EA005371B1

EA005371B1 - Глюкопиранозидные конъюгаты 2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-амин-1-илэтокси)бензил]-1h-индол-5-олов

Info

Publication number: EA005371B1
Application number: EA200200358A
Authority: EA
Inventors: Кристофер Пол Миллер; Майкл Дэвид Коллини; Бэч Динх Трэн; Анита Вай-Йин Чан; Аркадий Зиновий Рубежов
Original assignee: Уайт
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2005-02-24
Also published as: EP1212335B1; IL148273A; KR20020027643A; EP1212335A1; CZ298862B6; DE60025630D1; BR0013943A; NO20021203L; NO20021203D0; PL354179A1; EA200200358A1; DK1212335T3; CY1104970T1; DE60025630T2; MXPA02002654A; CN1196708C; IL148273A0; AR025638A1; AU764436B2; KR100653570B1

Abstract

Данное изобретение относится к гистоселективным эстрогенам формулы (I), имеющим структуру (I), в которой Rи Rнезависимо представляют собой водород, алкильную цепь из 1-6 атомов углерода, бензил, ацил из 2-7 атомов углерода, бензоил, (1) или (2); Х представляет собой водород, алкил из 1-6 атомов углерода, CN, галоген, трифторметил или тиоалкил из 1-6 атомов углерода; n=1-3; при условии, что по меньшей мере один из Rи Rпредставляет собой (1) или (2); или к их фармацевтически приемлемым солям.

Description

Настоящее изобретение относится к глюкопиранозидным конъюгатам 2-(4-гидроксифенил)-1-[4-(2-амин-1илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-олов, которые могут использоваться в качестве гистоселективных эстрогенных агентов. Также описаны способы получения указанных соединений и содержащие их фармацевтические композиции.

Применение гормональной заместительной терапии для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе хорошо известно. Обычная схема предусматривает дополнительное снабжение организма эстрогенами, с использованием композиций, содержащих эстрон, эстриол, этинилэстрадиол или конъюгированные эстрогены, выделенные из натуральных источников (т.е. ΡΚΕΜΑΚΙΝ; конъюгированные эстрогены лошади). Некоторым пациентам указанная терапия может быть противопоказана из-за пролиферативных эффектов эстрогенов, применяемых без противопоставления (эстрогенов, которые применяют без комбинации с прогестинами), в отношении ткани матки. Указанная пролиферация связана с повышенным риском эндометриоза и/или рака эндометрия. Действия ^противопоставленных эстрогенов на ткань молочной железы менее ясны, но вызывают некоторые опасения. Потребность в эстрогенах, которые могут поддерживать сохранение костной ткани при минимальных пролиферативных эффектах в отношении матки и молочной железы, является очевидной. Некоторые нестероидные антиэстрогены, как было показано, поддерживают массу костной ткани у крыс с удаленными яичниками, а также в клинических испытаниях у людей. Тамоксифен (продается как ΝΟνΑΕΌΕΧ, тамоксифена цитрат), например, является полезным паллиативным средством для лечения рака молочной железы и, как было показано, оказывает действие, подобное агонисту эстрогенов, на костную ткань у людей. Однако он также является частичным агонистом в отношении матки, и это вызывает некоторые опасения. ΕΧΊ8ΤΑ (ралоксифен), бензотиофеновый антиэстроген, как было показано, стимулирует рост матки у крыс с удаленными яичниками в меньшей степени, чем тамоксифен, в то же время поддерживая способность сохранять костную ткань. Полезный обзор гистоселективных эстрогенов представлен в статье Т|55ие-8е1есйуе АсРогъ Οί Ейгодеп АпаЬдк, Вопе νοί. 17, Νο. 4, ОсЮЬег 1995, 1818-1908.

О применении индолов в качестве антагонистов эстрогенов сообщает νοη Апдегег, см. ί. Меб. СЬет. 1990, 33, 2635-2640; ί. Меб. СЬет. 1987, 30, 131-136. См. также Сет. Ойеп., ΌΕ 3821148 А1 891228 и №О 96/03375.

№О А 95 17383 (Каг Βίο АВ) описывает индольные антиэстрогены с длинными прямыми цепями. Другой родственный патент №О А 93 10741 описывает 5-гидроксииндол с описанием группы соединений, включающей другие боковые цепи. №О 93/23374 (Ойика РЬаттасеийсак, Арап) описывает соединения, которые отличаются от настоящего изобретения, где ОК₂ в настоящей формуле I, приведенной ниже, определен как тиоалкил, и в указанной ссылке не описаны соединения, имеющие боковые цепи из азота индода с такой же структурой, которая описана в настоящем изобретении. Там, где заявленная боковая цепь аналогична приведенной в настоящем описании, соединения представляют собой амиды: ацилированные индолы не заявляются в настоящем изобретении. Имеется сообщение о конъюгатах глюкуроновой кислоты и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов ралоксифена (бензотиофена) (ЕР 683170 А1 951122).

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, имеющим структуру

где К.1 и К₂ независимо представляют собой водород, алкильную цепь из 1-6 атомов углерода, бензил, ацил из 2-7 атомов углерода, бензоил,

Х представляет собой водород, алкил из 1-6 атомов углерода, ΟΝ, галоген, трифторметил или тиоалкил из 1-6 атомов углерода;

п=1-3;

при условии, что по меньшей мере один из К| и К₂ представляет собой

или к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве гистоселективных эстрогенов.

- 1 005371

Термин алкил включает заместители как с прямыми, так и разветвленными цепями. Примеры включают алкил из 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. Галоген означает бром, хлор, фтор и йод. Термин ацил включает алканоильные группы, особенно те, в которых алкильная часть представляет собой алкил, как описано выше, например ацетил.

Примерами Х являются алкильные группы из 1-4 атомов углерода, например метил.

Примерами η являются 2 и 3.

Примерами К₁ и К₂ независимо являются водород, бензил и пивалоил, другой из К₁ и К₂ является одним из

Настоящее изобретение описывает как Ь-, так и Ώ-форму глюкопиранозидов, при этом Ώ-форма является предпочтительной.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные по реакции присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Могут использоваться неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Также могут использоваться органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфарсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению также включают четвертичные аммониевые соли, которые могут быть получены кватернизацией основного амина соединений по настоящему изобретению электрофильным органическим галогенидом, мезилатом, тозилатом и т.п. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат карбоновую кислоту, могут образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли действием на нейтральное исходное вещество подходящим неорганическим основанием, таким как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий, цезий, магний, кальций или барий. Или на кислоту можно действовать органическим основанием (таким, как различные органические первичные(включая аммоний), вторичные или третичные амины), с получением солей аммония.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы I. Соответственно, предложен способ получения соединения формулы I, который включает один из следующих:

а) взаимодействие соединения формулы 1а

где Х и η определены выше, и один из К₁ и К₂ представляет собой МеО₂

ОАс другой представляет собой защитную группу в условиях, подходящих для удаления защитной группы, с получением соответствующего соединения формулы I, где один из К! и К₂ представляет собой

а другой из К! и К₂ представляет собой водород; указанное соединение может быть гидролизовано одновременно со снятием защиты или последовательно с получением соответствующего соединения формулы I, где один из Κι и К₂ представляет собой водород, а другой представляет собой

или

Ь) взаимодействие соединения формулы II

- 2 005371

где Х и η определены выше, с соединением формулы III

с получением соответствующего соединения формулы I, где И, и Κ₂, оба представляют собой

или

с) гидролиз соединения формулы I, где один из или оба И, и К₂ представляют собой

с получением соединения формулы I, где один или оба И, и К₂ представляют собой

или

б) взаимодействие соединения формулы !Уа или IVЬ

в которых Х и η определены выше, а И, и К₂ каждый выбран из алкила из 1-6 атомов углерода, бензила, ацила из 2-7 атомов углерода или бензоила;

с соединением формулы III

с получением соответствующего соединения формулы I, где Κι или К₂ представляет собой

Что касается способа а), защитными группами могут быть любые подходящие защитные группы, известные специалистам, которые можно удалить (ί) в условиях, которые не влияют на остальную молекулу, например бензильные группы, которые можно удалить восстановлением водородом, или (и) в условиях, в которых одновременно удаляют ацильные группы, например в случае, когда сама защитная группа представляет собой ацильную группу, такую как пивалоил, или эквивалентную гидролизуемую группу.

Что касается способов Ь) и б), реакцию с трихлорацетимидатом формулы III можно удобно осуществлять действием эфирата ВР₃ в полярном апротонном растворителе, например СН₂С1₂.

Что касается способа с), ацетильные группы можно удалить гидролизом с использованием ЫОН в подходящем растворителе.

- 3 005371

Соединения по настоящему изобретению можно удобно синтезировать в соответствии с основными способами, представленными на схеме 1. Ортогонально защищенный индол получают в соответствии с модифицированной реакцией Бишлера, при которой гидроксипропиофенон или ацетофенон 1, защищенный бром-4-пивалоилом, взаимодействует с 4-бензилоксианилином в ΌΜΤ в присутствии триэтиламина. Реакцию контролируют с помощью ТСХ по расходованию исходных веществ. Вещество, замещенное анилином, не нуждается в выделении, но, вместо этого, в той же самой колбе на него действуют дополнительными 1,25-1,5 эквивалентами гидрохлорида 4-бензилоксианилина и нагревают до 120-160°С до полного расходования предыдущего промежуточного продукта. На защищенный индол 2 затем действуют подходя-щим основанием, таким как гидрид натрия в ΌΜΤ, а затем он взаимодействует с подходящим бензилхлори-дом типа 3. Индол 4 затем можно лишить монозащиты или гидрированием бензильной группы в 5 положении индола, или гидролизом пивалоильной группы в положении 4' 2-фенильной группы индола. Удаляемая груп-па определяется положением желаемого конъюгата глюкуроновой кислоты. Удаление бензильной группы или сложного эфира пивалоила дает соединения типа 5 или 6, соответственно. Взаимодействие соединения 5 или 6 с трихлорацетимидатом СЛ8 # [150607-95-7] защищенного глюкопиранозида в присутствии эфирата ВТ₃ в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, дает глюкопиранозидированные соединения 7 или 8. Заявители установили, что взаимодействие 5 или 6 с трихлорацетимидатом, описанное выше, в СН₂С1₂ с использованием молекулярных сит 3 А позволяет осуществить синтез глюкопиранозидов с очень хорошим выходом. Соединения образуются исключительно в виде β-глюкопиранозидов (экваториально замещенных). Затем на пивалоилированное соединение 7 можно действовать Ι.ίΟΙ 1 в смеси ТНТ/Н₂О/МеОН (или в смеси диоксан/МеОН/Н₂О), чтобы осуществить полное снятие защиты с соединения, с получением, после соответствующей обработки, моноглюкуроновой кислоты 9. Монобензиловый эфир 8 можно гидрировать переносом водорода между циклогексадиеном и Ρά/С, а затем гидролизовать с помощью Б1ОН в смеси ТНТ/Н₂О/МеОН (или в смеси диоксан/МеОН/Н2О), с получением моноглюкуроновой кислоты 10. Более предпочтительными условиями для гидрирования в более крупных масштабах являются условия, при которых используется катализатор 10% Ρά/С, Н₂ и система растворителей, состоящая из ТНЕ/ЕЮН.

Схема 1

- 4 005371

Соединения, в которых оба фенола глюкуронизированы, могут быть получены согласно схеме 2. Индол 12, защищенный бис-бензилом, получают в соответствии с модифицированной реакцией Бишлера, аналогичной реакции, описанной для индола 2 на схеме 1. Индол затем можно алкилировать боковой цепью 3 (так же, как показано на схеме 1). Замещенный индол 13 затем можно лишить защиты гидрированием бензиловых эфиров, с получением лишенного защиты соединения 14. Лишенное защиты соединение затем бис-глюкуронизируют действием на соединение, содержащее свободный фенол, трихлорацетимидатом защищенного глюкопиранозида СА8 # [150607-95-7] (тем же реагентом, который используется на схеме 1), с получением 15. Конечную лишенную защиты бис-глюкуроновую кислоту получают основным гидролизом предшественника 15, с получением продукта 16. Боковые цепи можно получить с помощью общего способа, показанного на схеме 3.

Схема 2

- 5 005371

Эстрогенная антагонистическая активность соединений, представленных в настоящем изобретении, была показана в ходе стандартной фармакологической тест-процедуры, с использованием клеток МСЕ-7, трансфектированных рецептором эстрогена. При пероральном введении соединения по настоящему изобретению действуют, по меньшей мере частично, как пролекарства для соответствующих гидроксилированных соединений, описанных в ЕР 802183. Соответственно, соединения по настоящему изобретению представляют собой гистоселективные эстрогены, что означает, что в определенной ткани, содержащей рецепторы эстрогенов, указанные соединения будут действовать как агонисты эстрогенов, а в другой ткани, содержащей рецепторы эстрогенов, указанные соединения будут действовать как антагонисты. Процедура, которую использовали для демонстрации эстрогенной антагонистической активности МСЕ-7 в отношении клеток карциномы, кратко описана ниже, а полученные результаты представлены в таблице ниже.

Приготовление клеток.

Клетки МСЕ-7 пересевали 2 раза в неделю на ростовую среду [среду Ώ-ΜΕΜ/Ε-12, содержавшую 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки, 1% (об./об.) пенициллинастрептомицина и 2 мМ §1и1аМах-1]. Клетки выращивали в вентилируемых колбах в термостатах с внутренней температурой 37°С и атмосферой с 5% СО₂ и 95% влажностью. За 1 день до обработки клетки высевали на 96-луночные планшеты с ростовой средой в количестве 25000 на лунку и инкубировали при 37°С в течение ночи.

Условия тест-процедуры.

Клетки инфицировали в течение 2 ч при 37°С 5-ЕКЕ-1к-люциферазой аденовируса в разведении 1:10 в количестве 50 мкл на лунку, в экспериментальной среде [среда О-МЕМ/Е-12 без Фенолового красного, содержащая 10% (об./об.) инактивированной нагреванием и истощенной активированным углем фетальной бычьей сыворотки, 1% (об./об.) пенициллина-стрептомицина, 2 мМ §1и1аМах-1, 1 мМ пирувата натрия]. Лунки однократно промывали 150 мкл экспериментальной среды. И, наконец, клетки обрабатывали в течение 24 ч при 37°С, с кратностью повторения 8 лунок на одну обработку, носителем в количестве 150 мкл на лунку (< или равно 0,1% об./об. ОМ8О) или соединением, которое было разведено > или равно 1000-кратному в экспериментальной среде.

Эксперименты, касающиеся реакции доза-ответ, выполняли с использованием активных соединений при 1од-повышении концентрации с 10^-14 до 10^-5 М, по агонистическому или антагонистическому варианту. С помощью указанных кривых доза-ответ получали величины ЕС₅₀ и 1С₅₀, соответственно. Последняя лунка в каждой группе обработки содержала 5 мкл 3х10^-5 1С1-182780 (конечная концентрация 10^-6 М) в качестве контроля антагониста ЕЕ.

После обработки клетки лизировали в шейкере в течение 15 мин с использованием 1 х лизирующего клеточные культуры реагента (Рготеда Согрогайоп) в количестве 25 мкл на лунку. Клеточные лизаты (20 мкл) переносили в 96-луночный люминометрический планшет и измеряли активность люциферазы на люминометре М1егоЕита1 ЕВ 96 Р (ЕС и С ВеФоФ) с использованием субстрата для люциферазы (Рготеда Согрогайоп) в количестве 100 мкл на лунку. Перед инъекцией субстрата для каждой лунки проводили фоновое измерение в течение 1 с. После инъекции субстрата активность люциферазы измеряли в течение 10 с после 1-секундной задержки. Данные переносили с люминометра на персональный компьютер Макинтош и анализировали с помощью программы 1МР (институт 8А8); указанная программа вычитает фоновые значения из измерения люциферазы для каждой лунки, а затем определяет среднюю величину и стандартное отклонение для каждой обработки.

Анализ результатов.

Данные по люциферазе трансформировали с помощью логарифмов и для устранения выпадающих трансформированных наблюдений использовали НиЬег М-еФтаФг. Для анализа трансформированных и взвешенных данных с помощью анализа АЫОУА (критерий Дюннетта) использовали программу 1МР. Результаты по обработке соединением сравнивали с контрольными результатами по носителю (0,1 нМ 17р-эстрадиол) по антагонистическому варианту. Для первоначального эксперимента с однократной дозой, когда результаты по обработке соединением достоверно отличались от соответствующего контроля

- 6 005371 (р<0,05), тогда результаты выражали в процентах от контроля 17в-эстрадиола [т.е. ((соединениеконтроль с носителем)/(контроль с 17в-эстрадиолом - контроль с носителем))х100]. Величины ЕС₅₀ и/или 1С₅₀ по нелинейным кривым доза-ответ получали также с помощью программы ΙΜΡ.

Конъюгаты с моноглюкуроновой кислотой испытывали в анализе с МСЕ-7 как по агонистическому, так и по антагонистическому варианту (совместные дозы с 10 пМ 17в-эстрадиола). Все четыре испытанных соединения показали антиэстрогенную активность в указанной клеточной системе, и ни одно из соединений не показало достоверной агонистической активности в отношении указанных клеток. Это является желательным результатом, поскольку клеточная линия МСЕ-7 получена из ткани молочной железы человека, а полученные результаты показывают, что указанные соединения противодействовали пролиферативным эффектам эстрогенной активности в указанных клетках. Положительным признаком является также то, что указанные соединения демонстрируют способность проникать в клетки и аффинность связывания с рецепторами (поскольку клетки МСЕ-7 экспрессируют рецепторы эстрогенов). Данные для соединений представлены в таблице ниже._______________________________

Соединение №	1С50 для МСЕ-7
29 (схема 5)	230 нМ
30 (схема 5)	210 нМ
37 (схема 6)	1200 нМ
38 (схема 6)	1100 нМ

Как заявлено выше, соединения по настоящему изобретению представляют собой гистоселективные эстрогены, действуя как агонисты эстрогенов на определенную ткань и как антагонисты на другую ткань. В частности, соединения по настоящему изобретению действуют как агонисты рецепторов эстрогенов в том, что касается обеспечения защиты от остеопороза, понижения уровней липидов и повышения уровней ЛВП. Соединения по настоящему изобретению действуют как антагонисты рецепторов эстрогенов в том, что касается ингибирования роста матки (как потенциального побочного эффекта введения эстрогенных соединений), обеспечивают защиту от рака молочной железы, обеспечивают контрацепцию, ингибируют деменцию и обеспечивают усиление познавательной функции.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения определенных состояний, вызываемых дефицитом эстрогенов, таких как утрата костной ткани или остеопороз, который может быть результатом дисбаланса образования новых костных тканей и резорбции более старых тканей у пациента, что приводит в итоге к остеопорозу. Истощение костной ткани приводит к появлению особой категории пациентов, особенно женщин в постменопаузе, женщин, которые перенесли двустороннюю овариэктомию, пациентов, получающих или получавших продолжительную кортикостероидную терапию, пациентов с дисгенезией половых органов и пациентов, страдающих синдромом Кушинга. Указанные соединения могут также предназначаться пациентам, имеющим необходимость в замене кости, включая зубы и кости области рта, переломы костей, дефектные костные структуры, пациентам с операциями на костях и/или имплантацией протезов. Помимо проблем, описанных выше, указанные соединения можно использовать для лечения остеоартрита, гипокальциемии, гиперкальциемии, болезни Педжета, остеомаляции, множественной миеломы и других форм злокачественных опухолей, оказывающих вредное влияние на костные ткани. Другие состояния, вызываемые дефицитом эстрогенов, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают гипертрофию предстательной железы, атрофию влагалища и кожи, угри, сердечно-сосудистое заболевание, контрацепцию у женщин в пременопаузе, а также гормональную заместительную терапию у женщин в постменопаузе или имеющих другие состояния дефицита эстрогенов, когда восполнение эстрогенов будет оказывать благоприятное действие.

Поскольку соединения по настоящему изобретению действуют также как антагонисты эстрогенов, они являются особенно пригодными для антиэстрогенной терапии, особенно для лечения облысения по мужскому типу, дисфункционального маточного кровотечения, полипов эндометрия, доброкачественного заболевания молочной железы, лейомиома матки, аденомиоза, для лечения новообразований, таких как рак яичника, рак молочной железы, рак эндометрия, меланома, рак предстательной железы, злокачественные опухоли толстого кишечника и злокачественные опухоли ЦНС, для лечения эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, бесплодия, болезни Альцгеймера, угасания познавательной функции и других заболеваний ЦНС, а также для обеспечения контрацепции. Соединения по настоящему изобретению являются также пригодными для лечения болезненных состояний, при которых аменорея является благоприятной, таких как лейкоз, удаление эндометрия, хроническое заболевание почек или печени или болезни или нарушения свертываемости крови.

Кроме того, соединения 27, 28, 33 и 34 являются промежуточными соединениями, пригодными для получения соединений 29, 30, 35, 36, 37 и 38, как показано на схемах 5 и 6 (ниже).

Эффективное введение указанных соединений можно осуществлять в дозах приблизительно от 0,1 до 1000 мг в день. Предпочтительно, доза составляет приблизительно от 10 до 600 мг в день, более предпочтительно от 50 до 600 мг в день, однократно или двумя или более разделенными дозами. Указанные дозы можно вводить любым способом, пригодным для направления активных соединений в кровоток

- 7 005371 реципиента, включая пероральный, через имплантаты, парентеральный (включая внутривенные, интраперитонеальные и подкожные инъекции), ректальный, вагинальный и чрескожный. Для целей настоящего описания под чрескожным введением подразумеваются все способы введения через поверхность тела и внутренние выстилки различных трактов организма, включая ткани эпителия и слизистых оболочек. Указанные виды введения можно осуществлять с использованием настоящих соединений или их фармацевтически приемлемых солей, в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).

Пероральные композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению, могут включать любые обычные пероральные лекарственные формы, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, лепешки, пастилки и жидкости для перорального введения, такие как суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, камеди и т.п. Пригодные таблеточные композиции можно изготавливать обычными способами прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связующие, замасливатели, разрыхлители, суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошкообразный сахар. Другие композиции по настоящему изобретению могут включать обычные композиции с замедленным или отсроченным высвобождением активного соединения для того, чтобы изменить всасывание активного соединения (соединений). Суппозитории можно изготавливать из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория, и глицерин. Можно использовать также водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.

Понятно, что доза, схема и способ введения указанных соединений будут изменяться в зависимости от заболевания, пациента и мнения лечащего врача. Предпочтительно, чтобы введение одного или более соединений начиналось с малой дозы и повышалось до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат.

Следующие методики содержат примеры, характеризующие настоящее изобретение.

Все реакции выполнялись в атмосфере азота. Хроматографию выполняли с использованием силикагеля 230-400 меш. Тонкослойную хроматографию осуществляли на пластинках с силикагелем. Спектры ¹Н ЯМР получали на установках Вгикег АМ-400, СЕ С)Е 300, Вгикег ΏΡΧ-300 или ΏΡΧ-301; и химические сдвиги выражали в миллионных долях. Величины температур плавления определялись с помощью аппарата Ткотаз-Нооуег и не корректировались. ИК-спектры определяли с помощью спектрофотометров с дифракционной решеткой Регкш-Е1тег, МаКзои 5020ЕТ-1К или Регкш-Е1тег 784. Масс-спектры определяли с помощью масс-спектрометров Кга1оз М8 50 или Ешшдаи 8230. БС/М8 выполняли на системе М1егоша88, Мобе1 Р1а1£огт ЙС с системой НР 1100 ЙС и диодно-матричным детектором. Использовали колонку 2,0х50 мм С18 3 мкм. Использовали следующую подвижную фазу: А=950 (10 мМ ЫН₄ОАс): 50 (СН₃СЫ); В=50 (10 ММ ЫН₄ОАс): 950 (СН₃СЫ). Использовали следующий градиент: 1=0, 100% А, 0% В; 1=15, 0% А, 100% В. ВЭЖХ осуществляли на системе \Та1ег8 60Е Ритр с колонкой 4,6 мм х 15 см ΕϋΝΑ 3 мкм, С18 и детекторе 996 Эюбе Аггау (при 300 нм или 220 нм). Расход=1,0 мл/мин. Температура=30°С. Подвижная фаза была следующей: А=950 Н₂О: 50 СН₃СЫ, 20 мМ К₂НРО₄/Н₃РО₄; В=300 Н₂О: 700 СН₃СЫ, 20 мМ К₂НРО₄/Н₃РО₄. Использовали следующий градиент: 1=0, 100% В, 0% С; 1=55, 0% В, 100% С. Элементный анализ получали с помощью элементного анализатора Регкш-Е1тег 2400. Соединения, для которых приведены данные СНЫ/ их значения находятся в пределах 0,4% теоретической величины для данной формулы, если не указано иное.

Следующие соединения [примеры 1-3] получали в соответствии со схемой 4, как показано ниже.

- 8 005371

Пример 1. Получение тетраацетилглюкуронового сложного эфира В.

К суспензии Ό-глюкуронолактона А (100 г, 56,8 ммоль, продается компанией А1бпс11 Сйеш1са1) в МеОН (750 мл) добавляли гранулы ΝαΟΗ (0,4 г, 0,01 ммоль) под Аг. Суспензия медленно превращалась в прозрачный раствор желтого цвета в течение 2 ч при перемешивании. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением пены коричневого цвета. Неочищенный продукт растворяли в пиридине (200 мл), охлаждали на бане со льдом, а затем добавляли порциями по 50 мл уксусный ангидрид (375 мл). Во время добавления реакционная смесь становилась темно-коричневой. После добавления реакционную смесь продували Аг и хранили в холодильнике. Через 36 ч на дне колбы образовался коричневатый осадок. Реакционную смесь фильтровали и промывали теплым Ε1ΟΗ (100 мл), высушивали на воздухе в течение ночи с получением В 78,5 г, 37% твердого вещества не совсем белого цвета. Я(=0,65 (ЕЮАс); ' Н ЯМР (СОС1₃) 5,77 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,12-5,35 (м, 3Н), 4,18 (д, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,75 (с, 3Н), 2,04-2,12 (м, 12Н).

Пример 2. Получение гидроксиглюкуронового сложного эфира С.

К раствору тетраацетилглюкуронового сложного эфира В в ΌΜΓ (90 мл) добавляли твердый ацетат гидразина (3 г, 32,6 ммоль) при комнатной температуре под Аг. Суспензию нагревали до 65°С под Аг. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н₂О (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Разделяли два слоя. Органический слой экстрагировали Н₂О (2х150 мл), высушивали над №ЯО₄. фильтровали, концентрировали в вакууме. Очистка на 8ίΟ₂ с элюированием смесью (2:1) гексаны:Е1ОАс давала 4,1 г, 46% выход гидроксиглюкуронового сложного эфира С в виде сиропа желтого цвета. В(=0,61 (ЕЮАс); '11 ЯМР (СОС1₃) 4,58-5,63 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 1,97-2,22 (м, 9Н).

Пример 3. Получение трихлорацетимидата Ό.

К раствору гидроксиглюкуронового сложного эфира С (11,1 г, 33,3 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли карбонат цезия (1,5 г, 4,7 ммоль) и трихлорацетонитрил (10 мл, 63 ммоль) при комнатной температуре под Аг. После перемешивания в течение 4 дней к суспензии добавляли Н₂О (200 мл) и СНС1₃ (100 мл). Разделяли два слоя. Органический слой экстрагировали Н₂О (2х100 мл), высушивали над Να₂8Ο.₁, фильтровали, концентрировали в вакууме. Очистка на 8ίΟ₂ с элюированием смесью (1:1) гексаны:ЕЮАс давала 8,9 г, 58% выход трихлорацетимидата Ό в виде твердого вещества не совсем белого цвета. В(=0,67 (ЕЮАс); '11 ЯМР (СОС1₃) 8,78 (с, Ν-Η), 6,63 (м, 1Н), 5,63 (т, 1Н, 1=9,86 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=10,0 Гц), 5,15 (дд, 1Н, 1=3,54, 10,2 Гц), 4,50 (д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,68 (с, 3Н), 2,02-2,12 (м, 9Н).

Следующие 5-глюкопиранозидные конъюгаты и промежуточные соединения [примеры 4-21] получали в соответствии со схемами 5 и 6, как показано ниже.

Схема 5

- 9 005371

Схема 6

Пример 4. 2,2-Диметил-4-(1-оксо-2-бромпропил)фениловый эфир пропановой кислоты (19).

К разбавленному раствору 4'-пивалоилпропиофенона (22,4 г, 95,6 ммоль) в эфире (1,2 л) при 0°С медленно добавляли Вг₂ (16,7 г, 105,2 ммоль). Реакция протекала при 0°С в течение 20 мин, после чего реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на 45 мин. По мере протекания реакции при комнатной температуре наблюдалось постепенное исчезновение окраски брома. У продукта была та же величина К_г, что и у исходного вещества на ТСХ в системе 10% ЕЮАс/Нех. Реакцию гасили 10% раствором \а₂8О₃, промывали водой, насыщенным солевым раствором и высушивали над М§80₄. Полученный продукт представлял собой восковидное твердое вещество и использовался на следующем этапе без очистки (выход=30 г, 100%). Т.пл.=40-45°С.

Пример 5. 4-(5-Бензилокси-3-метил-1Н-индол-2-ил)фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (20).

Раствор в ΏΜΕ (350 мл), содержащий бромкетон 19 (44,82 г, 143 ммоль), гидрохлорид парабензилоксианилина (37,1 г, 157,4 ммоль, 1,1 экв.), Εΐ₃Ν (31,85 г, 314,8 ммоль, 2,2 экв.), нагревали до 130°С в течение 1,5 ч и кипятили с обратным холодильником, после чего выполняли ТСХ (15% ЕЮАс/Нех). Проме жуточный продукт α-анилинпропиофенон наблюдался как более полярное пятно, чем а-бром-4'пивалоилпропиофенон. После израсходования всех исходных веществ на реакционный раствор при 130°С действовали дополнительным количеством парабензилоксианилина (42 г, 177 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 130°С в течение еще 3,5 ч. Реакционную смесь оставляли стоять до достижения ею комнатной температуры, промывали водой (800 мл), экстрагировали ЕЮАс (3х300 мл), промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над М§80₄. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали с МеОН (3 раза) с получением твердого вещества белого цвета (38 г, 64%). Т.пл. 156-158°С; ¹Н ЯМР (ΏΜ80) 11,0 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 7,43-7,29 (м, 3Н), 7,28-7,19 (м, 3Н), 7,12 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,83 (дд, 1Н, 1=8,7 Гц, 2,3 Гц), 5,13 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н); МС 414 (М+Н)⁺; ИК (КВг) 3380, 2970, 1745 см^-1.

Пример 6. 4- { 5-Бензилокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1 Н-индол-2-ил } фениловый эфир 2,2-диметил-пропионовой кислоты (23).

К суспензии ΝαΗ (11,7 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,292 моль, 2,5 экв.) в ΏΜΕ (500 мл) при -25°С по каплям добавляли раствор 1-незамещенного предшественника индола 20 (48,3 г, 0,117 моль, 1 экв.) в ΏΜΕ (500 мл) в течение 50 мин, и реакция продолжалась при -25°С в течение еще 1 ч. К аниону индола затем добавляли по каплям раствор, состоящий из боковой цепи 21 (51,0 г, 0,176 моль, 1,5 экв.) в ΏΜΕ (500 мл) в течение периода 55 мин, во время которого поддерживали температуру раствора -25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при -25°С и в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (1,2 л), промывали насыщенным солевым раствором (8х300 мл),

- 10 005371 высушивали над Мд8О₄ и концентрировали с получением 92,8 г масла коричневого цвета, которое растворяли в минимальном количестве СН₂С1₂ и подвергали хроматографии на силикагеле (1 кг) с СН₂С1₂, затем СН₂С1₂/МеОН 98:2 и, наконец, СН₂С1₂/МеОН 96:4. Фракция, элюированная СН₂С1₂, содержала непрореагировавшее исходное вещество (14,5 г), и элюат из фракций СН₂С1₂/МеОН концентрировали с получением желаемого продукта (36,7 г, 70%). ¹Н ЯМР (ЭМ8О) 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,43-7,36 (м, 4Н), 7,357,31 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 7,15 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,84 (дд, 1Н, 1=8,9 Гц, 2,4 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,56 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,41-2,35 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,51-1,42 (м, 4Н), 1,32 (с, 11Н); ИК (КВг) 3410 (Н₂О), 2930, 1750; МС 631.

Пример 7. 4-{ 5-Бензилокси-3-метил-1-[4-(2-гексаметиленамин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил} фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты НС1 (24).

Индол 20 (2,0 г, 4,84 ммоль) растворяли в ИМР и охлаждали до 0°С и действовали на него ИаН (0,13 г, 5,32 ммоль, в виде 60% дисперсии в минеральном масле). На бензилхлорид 22 (2,0 г, 6,57 ммоль) в ИМР в отдельной колбе действовали ИаН (0,17 г, 7,22 ммоль, в виде 60% дисперсии в минеральном масле) при 0°С. Раствор, содержавший бензилхлорид, затем переносили с помощью шприца в раствор, содержащий анион индола. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 0°С в течение 0,5 ч, а затем позволяли ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 5 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс, промывали ЕЮАс слой насыщенным солевым раствором и высушивали над Мд8О₄. Раствор концентрировали и подвергали хроматографии на 8Ю₂ (МеОН/ СН₂С1₂; 5:95) с получением желаемого продукта в виде пены (0,41 г). На полученную пену действовали 1 Н раствором НС1 в Е1₂О, с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Т.пл .=222-225°С; '11 ЯМР (ИМ8О) 10,17 (ушир. с, 1Н), 7,95-7,22 (м, 10Н), 7,16 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,87-6,76 (м, 5Н), 5,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,27 (т, 1Н, 1=4, 6 Гц), 3,47-3,37 (м, 4Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,85-1,73 (м, 4Н), 1,66-1,53 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н); МС(+) АРО 645 (М+Н⁺).

Пример 8. 4-{ 5-Гидрокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (25).

Защищенный индол 23 (61,8, 0,098 моль) растворяли в ТНР/ЕЮН (0,35 л/0,35л) и добавляли 10% Рб/С (7,0 г). Смесь затем гидрировали при комнатной температуре в аппарате Парра при давлении 50 фунт/дюйм²(345 кПа) в течение 30 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через 811иДоск и к фильтрату добавляли 0,62 г аскорбиновой кислоты для минимизации любого возможного окисления. Осадок на фильтре 811иПоск промывали ТНР и объединенные фильтраты концентрировали с получением твердого вещества белого цвета, которое промывали гексанами и высушивали с получением 44,5 г 25 (84%) в виде твердого вещества белого цвета. '11 ЯМР (ИМ8О) 8,76 (с, 1Н), 7,40 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 6,76-6,72 (м, 4Н), 6,63 (дд, 1Н, 1=8,7 Гц, 1,4 Гц), 5,14 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,57 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,42-2,33 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1-50-1,39 (м, 4Н), 1,32 (с, 11Н); ИК (КЬг) 3400, 2900, 1750 см^-1; МС 540.

Пример 9. 4-{ 5-Г идрокси-3 -метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (26).

Соединение 26 получали в соответствии с примером 25, в виде пены. ИК (КВг) 3410, 2920, 1750 см^-1; МС 555.

Пример 10. Метиловый эфир 2,3,4-триацетил-{1-О-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-[4-(2,2диметилпропионилокси)фенил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}глюкуроновой кислоты (27).

К смеси 5-гидроксииндольного соединения 25 (31,2 г, 0,058 моль, 1 экв.), трихлорацетимидата Ό [150607-95-7] (33,2 г, 0,069 моль, 1,2 экв.) и молекулярных сит (3 А, 28 г) в СН₂С1₂ (0,5 л) по каплям добавляли ВР₃-ОЕ1₂ (16,5 г, 0,116 моль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали, гасили концентрированным водным ИаНСО₃ (1 л), органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄ и выпаривали с получением 50,7 г пены желтого цвета. Указанное вещество подвергали хроматографии на силикагеле (2 кг, колонка б=15 см, элюент ЕЮАс/ЕьИ 9:1, 100 мл/3 мин, 125 мл фракции) с получением желаемого продукта 27 в виде пены. Ή ЯМР (ИМ8О) 7,42 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,31 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,23 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,82 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,3 Гц), 6,79-6,68 (м, 4Н), 5,59 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,47 (т, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,20 (с, 2Н), 5,15-5,03 (м, 2Н), 4,67 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,65 (с, 3Н), 2,58 (т, 2Н, 1=5,7 Гц), 2,43-2,35 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,51-1,42 (м, 4Н), 1,32 (с, 11Н); ИК (КВг) 2910, 1752 см^-1; МС 857 (М+Н⁺).

Пример 11. Метиловый эфир 2,3,4-триацетил-{1-О-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-[4-(2,2-диметилпропионилокси)фенил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}глюкуроновой кислоты (28).

Соединение 28 получали в соответствии с методикой получения соединения 27, приведенной выше. Очистка на 8Ю₂ с элюированием (20:1) СНС1₃:СН₃ОН дала 1,2 г, 82%, гликозида 6 в виде пены коричневого цвета. И=0,21 (20:1 СНС1₃:СН₃ОН); '11 ЯМР (СИС1₃) 6,6-7,4 (м, 11Н), 5,0-5,4 (м, 6Н), 4,0-4,2 (м, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 2,8-3,2 (м, 6Н), 2,2 (с, 3Н), 2,0-2,2 (м, 9Н), 1,4-1,8 (м, 8Н), 1,4 (с, 9Н); ¹³С ЯМР (СИС1₃) 176,9, 170,1, 170,0, 169,9, 169,6, 169,3, 169,2, 168,5, 167,0, 157,6, 151,1 150,8 138,1, 133,7, 131,3, 130,4, 129,1, 128,9, 127,1, 121,5, 114,6, 113,7, 110,7 109,2, 107,2, 101,1, 90,2, 72,6, 72,1, 71,7, 71,0, 69,7, 69,3, 67,8, 65,5,

- 11 005371

56,0, 55,5, 52,8, 52,6, 47,1, 39,1, 27,0, 26,9, 26,6, 20,6, 20,5, 20,4, 9,3; ЬС/Μδ (Ε8Ι) время удерживания=15,9, М+Н⁺=871,4.

Пример 12. Триэтиламмониевая соль 5-О-глюкуронида 1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-(4гидроксифенил)-3 -метил-1Н-индол-5-ола (29).

Раствор, состоящий из предшественника индола 27 (29,8 г, 0,0385 моль) в смеси диоксан/МеОН/ Н₂О (200 мл/100 мл/100 мл) и Ь1ОН-Н₂О (12,95 г, 0,31 моль, 8 экв.) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли АсОН (18,5 мл) и смесь выпаривали с получением 53,6 г неочищенного твердого вещества. Полученный материал суспендировали в воде (500 мл) в течение 2 ч, фильтровали, промывали водой и высушивали с получением 24,1 г неочищенного продукта. Указанный материал растворяли в смеси МсОН/ΕεΝ (100 мл/5,3 мл) и использовали эфир (2 л) для осаждения соли в виде твердого вещества белого цвета, которое фильтровали, промывали эфиром и высушивали в вакууме с получением соединения 29 (27 г, 99%). ^!Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆) δ 6,99 (м, 11Н), 5,11 (ушир. с, 1Н), 5,00 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 3,99 (т, 2Н), 3,66 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 3,26 (м, 2Н), 2,92 (кв., 6Н), 2,74 (т, 2Н), 2,52 (ушир. с, 4Н), 2,1 (с, 3Н), 1,50 (ушир. с, 4Н), 1,37 (ушир. с, 2Н), 1,08 (т, 9Н).

Пример 13. 5-Ο-Глюкуронид 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола (30).

К раствору гликозидного предшественника индола 28 (2,8 г, 3,3 ммоль) в смеси (2:1:1) п-диоксан: МеОН:Н₂О (52 мл) добавляли твердый ЬЮН-Н₂О (1,5 г, 36 ммоль) при комнатной температуре под Аг. Суспензию нагревали до 65°С. Через 1,5 ч добавляли ледяную уксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка на δίθ₂ с элюированием смесью (20:1:2) СН₃С№НОАс:Н₂О, а затем смесью (10:1:2) СН₃С№НОАс:Н₂О дала сироп коричневого цвета. Добавление Н₂О (30 мл), а затем МеОН (10 мл) к сиропу коричневого цвета дало суспензию светло-коричневого цвета. Указанную суспензию фильтровали и высушивали на воздухе с получением 840 мг, 40%, глюкуронида 30 в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Р(=0.24 (10:1:2 СН₃С№НОАс:Н₂О); время удерживания ВЭЖХ=23,2 мин с 95% площади при 220 нм Ί1 ЯМР (ΌΜδΟ) 6,8-7,2 (м, 7Н), 6,7 (с, 4Н), 5,1 (ушир. с, ОН), 4,8 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 3,9 (т, 2Н, 1=4,5 Гц), 3,1-3,6 (м, 8Н), 2,77 (т, 2Н, 1=4,5 Гц), 2,5-2,7 (м, 4Н) , 2,1 (с, 3Н), 1,5 (с, 8Н); ¹³С ЯМР (ΌΜδΟ) 172,3, 157,5 157,4, 151,7, 138,5, 132,2, 131,3 130,4, 128,6, 127,2,

121.7, 115,4, 114,3, 112,9, 110,5, 107,2, 105,6, 102,3, 76,6, 73,9, 73,3, 72,1, 66,1, 56,0, 55,1, 40,1, 39,9, 39,7, 39,5, 39,3, 39,1, 38,9, 27,8, 26,5, 9,4; ИК (КВг): у_тах 3424, 2928, 1612, 1510, 1475, 1444, 1238, 1099, 1065, 1039, 1020, 917, 840 см^-1; ЬС/Μδ (ΕδΙ) время удерживания=9,0, М+Н⁺=647,3.

Пример 14. 4-{5-Бензилокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенол (31).

Смесь замещенного индола 23 (61,8 г, 0,098 моль, 1 экв.) и ЬЮН-Н₂О (8,5 г, 0,202 моль, 2,1 экв.) в смеси диоксан/МеОН/Н₂О (300 мл/150 мл/150 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 12,1 мл АсОН, чтобы довести рН приблизительно до 7. Затем добавляли воду (600 мл) и смесь экстрагировали СН₂С1₂ (6х150 мл), органическую фазу промывали концентрированным водным №₂СО₃, Н₂О, насыщенным солевым раствором, высушивали над Ν;·ι₂8Ο.·ι и выпаривали с получением соединения 31 в виде пены желтого цвета. 'Н ЯМР (СИС1₃) δ 7,07 (м, 19Н), 6,10 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 2,53 (ушир. с, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 1,63 (т, 4Н), 1,43 (ушир. с, 2Н).

Пример 15. 4-{5-Бензилокси-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенол (32).

Соединение 32 синтезировали аналогично соединению 31. ¹Н ЯМР (ΌΜδΟ) δ 9,83 (ушир. с, 1Н), 7,49-7,29 (м, 5Н), 7,21-7,09 (м, 4Н), 6,89-6,73 (м, 7Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,04 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,77 (т, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,65-2,60 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,51 (ушир. с, 8Н).

Пример 16. Метиловый эфир 2,3,4-О-триацетил-1-О-(4-{5-бензилокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-в-глюкуроновой кислоты (33).

К смеси индола 31 (35,6 г, 0,065 моль, 1 экв.), трихлорацетимидата Ό [150607-95-7] (37,4 г, 0,078 моль, 1,3 экв.) и молекулярных сит (3 А, 28 г) в СН₂С1₂ (500 мл) по каплям добавляли ВЕ₃-ОЕ1₂ (18,45 г, 0,13 моль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, а затем гасили концентрированным водным №1НСО₃ (1 л), органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над №ь8О₄ и выпаривали с получением 65,4 г пены желтого цвета. Указанную пену подвергали хроматографии на силикагеле (2 кг, колонка 6=15 см), с использованием ЕЮАс/ΕΓΝ (9:1), с получением продукта 33 (34,5 г, 59%) целевого соединения: МС 863 (Μ+Н).

Пример 17. Метиловый эфир 2,3,4-О-триацетил-1-О-(4-{5-бензилокси-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-О-глюкуроновой кислоты (34).

Соединение получали в соответствии с методикой получения соединения 33, приведенной выше. 1+-021 (20:1 СНС1₃:СН₃ОН); Ί1 ЯМР (СИС1₃) 6,6-7,7 (м, 16Н), 5,1-5,5 (м, 8Н), 4,2-4,4 (м, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 3,0-3,4 (м, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,0-2,2 (м, 8Н), 1,9 (м, 4Н), 1,7 (м, 4Н); ¹³С ЯМР (СИС1₃) 170,1, 169,4, 169,3, 166,9, 156,9, 156,3, 153,3, 137,7, 132,2, 131,8, 131,4, 128,5, 127,7, 127,6, 127,3, 116,9, 114,7, 112,6, 110,9,

108.8, 102,5, 98,9, 72,7, 71,8, 71,1, 71,0, 69,1, 64,1, 55,9, 55,2, 53,0, 47,0, 26,9, 24,8, 20,6, 20,5, 20,4, 9,5; ИК

- 12 005371 (КВг): у_тах 3435, 2934, 2862, 1756, 1612, 1510, 1372, 1226, 1176, 1041, 828 см^-1; ЬС/МЗ (ΕδΣ) время удерживания=16,1, М+Н⁺=877.

Пример 18. Метиловый эфир 2,3,4-О-триацетил-1-О-(4-{5-гидрокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-О-глюкуроновой кислоты (35).

На гликозидированный индол 33 (34 г, 0,039 моль) в 400 мл ТНР/МеОН (1:1) действовали 10% Рб/С (5,4 г) и гидрировали в аппарате Парра при давлении 50 фунт/дюйм² (345 кПа) в течение 30 ч. Реакционную смесь фильтровали через ЗбиДоск и к фильтрату добавляли 0,34 г Ь-аскорбиновой кислоты. Осадок на фильтре ЗПиДоск промывали ТНР и объединенные фильтраты концентрировали с получением продукта 35 (29,8 г, 98%) в виде твердого вещества желтовато-белого цвета. 'Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,95 (м, 11Н), 5,34 (м, 2Н), 5,14 (д, 1Н, 1=2 Гц), 5,01 (с, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,62 (ушир. с, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 1,65 (т, 4Н), 1,44 (ушир. с, 2Н).

Пример 19. Метиловый эфир 2,3,4-О-триацетил-1-О-(4-{5-гидрокси-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-О-глюкуроновой кислоты (36).

На гликозидированный индол 34 (3,7 г, 4,2 ммоль) в 60 мл ТНР/МеОН (1:1) действовали 10% Рб/С (1,5 г) и гидрировали в аппарате Парра при давлении 40 фунт/дюйм² (276 кПа) в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и осадок на фильтре промывали ТНР (20 мл) и Е1ОН (20 мл). Для того чтобы избежать любого окисления воздухом, к профильтрованному раствору добавляли Ь-аскорбиновую кислоту (0,37 г). Раствор концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с использованием СНС13:1РгОН (7:1) с получением продукта 35 (1,6 г, 48%) в виде пены коричневого цвета. К.· 0,20 (7:1 СНС13:!РгОН); ¹Н ЯМР (БМЗО) 6,5-7,5 (м, 11Н), 5,7 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 5,5 (т, 1Н, 1=9,6 Гц), 4,9-5,2 (м, 4Н), 4,7 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,6 (с, 3Н), 3,3 (с, 8Н), 2,1 (с, 3Н), 1,9-2,2 (м, 9Н), 1,5-1,9 (м, 8Н); ¹³С ЯМР (СБС13) 170,0, 169,0, 167,0, 157,0, 156,5, 150,0, 138,0, 131,7, 131,6, 130,0, 127,3, 116,9, 114,7, 112,0, 111,0, 108,0, 104,5, 98,8, 72,6, 71,8, 71,1, 69,1, 64,4, 55,0, 55,2, 53,0, 47,0, 26,7, 23,6, 20,6, 20,5, 9,5; ИК (КВг): у_тах 3427, 3037, 2935, 2612, 1757, 1612, 1510, 1462, 1374, 1227, 1040 см^-1; ЬС/МЗ (Ε8Σ) время удерживания=13,0, М+Н⁺=787.

Пример 20. Триэтиламмониевая соль 4-О-глюкуронида 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола (37).

Гликозидированный индол 35 (25 г, 0,029 ммоль, 1 экв.) и Ь1ОН-Н₂О (12,3 г, 0,29 моль, 10 экв.) в 300 мл смеси диоксан/МеОН/Н₂О (2/1/1) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли АсОН (13,5 мл). Раствор концентрировали с получением 44,3 г пены желтого цвета. Указанную пену промывали водой, а остаток высушивали и затем растворяли в 160 мл МеОН/ΕρΝ (15/1), и полученный раствор концентрировали, с получением неочищенного продукта, который повторно растворяли в МеОН (100 мл) при 40°С, и из раствора почти немедленно выпадал осадок белого цвета. Осадок фильтровали, промывали МеОН и высушивали в вакууме с получением 9,7 г соединения 37 (78%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (БМЗО) δ 7,16 (м, 4Н), 6,86 (д, 2Н, 1=2,8 Гц), 6,81 (м, 1Н), 6,74 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 4,90 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 3,98 (м, 2Н), 3,70 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 3,32 (м, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 2,58 (ушир. с, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,51 (ушир. с, 4Н), 1,38 (ушир. с, 2Н).

Пример 21. 4-О-глюкуронид 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Ниндол-5-ола (38).

К раствору гликозида индола 36 (2,8 г, 3,3 ммоль) в смеси (2:1:1) диоксан:МеОН:Н₂О (52 мл) добавляли твердый ЫОН-Н₂О (1,5 г, 36 ммоль) при комнатной температуре под Аг. Суспензию нагревали до 65°С. Через 1,5 ч добавляли ледяную уксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка на З1О₂ с элюированием смесью (20:1:2) СН₃С№НОАс:Н₂О, а затем смесью (10:1:2) СН₃С№НОАс:Н₂О дала сироп коричневого цвета. Добавление Н₂О (30 мл), а затем МеОН (10 мл) к сиропу коричневого цвета дало суспензию светло-коричневого цвета. Указанную суспензию фильтровали и высушивали на воздухе с получением 840 мг, 40%, глюкуронида 38 в виде твердого вещества светлокоричневого цвета. К(=0,24 (10:1:2 СН₃С№НОАс:Н₂О); время удерживания ВЭЖХ=23,2 мин с 95% площади при 220 нм; ¹Н ЯМР (БМЗО) 6,8-7,2 (м, 7Н), 6,7 (с, 4Н), 5,1 (ушир. с, ОН), 4,8 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 3,9 (т, 2Н, 1=4,5 Гц), 3,1-3,6 (м, 8Н), 2,77 (т, 2Н, 1=4,5 Гц), 2,5-2,7 (м, 4Н), 2,1 (с, 3Н), 1,5 (с, 8Н); ¹³С ЯМР (ОМЗО) 172,3, 157,5, 157,4, 151,7, 138,5, 132,2, 131,3, 130,4, 128,6, 127,2, 121,7, 115,4, 114,3, 112,9, 110,5, 107,2, 105,6, 102,3, 76,6, 73,9, 73,3, 72,1, 66,1, 56,0, 55,1, 40,1, 39,9, 39,7, 39,5, 39,3, 39,1, 38,9, 27,8, 26,5, 9,4; ИК (КВг): у_тах 3424, 2928, 1612, 1510, 1475, 1444, 1238, 1099, 1065, 1039, 1020, 917, 840 см^-1; ЬС/МЗ (ЕЗП время удерживания=9,0, М+Н⁺=647,3.

Бис-глюкуронид, соединения 46 и 47 [примеры 22-26] получали в соответствии со схемой 7, как показано ниже.

- 13 005371

Пример 22. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол (39).

На бромкетон СА8 № [66414-19-5] (50,0 г, 0,16 моль) в 200 мл ΏΜΕ действовали гидрохлоридом 4бензилоксианилина СА8 № [51145-58-5] (44 г, 0,22 моль) и реакционную смесь продували азотом в течение приблизительно 10 мин. Добавляли триэтиламин (54,6 мл) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ (ЕЮАс/гексаны) показал исчезновение исходных веществ с образованием более полярного пятна. Реакционной смеси давали остыть и добавляли еще 48 г гидрохлорида анилина. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч. Добавляли еще 5 г гидрохлорида анилина и реакционную смесь нагревали до 150°С в течение еще 30 мин. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем выливали ее приблизительно в 1,5 л воды и экстрагировали 2 л этилацетата. Твердые вещества, если это необходимо, растворяли в дополнительном количестве этилацетата. Слой этилацетата промывали 1 л 1 Н водного раствора ЫаОН, 1 л воды, насыщенным солевым раствором, затем высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Органические слои концентрировали с получением неочищенного твердого вещества, которое перемешивали с 500 мл метанола и фильтровали. Указанное твердое вещество затем перемешивали с 500 мл этилового эфира и фильтровали. Твердое вещество, альтернативно, перемешивали с метанолом и эфиром, пока оно не приобретало белесый цвет. Реакция дала 36 г продукта. Т.пл .=150-152°С; ¹Н ЯМР (ΏΜ8Ο) δ 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,48 (д, 4Н, 1=7,9 Гц), 7,42-7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н); ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см^-1; МС ΕΙ т/ζ 419.

Пример 23. 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол (44).

К суспензии ЫаН (20,0 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,5 моль, 2,5 экв.) при 0 - +10°С добавляли раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (84 г, 0,2 моль, 1 экв.) в ΏΜΕ (100 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор бензилхлорида (синтез показан на схеме 7, и подробности приведены в следующей экспериментальной части) (67 г, 0,22 моль, 1,1 экв.) в ΏΜΕ (200 мл) при 0 - +10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. В этот момент ТСХ показала отсутствие исходного вещества и наличие, главным образом, продукта (ЕЮАс/ гексаны 1:5). Реакционную смесь разбавляли водой (1 л), экстрагировали ЕЮАс (3х1 л) и высушивали над

- 14 005371

Мд§О₄. Раствор концентрировали до 150 мл, выливали в МеОН (750 мл) и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (99 г, 76%). Т.пл.=106-107°С; ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ 7,47 (д, 4Н, 1=8,3 Гц), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,14-7,10 (м, 3Н), 6,80 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64-2,56 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 1,58-1,44 (м, 8Н); М8 ГАВ т/ζ 651 (М+Н⁴).

Пример 24. 1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (45).

Раствор, состоящий из индола 44 (17,5 г, 26,9 ммоль) в ТНР/ЕЮН (1:1), гидрировали в атмосфере Н₂ с использованием 10% Ρά/С в качестве катализатора. В результате хроматографии на силикагеле СН₂С1₂/МеОН (градиент с 100/0 до 85/15) получали целевой продукт в виде 8,5 г пены белого цвета, вместе с 2,5 г фракции, содержавшей незначительные примеси. Хотя свободное основание представляет собой вещество, используемое на следующем этапе (бис-глюкуронидизации), с целью характеризации и повышения сроков хранения соединений можно получить кислотно-аддитивную соль с НС1 растворением соединения в МеОН и действием на него 1,1 экв. 2 Н водн. раствора НС1. Соединение медленно выпадает в виде кристаллов белого цвета. Физические данные, перечисленные ниже, описывают НС1 соль индола 45. Т.пл .=172-174°С; ^!Н ЯМР (ΌΜ8Ο) 10,11 (ушир. с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,85 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,80-6,77 (м, 5Н), 6,56 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 2,2 Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 3,48-3,30 (м, 4Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,671,48 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500 Ьг, 3250 Ьг, 2900, 1610; М8 РАВ т/ζ 471 (М+Н⁺).

Пример 25. Метиловый эфир 2,3,4-О-триацетил-1-О-[4-[1-[4-[2-гексагидро-1Н-азепин-1-илэтокси] бензил]-3-метил-5-[(2,3,4-О-триацетил-6-О-метил-бета-О-глюкопирануронилозил)окси]-1Н-индол-2-ил] фенил]-бета-Э-глюкопиранозидуроновой кислоты (46).

К смеси, состоящей из бис-фенольного индола 45 (2,5 г, 5,3 ммоль) и глюкуронилимидата Ό (5,60 г, 11,7 ммоль, 2,2 экв.) в СН₂С1₂ (25 мл), медленно добавляли ВР₃-ОЕ1₂ (1,43 мл, 11,7 ммоль, 2,2 экв.) при интенсивном перемешивании реакционной смеси. После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Во время реакции некоторое количество исходного вещества оставалось прилипшим ко дну колбы. К реакционной смеси дополнительно добавляли СН2С12 и небольшое количество МеОН и органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и высушивали над Мд§О₄. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с СН₂С1₂/МеОН (95/5) с получением защищенного бис-глюкуронида 46 (0,95 г). Т.пл.=110-116°С; ¹Н ЯМР (ЭМЗО-б₆) δ 7,36 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,16-7,10 (м, 3Н), 6,79 (дд, 1Н, 1=8,9 Гц, 2,0 Гц), 6,75 (ушир. с, 4Н), 5,74 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 5,58 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,47 (дт, 2Н, 1=9,5 Гц, 2,3 Гц), 5,18 (ущир. с, 2Н), 5,15-5,04 (м, 4Н), 4,73 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 4,66 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 3,93 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,64 (с, 3Н), 3,636 (с, 3Н), 2,81-2,60 (м, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,00 (ушир. с, 9Н), 1,61-1,47 (м, 8Н); МС 1103,7 (М+Н⁴).

Пример 26. 4-[5-(бета-О-Глюкопирануронозилокси)-1-[4-[2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]бензил]-3 -метил-1Н-индол-2-ил] фенил-бета-Э-глюкопиранозидуроновая кислота (47).

Защищенный бис-глюкуронид индола 46 (0,89 г, 0,81 ммоль, 1 экв.) растворяли в 24 мл смеси пдиоксан/МеОН (5/1) и медленно добавляли 24 мл водного раствора ЫОН (0,31 г, 12,9 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли стоять до достижения ею комнатной температуры, добавляли АсОН (0,97 г, 16,1 ммоль, 20 экв.) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Добавляли бензол и указанный процесс повторяли 2 раза для азеотропной отгонки всей остаточной воды из реакционной смеси. Неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением целевого продукта 47 (0,294 г). ¹Н ЯМР (ЭМ§О-б₆) δ 7,31 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,19 (ушир. с, 1Н), 7,09 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,75-6,64 (м, 4Н), 5,45-5,35 (м, 2Н), 5,28-5,10 (м, 4Н), 4,99-4,93 (м, 2Н), 4,87-4,83 (м, 2Н), 4,10-3,00 (несколько протонов скрыты под пиком Н₂О), 2,13 (с, 3Н), 1,70 (ушир. с, 4Н), 1,56 (ушир. с, 4Н) ; МС 823 (М+Н⁺).

Получение боковой цепи 22 показано на схеме 8, представленной ниже. Боковую цепь 21 получали аналогичным способом.

Схема 8

- 15 005371

Пример 27. 4-(2-Гексаметиленимин-1-илэтокси)бензиловый альдегид (40).

К тщательно перемешиваемой суспензии ΝαΗ (65 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,6 моль,

2,2 экв.) в ΏΜΕ (500 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор гидрохлорида п-гидроксибензальдегида (90 г, 0,74 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем порциями добавляли 4-[2-(гексаметиленимин)]этилхлорид (153 г, 0,77 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В этот момент ТСХ показала незначительное количество исходного вещества и наличие, главным образом, продукта (ЕЮАс/гексан 1:1). Реакционную смесь разбавляли водой (1 л), экстрагировали эфиром (5 л). Органический слой высушивали над Мд80₄ и концентрировали в роторном испарителе с получением 176,8 г (97%) альдегида 40 в виде масла желтого цвета. ¹Н ЯМР (ΟΏΟ1₃/ΤΜ8): δ 9,87 (с, 1Н), 7,81 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,02 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,14 (т, 2Н, 1=6,09 Гц), 2,98 (т, 2Н, 1=6,14 Гц), 2,78 (м, 4Н), 1,66-1,61 (м, 8Н).

Пример 28. 4-(2-Гексаметиленимин-1-илэтокси)бензиловый спирт (41).

К перемешиваемому раствору альдегида 40 (200 г, 0,72 моль, 1,0 экв.) в метаноле (400 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (15,6 г, 0,41 моль, 0,57 экв.) при 0 - +5°. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. В этот момент ТСХ показала отсутствие исходного вещества и наличие, главным образом, продукта (ЕЮАс/гексан/триэтиламин 3:7:1). Реакционную смесь разбавляли водой (400 мл), экстрагировали метиленхлоридом (3х400 мл) и высушивали над Мд8О₄. Раствор концентрировали в роторном испарителе с получением 201 г (100%) спирта 41 в виде густого масла. ¹Н ЯМР (ΟΏΟ1₃/ΤΜ8): 7,27 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,87 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 4,60 (с, 2Н), 4,05 (т, 2Н, 1=6,21 Гц), 2,93 (т, 2Н, 1=6,15 Гц), 2,77 (м, 4Н), 1,7-1,5 (м, 8Н).

Пример 29. Гидрохлорид (4-хлорметилфенокси)этилгексаметиленимин-1-ила (22).

К раствору спирта 41 (179 г, 0,72 моль, 1 экв.) в ΤΗΕ (300 мл) по каплям добавляли НС1 (26,3 г НС1 в 263 мл ΤΗΕ, 0,72 моль, 1,0 экв.) при 0 - +10°С. Образовывался осадок белого цвета. К густой суспензии гидрохлорида 42 добавляли тионилхлорид (80 мл, 1,1 моль, 1,5 экв.) и смесь нагревали до 50°С до прозрачности. Реакционную смесь концентрировали до 350 мл и хранили в холодильнике в течение ночи. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали, промывали холодным ΤΗΕ (100 мл) и высушивали с получением 147 г (67%) хлорида 22. ¹Η ЯМР (ΏΜ80-ά₆): 11 (ушир. с, НС1), 7,40 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,00 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 4,74 (с, 2Н), 4,44 (т, 2Н, 1=5,25), 3,64-3,39 (м, 4Н), 3,25-3,17 (м, 2Н), 1,84-1,54 (м, 8Н).

Пример 30. Гидрохлорид (4-хлорметилфенокси)этилпиперидин-1-ила (21).

Боковую цепь 21 получали аналогично боковой цепи 22, описанной выше. ¹Η ЯМР (ΏΜ80-ά₆): 11 (ушир. с, НС1), 7,39 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 6,99 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 4,74 (с, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 2,69 (м, 2Н) и 1,9-1,2 (м, 6Н).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I, имеющее структуру где К₁ и К₂ независимо представляют собой водород, алкильную цепь из 1-6 атомов углерода, бензил, ацил из 2-7 атомов углерода, бензоил,

Х представляет собой водород, алкил из 1-6 атомов углерода, ΟΝ, галоген, трифторметил или тиоалкил из 1-6 атомов углерода;

п=1-3;

при условии, что по меньшей мере один из К₁ или К₂ представляет собой

но'^,,л>у^‘''он или АсСГ'^ он ОАс

- 16 005371 или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой алкил из 1-4 атомов углерода.
3. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой метил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором η равно 2 или 3.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К₂ представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К! представляет собой
7. Соединение по любому из пп.1-6, которое имеет Б-конфигурацию.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-триацетил-{1-0-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2-[4-(2,2-диметилпропионилокси)фенил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}-глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-триацетил-{1-0-[4-(2азепан-1 -илэтокси)бензил]-2-[4-(2,2-диметилпропионилокси)фенил]-3 -метил-1Н-индол-5-ил}глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой триэтиламмониевую соль 5-0-глюкуронида 1[4-(2-пиперидин-1 -илэтокси)бензил] -2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-0-глюкуронид 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-0-триацетил-1-0-(4-{5бензилокси-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-Б-глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-0-триацетил-1-0-(4-{5бензилокси-3 -метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-Б-глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-0-триацетил-1-0-(4-{5гидрокси-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-Б-глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-0-триацетил-1-0-(4-{5гидрокси-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-2-ил}фенил)-бета-Б-глюкуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-0-глюкуронид 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-

1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой триэтиламмониевую соль 4-0-глюкуронида 2(4-гидроксифенил)-3 -метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Н-индол-5-ола.
18. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-0-глюкуронид 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2,3,4-0-триацетил-1-0-[4-[1-[4[2-гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]бензил]-3-метил-5-[(2,3,4-0-триацетил-6-О-метил-бета-Б-глюкопирануронилозил)окси]-1Н-индол-2-ил]фенил]-бета-Б-глюкопиранозидуроновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-[5-(бета-Б-глюкопирануронозилокси)-1-[4-[2(гексагидро-1Н-азепин-1-илэтокси]бензил]-3-метил-1Н-индол-2-ил]фенил-бета-Б-глюкопиранозидуроновую кислоту.
21. Способ лечения или ингибирования сердечно-сосудистого заболевания, понижения уровней липидов в крови или повышения уровней ЛВП у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I, заявленного в любом из пп.120.
22. Способ лечения или ингибирования рака молочной железы у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I, заявленного в любом из пп.1-20.
23. Способ лечения или ингибирования утраты костной ткани или остеопороза у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I, заявленного в любом из пп.1-20.
24. Способ проведения гормональной заместительной терапии у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I, заявленного в любом из пп.1-20.
25. Способ усиления познавательной функции или лечения или ингибирования деменций или болезни Альцгеймера у млекопитающего, которое в этом нуждается, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I, заявленного в любом из пп.1-20.

- 17 005371
26. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I, заявленного в любом из пп.1-20, и фармацевтический носитель.
27. Способ получения соединения формулы I, который включает превращение соединения формулы !а где Х и η определены в п.1, а один из Κι и К₂ представляет собой другой представляет собой защитную группу, в условиях, подходящих для удаления защитной группы, с получением соответствующего соединения формулы I, где один из Κι и К₂ представляет собой а другой из Κι и Κ₂ представляет собой водород; указанное соединение может быть гидролизовано одновременно со снятием защиты или последовательно с получением соответствующего соединения формулы I, где один из Κι и Κ₂ представляет собой водород, а другой представляет собой
28. Способ получения соединения формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы II где Х и η определены в п.1, с соединением формулы III с получением соответствующего соединения формулы I, где Κι и Κ₂, оба представляют собой
29. Способ получения соединения формулы I, который включает гидролиз соединения формулы I, где один или оба Κι и Κ₂ представляют собой с получением соединения формулы I, где один или оба Κι и К₂ представляют собой

- 18 005371 он
30. Способ получения соединения формулы I, который включает взаимодействие соединения формулы 1Уа или 1УЪ в которых Х и η определены в п.1, а Κι и К₂ каждый выбран из алкила из 1-6 атомов углерода, бензила, ацила из 2-7 атомов углерода или бензоила, с соединением формулы III

ОАс Ш с получением соответствующего соединения формулы I, где Κ₁ или К₂ представляет собой