啶醇季铵盐衍生物，其结构式为右式：
其中R为烃基，X为卤素原子，如R为丁基或苯基，X为I或Cl或Br，所构成的化合物活性最好，具有拮抗冠脉收缩，改善心肌缺血的作用，并可能成为一类新型钾通道开放剂。

Description

具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物
本发明涉及一种具有心血管活性氟哌啶醇季铵盐衍生物。
现临床上氟哌啶醇常用于抗精神病，其作用机制是阻断中枢的多巴胺受体，并观察到它能改善部分冠心病人的症状及心电图的改变。动物实验表明，它能拮抗许多药物或化学物质引起的冠状动脉的收缩。因出现明显的中枢锥体外系反应，如肌张力增高、震颤、头扭曲等症状，严重地妨碍了心血管系统的应用。
本发明的目的是提供一种无中枢神经系统不良反应，而具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物，且制备方法简单，成本低。
本发明的目的是这样实现的：氟哌啶醇分子极性小，脂溶性大，容易透过血脑屏障进入中枢神经系统引起不良的锥体外系反应，通过对哌啶环上的氮原子接上烃基做成季铵盐结构，形成氟哌啶醇季铵盐衍生物。该衍生物有较强的极性，脂溶性较弱，难以透过血脑屏障，降低或消除对中枢神经系统的副作用，而保留较好的心血管活性。该化合物经动物实验证明，具有拮抗冠脉收缩，改善心肌缺血，并可能成为一类新型钾通道开放剂，预计临床上可用于抗心肌缺血，降低血压，治疗冠心病。该化合物的结构式为：其中R为烃基，X为卤素原子，其制备反应方程式如下：
Figure C9611909800032
实验结果显示，取代基R为直链烃基或苄基。
如果以甲基、乙基、丙基、丁基或苄基做取代基R，所构成的季铵盐衍生物心血管活性较好。
如果以丁基或苄基做取代基R，所构成的季铵盐衍生物心血管活性最好。
为了增强上述衍生物在体内吸收利用，发挥更好的作用，(Ⅰ)反应式中的卤代烃，X可用I或Cl或Br。
实验结果显示，如R为甲基、X为I所形成的衍生物，具有心血管活性，吸收较好。
如R为乙基，X为I，所形成的衍生物，具有心血管活性，吸收较好。
如R为丙基，X为I所构成的衍生物，具有心血管活性，吸收较好。
如R为丁基，X为I所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
如R为丁基，X为Cl所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
如R为丁基，X为Br所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
如R为苄基，X为Br所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
如R为苄基，X为Cl所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
如R为苄基，X为I所构成的衍生物，具有强的心血管活性，吸收好。
实施例1
取氟哌啶醇(Hal)1.0g，氯仿10ml，搅拌使Hal完全溶解后，加入1-碘化丁烷5ml于100℃下反应24h，反应完毕后，滤出固体，水/乙醇重结晶得F白色晶体0.6g。
实施例2
取Hal 1.0g，氯苄15ml，于100℃下反应40h，反应完毕后，滤出固体，用乙醇/乙醚重结晶得F3黄色晶体0.3g。
实施例3
取Hal 1.0g，氯仿15ml，搅拌使Hal完全溶解后，加入碘甲烷10ml，于70～80℃下反应48h，反应完毕后，滤出固体，水/乙醇重结晶得F1白色晶体0.5g。
实施例4
取Hal 1.0g，氯仿6ml，搅拌使Hal完全溶解后，加入碘乙烷5ml，于100℃下反应48h，反应完毕后，滤出固体，水/乙醇重结晶得F4白色晶体0.3g。
实施例5
取Hal 0.6g，氯仿6ml，搅拌使Hal完全溶解后，加入1-碘丙烷3ml，于80～90℃下反应40h，反应完毕后，滤出固体，水/乙醇重结晶得F5白色粉末0.3g。
Figure C9611909800051
活性试验
1、小白鼠腹腔注入Hal,25mg/kg,5-10分钟后，小白鼠出现动作迟缓，肌震颤，张力增加，头扭曲等症状，持续2-3小时。相同剂量分别注入F1～F5，小白鼠无上述症状出现。
2、豚鼠离体心脏灌流实验，分别注入F2、F3(10-5mol/L)可拮抗脑垂体后叶素所致冠脉流量的减少。
3、大白鼠整体实验，注入F2或F3(2.5mg/kg)可对抗脑垂体后叶素所致心肌缺血的心电图的改变，主要是T波的高度，F3作用较弱。
4、猪冠脉螺旋条孵育液内加入KCl，引起冠脉强烈收缩，这时分别加入F1-F5(10-4mol/L)冠脉张力明显减低，其中F2和F3作用最强，可恢复至给KCl前水平。
5、猪冠脉平滑肌细胞膜片钳实验表明，F2和F3可能是钾通道开放剂。
综上所述，F1-F5不引起锥体外系的不良反应，同时有外周的心血管活性，其中F2和F3作用明显。
本发明相比现有技术具有如下优点：
1、该化合物不引起锥外系的不良反应，而具有外周的心血管活性，能拮抗冠脉收缩，改善心肌缺血。
2、如该化合物在临床上应用，可有抗心肌缺血，降低血压，治疗冠心病的作用，并很可能成为一类新型钾通道开放剂，应用前景好。
3、制备方法简单，工艺合理，成本低。

Claims (4)

1、一种氟哌啶醇季铵盐衍生物，其特征在于其分子结构为
Figure C9611909800021
其中取代基R为乙基、丙基或丁基，X为卤素；或者R为苄基，X为Cl。
2、按权利要求1所述的衍生物，其特征在于R为乙基、丙基或丁基，X为I、Br或Cl。
3、按权利要求2所述的衍生物，其特征在于R为乙基，X为I。
4、按权利要求2所述的衍生物，其特征在于R为丙基，X为I。
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US3850935A (en) * 1971-10-16 1974-11-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts
JPS5129485A (ja) * 1974-08-31 1976-03-12 Yoshitomi Pharmaceutical Piperijinjudotainoshinkiseizo

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MOL.PHORMACOL 12卷2期 1976.1.1 I VERSEN,L.L.等人.COMPORISON OF THE OFFECTS OF NEUROLEPTIC DRUGS ON PRE-OND .POSTSYNAP TIO DOPAMINER GI *

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