CN1075494C - 具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有心血管活性氟哌啶醇季铵盐衍生物,其结构式为右式:
其中R为烃基,X为卤素原子,如R为丁基或苯基,X为I或Cl或Br,所构成的化合物活性最好,具有拮抗冠脉收缩,改善心肌缺血的作用,并可能成为一类新型钾通道开放剂。
Description
本发明涉及一种具有心血管活性氟哌啶醇季铵盐衍生物。
现临床上氟哌啶醇常用于抗精神病,其作用机制是阻断中枢的多巴胺受体,并观察到它能改善部分冠心病人的症状及心电图的改变。动物实验表明,它能拮抗许多药物或化学物质引起的冠状动脉的收缩。因出现明显的中枢锥体外系反应,如肌张力增高、震颤、头扭曲等症状,严重地妨碍了心血管系统的应用。
本发明的目的是提供一种无中枢神经系统不良反应,而具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物,且制备方法简单,成本低。
本发明的目的是这样实现的:氟哌啶醇分子极性小,脂溶性大,容易透过血脑屏障进入中枢神经系统引起不良的锥体外系反应,通过对哌啶环上的氮原子接上烃基做成季铵盐结构,形成氟哌啶醇季铵盐衍生物。该衍生物有较强的极性,脂溶性较弱,难以透过血脑屏障,降低或消除对中枢神经系统的副作用,而保留较好的心血管活性。该化合物经动物实验证明,具有拮抗冠脉收缩,改善心肌缺血,并可能成为一类新型钾通道开放剂,预计临床上可用于抗心肌缺血,降低血压,治疗冠心病。该化合物的结构式为:其中R为烃基,X为卤素原子,其制备反应方程式如下:实验结果显示,取代基R为直链烃基或苄基。
如果以甲基、乙基、丙基、丁基或苄基做取代基R,所构成的季铵盐衍生物心血管活性较好。
如果以丁基或苄基做取代基R,所构成的季铵盐衍生物心血管活性最好。
为了增强上述衍生物在体内吸收利用,发挥更好的作用,(Ⅰ)反应式中的卤代烃,X可用I或Cl或Br。
实验结果显示,如R为甲基、X为I所形成的衍生物,具有心血管活性,吸收较好。
如R为乙基,X为I,所形成的衍生物,具有心血管活性,吸收较好。
如R为丙基,X为I所构成的衍生物,具有心血管活性,吸收较好。
如R为丁基,X为I所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
如R为丁基,X为Cl所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
如R为丁基,X为Br所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
如R为苄基,X为Br所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
如R为苄基,X为Cl所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
如R为苄基,X为I所构成的衍生物,具有强的心血管活性,吸收好。
实施例1
取氟哌啶醇(Hal)1.0g,氯仿10ml,搅拌使Hal完全溶解后,加入1-碘化丁烷5ml于100℃下反应24h,反应完毕后,滤出固体,水/乙醇重结晶得F白色晶体0.6g。
实施例2
取Hal 1.0g,氯苄15ml,于100℃下反应40h,反应完毕后,滤出固体,用乙醇/乙醚重结晶得F3黄色晶体0.3g。
实施例3
取Hal 1.0g,氯仿15ml,搅拌使Hal完全溶解后,加入碘甲烷10ml,于70~80℃下反应48h,反应完毕后,滤出固体,水/乙醇重结晶得F1白色晶体0.5g。
实施例4
取Hal 1.0g,氯仿6ml,搅拌使Hal完全溶解后,加入碘乙烷5ml,于100℃下反应48h,反应完毕后,滤出固体,水/乙醇重结晶得F4白色晶体0.3g。
实施例5
活性试验
1、小白鼠腹腔注入Hal,25mg/kg,5-10分钟后,小白鼠出现动作迟缓,肌震颤,张力增加,头扭曲等症状,持续2-3小时。相同剂量分别注入F1~F5,小白鼠无上述症状出现。
2、豚鼠离体心脏灌流实验,分别注入F2、F3(10-5mol/L)可拮抗脑垂体后叶素所致冠脉流量的减少。
3、大白鼠整体实验,注入F2或F3(2.5mg/kg)可对抗脑垂体后叶素所致心肌缺血的心电图的改变,主要是T波的高度,F3作用较弱。
4、猪冠脉螺旋条孵育液内加入KCl,引起冠脉强烈收缩,这时分别加入F1-F5(10-4mol/L)冠脉张力明显减低,其中F2和F3作用最强,可恢复至给KCl前水平。
5、猪冠脉平滑肌细胞膜片钳实验表明,F2和F3可能是钾通道开放剂。
综上所述,F1-F5不引起锥体外系的不良反应,同时有外周的心血管活性,其中F2和F3作用明显。
本发明相比现有技术具有如下优点:
1、该化合物不引起锥外系的不良反应,而具有外周的心血管活性,能拮抗冠脉收缩,改善心肌缺血。
2、如该化合物在临床上应用,可有抗心肌缺血,降低血压,治疗冠心病的作用,并很可能成为一类新型钾通道开放剂,应用前景好。
3、制备方法简单,工艺合理,成本低。
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Citations (2)
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US3850935A (en) * | 1971-10-16 | 1974-11-26 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts |
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- 1996-06-25 CN CN96119098A patent/CN1075494C/zh not_active Expired - Fee Related
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JPS5129485A (ja) * | 1974-08-31 | 1976-03-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Piperijinjudotainoshinkiseizo |
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Title |
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MOL.PHORMACOL 12卷2期 1976.1.1 I VERSEN,L.L.等人.COMPORISON OF THE OFFECTS OF NEUROLEPTIC DRUGS ON PRE-OND .POSTSYNAP TIO DOPAMINER GI * |
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