UA48148C2 - Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA48148C2
UA48148C2 UA97041833A UA97041833A UA48148C2 UA 48148 C2 UA48148 C2 UA 48148C2 UA 97041833 A UA97041833 A UA 97041833A UA 97041833 A UA97041833 A UA 97041833A UA 48148 C2 UA48148 C2 UA 48148C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzyl
methyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
indol
Prior art date
Application number
UA97041833A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кріс Пол Міллєр
Мішель Девід Колліні
Беч Дінх Трен
Артур Аттіліо Сантіллі
Original Assignee
Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн
Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA48148(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн, Американ Хоум Продактс Корпорейшн filed Critical Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн
Publication of UA48148C2 publication Critical patent/UA48148C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до нових сполук – похідних 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)бензил]індолу, які можуть бути застосовані як естрогенні агенти, способів їх одержання, а також фармацевтичним композиціям та способам лікування, в яких використовуються ці сполуки, котрі мають наведені нижче загальні структурні формули: .

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім производньім 2-фенил-1-І4-(2-аминозтокси)бензил|индола, 2 которье применимь! в качестве зстрогенньїх агентов, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения, в которьїх используются зти соединения.
МИспользование гормонозамещающей терапиий для предотвращения потери костной ткани (остеопороза) у женщин в постклимактерический период хорошо обосновано. Обьічньій порядок лечения требует введения в организм добавочного зстрогена с использованием таких составов, которье содержат озстрон, зстриол, зтиниластрадиол или коньюгировнньсе зстрогеньі, вбіделеннье из источников природного происхождения (т.е., коньюгировнньсе зстрогеньі Ргетагіп? производства УуУуеїп-Ауеге). Некоторьім пациентам терапия может бьть противопоказана ввиду пролиферативньх зффектов, которне несбалансированньюе зстрогень! (зстрогень, вводимьсе не в сочетаний с прогестинами) оказьівают на ткань матки. Зта пролиферация связана с повьішенньім риском зндометриоза и/или рака зндометрия. Воздействие несбалансированньїх зстрогенов на ткань молочной 72 железьі менеє очевидно, но оно имеет некоторое значение. Необходимость в зстрогенах, которье могут поддерживать сохраняющее костную ткань действие и при зтом свести к минимуму пролиферативнье зффекть! на матку и молочную железу, является очевидной. Показано, что некоторье антизстрогеньі нестероидного характера сохраняют костную массу при исследованиях на модели оваризктомироанньїх крьіс, а также при клинических исследованиях на людях. Например, тамоксифен (їатохітєеп, продаваемьй как Момадехе тамоксифенцитрат компанией 7епеса РІаптасеціїсаів, УМПтіпдіоп, Оеїамжаге) является применяемьм паллиативньмм средством для лечения рака молочной железьі, и как бьіло показано, оказьівает влияние на костную ткань человека подобно агонистам зстрогена. Однако, в матке он является также частичньїм агонистом, и зто служит причиной определенного беспокойства. Показано, что ралоксифен (гаіохІГТеп), бензотиофеновьй антизстроген, стимулирует рост матки у подвергнутьїх оваризктомиий крьіс в меньшей степени, чем тамоксифен, с 29 сохраняя в то же время способность сберегать кости. Соответствующим обзором по избирательнь!м к тканям Го) зстрогенам является статья ТіІззце-ЗеіІесіме Асіопз ОЇ Евігодеп Апаіодвз, Воле Мої. 17, Мо. 4, Осіорег 1995, 1815-1905.
Об использований индолов в качестве антагонистов зстрогена сообщаєется Моп Апдегег, Спетіса! Арзігасів,
Мої. 99, Мо. 7 (1983), Арвігасі Мо. 53886би. См. также у). Мед. Спет. 1990, 33, 2635-2640; 3. Мед. Спет. 1987, со 30 З0, 131-136. См. также Сег. ОЇ Теп./ ОЕ 3821148 АЇ 891228 и УМО 96/03375. Зти соединения известного уровня «Її техники обладают некоторьм структурньім подобием с представленньми в настоящем изобретений соединениями, но являются функционально иньіми. У соединений, содержащих основной амин, отсутствует -- фенильная группа, которая делает побочную цепь жесткой. Известнье для зтих соединений даннье указьівают Ге) на то, что у них может иметь место более слабое связьшвание с рецептором зстрогена, чем у соединений 35 согласно настоящему изобретению, и что содержащие побочную цепь основного характера соединения, о М которьїх сообщается, оказьвают некоторое утеротрофическое действие на матку крьіс. Одно соединение из перечисленного в МУО 96/03375 семейства соединений обладаєт бензильной группой, но не имеет побочной цепи основного характера. Большинство из зтих соединений относится к классу соединений, лучше всего « характеризуемьїх как соединения, являющиеся "истьмми антизстрогенами". Многие из соединений, описанньх в З 50 настоящем изобретенийи, благодаря их особой побочной цепи, действуют на матку как чистье антизстрогень, с однако, проявляют сильную зстрогенную активность на костную и сердечно-сосудистую системь!. У з» родственньїх соединений известного уровня техники такого действия не проявляется.
В МО А 93 17383 (Каг Віо АВ) описьіваются индоловье антизстрогеньії с длинньмми неразветвленньіми цепями. В другом родственном патенте У/О А 93 10741 описьівается 5-гидроксииндол М с общим дескриптором, 45 включающим другие побочнье цепи. В УМО 93/23374 (Оїзика Рпагтасецісаів, дхарап) описьіваются соединения, е которье отличаются от настоящего изобретения, где К з в представленньїх ниже формулах І и ІЇ определяется о как тисалкил, и в данной ссьілке описань!ї не такие соединения, которне имеют цепи от азота индола, имеющие такую же структуру, как в соединениях, предложенньїх в настоящем изобретении. В тех случаях, когда - заявляемая побочная цепь является подобной той, которая описана в указанном источнике, соединения с зтой ї» 20 цепью являются амидами. В настоящем изобретений ацилированнье индоль не заявляются. 2-Фенилиндольі общего структурного типа, изображаемого формулами (І) и (І), являются со агонистами/антагонистами зстрогена, пригодньми для лечения заболеваний, связанньх с недостатком зстрогена. У соединений согласно настоящему изобретению проявляется сильное связьивание с рецептором зстрогена. Испьітания Іп міго, включая испьітание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавь! и испьітание на трансфекцию ЕКЕ, показьівают, что зти соединения являются антизстрогенами с собственной зстрогенностью
ГФ) от малой до полностью отсутствующей, и доказано, что они способньї полностью противодействовать юю зффектам, вьізьіваемь!м 17р-зстрадиолом, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку в испьітаний на матке крьс в том случае, когда они введень! сами по себе. В дополнение к зтому, некоторье из зтих соединений способньі тормозить потерю костной ткани у подвергнутьсмх 60 оваризктомии крьіс, проявляя в то же время слабое раздражающее влияние или полное отсутствие такого влияния на матку. Зти соединения снижают также прибавление в весе, оббічно наблюдаемое у подвергнутьх оваризктомии животньх, а также снижают общий уровень содержания холестерина.
Настоящее изобретение включает соединения формул І и ІЇ, данньїх ниже: б5 х в х в
Як Як ле й р х та "СО--У В
Аг ве з Ве те печі З
ЩО о в 6
Й (снада-у бо ієнаюу (0 Щ13) где:
Ку вьібран из Н, ОН или его С. - Сі» сложньїх зфиров (линейная цепь или разветвленная) или С 4 - С15 алкиловьїх зфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), или галогенов; или т С. - С. галогенированньїх простьїх зфиров, включая трифторметиловьй зфир и трихлорметиловьй зфир.
Ко» Кз Ку Кб и Кб независимо, вьібрань! из Н, ОН или его С. - Сі» сложньїх зфиров (линейная цепь или разветвленная) или Си - Со алкиловьїх зфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), галогенов, или Сі - Су, галогенированньх простьїх зфиров, включая трифторметиловьій зфир и трихлорметиловьй зфир, циано, Сі - Св алкил (линейная цепь или разветвленная), или трифторметила, при условий, что, когда К/ представляет собой Н, К» не является группой ОН;
Х вьібран из Н, С; - Се алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; п равно 2 или З;
ХУ виібран из: а) группь! сч щ /В о
А
Нв где К7 и Кв, независимо, вьібраньі из группьі, включающей Н, Сі - Св алкил или фенил, необязательно (ее) замещенньй группами СМ, С; - Се алкил (линейная цепь или разветвленная), С 4 - Се алкокси (линейная цепь или разветвленная) , галоген, -ОН, -СЕз или -ОСЕ»; т б) пятичленного насьіщенного, ненасьщщенного или частично ненасьщенного гетероцикла, содержащего до ж двух гетероатомов, вьібранньїх из группьї, включающей -О-, -МН-, -М(С4 - Су; алкил) -, -М- и -5(О)д-, где т представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - З заместителями, независимо со
Вввібранньми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, Сі. - Су; алкил, тригалогенметил, Сі - Су «І алкокси, тригалогенметокси, Сі - С; ацилокси, Сі. - С; алкилтио, Сі. - С; алкилсульфинил, Сі - Су алкилсульфонил, гидрокси (Сі - Су) алкил, -СО2Н, -СМ, -«СОМНК., -МН», Сі - С; алкиламино, ди (С4 - Су) алкиламино, -МНЗО»К., -МНСОК.., -МО» и фенил, необязательно 1 - З замещенньй (Сі - Су) алкилом; « в) шестичленного насьіщенного, ненасьлщенного или частично ненасьшщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, вьібранньїх из группьї, включающей -О-, -МН-, -М (Сі - Су алкил)-, -М- и -5(О)т-, где т - с представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - З заместителями, независимо а вьібранньіми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, Сі - С; алкил, тригалогенметил, Сі - Су ,» алкокси, тригалогенметокси, Сі - С; ацилокси, Сі. - С; алкилтио, Сі. - С; алкилсульфинил, Сі - Су алкилсульфонил, гидрокси(С4 - Су) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМНК., -МН», Сі - С. алкиламино, ди(С4 - Су) алкиламино, -МН5ЗО»К., -МНСОК)., -МО» и фенил, необязательно 1 - З замещенньй (С. - Су) алкилом; т. г) семичленного насьшщенного, ненасьщщенного или частично ненасьіщенного гетероцикла, содержащего до бо двух гетероатомов, вьібранньїх из группьї, включающей -О-, -МН-, -М(С- - Су алкил) -, -М- и -5(О)т-, где т представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - З заместителями, независимо -й вьібранньіми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, Сі - С; алкил, тригалогенметил, Сі - Су 1» 50 алкокси, тригалогенметокси, Сі. - С; ацилокси, Сі. - С; алкилтио, Сі. - С; алкил сульфинил, Сі - Су алкилсульфонил, гидрокси(Сі - Су) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМНК., -МН»о, Сі - С. алкиламино, ди (С4 - Су) с алкиламино, -«МНЗО»К., -МНСОК., -МО» и фенил, необязательно 1 - З замещенньй (С. - Су) алкилом; или д) бициклического гетероцикла, содержащего б - 12 атомов углерода, либо с мостиковой связью, либо конденсированного и содержащего до двух гетероатомов, вьібранньїх из группьі, включающей -О-, -МН-, -М(С4 - С; алкил)- и -5(О)»-, где т представляет собой целое число, равное 0 - 2, необязательно замещенного 1 - З заместителями, независимо вьібранньіми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, С. - С; алкил, о тригалогенметил, Сі - Су) алкокси, тригалогенметокси, Сі. - Су; -ацилокси, С. - Су; алкилтио, Сі - Су іме) алкилсульфинил, Сі - С. алкил-сульфонил, гидрокси(Сі - Су) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМНК»., -МН», Сі - Сл алкиламино, ди (С. - Сі) алкиламино, -МНЗО»М., -МНСОК), -МО» и фенил, необязательно 1 - З замещенньй (С бо - С/) алкилом; и их фармацевтически приемлемьсе соли.
Более предпочтительньми соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие общие структурнье формуль! І или ЇЇ, указаннье вьіше, где:
Ку вьібран из Н, ОН или его. С. - С.» сложньїх зфиров или простьїх алкиловьїх зфиров, галогена;
ЕК», РЕ», Ку, Кв и Кв, независимо, вьібрань из Н, ОН или его С. - С4о сложньіїх зфиров или простьїх алкиловьх 65 зфиров, галогена, циано, Сі - Св алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, когда К; представляет собой Н, К» не является ОН;
Х вьібран из Н, С; - Се алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;
У представляєет собой группу и в где К;7 и Ка, независимо, вьібрань из Н, Сі - Сб алкила, или обьединень! группой -"СНо)р-, где р является цельм числом от 2 до 6, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно 70 замещенньм до трех заместителями, вьібранньми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, С - Су алкил, тригалогенметил, С - Су; алкокси, тригалогенметокси, Сі - С; алкилтио, Сі. - С, алкилсульфинил,
Сі - С; алкилсульфонил, гидрокси(Сі - С/)алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С. - Су), -МН», Сі - С. алкиламино, ди(С4 - С) алкиламино, -МНЗО» (С. - Су), -МНСО(С.1 - Су) алкил и -МОО»; и их фФармацевтически приемлемье соли.
Указаннье вьіше кольца, образуемье связанньми К 7 и Ка, могут включать, но не ограничиваются ими 72 азиридиновьеєе, азетидиновьге, пирролидиновнье, пиперидиновье, гексаметилен-аминовье или гептаметиленаминовье кольца.
Найболее предпочтительньми соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие структурнье формуль! | или ІІ, указаннье вьіше, в которьїх К- представляет собой ОН; Ко» - Ке указань вьіше; Х вьібран из группьі, содержащей С1, МО», СМ, СЕз или СН»; а Х представляет собой группу со/й
М и
Не и К7 и Ка связаньї вместе в виде группь -(СН 2)г-, где г является цельім числом от 4 до 6, с образованием с
Ккольца, необязательно замещенного до трех заместителями, вьібранньіми из группьї, содержащей водород, о гидроксил, галоген, С. - Су алкил, тригалогенметил, Сі - С; алкокси, тригалогенметокси, Сі - Су алкилтио, С. - С, алкилсульфинил, Сі - С. алкилсульфонил, гидро-кси(С4 - Су) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С. - Су) алкил, -МН», Сі - С. алкиламино, ди(Суі -Су) алкиламино, -МНЗО» (С -С/) алкил, -МНСО(С. - С)) алкил и -МО»; и их фармацевтически приемлемье соли. с
В другом варианте реализации настоящего изобретения, когда К 7 и Ка связаньі вместе в виде группь! -(СНо)р-, где р является цельм числом от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом т кольцо является необязательно замещенньм 1 - З заместителями, вьібранньїми из группьії, включающей С 4 - Сз «- алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СМ.
Изобретение включаєт сульфатьії, сульфамать и сульфатнье зфирьі фенольньїх групп. Сульфать! могут со бьть легко полученьь путем взаймодействия свободньх фенольньх соединений с триоксидом серньі, «І образующим комплекс с амином, таким как пиридин, триметиламин, тризтиламин и т.п. Сульфамать! могут бьїіть полученьії путем обработки свободного фенольного соединения желаемьм амино, или алкиламино, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствий подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатнье « зфирь! могут бьіть полученьі! путем взаймодействия свободного фенола с желаемьм алкансульфонилхлоридом в присутствий подходящего основания, такого как пиридин. Кроме зтого, настоящее изобретение включает - с соединения, содержащие образуемье с фенольной группой фосфатьі, а также диалкилфосфать!. Фосфать а могут бьіть полученьї путем взаймодействия фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфать! могут ,» бьїть гидролизованьі с получением свободньїх фосфатов. Предложень также фосфинатьі), при получений которьїх фенол взаймодействует с желаемьм диалкилфосфиновьім хлоридом с получением желаемого диалкилфосфината фенола. т. Изобретение включает формь! приемлемьх солей, образуемье путем реакции присоединения либо со неорганических, либо органических кислот. Применимьми являются неорганические кислоть, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная -й кислота, а также применимьми являются органические кислотьї, такие как уксусная кислота, пропионовая їз 50 кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота,
ІЧ е) камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, в которьїх имеется основной азот, могут образовьивать комплексьь со многими различньми кислотами (как протонньіми, так и непротонньіми), и обьічно является предпочтительньім введение соединения по настоящему изобретению в виде кислотно-аддитивной соли. Кроме зтого, настоящее изобретение включает образуемье описьіваемьми здесь соединениями соли четвертичного аммония. Зти соли могут бьїть получень! путем взаймодействия о нуклеофильньх оаминов из побочной цепи с обладающим подходящей реакционной способностью іме) алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формул І и Ії, которне включают 60 один из следующих: а) взаимодействие соединения формуль! б5 хх в
В, і і Х ЗЕ д р й учас 70 6 о-(СНа)в- На! где п, К/ - Кб и Х определень, как указано вьіше, а па! представляет собой хлор или бром, с соединением формуль!
НМАУ, где К;7 и Ка указань! вьіше, с получением соответствующего соединения формуль! І или ЇІ/ или б) взайимодействие соединения формуль!
ВХ ВЗ й я іх р В жу кут й с где К. - Ку и Х указань вьіше, в присутствиий основания, например, Ман, с соединением формуль! г)
Ма! тт со 7,
ММ, « . | Не «- усною Ав со где п, К5, Ко и М указаньі вьіше, а паІ представляет собой галоген, например, С1 или Вг с получением «Е соответствующего соединения формульі І; если необходимо, защиту любьх реакционноспособньїх групп-заместителей в процессе каждого из вьішеуказанньїх способов и удаление зтой защить; и если желательно, превращение присутствующей фенольной группьі в фосфат, сульфат, сульфамат или « сульфатньй сложньй зфир/ и далее, если зто желательно, превращение соединения формуль! | или ЇЇ в з с фармацевтически приегмлемую соль.
Способь! синтеза . а Соединения согласно настоящему изобретению могут бьть синтезированьй в соответствий с общим направлением синтеза согласно Схеме 1, данной ниже. щ» (ее) - щ»
ІЧ е) іме) 60 б5
Схема 1
В о) х Аз путь Хе ХО ВМ у Ше бах і В - сяя---яЯ- хи ит ке снну дооВ М
Ве З Ве Ь Во с 170 а 5 я
Кох
Ав ГФ) Ав р о як Лю. М. лавна перев і: ов З -- - - (ВХ - й - - я -- - - о : 2-5ОСІЬ е-4 Сі е
Н 9
Ман, дМмед й
Но Х Ве с в ЩТя хХ Аз ов ле | в | о
І Ав 1-НАІН; У м жі | хи 2-СВга, ТРР дш-м ринви я: З-МА;Ав те де (ее) ю 4. Снятие защитьі, если необходимо Я « го) Ав ся о в 7 9 І ч
О- до тя ов со «
Первоначальньй синтез индола вьіполняется путем нагревания соответствующим образом замещенного альфа-бромкетона (Б) с желательньїм анилином (а) в ДМФА с образованием индола (с) . Продукт реакции затем алкилируют бромбензилхлоридом (е) с получением замещенного индола (ї). Бензилхлорид (е) может бьїіть легко « дю получен из альдегида (а) в 2 стадии, как указано. Продукт (д) может бьїіть получен из (Її) путем восстановления з сложного зфира, превращения спирта в бромид, замещения бромида желаемьм амином в подходящем с растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, и наконец, если зто необходимо, снятия защитьї. Защита необходима, :з» когда либо Ку, либо Ко, либо оба зти радикала представляют собой защищенньій фенол. Предпочтительной защитной группой является бензильная группа, которая удобньмм образом может бьіть удалена при помощи 15 нескольких стандартньїх способов, в особенности гидрогенолиза. їз Для синтеза соединений с Х - Н, галоген, трифторметил, циано, нитро, может бьїть предпочтительньм альтернативньй вариант синтеза, показанньій на схеме 2. Введение галогенов в положение З может бьіть легко (ее) вьполнено при помощи таких реагентов, как М-хлорсукцинамид, М-бромсукцинамид или М-иодсукцинамид. - Полученное производное З-иодиндола может бьіть использовано как полупродукт при получении соединения, содержащего З-трифторметил, в реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора и г» бис(трифторметил)-ртути (І). Соединение с цианогруппой в положений З может бьть получено путем со злектрофильного цианирования или, в альтернативном варианте, положение З может бьть формилировано (например, солью формилиминия), затем формильная группа может бьть превращена в оксим и далее дегидратирована до нитрила. В другом варианте, З-цианосоединение может бьть синтезировано путем ря взаймодействия З-незамещенного индола с хлорсульфонил-изоцианатом с последующей обработкой
З-зтиламином. Производное с нитрогруппой в положении З может бьть получено путем обработки индола
ГФ) нитритом натрия и уксусной кислотой. Специалисту в данной области понятно, что пути синтеза зтим не 7 ограничиваются, и другие пути также являются доступнь!ми.
Схема 2 60 б5 в в Аг в о г я вд рсЯ х В. Х й і р а. | й: 1-ЕЮН, На Ї и 7 дв
М - ШНШКН8Ш2ВО-ШВ3ВЗ- - МИТ
Де в 2-АСОН і
Н і н і 1- Защитить азот 2- Функционализировать положениє З З-Снять защиту азота груплой Х 4- Присоединить боковую цель
Ва ра ра ЗЛ
Ре -5У В шити П5 (5 (е) Ав / й
М
Ву Ав
Способь! синтеза избранньїх репрезентативньїх примеров даньї на следующих схемах:
Схема З с ' Кипячение с обратнькм о
Ге! хоподильником вто В ДМФА-їчас вп. А буду суто Су
МНа'сг вро Ве й со
СІ
САБЖ(51389-20-6) / САБЯ |бб414-1 9-5) Пример Ме 7 «т «-
Ман, ДМФА (в) (ее)
Її, « /
САБЕ | 80494-75-31 «
ЦІ є ї СОУ» ; М ; - АН; т» ) о со ОН Пример мо 38 о - - Пример Мо 26 о І РРН», СВга со но
СО СО
М ія «/ ОвВа (Ф; 1. Пиперидин - НН ді 2-Ра/С, ЦиИКлогексадиен (в о или Не, РОС / Пример Ме 97 бо
Пример Ме 50 М
Вг ( )
Синтез аналогов с цепью между кислородом и основньім амином, содержащей З атома углерода (Пример Мо 166), может бьїть вьіполнен, как показано на схеме 4. б5
Схема 4 95 он Од СІ зи ит СІ
І КОН, ЕН уві вові ро, он Саву ОН диоксан Ве Пример Ма 163 п
САВЯ (623-05-2) ример Ме 162 з
ВпО
МФА З сек вн ТОД (о
М
Впо ; СО
М ВпО.
СО о»
ДМФА, пиперидин М о кі, або
Пример Ме 164 о Пример Ме 165
Й / ра М с но то РИС С ге)
Фі х (У он циклогексадиен
М ЕЮНЛТФ с « в) «- с
Пример Ме 166
С «
Методика синтеза, показанная на схеме 4, может бьть использована для соединений с цепями, содержащими два атома углерода, аналогично Примеру Мо 97 в схеме 3. Зто показано на схеме 4а для синтеза «
Примера Мо 127. - с ;» щ» (ее) - їз 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Схема 42 о МНС
ДМФА ВпО. су . о «ЕМ фі і (7
ОВп
ОВп і н ов
САЗЖ2О886-03-71 САВ я51388-20-6) " т Пример ме 17 но с (-О-О
М со он САБЕ 199847-87-7) і; манії (9) о | ДМФА
М Продолжение я хак в Схеме 4 Вп в (АО-0
Пример Мо 127 М в с в! й (о) 9 Пример Ме 58 / со ни «
В синтезе индолов с альтернативньмми заместителями (СМ, СІ) в положении З индола в обоих случаях в -- качестве полупродукта используется З-незамещенньй индол Мо 141. Индол синтезируют при помощи метода оз
Фишера с использованием гидразона, полученного в результате конденсации 4-бензилоксиацетофенона СА5
Мо. |54696-05-08)| и 4-бензилоксифенилгидразина СА5 Мо. І51145-58-5). Гидразон Мо 140 затем подвергают - циклизации в уксусной кислоте с использованием хлорида цинка, что дает желаемьй индол Мо 141. Зтот синтез можно видеть на схеме 5.
Схема 5 - с ОВ . "» о ЕЮН, Н- 7 вл Д- . вю-42 3-5 -- - (т- - знчн
МН» вю-0 0-Х ї» САБІНВ1145-58-5) САБЕ (54596-05-81
Пример Ме 140 со В
ТвіЯ
АсОн - ПримерМме140 /----й-- "СО он гос М їз 50 2 й со Пример Ко 141
Синтез соединений, являющихся производньіми З-хлориндола, иллюстрируется примером Мо 134 и показан ниже на схеме 6. МИндол Мо 141 из схемьії 5 хлорируют М-хлорсукцинамидом. Полученньй, таким образом, вв З-хлориндол Мо 142 используют для получение конечного продукта способом, аналогичньім показанному на схеме 3.
Ф) іме) 60 б5
Схема 6
В Го)
ВПО по й
ТК ов 5 СО
М СНьЬСІЬ М н н
Пример Мо 141 Пример Ме 142
Теже стадим, что всхеме З
Сі но.
СО-К он
М
Пример Ме 134 ї,
В,
З-Цианопроизводьвіе синтезируют из промежуточного продукта, которьім является индол Мо141, как с 29 показано на схеме 7. Взаймодействие полупродукта - индола Мо141 с хлорсульфонил-изоцианатом с Ге) последующим добавлением 3-зтиламина приводит к получению З-цианоиндола Мо155. Побочную цепь получают путем превращения бензилового спирта САБ Мо. (111728-87-1| в бензилбромид Мо156 с использованием тионилбромида в среде ТГФ. Индол алкилируют побочной цепью в ДМФА с использованием гидрида натрия с получением промежуточного соединения Мо157. Последнее может бьіть использовано для получения конечного со продукта Мо138 способом, аналогичньім показанному на схеме 4. «
Схема 7 «- о (ее) пра см
Во. і я жохо ВпО. «І іа; іннова:
М 2-ЕвМ М н н
Пример Мо 141 Пример Ме 155 « ше ші с 15ОВе т-к Йо п о, Ве З- а но с тгф СІ (п111728-87-1Р) Пример Ме 156
Сг» Ман (ее) ДМФА - См но х см їз 50 «и он ЯиО -
Окончание как в Схеме 4 х
ОВ
ІЧ е) о і о (ФІ г Пример Ме 138 о Пример Ме 157 с іме) 0. во Соединения согласно изобретению являются частичньми агонистами зстрогена и проявляют вьісокое сродство к рецептору зстрогена. Однако, в отличие от многих зстрогенов, многие из зтих соединений не вьізьшают возрастания массь! сьірой ткани матки. При нахождении в матке зти соединения являются антизстрогенами и могут полностью противодействовать трофическим воздействиям агонистов зстрогена на ткани матки. Вследствие избирательной по отношению к тканям природь! зтих соединений они применимь! при ря лечении или предотвращенийи состояний или синдромов заболеваний у млекопитающих, которье вьізьіваются или связань! с недостатком зстрогена (в определенньх тканях, таких как кости или ткани сердечнососудистой системь!) или с избьтком зстрогена (в матке или молочньїх железах). Они могут также использоваться в методах лечения заболеваний или расстройств, которше являются результатом пролиферации или патологического развития, деятельности или роста зндометриальньх или подобньїх зндометриальньм тканей.
Представленнье соединения обладают способностью вести себя подобно агонистам зстрогена, снижая уровень холестерина и предотвращая потерю костной ткани. Зти соединения применимь! для лечения многих заболеваний, которне вьізьіваются воздействием зстрогена или избьітком либо недостатком зстрогена, включая остеопороз, гипертрофию простатьі, обльсение у мужчин, вагинальную атрофию и атрофию кожи, угри, дисфункциональное маточное кровотечениєе, зндометриальнье полипьі, доброкачественное заболевание 70 молочной железьї, лейомиомь! матки, аденомиоз, рак яичника, бесплодие, рак молочной железьі, зндометриоз, рак зндометрия, синдром поликистоза яичников, сердечно-сосудистье заболевания, контрацепцию, болезнь
Альцгеймера, прогрессирующее ухудшение мьшления и другие расстройства центральной нервной системь! (ЦНС), а также определенньєе видь рака, включая, в числе прочих, меланому, рак простатьї, разновидности рака прямой кишки, разновидности рака ЦНС. Кроме того, зти соединения могут использоваться для контрацепции у /5 женщин, находящихся в предклимактерическом периоде, и гормонозамещающей терапиийи у женщин в постклимактерическом периоде, или в случає других состояний, связанньїх с недостатком зстрогена, когда может бьїіть полезной добавка зстрогена в организм. Они могут также применяться при состояниях заболевания, когда полезной является аменоррея, таких как лейкемия, удаление зндометрия, хроническое заболевание почек или печени либо заболевания или расстройства, связаннье со свертьіваемостью.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в методах лечения и предотвращения разрежения кости, которое может являться результатом дисбаланса у данного индивида между образованием новьїх костньїх тканей и рассасьшванием более старьїх тканей, что ведет к сеточному разрежению кости. Такое истощение кости наступаент у ряда индивидуумов, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде, женщин, подвергшихся двусторонней оваризктомии, пациентов, которье с ов подвергаются, или которне бьіли подвергнутьї различньмм видам расширенной кортикостероидной терапии, пациентов, испьітьшающих гонадную дисгенезию, и пациентов, страдающих от синдрома Кушинга. о
Мспользование зтих соединений может также относиться к случаям специальной необходимости в восстановлении костей, включая зубьі и ротовье кости, у пациентов с переломами костей, нарушенной структурой костей, и пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, относящемуся к костям, и/или со зо ймплантации протезов. В дополнение к тем проблемам, которье описань! вьіше, зти соединения могут использоваться при лечениий остеоартрита, гипокальциемийи, гиперкальциемии, болезни Педжета, остеомаляции « (размягчения костей), множественной миеломь! и других форм рака, оказьівающих разрушительное влияние на «- ткани кости. Понятно, что способьї лечения перечисленньїх здесь заболеваний включают введение пациенту, которьій требует такого лечения, фармацевтически зффективного количества одного или нескольких со соединений согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее «г изобретение включаєт также фармацевтические композиции, в которьїх используется одно или несколько из представленньїх соединений и/или их фармацевтически приемлемьїх солей, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемьми носителями, зксципиентами и т.п.
Понятно, что дозировка, режим и способ введения зтих соединений будут изменяться в соответствий с « заболеванием и с индивидуумом, которьій подвергается лечению, и будут устанавливаться занимающимся зтим пла) с вопросом практикующим врачом. Предпочтительньмм является, чтобьі введение одного или нескольких из
Й приведенньїх здесь соединений начиналось с низкой дозьі и повьішалось до тех пор, пока не будут достигнуть и?» желаемье зффектиь!.
Зффективное введение зтих соединений может бьть осуществлено в дозе, составляющей от около
О,1мг/день до около 1000мг/день. Предпочтительно введение будет составлять от около 1Омг/день до около їх бООмг/день, более предпочтительно от около БОмг/день до около бООмг/день, в виде разовой дозь! или разделенное на две или большее число доз. Такие дозь! могут вводиться любьім способом, пригодньїм для того, со чтобьї направить описьіваемьсе здесь активнье соединения в кровоток реципиента, включая пероральное, при - помощи имплантатов, парентеральное (включая внутривеннье, внутрибрюшиннье и подкожнье иньекции), ректальное, вагинальное и чрескожное введение. Следует понимать, что для целей настоящего описания ве понятие "чрескожное введение" включаєт любье способь! введения через поверхность тела и внутренние с покровьї, включая зпителиальнье и слизистье ткани. Введение такими способами можно проводить с использованием настоящих соединений или их фармацевтически приемлемьїх солей, находящихся в лосьонах, кремах, пенах, пластьірях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальньх и вагинальньїх). 5Б Составьі для перорального введения, содержащие активнье соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать любье традиционно используемье пероральнье формьі, включая таблетки,
Ф) капсульі, трансбуккальнье формьі, пастилки, лепешки и пероральнье жидкости, суспензиий или растворні. ка Капсульі могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертньми наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемье крахмаль! (например, кукурузньйй, картофельньй бор крахмал, или тапиока), сахара, искусственнье подсластители, порошкообразнье целлюлозь), такие как кристаллические и микрокристаллические целлюлозь), различнье видь муки, желатинь, камеди и т.п.
Пригодньюе составьі в виде таблеток могут бьїть изготовленьії стандартньми способами спрессовьівания, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них могут использоваться фармацевтически приемлемьсе разбавители, связующие агентьї, смазьівающие вещества, разрьїхлители, суспендирующие агенть! 65 или стабилизаторьії, включая, но не ограничиваясь указанньмми веществами, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбокси-метилцеллюлозьі, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложнье силикатьї, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, безводньіе крахмаль! и порошкообразньй сахар. В описьваєемьх здесь пероральньх составах могут использоваться стандартнье технологии, обеспечивающие задержку вьісвобождения или вьісвобождение в определенное время, чтобь изменить поглощение активного соединения (соединений). Составь! для введения в виде суппозиториев могут бьїть изготовленьї из традиционньїх веществ, включая масло какао, с добавлением или без добавления восков, чтобьії изменить температуру плавления суппозиториев, и глицерина. Могут также использоваться растворимье 7/о В воде основь для суппозиториев, такие как полизтиленгликоли различной молекулярной массь!.
В описьіваеємьх здесь реакциях, могут использоваться безводнье растворители АїЇдгісй Зиге Зеа)| м, используемье без дополнительной очистки, которне произведеньі фирмой Аїагісй Спетіса!І Сотрапу. Все реакции проводились в атмосфере азота. Хроматографию вьіполняли с использованием силикагеля с размером зерна 230 - 400 меш (МегскК Огаде 60, АїІдгісн Спетіса! Сотрапу). Тонкослойную хроматографию вьіполняли на 75 пластинках ЗіЇЇса Се! 60ЕРові производства ЕМ Зсіепсе. Спектри "Н ЯМР получали на приборе Вгикег АМ-400 или Вгикег ОРХ-300 в ДМСО, и химические сдвиги дань! в млн". Температурьї плавления определяли на приборе Томаса-Хувера (Тпотавз-Ноомег аррагай5), и они являются нескорректированньми. ИК-спектрь записьвали на спектрофотометре РегкІп-Еітег с дифракционной решеткой или на спектрофотометре
РегкіІп-ЕІтег 784. Масс-спектрьї записьвали на масс-спектрометре Кгайоз М5 или на масс-спектрометре 50
БІппідап 8230. Злементнье анализьі вьіполняли на злементном анализаторе РегКкіІп-ЕІтег 2400. Даннье злементного анализа, которье сообщаются для соединений, находятся в пределах отклонения в 0,495 от теоретического значения, полученного для данной формульь, если не указано иначе. Номенклатуру соединений обьічно получали путем использования программь! ВеїЇІзівІп АШіопот м,
Синтез о-бромкетонов с
Способ а о
Синтез альфа-бромкетонов легко осуществляется просто путем растворения исходного фенилкетона в зтиловом зфире (0,05 - 0,10М) и добавления по каплям, при комнатной температуре, 1,1 зквивалентов брома.
Реакцию можно контролировать при помощи тонкослойной хроматографии по расходу исходньїх веществ.
Реакционную смесь обрабатьввают промьванием водньім раствором бикарбоната натрия, а затем 1095 водньім 90 раствором сульфита натрия. Зфирньій слой промьівают насьіщенньім раствором соли и сушат над сульфатом «г натрия. Упаривание реакционной смеси обьічно дает бромкетоньі! с хорошим вьіходом и чистотой. Бромкетонь брали "как они есть" (без очистки или получения их характеристик) для следующей стадии. - 3-Метилиндольі со
Схема 8 « а ДМФА о
ТІ: (9) 1- ЕМ, ЧЕ ві 2-Дополнительньй М
САЗЕ(51145-58-5) анилив Примерьі Ме Ме 1 - 20 - с з а ь у о нн - то» Примерм! хо со 25 о ю й вв
Мо. 14 ОВп 4-СНЗ
Способ 1 76 Иллюстрируется Примером Мо 7 5-Бензилокси-2- (4-бензилоксифенил) -3-метил-1Н-индол
Колбу заполняли солянокисльм 4-бензилоксианилином САЗ Мо. 1(51145-58-5| (45г, 0,2Змоль), 4"-бензилокси-2-бромфенил-пропиофеноном СА Мо.(66414-19-51 (21г, О,06бмоль) и ЗХомл ДМФА. Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 30 минут, после чего охлаждали до комнатной 7/5 температурь, а затем проводили распределение между 250мл зтилацетата (Е(Ас) и 100мл Тн НС (водь.).
ЕЮДАс промьшали МанНсСоО»з (води.) и насьщенньм раствором соли, затем сушили над Мо5О). Раствор упаривали и остаток поглощали СНьЬСіо и добавляли гексан для вьісаживания 25г сьірого твердого продукта.
Твердую фазу растворяли в СН»ОСі» и вьіпаривали на силикагеле и хроматографировали с использованием смеси СНоСіо/гексан (1 : 5) с получением 9,2г светло-коричневого твердого продукта (3395); Т.пл. - 150 - 1527; "Н ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,48 (д, 4Н, у - 7, 9Гц), 7,42 - 7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, НН, 7 - 1,0ГЦ), 7,13 (д, 2Н, У - 8,8ГЦ), 7,08 (д, 1ІН, У - 2,2Гц), 6,94 (дд, ІН, 7 - 8,8, 24Гу), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН) ; ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см"!; М5 ЕЇ т/з 419.
Способ 2 (показан на схеме 8)
Также иллюстрируется Примером Мо 7 с
Используемьсе реагентьі бьіли теми же, что и в способе 1, за исключением того, что в зтом способе о дополнительно использовался тризтиламин. Бромкетон САБ Мо.(|66414-19-5) (50г, О0,1бмоль) в 200мл ДМФА обрабатьшвали солянокисльмм анилином СА Мо.(51145-58-51| (44г, 0,22моль) и реакционную смесь продували азотом в течение около 10 минут. Добавляли тризтиламин (54,бмл) и реакционную смесь нагревали при 120"С в течение 2 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии (Е(ОАс/гексан) показал, что исходное вещество 00 йсчезло, образуя более полярное пятно. Реакционной смеси давали остьїть и добавляли дополнительно 48г « солянокислого анилина. Реакционную смесь нагревали до 150"7С в течение 2 часов. Добавляли дополнительно бг солянокислого анилина и реакционную смесь нагревали при 150"С дополнительно в течение ЗО минут. «-
Реакционной смеси давали остьть до комнатной температурьі и затем вьіливали ее в приблизительно 1,5/л со водьі и зкстрагировали 2 литрами озтилацетата. Твердую фазу при необходимости растворяли в дополнительном количестве зтилацетата. Слой зтилацетата промьівали 1 литром 1н водного раствора Ммаон, 1 « литром водь, насьшщщенньїм раствором соли, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органические слой упаривали с получением сьрого твердого продукта, которьій перемешивали с 500мл метанола и фильтровали. Полученньій твердьій продукт затем перемешивали с 500мл зтилового зфира и фильтровали. В « другом варианте твердьій продукт перемешивали с метанолом и зфиром до тех пор, пока он не становится белесого цвета, и его температура плавления не становилась аналогичной таковой как описано для Мо 7 в о, с способе 1. Вьіход реакции составлял Збг продукта. "» Физические характеристики для индолов " Следующие З-метилиндоль! (Мо 1 - Мо 20) бьіли синтезировань! согласно методике, описанной в общих чертах на схеме 2, с использованием метода 2 при применении соответствующим образом замещенньх бромкетонов (полученньїх как описано вьіше) и анилинов (производимьїх промьшленно; фирма Аїагістп) в ве качестве исходньїх веществ. оо Пример Мо 1 2-Фенил-3-метил-1Н-индол - Т.пл. - 90 - 942; "Н ЯМР (ДМСО) 11,13 (с, 1Н), 7,68 - 7,64 (м, 2Н), 7,54 - 7,46 (м, ЗН), 7,37 - 7,32 (м, їх 20 2Н), 7,12 - 7,06 (м, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН); М5 еї т/2 207 (М.Ю).
Пример Мо Та со 5-Фтор-2-(4-бенЗилок.сифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 143 - 14676.
Пример Мо 2 2-(4-Бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол
ГФ) Т.пл. - 118 - 1202С; "Н ЯМР (ДМСО) 11,03 (с, 1Н), 7,57 (дд, 2Н, У - 2,0Гц, 6,6Гц), 7,48 - 7,46 (м, ЗН), кю 7,44 - 728 (м, 4), 7,18 - 7,11 (м, 2Н), 7,08 - 7,03 (м, 71Н), 7,0 - 6,95 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 2,36 (с,
ЗН); М5 ЕЇ м/2 313 (Ме).
Пример Мо З 60 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 141 - 144"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,98 (с, 1Н), 7,65 - 7,61 (м, 2Н), 7,51 - 7,44 (м, 4Н), 7,42 - 7,28 (м, 4Н), 7,23 (д, ІН, У - 8,8ГЦ), 7,10 (д, ІН, у - 2,5Гц), 6,80 (д, 1Н, у - 6,0ГЦ), 5,10 (с, 2Н), 2,36 (с,
ЗН); М5 ЕЇ т/: 313 (Мк).
Пример Мо 4 65 5-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл.-1582С; "НН ЯМР 10,85 (ушир.с, 1Н) , 7,56 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,48 (д, 2Н, У - 8,3Ти), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,34 - 7,28 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, 9) - 8,6Гц), 7,09 - 7,04 (м, ЗН), 6,79 (дд, 1Н, у - 8,8Гц), 5,11 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400, 2900, 1610 см"!; М5 ЕЇ т/: 343 (М) ; СНМ рассчитан для
Со8Н» МО» ж 0,25Н20.
Пример Мо 5 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл о. -139 - 1427с; "Н ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н), 7,57 (д,, 2Н, У - 8,8ГЦ), 7,19 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 7,04 (д, 2Н, 3 - 68Гу), 695(д, 1Н, У) - 22ГЦ), 6,71 (дд, 1Н , У - 8,5Гц, У - 24Гц), 3,80 (с, ЗН), 3,76 (с, 70. ЗН), 2,33 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 267 (МУ ; СНМ рассчитан для С.47Н47МО».
Пример Мо 6 5-Бензилокси-2-(4-зтоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 143 - 1452С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 9 - 8,5Гц), 7,46 (д, 2Н, У - 7,3Гц), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,32 - 7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, ІН, у - 8,6ГцЦ), 7,05 (д, 71Н), 7,03 (д, 2Н, 7 - 8,8Гц), 6,79 (дд, 19 АН 8,бГц, у - 24ГЦ), 5,10 (с, 2Н), 4,07 (КБ, 2Н, У - 6,8Гц), 2,32 (с, ЗН), 1,34 (т, ЗН, 7 - 7,0Гц8); М5
Е! т/2 357 (Ма).
Пример Мо 8 5-БенЗилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 1322С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 11,0 (с, 1), 7,68 - 7,64 (м, 2), 7,49 - 7,47 (м, 2Н), 7,41 - 7,31 (м,
ОН), 7,23 (д, 1Н, У - 8,8ГЦ), 7,10 (д, ІН, У - 24Гц), 6,82 (дд, 1Н, У - 8,8, 2,4ГщЩ), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с,
ЗН); М5 ЕЇ т/2 331; СНМ рассчитан для С22НівЕ МО.
Пример Мо 9 5-Бензшіокси-2-(4-бензилокси-З-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 155 - 15822; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,50 - 7,45 (м, 4Н), 7,41 - 7,35 (м, 6Н), 7,22 - 7,20 с (м, 2Н), 7,14 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н, У - 2,2Гц), 6,78 (дд, ІН, У - 8,5Гц, у - 24ГуЦ), 5,13 (с, 2Н), 511 (с, (о) 2Н), 3,85 (с, ЗН),, 2,35 (с, ЗН); М5 ЕЇ пт/2 449 (Ма).
Пример Мо 10 2-Бензо|1,3|диоксол-5-ил-5-бензилокси-3-метил-1Н-индол со зо Т.пл. - 142-1452С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н, 9 - 7,0Гц), 7,40-7,30 (м, ЗН)., 7,20 (м, 2Н), 7,10 - 7,05 (м, ЗН), 6,78 (дд, ІН, У - 88Гц, 9 - 2,4Гц), 6,06 (с, 2Н) , 5,10 (с, 2Н), 2,91 (с, ЗН); М5 -
ЕЇ т/2 357 (Мк); СНМ рассчитан для СозНіоМоОз. «-
Пример Мо 11 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол со
Т.пло. -136 - 138С; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,86 (с, 1Н), 7,55 - 7,51 (м, 2Н), 7,50 - 7,47 (д, 2Н, у - 7,3Гу), «І 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,39 - 7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 9 - 8,7Гц), 7,06 (д, ІН, У - 22Гц), 7,02 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 6,77 (дд, 1Н, 9 - 2,4Гц, 8,8ГЦ), 5,10 (с, 2Н), 4,68 - 4,62 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 1,28 (д, 6Н, У - 6,0Гц); М5 ЕЇ т/2 371 (Ме). «
Пример Мо 12 5-Бензилокси-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол - с Т.пл. - 161 - 167"С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,85 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,47 (д, 2Н, У - 8.4Гц), 7,40 - "з 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 9 - 8,6ГЦ), 7,07 (д, 1Н, у - 2,4Гщ), 7,01 (д, 2Н, у - 8,8Гу), , 6,78 (дд, ІН, У - 8,6Гц, 22ГцЦ), 5,10 (с, 2Н), 4,88 - 4,84 (м, 1Н) , 2,32 (с, ЗН) , 1,99 - 1,88 (м, 2Н), 1,78 - 1,69 (м, 4Н), 1,64 - 1,52 (м, 2Н) ; ИК (КВг) 3400, 2920, 1600 см"; М5 ЕЇ т/: 397 (МЕ); СНМ рассчитан для
С.7НОМО» ж 0,25Н20. о Пример Мо 13
Го! 5-Бензилокси-2-(4--рифторметилфенил)-3-метил-1Н-индол з "ІН ЯМР (ДМСО) 11,0 (ушир.с, 1Н), 7,87 - 7,82 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 - 7,26 (м, 2Н), 7,15 (д, ІН, У - 2,2Гц), 6,87 (дд, 1Н, У - 8,6Гц, 24Гуц), 5,12 (с, 2Н), 2,41 (с, ЗН) ; СНМ «» 250 рассчитан для С2зНівЕзМО.
Пример Мо 14 со 5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 144 - 1462; "Н ЯМР (ДМСО) 10,91 (с, ІН), 7,56 - 7,20 (м, ТОН), 7,08 (д, 1Н, У - 2,4Гц), 6,80 (дд, 1Н, 9 - 24ГЦ, 8,6Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН) ; М5 ЕЇ т/2 327(М Кк).
Пример Мо 15
ГФ) 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол г Т.пл. - 134 - 136С; "Н ЯМР (ДМСО) 11,04 (с, 1Н), 7,65 (д, 2Н, У - 8,3Гц), 7,53 (д, 2Н, у - 8,5Гц), 7,47 (д, 2Н, 9 - 68Гщ), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,31 - 7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 1ТН, 7 - 8,5ГЦ), 7,11 (д, 71Н, у - во 24), 6,82 (дд, 1Н, У - 8,8Гц, у) - 2,4Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН) ; ИК (КВг) 3380, 1210 см", М ЕЇ т/г2 347 (Ме;
СНМ рассчитан для Со2Нів8СІМО».
Пример Мо 16 5-Бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 10,58 (с, 1Н), 7,50 - 7,18 (м, 7Н)., 7,04 (д, ІН, у - 2,4Гц), 6,76 (дд, 1Н, У - 65 2,ЗГц, 8,6Гц), 6,69-6,62 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН),, 2,12 (с, ЗН).
Пример Мо 17
5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 83 - 8670.
Пример Мо 18 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 135 - 137"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 10,94 (с, 1Н), 7,50 - 7,31 (м, 13Н), 7,22 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 7,10 (д, 1Н,9У 22ГЦ), 681 (дд, ІН, У - 86Гц, 22ГЦ), 523 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН); М5 БЕ! т/72 437 (Мк); СНМ рассчитан для Со9НодЕМО».
Пример Мо 19 70 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 107 - 1099С; "Н ЯМР (ДМСО) 11,00 (с, 1), 7,51 - 7,48 (м, 2Н), 7,43 - 7,20 (м, 7Н),, 7,13 - 7,12 (д, 1Н, у - 2,1Гц), 6,93-6,90 (дд, 1Н, 9 - 2,3ГЦ, 9У - 5,7Гц), 6,86 - 6,82 (дд, 1ТН, 9 - 2,3Гц, У - 6,3Гу), 5,12 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400, 2900, 1600 см"; М5 ЕЇ т/: 343 (МЕ); СНМ рассчитан для
Со8Н2 1 МО».
Пример Мо 20 5-Бензилокси-3-метил-2-(4--рифторметокси-фенил)-1Н-индол
Т.пл. - 127 - 128"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 11,07 (с, 1Н), 7,77 - 7,74 (дд, 2Н, 1,8Гц, У - 5,0Гц), 7,50 - 7,48 (д,
АН, у - 8,3ГЦ), 7,42 - 7,25 (м, 4Н), 7,14 - 7,13 (д, ІН, У - 22Гц), 6,87 - 683 (дд, ІН, У - 2,3ГЦ, У - 6,ЗГц), 5,13 (с, 2Н), 2,37 (с, ЗН) ; ИК (КВг) 3360, 1600 см"!; М5 ЕЇ т/: 396 (Мк); СНМ рассчитан для СозНівЕзМО».
Зтиловье зфирьї З-метилиндольшх производньїх уксусной кислоть
Схема 9
СІ о х 0 дмед У 45 с 2 СОо-0 , ман. ; о
М /
Примерь! Ме Ме 1,3 - 1315 - 16 ще То. о Її п со зо « о римерь Ме Мо 21-34 « в)
САБА (80494-75.3) « й «-- с
М й с 5
І. с 40 б - о . ко "» 2 щ» (ее) - їз 50
ІЧ е)
Стр. 38 (формула) о Пряерті Хо юю во вв
Мо. 29) ОВп г-о-іРг
Зкспериментальная методика синтеза зтиловьїх зфиров
З-метилиндольньїх производньїх уксусной кислоть 70 Способ З
Иллюстрируется примером Мо 26
Зтиловьій зфир /14-(5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кКИслОтЬІ
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индола (индол из примера Мо 7)(32г, 77ммоль) в 75 ДМФА (0,15л) охлаждали до 0"С и обрабатьвали гидридом натрия (2,2г, 89ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли бензилхлорид СА Мо. (80494-75-3)| (29г, 127ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вьіливали в воду и зкстрагировали зтилацетатом. Зтилацетат промьшвали насьшщенньм раствором соли и сушили над сульфатом магния. Зтилацетат упаривали и растирали с зфиром с получением 21г белого твердого вещества. Фильтрат упаривали и растирали с зфиром с получением дополнительно 7г белого твердого вещества с общим вьіходом 28Г:
Т.пл. - 129 - 1312С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, У - 7,2Гц), 7,39 (КБ, 4Н, 9 - 7,9Гц), 7,36 - 7,32 (м, 1Н), 7,29 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,19 (д, ЯН, у - 9,0ГЦ), 7,13 - 7,09 (м, 4Н), 6,80 (дд, 71Н, 9 - 8,8, 24Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,11 (КБ, 2Н, 9 - 7,2ГЩ), 2,15 (с, ЗН), є 250 1,16 (т, ЗН, У - 7,2Гц); М5 ЕЇ т/: 612. о
Физические характеристики зтиловьїх зфиров производньїх индола
Следующие продукть! алкилирования индолов бьіли полученьї согласно схеме 9 с использованием способа З при применениий соответствующим образом замещенньїх З3-метилиндолов, вьібранньх из (Мо 1 - Мо 16), в качестве исходньїх веществ. (се)
Пример Мо 21
Зтиловьїй зфир 14-(2-фенил-3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) уксусной кислоть З
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,30 (м, 7Н), 7,13 - 7,02 (м, 2Н), 6,77 - 6,70 (м, 4Н), 5,22 (с, 23), 465 «- (с, 2Н), 4,09 (КБ, 2Н, У - 7,2Гу), 2,20 (с, ЗН), 1,15 (т, ЗН, У - 7,0Гц); М5 ЕЇ т/:2 399 (М к). со
Пример Мо 22
Зтиловьїй зфир /4-(5-бензилокси-2-фенил-3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) уксусной кислоть «
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,40 (м, ЮН), 7,22 (д, 1Н, У - 84Гц), 7,14 (д, 1Н, у - 2,5Гц), 6,83 (д, 1Н,
У ж 2,5Гцщ), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,10 (Кк, 2Н, у - 7,2Гц), 2,16 (с, ЗН), 1,14 (т, ЗН, У - 7,0Гу); МЗ ЕЇ т/2 505 (Му). «
Пример Мо 23
Зтиловьїй зфир /4-(5-бензилокси-2-(4-метокси-фенил) -3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кислоть в) с Т.пл. - 90 - 962С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, 9 - 6,8Гц), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,33 - 7,27 (м, ЗН), 7,19 з» (д, 1Н, у - 8,8Гщ), 7,12 (д, 1Н, у - 2,4Гц), 7,03 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 6,80 (дд, 1Н, у - 8,8Гц, 2,4Гц), 6,74 (с, 4Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (КБ, 2Н, 9 - 7,0Гщ), 3,79 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,16 (т, ЗН, 9 - 7,0Гу); ИК (КВг) 2990, 2900, 1760, 1610 см"; М5 ЕАВ т/а2 536 (М я Н ю. їз 395 Пример Мо 24
Зтиловьй зфир 44- |5-метокси-2- (4-метоксифенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) уксусной кислоть! (ее) Т.пл. - 109 - 1132С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н., 9 - 8,8ГЦ), 7,17 (д, 1ТН, У - 8,8Гц), 7,03 (д, 2Н, У - - 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, у - 2,5Гц), 6,78 - 6,70 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 7 - 7,0Гу), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,15 (т, ЗН, У - 7,1Гц); М5 ЕЇ т/: 459 (Мк). т» Пример Мо 25 «со Зтиловьій зфир /4-(5-бензилокси-2-(4-зтокси-фенил)-3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) уксусной кислоть!
Т.пл. - 113 - 11522; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, У - 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, У - 8,8Гц),
ТЛІ (д, 1Н, 2 - 22ГЦ), 7,01 (д, 2Н, У - 6,8Гц), 6,78 (дд, ІН, У - 8,8Гц, у - 2,4Гу), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, вв 2Н), 510 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,15 - 4,01 (м, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,33 (т, ЗН, у - 5,7Гц), 1,16 (т, ЗН, У - 7,1Гу); М5 ЕЇ т/2 549 (М). (Ф) Пример Мо 27 ка Зтиловьїй зфир /4-(5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кислоть! "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,15 (м, 16Н), 5,20 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,13 (КБ, 2Н, У - 7и1Гц), во 2,18 (с, ЗН), 1,20 (т, ЗН, У - 7 1Гу).
Пример Мо 28
Зтиловьій зфир 44-І5-бензилокси-2-(3-метокси-4-бензилокси)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кКИслОтЬІ
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,30 (м, ТОН), 7,22 (д, 2Н, 9 - 9,1Гц), 7,13 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 6,85 - 6,70 65 (м, 6Н), 5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,14 (м, 2Н) , 3,61 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,16 (т, ЗН, У - 7,0Гц).
Пример Мо 29
Зтиловьій зфир 44-(5-бензилокси-2-(4-изопропокси-фенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кКИслОтЬІ
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, у - 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 (д, 2Н, 9 - 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н,
У 8,7ГЩ), 7,11 (д, ІН, у - 2,4Гц), 6,99 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, у - 24Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70 - 4,60 (м, ЗН), 4,10 (КБ, 2Н, 9 - 7,0ГЦ), 2,15 (с, ЗН), 127 (д, 6Н, у - 5,9Гц), 1,16 (т, ЗН, У - 7,1Гуц); М ЕЇ т/2 563 (Му).
Пример Мо 30 70 Зтиловьій зфир /44-І5-бензилокси-2-(3,4-метилен-диоксибензилокси)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кислоть
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 9 - 7,0Гц), 7,37 (м, 2Н)., 7,32(м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, У - 8,8Гу), 7,11 (д, 1Н, У - 22ГЦ), 7,00 (д, 1Н, 9 - 7,9ГЦ), 6,90 (д, 1Н, 5,0Гц), 6,82 - 6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н),, 4,65 (с 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,15 (т, ЗН, У - 7,0Гц); М5 ЕЇ т/2 549 (Мк).
Пример Мо 31
Зтиловьій зфир 14-(5-бензилокси-2-(4-циклопентил-оксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кКИслОтЬІ
Т.пл. - 96 - 98; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 1Н, 9 - 7,2Гц), 7,40 - 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,30 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,18 (д, ІН, У. - 8,8ГЦ), 7,11 (д, 1Н, у - 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,79 (дд, 1Н, 9 - 8,8Гц, 2АГЦ), 6,74 (с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86 - 4,80 (м, 71Н), 4,66 (с, 2Н) , 413 (КБ, 2Н, у - 7,2Гцщ), 2,15 (с, ЗН), 1,98 - 1,85 (м, 2Н) , 1,79 - 1,65 (м, 4Н), 1,62 - 1,55 (м, 2Н), 1,16 (т, ЗН, у - 7,0Гц); ИК (КВг) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 см"; МУЗ ЕЇ т/2 589 (МЕ); СНМ рассчитан для С:77,39 Н:б,67
М:2,38. Найдено: С: 76,76; Н: 6,63; М: 2,27.
Пример Мо 32 с
Зтиловьій зфир 14-(5-бензилокси-3-метил-2- (4-трифторметилфенил) индол-1-илметил| фенокси) уксусной г) кКИслОтЬІ
Т.пл.-221"С; "НН ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,60 (д, 2Н, 9У-7,9 Гц), 7,48 (д, 2Н, 9-84 Гу), 7,40-7,36 (м, 4Н) , 7,18 (д, 1Н, 9У-2,4 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 9У-8,8 Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (кв, 2Н, 9У-7,2 Гц), 2,20 (с, ЗН), 1,16 (т, ЗН, У-7,0 Гц); ИК (КВг) 2920, 1730 см"!; М ЕЇ со т/х Б73 (М); СНМ рассчитан для Сз4НзоРЗЖО4 я 0,25Н20. «
Пример Мо 33
Зтиловьїй зфир 44-(І5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) уксусной кислоть --
Т.пл. - 99 - 1012; "Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, У - 8, 6Гц), 7,46 (д, 2Н, У - 6,8Гц), 7,42 -7,ж38(м, 4), 0 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, ІН, у - 9,0Гщ), 7,14 (д, ІН, у - 24Гц), 683 (дд, 1Н, у - 8,8 Гц, у - 2,5Гц), 6,72 « (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,11 (Кк, 2Н, 7. - 7,2Гцщ), 2,16 (с, ЗН), 1,15 (т, ЗН, У - 7,2Гц); М5 ЕЇ т/2 539 (Мк); СНМ рассчитан для СззНзосСІМО»Х.
Пример Мо 34
Зтиловьїй зфир /4-(5-бенЗилокси-2-(2,4-диметокси)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кислоть «
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,30 - 6,45 (м, 15Н), 4,95 (с, 2Н), 4,75-4,65 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,97 (КБ, 2Н, у в с -7,1Гу), 3,65 (с, ЗН), 3,51 (с, ЗН), 1,87 (ЗН), 1,01 (т, ЗН, У - 71ГЦ). . З-Метклиндолфенилзтаноль! а Схема 10 ч 45 кі хи Й хи со о ШПАЇНА О - о тгФ о о ь о с Примерьї Ме Ме 35 - 46 со « Примерь Мо Мо 21,24 - 27,29 - ЗА і; о 5-0 ю о 60 і б5
Пример Мо х (ФІ ї
Зкспериментальная методика синтеза З-метилиндол-фенетанолов
Способ 4
Иллюстрируется примером Мо 38 2-А4-(5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-фенил)-З-метилиндол-1-илметилі| фенокси) зтанол
Раствор Мо 26 с предьідущей стадии (5,5г, 8,8ммоль) в ТГФ (50мл) охлаждали до 0"С и по каплям добавляли раствор ПІАІН); (1Омл, 1М) в ТГФ. Через 30 минут вьідерживания при О"С реакционную смесь тщательно гасили водой и распределяли между ЕТОАс и 1 н НОСІЇ. ЕЮЗАс сушили при помощи МБО у, упаривали и хроматографировали на силикагеле смесью ЕЮАс/гексан (2 : 3) с получением 4,0г Мо 38 в виде белой пень: /Н
ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (м, 4Н), 7,42 - 7,27 (м, 8Н), 7,20 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 7,12-7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1ІН, у - 8,8, 2,4ГЦ), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 513 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н), 4,80 (т, ІН, у - 5,5Гц), 3,86. (т,2Н, - 4,8Гц), 3,63 (КБ, 2Н, У - 5,3ГЦ), 2,15 (с, ЗН). о
Физические характеристики индольньїх производньїх фенетанолов
Следующие соединения бьіли полученьі согласно схеме 10 и способу 4 при применений зтиловьїх зфиров соответствующим образом замещенньйх производньх индола, вьібранньїх из Мо 21 - Мо 34.
Пример Мо 35 со 2-4-(2-Фенил-3-метилиндол-1-илметил| фенокси)-зтанол «г
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,32 (м, 7Н), 7,13 - 7,02 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 3,86 - 3,83 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 357 (Ме). -
Пример Мо 36 ее) 2-(4-(5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,17 (д, ІН, У - 8,8Гц.), 7,03 (д, 2Н у - 8,6Гц), 6,99 (д, ч 1Н, у - 2,5Гц), 6,78-6,70 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 9) - 5,0Гц), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,63 (Т, 2Н, У - 5,0Гу), 2,16 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 417 (Мк).
Пример Мо 37 « дю 2-А-(5-бенЗилокси-2-(4-зтоксифенил)-3-метил-индол-1-илметилі| фенокси) зтанол з
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, у) - 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н., У. - 8,8Гц), 7,11 (д, 1Н, с У ж 22ГЦ), 7,01 (д, 2Н, У - 6б8Гц), 6,78 (дд, 1ТН , У - в8,8Гц, У - 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 з (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 4,06 (кв, 2Н, У - 6,8Гц), 3,85 (т, 2Н, У - 5,0ГЦ), 3,63 (т, 2Н, у - 4,8Гуц), 2,14 (с, ЗН), 1,33 (т, ЗН, У - 6,9Гц); М5 ЕЇ т/2 507 (Мк).
Пример Мо 39 їз 2-4-(5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
ТН ЯМР (ДМСО) 7,40 - 6,60 (м, 16Н), 5,10 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н, 9 - 4,9Гц), со 3,53 (т, 2Н, У - 5,0ГЦ), 2,06 (с, ЗН). - Пример Мо 40 2-А-(5-бензилокси-2-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол ве Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, 9 -7,0Гц), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, У - 8,8Гу), 7,11 о (д, 1Н, У - 22ГЦ), 7,00 (д, 1Н, 9 - 7,9ГЦ), 6,90 (д, 1Н, 5,0Гц), 6,82 - 6,75 (м, 6Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н, У - 5,0Гу), 3,63 (т, 2Н, У - 5,0ГцЦ), 2,15 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 507 (Ма).
Пример Мо 41 2-4-(5-бензилокси-2-(4-изогфопоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, У - 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 (д, 2Н, у - 8,7ГЦ), 7,17 (д, 1Н, У о - 8,7ГЦ), 7,11 (д, ІН, У - 24ГЦ), 6,99 (д, 2Н, 7. - 8, 6Гц), 6,79 (дд, ІН, 9) - 24Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), іме) 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с 1Н), 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 3,85 (т, 2Н, у - 4,8Гц), 3,63 (т, 2Н, У - 5,1Гц), 2,13 (с, ЗН), 1,30 (д, 6Н, У - 5,9Гц); М5 ЕЇ т/2 521 (Маю). 60 Пример Мо 42 2-А-(5-бензилоксм-2-(4-дциклопентилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Т.пл. - 129 - 1312С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 2Н, 9 - 7,2Гц), 7,38 (т, 2Н, У - 7,2Гц), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 9 - 8,8ГЦ), 7,18 (д, ІН, У - 8,8ГЦ), 7,11 (д, ІН, У - 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 6,79 (дд, 1Н, у - 8,8Гц, 24Гц), 6,74 (с, 4Н) , 5,15 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 4,84 - 4,80 (м, 1Н) , 4,79 (т, ІН, у - б5 5,7Гц), 3,86 (т, 2Н, 97 - 4,8ГцЦ), 3,63 (КБ, 2Н, 2 - 51ГЦ), 2,15 (с, ЗН), 1,96 - 1,87 (м, 2Н), 1,77 - 1,65 (м, 4Н), 1,62 - 1,53 (м, 2Н); ИК (КВг) 3490 ушир., 2920, 1620 см"!; М ЕЇ т/2 547 (Мк).
Пример Мо 43 2-А-(5-бензилокси-2-(4-трифторметилфенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, у - 81Гц), 7,59 (д, 2Н, у - 7,9Гц), 7,47 (д, 2Н, у - 8,3Гц), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 7,18 (д, ІН, У - 24Гу), 6,87 (дд, ІН, У - 81Гц, 2,4Гц), 6,77 - 6,68 (м, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,81 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, 7. - 51Гц), 3,63 (т, 2Н, 7. - 51Гу), 2,19 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 531.
Пример Мо 44 2-(А- |(З-бензилокси-2- (4-метилфенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенокси) зтанол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 9 - 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1Н, 9 - 2,4Гц), 6,81 (дд, 1Н,
У - 24Гц, 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 3,85 (т, 2Н, у) - 4,8Гуц), 3,63 (т, 2Н, у - 4,9ГЦ), 2,34 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 477 (Ма).
Пример Мо 45 2-А-(5-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Т.пл. - 110 - 1132С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, 9 - 6,8Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,42 - 7,37 (м, 1), 7,25 (д, 1Н, 7 - 9,0ГЦ), 7,14 (д, ІН, У - 24Гц), 683 (ддо, 1Н, у - 8,8Гц, у - 2,5Гц), 6,76 - 6,70 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,85 (Т, 2Н, У - 52ГЦ), 3,63 (т, 2Н, 7. - 5,0Гц), 2,16 (с, ЗН);
М5 ЕЇ т/з: 497 (Ма).
Пример Мо 46 2-А-(5-бензилокси-2-(2,4-диметоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Масло; "Н ЯМР(ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 9 - 7,5Гц), 7,39 - 7,35 (м, 2Н), 7,31 - 7,28 (м, 1Н), 7,16 - 7,06 (м,
ЗН), 6,82 - 6,72 (м, 5Н), 6,68 (д, ІН, 9 - 2,2ГЦ), 6,61 (дд, ІН, У - 2,4Гц, 8,3ГЦ), 5,0 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,85 (д, 1Н, 9 - 6,3ГЦ), 4,69 (д, 1Н, у - 6,3ГцЦ), 3,63 (т, 2Н, 9 - 6,9ГЦ), 3,58 (с, ЗН) , 3,46 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н, У - 6,9ГЦ), 1,80 (с, ЗН). с
Данньсе для З-метилиндолфенилзтилбромидов г)
Схема 11 й хи
М М до-- -
Реп, СВга «- о с рі Примерь Ме Ма 35 - 45 й Примерьі Ме Мо 47 - 57 « он Ве « з ші я "б5-0 и? .
З щ» со і
Ве - то»
Пряерт| хо со 25 о ю 5 б5
Зксперементальная ьетодика синтеза З3-метилиндол-фенетилбромида
Способ 5
Иллюстрируется примером Мо 50
Пример Мо 50 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(2-бромотокси) бензил|-3-метил-1Н-индол
К раствору соединения из примера Мо 38 (3,3г, 5,8ммоль) в ТГФ (5Омл) добавляли СВг у (2,9г, 8,7ммоль) и
РРН» (2,3г, 8,7ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение Зч, а затем упаривали и хроматогра-фировали на силикагеле, применяя градиентное злюирование смесью ЕАс/гексан состава от 1 : 4 до чистого Е(ОАс с получением 3,2г белого твердого вещества:
Т.пл. - 131 - 1342с; "Н ЯМР (ДМСО) 7,64 - 7,30 (м, 10Н), 7,29 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,20 (д, 1Н, 9 - 8,8Гц) 7,12 - 7,09 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, У - 8,8, 2,4Гцщ), 6,77 - 6,73 (м, 4Н) , 5,16 (с, 2Н),, 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, у - 5,3Гц), 3,73 (т, 2Н, У - 5,5ГЦ), 2,15 (с, ЗН); М5 ГРАВ 631/633 (М «з НУ, присутствует Вг).
Физические характеристики индолфенетилбромидов
Следующие соединения бьли получень! согласно схеме 11, как описано в способе 5, при применений 75 соответствующим образом замещенньх производньх индола, вьібранньїх из Мо 35 - Мо 45.
Пример Мо 47 1-І4-(2-бромзтокси) бензил|-2-фенил-3З-метил-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,57 - 7,32 (м, 7Н), 7,13 - 7,02 (м, 2Н),, 6,74 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н,
У - 5,2ГЦ), 3,71 (т, 2Н, У - 5,5ГЦ), 2,20 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 419 (М.Ю).
Пример Мо 48 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-(4-(2-бромзтокси)-бензил|-3-метил-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,27 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 7,17 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 7,03 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, у - 2,5Гц), 6,80 - 6,69 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, у. - 54ГЦ), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,72 (т,2Н,У - 5,5ГЦ), 2,16 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 479 (Ма). с
Пример Мо 49 о 5-Бензилокси-2-(4-зтоксифенил)-1-І(4-(2-бромотокси) бензил|-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 118 - 120"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, У - 7,3Гц), 7,41 - 7,26 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, У - 8,8Гц),
ТЛІ (ід, тн, У - 22Гц), 7,01 (д, 2Н, У - 68Гу), 6б,/в(дд, 1Н У - 88Гц, 9 - 24Гц), 6,78 - 6,74 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,22 - 4,18 (м, 2Н), 4,04 (кв, 2Н, 9 - 6,8Гц), 3,72 (т, 2Н, 9У - 5,5Гц), 2,14 (с, со ЗН), 1,33 (т, ЗН, У - 7,0Гуц); М5 ЕЇ т/2 569 (М.Ю). «г
Пример Мо 51 5-Бензилокси-1-(4-(2-бромотокси) бензил|/|-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол --
Т.пл. т 114 - 1162; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 2Н), 7,45 - 7,20 (м, 8Н), 7,14 (д, 1Н, У - 24Гц), 6,83 (дд, со 1Н, у - 2,7Гц, 9,0Гц), 6,80 - 6,70 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 4,19 (т, 2Н, У - 5,27ГЦ), 3,72 (т, 2Н, У - 6,4ГЦ), 2,15 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/:2 543 (Мк); СНМ рассчитан для С34Н27ВгЕМО». в
Пример Мо 52 2-Бензо|1,3|диоксил-5-ил-5-бензилокси-1-І4-(2-бромзтокси) бензил|-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 133 - 1367С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, У - 7,0Гц), 7,41 - 7,38 (м, 2Н), 7,35 - 7,30 (м, 1Н), 7,19 « дю (д, 1Н, 7 - 8,8ГЦЩ), 7,11 (д, 1Н, 9 - 2,2ГЦЩ), 7,00 (д, 1Н, У - 7,9ГЦ), 6,90 (д, 1Н, 1,4Гц), 6,82 - 6,78 (м, -о 2Н), 6,77 (с, 4Н) , 6,07 (с, 2Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 420 (т, 2Н, 7. - 5,5ГЦ), 3,73 (т, 2Н, У. - с 5,2ГЦ), 2,15 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 569 (Мк). :з» Пример Мо 52а 5-Бензилокси-1-(4-(2-бромотокси) бензил/|-2-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол 415 Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,42 (м, 4Н), 7,40 - 7,30 (м, 6Н),, 7,20 (д, ІН, У - 8,8Гц), 7,12 - 7,10 (м, їз 2Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 6,81 (дд, ІН, У - 8.а8Гц, 2,4Гц), 6,78 (с, 4Н) , 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, У - 5,0Гу), 3,72 (т, 2Н, У - 54ГЦ), 3,63 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) ; М5 РАВ т/: 662 (М я Н к). (ее) Пример Мо 53 - 5-Бензилокси-1-І4-(2-бромзтокси)бензил/|-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 125 - 128"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, У - 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 (д, 2Н, у - 8,7Гц), о 7,17 (д, 1Н, у - 8,7ГЦ), 7,11 (д, 1Н, 9 - 2,4ГЦ), 6,99 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, 9 - 2,4Гц, 8,8Гц), с 6,73 (с, 4Н) , 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 9. - 5,9ГуЦ), 3,72 (т, 2Н, У - 4,4ГЦ), 2,13 (с, ЗН), 1,30 (д, 6Н, У - 5,9Гц); М5 ЕЇ т/2 583 (М'к).
Пример Мо 54 5-Бензилокси-1-І4-(2-бромотокси) бензил/|-2-(4-циклопентилоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 110 - 11272; 7,47 (д, 2Н, 7 - 7,0Гц), 7,38 (т, 2Н, 9 - 7,0Гщ), 7,35 - 7,28 (м, 71Н) , 7,25 (д, 2Н, (Ф, У 8,8ГЦ), 7,18 (д, 1Н, У - 8,8ГЦЩ), 7,11 (д, ІН, У - 2,4Гц), 6,98 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, У - ка 8,бГц, 2,4Гц), 6,78 - 6,74 (м, 4Н) , 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,86 - 4,83 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н, У - 5,3ГЦ), 3,73 (т, 2Н, 9) - 5,5ГЦЩ), 2,15 (с, ЗН) , 2,00 - 1,87 (м, 2Н) , 1,79 - 1,65 (м, 4Н), 1,63 - 1,56 (м, 6о 2Н); ИК (КВг) 2950, 2910, 1610 см"; МУ ЕЇ т/г 609, 611 (Мк, присутствует Вг).
Пример Мо 55 5-Бензилокси-1-І4-(2-бромотокси) бензил|-3-метил-2-(4--трифторметилфенил)-1Н-индол
Т.пл. - 106 - 1092; "Н ЯМР (ДМСО) 7,83 (д, 2Н, У - 81Гц), 7,60 (д, 2Н, 9 - 7,9Гц), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н, 94 - 8,6ГЦ), 7,39 (т, 2Н, У - 7,0Гц), 7,18 (д, 1Н, У - 22Гуц), 6,87 (дд, 1Н, У - 9,0Гц, 2,6Гу), 65 6,77 - 6,71 (м, 48), 522 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 420 (Т, 2Н, 2 - 5,93ГЦ), 3,72 (т, 2Н, 7 - 5,3Гц), 2,20 (с,
ЗН); ИК (КВг) 2910, 2850, 1620 см"; М5 ЕЇ т/г 595, 593 (М.Ю).
Пример Мо 56 5-Бензилокси-1-І4-(2-бромотокси) бензил|-3-метил-2-(4-метилфенил)-1Н-индол
Т.пл. - 82 - 952С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, 9 - 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, 1ІН, У - 2.4Гу), 6,81 (дд, 1Н, У - 24Гу, 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 515 (с, 2Н), 510 (с, 2Н) , 4,19 (т, 2Н, 9У - 553Гц), 3,72 (т,2Н,У - 44Гу), 2,34 (с, ЗН),, 2,15 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 539 (Мк).
Пример Мо 57 5-Бензилокси-1-І(4-(2-бромотокси)бензил|-3-метил-2-(4-хлорфенил)-1Н-индол "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, у - 6,8Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н, 70.4 ж 9,0ГЦ), 7,14 (д, 1Н, 7У - 2,4Гц), 6,83 (дд, ІН, У - 88Гц, 9) - 2,5Гц), 6,72 (м, 4Н), 5,17 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,19(т,2Н, У) - 5,5Гц), 3,72 (т, 2Н, У - 5,5ГЦ), 2,16 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 559 (Ма).
Даннье для некоторьїх З-метилиндол-фенилзтилхлоридов, используемьх в качестве промежуточньх соединений
Схема 12 19 СІ й
Ки Мод М 03.0 шт СО
Н (в)
Примери Ме Ме 17 - 18,20 5 К с
САС (99847-87-7) и Примерьх Ме Ме 58-Ю) сі с і е о с « у - сі со «
Примермі х| а « щ З с
Із» Зкспериментальная методика синтеза З-метилиндол-фенетилхлорида
Способ 5а
Иллюстрируется примером Мо 58
Б-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-І4-(2-хлорзтокси). бензил|-3-метил-1Н-индол ве К раствору 9,7г, (0,0231моль) 5-бензилокси-3-метил-2-(3-бензилоксифенил)-1Н-индола (индол из примера Мо (ее) 17) в 8Омл безводного ДМФА добавляли 0,85г гидрида натрия (6095 в минеральном масле). После з перемешивания зтой смеси в течение 30 минут (до того времени, когда вьіделение пузьірьков больше не наблюдалось) добавляли 4,8г 1-хлорметил-4-(2-хлорзтокси) бензола СА Мо. (99847-87-7|. Реакционной смеси «їз» 20 давали прореагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 200мл зтилацетата и затем промьівали водой (З х 100мл) . Органический раствор собирали, промьівали насьщенньім со раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и вьшаривали досуха в роторном испарителе. Продукт перекристаллизовьівали из зтилацетата.
Т.пл. - 125 - 127"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (д, 2Н, У - 6,8Гц), 7,40 - 7,35 (м, 7Н), 7,33 - 7,28 (м, 59 2), 7,23 - 7,21 (д, 1Н, у - 8,8ГЦ), 7,13-7,12 (д, ІН, У - 22ГЦ) 7,07 - 7,04 (м, 1Н) , 6,94 - 6,92 (д, 2Н,
ГФ) - 61Гц), 6,83 - 6,80 (дд, 1Н, 9) - 2,5Гц, У - 6,3Гц), 6,78 - 6,72 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 5,04 7 (с, 2Н), 4,13 - 4,10 (т, 2Н, 7. - 51Гуц), 3,86 - 3,84 (т, 2Н, у - 5,1ГЦ), 2,14 (с, ЗН); М5 Е! 587 (Мк); СНМ рассчитан для Сз8НзаСІМО»з.
Физические характеристики для индол фенетилхлоридов бо Следующие соединения бьіли получень! согласно схеме 12, как описано в способе ба, при применений соответствующим образом замещенньїх производньїх индола Мо 18, Мо 20.
Пример Мо 59 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил)-1-І(4-(2-хлорзтокси)бензил|-3-метил-1Н-индол бе Т.пл. - 88 - 912С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,49 - 7,43 (м, 4), 7,43 - 7,28 (м, 7Н), 7,26 - 7,21 (м, 2Н), 7,13 - 7,09 (м, 2Н), 6,88 - 6,72 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н)., 5,11 (с, 2Н), 4,13 (т, 2Н, У - 5,2Гц), 3,87
(т, 2Н,У 5,2 Гу), 2,16 (с, ЗН) ; М5 ЕЇ т/2 605 (Мк); СНМ рассчитан для Сз8НззСІєМО 3.
Пример Мо 60 5-Бензилокси-1-І4-(2-хлорзтокси)бензил|-3-метил-2-(4--рифторметоксифенил)-1Н-индол
Т.пл. - 108 - 110С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,49 - 7,48 (м, 6Н), 7,40 - 7,25 (м, 4Н), 7,17 - 7,16 (д, 1ІН, у - 2,9Гц), 6,88 - 6,84 (м, 1Н), 6,77 - 6,72 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 5,14 - 513 (д, 2Н, 7 - 2,3Гуц), 4,16 - 4,11 (м, 2Н), 3,89 - 3,84 (м, 2Н), 2,19 - 2,17 (м, ЗН); ИК 3400, 2900, 1600 см"; М5 ЕЇ т/2 566 (МУ; СНМ рассчитан для С32Н»7СІЄЗМО» ня 0,25850.
Аминозтоксииндольі 70 Схема 13
Ї 2 (Аминь) х їх ї-
З Чу ТГФ, когда! М Ми
М ХХ: Вг или 7 (Дминь)
МА, КІ, ког; І о Ці ха да о й Й Примерь Мо Ме 61-84...
Х / Примерь Ме М» 47 - 60 2 о х у че хи с (8) з ій с « - пемерж х 00019,
Мо. 61 ОВп 4-ОЕЇ ГІ со і «
Мо. 62 ОВп Н ІЧ « ші с ;» мо. 63|ОВп 4-ОВп МІ щ» бо Мо. 64 ОВп 4-ОВп М д С їз 50 о Мо. 65 ОВп 4-ОВп Х
М
Ф) Що іме)
Мо. 66 ОВп 4 -ОВп бо М б5
Мо. бва ОВп 4-ОВп у
ЇМ й х
Мо. 69 ОВп 4-ОВп / ї)-
Мо. 70 ОВп 4 -ОВп с
Мо. 71 ОВп 4 -ОВп (5)
ЇМ с
Мо. 71а ОВп 4-ОВп т
ОА й с
ЇМ
)
Мо. 72а|ОВп 4-Е ГІ шщ с . и?
Мо. 725 |ОВп 4-СІ
М г» (ее) - Мо. 73 ОВп 34-ОСНгО- ГІ г» с
Мо. 74 ОВп 4-О-ІРг ГІ й і іме)
Мо. 75 ОВп 4-СНЗ М й і
Мо. 76 ОВп 3-ОВп ГІ й і в Мо.82 ОВп 4-ОВп с
Мо.83 ОВп 4-ОВп
Ні х с зо М М-- « «-
Мо.84| ОВп 3-ОМе ІЧ со
Зкспериментальная методика синтеза З-метиламинозтоксииндола «
Способ 6
Иллюстрируется примером Мо 63 - с Замещение бромида и 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-З-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол ,» Раствор соединения из примера Мо50 (3,2г, 5,0ммоль) в ТГФ (50Омл) обрабатьшвали пиперидином (5,Омл, 5Оммоль) и нагревали с обратньм холодильником. Через 5 часов реакционную смесь упаривали и поглощали ЕЮОАс, промьзвали насьщенньм МанНсСоО»з ОО сушили над Ма5О5 и проводили колоночную хроматографию на ї силикагеле, применяя градиентное злюирование с изменением от смеси Е(Ас/гексан до чистого ЕЮАс. со Продукт (2,7г) представлял собой белое твердое вещество с
Т.пл. - 93 - 952С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,46 (м, 4Н), 7,42 - 7,38 (м, 4Н), 7,38 - 7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, - 2Н, у - 8,8ГЦ), 7,19 (д, 1Н, У - 9,0Гц), 7,12 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, 71Н, 7 - 8,8, 2,4Гц), 6,73 (с, 4Н), їз 20 5715 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 7. - 5,7Гщ), 2,60 - 2,50 (м, 2Н), 2,41 - 2,30 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН) 1,47 - 1,42 (м, АН), 1,36 - 1,32 (м, 2Н); М5 ЕГАВ 637(М я НУ). со Альтернативная методика
Способ ба
Замещение хлоридов
Иллюстрируется примером Мо 76
ГФ) Пример Мо 76 5-Бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол ді К раствору 11г (0,00953моль) 5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-1-І4-(2-хлорзтокси) бензил|-3-метил-Л1Н-индола (пример Мо58) в 1ї0мл ДМФА добавляли 1,1мл (0,0112моль) пиперидина и 0,9 г 60 (0,0561моль) йодистого калия. Реакционную смесь нагревали до -40- 5 0"С в течениє 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температурь! добавляли 150мл зтилацетата и смесь промьівали водой (З х 100мл). Органический раствор собирали, промьівали насьіщенньїм раствором соли, удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и вьіпаривали с получением 1,0г продукта после его очистки.
Т.пл. - 125 - 126"С; ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,45 (д, 2Н, у - 7,2Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,33 - 7,28 (м, бо 2Н), 7,23 - 7,21 (д, ІН, 9 - 9,0ГЦ), 7,13 - 7,12 (д, 1Н, у - 2,4Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н) , 6,95 - 6,91 (м,
2Н), 6,83 - 6,80 (дд, ІН, 9 - 24Гц, У - 6,3ГЦ), 6,75 - 6,70 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н) , 5,02 (с, 2Н), 3,93 - 3,90 (Т, 2Н, у - 6,0ГЦ), 2,56 - 2,53 (т, 2Н, 7 - 5,9ГЦ), 2,49 - 2,48 (м, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,46 - 1,40 (м, 4Н), 1,95 - 1,31 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см"; М5 ЕЇ т/2 636 (Мк); СНМ рассчитан для С/3НааНьОз 0,25Н»о0.
Физические характеристики для аминозамещенньх соединений
Следующие соединения бьіли получень! согласно схеме 13 с использованием способа 6, за исключением соединений Мо76б -Мо84, которне бьіли получень с использованием способа ба.
Пример Мо 61 70 5-бєнзилокси-2-(4-зтоксифенил)-з-метил-1-(4--2- пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол
Т.пл. - 188 - 1912; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, у - 7,3Гц), 7,40 - 7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, 1Н, У - 8,8Гц),
ТЛІ (д, 1Н, 2 - 22ГЦ), 7,01 (д, 2Н, У - 6,8Гц), 6,78 (дд, ІН, У - 8,8Гц, у - 2,4Гу), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 50 (с, 2Н) , 4,05 (КБ, 2Н, у - 6беГЦ), 3,93 (т, 2Н., У - 6,0ГЦ), 2,55 (т, 2Н, У - 5,7Гц), 2,41 - 2,35 (м, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,46 - 1,40 (м, 4Н), 1,38 - 1,30 (м, 5Н); М5 ЕЇ т/2 574 (Ме).
Пример Мо 62 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,43 (м, 4Н) , 7,42 - 7,37 (м, 5Н), 7,33 - 7,30 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, У - 8,8ГЦ), 7,14 (д, ІН, У - 2,4ГЦ), 6,81 (д, 1Н, у - 6,6Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н),, 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н,9- 61Гу), 2,81 - 2,75 (м, 2Н),, 2,68 - 2,59 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 1,58 - 1,43 (м, 8Н); М5 ЕЇ т/2 544 (Ме).
Пример Мо 64 5-БенЗилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илотокси) бензил|-1Н-индол
Т.пл. - 106 - 107"С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, У - 8,3Гц), 7,41 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,30 (м, 2Н), 7,29 (д, 2Н, 7 - 8,8Гщ), 7,19 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 7,14 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, 7 - 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 9 - 5,9Гц), 2,76 (т, 2Н, 9 - 5,914), 2,64 - 2,56 (м, СМ
ДН), 2,15 (с, ЗН), 1,58 - 1,44 (м, 8Н); М5 ЕГАВ т/2 651 (М к Н ю). о
Пример Мо 65 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4--2-диизопропиламино-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол
Т.пл. - 148 - 150"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, У - 8,3Гц), 7,41 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,32 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, 7 - 8,8ГЦ), 7,19 (д, 1Н, У - 9,0ГЦ), 7,13 - 7,08 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, У - 8,8Гц, 2,4Гц), 6,76 - со в,68 (м, 4Н), 5,14 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 7 - 7,0Гу), 2,95 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, «ЖК
У ж 7,0Гц), 2,15 (с, ЗН), 0,93 (д, 12Н, У - 6,4Гц); М5 РАВ т/2 653(М я Н тк).
Пример Мо 66 - 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(-2-бутилметиламино-1-илотокси) бензил)| -ТН-индол с
Т.пл. - 101 - 1042С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, у - 7,5Гц), 7,40 - 7,25 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 7,12 - 7,08 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, У - боГц, У - 24Гц), 6,72 (с, 4Н) , 5,14 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,10 З (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 7 - 5,9Гц), 2,64 - 2,59 (м, 2Н), 2,35 - 2,29 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,40 - 1,91 (м, 2Н), 1,25 - 1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН, 7,2Гц); М5 ЕЇ т/2 638 (Ме).
Пример Мо бба « 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1--4-диметиламино) зтокси|бензил)-1Н-индол з тля, 123- 12426. с Пример Мо 67 ; з» 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-(2-метилпиперидин-1-ил). зтокси|бензил)-1Н-индол
Т.пл. - 12176.
Пример Мо 68 1» 15 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-І(2-(3-метилпиперидин-1-ил). зтокси|бензил)-1Н-индол
Т.пл. - 9076. (ее) Пример Мо 69 - 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-(4-метилпиперидин-1-ил). зтокси|бензил)-1Н-индол
Т.пл. - 982С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 4Н, у - 7,2Гц), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,31 (м, 2Н), 7,28 (д, ї- 2Н, у - 8,6ГЦ), 7,19 (д, 1Н, У - 9,0ГЦ), 7,12 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, У - 88Гц, 24Гц), 6,73 (с, 4Н), «со 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, у - 5,9Гц), 2,85 - 2,78 (м, 2Н), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,97 - 1,87 (м, 2Н), 1,55 - 147 (м, 2Н), 1,30 - 1,20 (м, 1Н), 1,15 - 1,02 (м, 2Н), 0,85 (д,
ЗН, у - 6,6Гуц); М5 еві т/2 651 (М я 1) к.
Пример Мо 70 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-|2 ((цис) -2,6-диметилпиперидин-1-ил) зтокси) (Ф; бензил)-1Н-индол ка Т.пл - 106 - 107"С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (Д, 4Н, У - 81Гц), 7,42 - 7,36 (м, 4Н), 7,37 - 7,31 (м, 2), 7,29 (д, 2Н, 7 - 8,8Гц), 7,18 (д, ІН, У. - 8,8Гц), 7,14 - 7,09 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, у - 8,8Гц, 2,4 Гц), 6,72 (с, бо 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 511 (с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, 9У - 7,0Гц), 2,84 (т, 2Н, У - 6,6Гц), 2,44 - 2,37 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,60 - 1,43 (м, ЗН), 1,32 - 1,18 (м, 1Н), 1,16 - 1,06 (м, 2Н), 1,01 (д, 6Н, У - 6,2Гц).
Пример Мо 71 5-Бензилокси-2- (4-бензилоксифенил) -З-метил-/4-(2-(1,3,3-триметил-б-аза-бицикло| 3,2,Цокт-6б-ил) зтокси) бензил)-1Н-индол 65 Т.пл. - 1077; М5 Е5І т/2 705 (М к 1) к.
Пример Мо 71а
(15,4К)-5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилі4-(2-(2-аза-бицикло (2,2, гепт-б-ил) зтокси) бензил)-1Н-индол (15,2К)-2-аза-бицикло 1|2,2,1|) гептан, использовавшийся для замещения бромида, получали согласно
Методике, описанной в Зуп. Сотт. 26(3), 577 - 584 (1996).
Т.пл. - 95 - 1002С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,32 - 6,55 (м, 21Н), 5,10 - 4,90 (м, 6Н), 3,69 (т, 2Н, 7 - 5,9Гц), 2,65 - 2,5 (м, ЗН), 2,10 (с, 2Н), 2,0 (с, ЗН), 1,50 - 1,0 (м, 7Н).
Пример Мо 72 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илотокси) бензил|-1Н-индол
Масло; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,43 (м, 2Н), 7,42 - 7,33 (м, 4Н), 7,32 - 7,20 (м, 4Н), 7,13 (д, 1Н, у - 2,АГц), 6,83 (дд, 1Н, У - 2,4Гуц, 6,7Гц), 6,71 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, у. - 5,9Гу, 3,20 (м, 4Н),, 2,74 (т, 2Н, У - 6,0ГцЦ), 2,15 (с, ЗН), 1,60 - 1,40 (м, 8Н); М5 ЕЇ т/2 562 (Маю).
Пример Мо 72а 5-БенЗилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1- |4- (2-пиперидин-1-илзтокси) бензилі -1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,32 - 6,53 (м, 16Н),, 5,00 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н, у - 5,8Гуц), 3,22 - 3,14 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н, У - 5,8Гц), 2,0 (с, ЗН), 1,29 - 1,17 (м, 6Н).
Пример Мо 726 5-Бензилокси-2- (4-хлорфенил) -3-метил-1-І(4- (2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,52 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,46 (д, 2Н, У - 6,8Гц), 7,41 - 7,37 (м, 4Н), 7,35 - 7,29 (м, 1), 7,25 (д, 1Н, у - 9,0ГЦ), 7,14 (д, 1Н, у - 2,4Гц), 6,83 (дд, 1Н, .) - 8,8Гц, 2,5Гц), 6,72 - 6,65 (м, 4Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н, 7. - 5,9ГцЦ), 2,55 (т, 2Н, У. - 6,0ГцЦ), 2,41 - 2,26 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 1,44 - 1,39 (м, 4Н), 1,38 - 1,29 (м, 2Н); М5 ЕЇ т/2 564 (Ма).
Пример Мо 73 5-Бензилокси-2- ІЗ,4-метилендиоксифенил/д|-3-метил-1-І4--2-пиперидин-1-илзтокси) бензил|-1Н-индол с 29 Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 2Н, у - 7,0ГЦ), 7,41 - 7,37 (м, 2Н), 7,33 - 7,29 (м, 1), 719(д, 1Н,9У- ДЛ «У 8,8ГЦ), 7,11 (д, ІН, У - 22ГцЦ), 7,00 (д, 1Н, у - 7,9Гц), 6,90 (д, 1Н, 1,4Гц), 6,82 - 6,78 (м, 2Н), 6,74 (с, 4Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, у - 6,0Гуц), 2,56 (т, 2Н, 7 - 6,0ГуЦ), 2,41 - 2,35 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,48 - 1,41 (м, 4Н),, 1,38 - 1,28 (м, 2Н); М5 ЕЇ т/2 574 (Мк).
Пример Мо 74 со 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил|)|-3-метил-1-І(4--2-пилеридин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол «І
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, У - 7,7Гц), 7,42 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 (д, 2Н, У - 8,7Гц), 7,17 (д, 1Н, у - 8,7ГЦ), 7,11 (д, ІН, У - 2,4Гуц), 6,99 (д, 2Н, 2 - 8,6Гц), 6,79 (дд, 1Н, у - 24Гц, 8,8Гц), 6,73 (с, 4Н), - 5,14 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,70 - 4,60 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н, у - 5,7Гц), 2,55 (т, 2Н, 5,7Гц), 240 - 2,30 Цосоо (ушир.с, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,50 - 1,40 (м, 4Н), 1,40 - 1,30 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, У - 6,2Гц); М5 ЕЇ т/2 588 (Мк). п Мо 75 ч ример 5-Бензилокси-2-(4-метилфенилі|-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол
Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (д, 2Н, У - 7,2Гц), 7,45 - 7,18 (м, 8Н), 7,12 (д, ІН, У - 2,4Гц), 6,81 (дд, 1Н,
У - 24Гц, 8,6ГуЦ), 6,73 (с, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н) , 3,92 (т, 2Н, 7 - 5,9ГЦ), 2,55 (т, 2Н, у - « 20 5,9Гц), 2,45 - 2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, ЗН), 1,50 - 1,40 (м, 4Н), 1,48 - 1,35 (м, 2Н); М5 ЕЇ т/2 544 (Мк). -о
Пример Мо 77 с 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси) бензилі|-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол :з» Т.пл. - 103 - 1052С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,45(Д, 2Н, у) - 8,1Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,32 - 7,29 (т, 2Н, 7,0Гщ), 7,23 - 7,21 (д, ІН, у - 8,7ГЦ), 7,13 - 7,12 (д, ІН, у - 2,1Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н), 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 6,83 - 6,80 (м, 1), 6,75 - 6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90 - 3,87 (т, 2Н, «» У - 6,0Гц), 2,76 - 2,73 (т, 2Н, У - 6,0Гц), 2,49 - 2,48 (м, 4Н),, 2,13 (с, ЗН), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см"; М5 ЕЇ т/2 650 (М); СНМ рассчитан для С4/НавМ2Оз. со Пример Мо 78 - 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фтор-фенилі|-3-метил-1-І4-(2-го-теридин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол їх 50 Т.пл. - 125 - 1282С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,45 (м, 4Н), 7,43 - 7,28 (м, 7Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 7,14 - 7,09 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1Н, 9 - 24Гц, 8,8Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 со (т, 2Н, 7 - 598ГЦ), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,41 - 2,36 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,45 - 1,40 (м, 4Н), 1,40 - 1,31 (м, 2Н); М5 ЕЇ т/: 654 (Мк); СНМ рассчитан для САЗНАЗЕМ»2Оз.
Пример Мо 79 5-Бєнзилокси-2-(4-бензилокси-3-фтор-фенил|/|-3-метил-1-І(4-(2-азепан-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол о Т.пл. - 122 - 1242С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,28 (м, 10Н), 7,26 - 7,20 (м, 2Н), 7,15 - 7,10 (м, 2Н), 6,88 - 6,76 (м, 2Н), 6,70 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,92 - 3,86 (м, 2Н), 2,82 - 2,65 (м, іме) 2Н), 2,65 - 2,55 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,60 - 1,4 (м, 8Н); М5 ЕЇ т/2 668 (Мк); СНМ рассчитан для С. НаБЕМ2Оз.
Пример Мо 80 60 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-І(4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 86 - 87"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,49 (м, 2Н), 7,46 - 7,31 (м, 4Н), 7,24 - 7,21 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 7,15 - 7,14 (д, ІН, 9. - 2,3Гц), 7,00 - 6,93 (м, 2Н), 6,88 - 6,81 (м, 2Н), 6,75 (с, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,12 (с, 2), 3,96 - 3,92 (т, 2Н, 7. - 5,9ГщЩ), 3,71 (с, ЗН), 2,59 - 2,55 (т, 2Н, 9. - 5,8Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,18 (с,
ЗН), 1,49 - 1,42 (м, 4Н), 1,37 - 1,34 (м, 2Н); М5 ЕЇ т/2 561 (М); СНМ рассчитан для С37На0М2Оз ж 0,25 НЬО. бо Пример Мо 81
5-Бензилокси-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илоатокси). бензилі|-2-(4--рифторметоксифенил)-1Н-индол
Т.пл. - 107 - 108"; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,52 - 7,45 (м, 6Н), 7,41 - 7,26 (м, 4Н), 7,17 - 7,16 (д, 1ІН, у - 2,3Гц), 6,87 - 6,84 (дд, ІН, 7 - 2,3Гц, У - 6,4Гц), 6,75 - 6,68 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,95 - 53,91 (т, 2Н, уУ - 5,9Гц), 2,58 - 2,54 (т, 2Н, у) - 5,9Гц), 2,38 - 2,34 (м, 4Н), 2,17 - 2,15 (с, ЗН), 1,49 - 1,42 (м, 4Н), 1,35 - 1,34 (д, 2Н, У - 4,9Гц); ИК 3400, 2900, 1600 см"; М ЕЇ т/2 615 (Мк); СНМ рассчитан для
С37Н37РзМ2Оз.
Пример Мо 82 (2--4-(5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил| фенокси) зтил) циклогексиламин
Т.пл. - 87 - 90"С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,46 (дд, 4Н, У - 6,9Гц, 0,6Гц), 7,42 - 7,27 (м, 9Н), 7,19 (д, 1Н, у -
ОГуЦ), 7,14 - 7,08 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, 9 - 6б4Гц, 2,4Гц), 6,75 - 6,70 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,13 (с, 2), 3,89 (т, 2Н, У - 5,6), 2,84 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 1,80 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (м, 1Н), 0,96 - 1,19 (м, 5Н); М5 ЕЇ т/2 650 (Мк); СНМ рассчитан для Од4НавМ2О4.
Пример Мо 83 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2--(4-метилпиперазин-1-ил) зтокси| бензил)-1Н-индол
Т.пл. - 88 - 912; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (м, 4Н), 7,26 - 7,42 (м, 8Н), 7,19 (д, 1Н, У - 8,8), 7,10 - 1,12 (м,
ЗН), 6,80 (КБ, 1Н, У - 6,ЗГц, 2,4Гц), 6,73 (м, 4Н), 5,15 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, т 5,9ГЦ), 2,59 (т, 2Н), 2,42 (м, 4Н), 2,29 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,12 (с, СН); М5 ЕЇ т/2 652 (Мк) ; СНМ рассчитан для СазНа5М»2Оз.
Пример Мо 84 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси) бензил|-5-бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол
Т.пл. - 103 - 1052; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 - 7,45 (д, 2Н, У - 81Гц), 7,41 - 7,35 (м, 7Н), 7,32 - 7,29 (т, 2Н, 7,0Гщ), 7,23 - 7,21 (д, ІН, у - 8,7ГЦ), 7,13 - 7,12 (д, ІН, у - 2,1Гц), 7,06 - 7,03 (м, 1Н), 6,95 - 6,91 (м, 2Н), 6,83 - 6,80 (м, 1Н), 6,75 - 6,73 (м, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,90 - 3,87 (т, 2Н, сч
У - 6,0Гц), 2,76 - 2,73 (т, 2Н, 9 - 6,0Гц), 2,49 - 2,48 (м, 4Н),, 2,13 (с, ЗН), 1,51 (с, 8Н); ИК 3400, 2900 см"; М5 ЕЇ о т/2 650 (М); СНМ рассчитан для С4/НавМ2Оз.
Данньсе и методики для соединений из Таблицьї 11 (Таблица данньмх по испьітанию с рецептором зстрогена, дана ниже) текста со а х че « хи «- в ч | « у « 1 З с Примермі х| 9
МО85| Н Н ;» /
ЇМ ь МмОо86| нн 4 он - о Мо. 87). ОН Н й с М
Мо. 88 ОМе 4-ОН й
Ф) МІ іме)
Мо. 89). ОН 4 -ОМе во й
ЇМ б5
Мо. 90 ОМе 4-оМе / о,
Мо. 91 ОМе 4-оМе
С
Мо. 92). ОН 4-ОЕЇ и о,
Мо. 93). ОН 4-ОЕЇ
М
Мо.94 є 4-ОоН /
М у
Мо. 95). ОН Н се 2 й о
Мо. 96). ОН 4-ОоН / (о, о «
Мо. 97). ОН 4-ОоН
Ії «--
М
(ее) «І
Мо. 98). ОН 4-ОоН с «
Мо. 99. ОН 4-ОН - я і . х» М
Мо. 100). ОН 2-он
М т» - (ее) Мо. 101). ОН 4-оН Тл тд з с» 20 Мо. 102). ОН 4-он со а
Мо.103). ОН 4-ОоН -И іме) ---
Мо.104). ОН 4-ОоН бо ----
Мо.105). ОН 4-ОоН 65 щ
Мо. 107). ОН 4 -оН І їн щі - 1
Мо. 108). ОН 2 -оН М
Мо. 109). ОН 2 -оН 5
Мо. 110). ОН 4-ОоН / 5 о- с
Мо. 111). ОН 4-ОоН о
Су (ге)
Мо. 112). ОН 4-оН « «-
М (ге) «І
Мо. 113). ОН 4-ОН - с Мо. 114) ОН 4 -оН . т -07З5ЕИ
М
Мо. 115. ОН 2 -оН с» (ее) МІ - с»
Мо. 116). ОН АЕ со й й
М о Мо. 117). ОН АЕ во Мо. 118) ОН 3-ОМе4-ОоН / с)
Мо. 119) ОН 3'АЗОСНоО- 65 й
М
Мо. 120). ОН 4-О-ІРг й (о,
Мо. 121). ОН 4-О-ІРг
С
Мо. 122. ОН 4-О-Ср й (о,
Мо.123). ОН 4-СЕ
Й з Ії
ЇМ
Мо. 124). ОН 4-СНЗ й )
М
Мо.125). ОН 4-Сї й )
Е то (8)
Мо. 126). ОН 24-ОІтемШйоху /
Іо, їй «
Мо. 127). ОН 3-ОН (в) й «--
Е с «
Мо. 128). ОН 3-ОН о «
Мо.129). ОН 4-ОН, 3-Е / - я (о, ;»
Мо. 130). ОН 4-ОН, 3-Е ї» К (ее) з Мо. 131). ОН 3-ОМе / їз 50 І
ІЧ е)
Мо. 132). ОН 4-ОСЕЗ й
ЇМ
Ф) ка Гидрирование индолов, содержащих бензиловий зфир (зфирьї)
Способ 7 60 Иллюстрируется примером Мо 97 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4--2-пиперидин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Суспензию 1095 Ра/сС (1,17) в ЕЮН обрабатьвали раствором соединения Мо 63 (2,2г, З3,4ммоль) в смеси
ТГФ/ЕЮН. Добавляли циклогексадиен (б,0мл, бЗммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Катализатор отфильтровьівали на Целите и реакционную смесь упаривали и хроматографировали на б5 силикагеле, применяя градиентное злюирование смесью Меон/СН 2Сі» (от 1: 19 до 1 : 10) с получением
О,8г продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл. - 109 - 11372; СНМ рассчитан для СооНзоМоОз ж 0,5
Н.О; ТН ЯМР 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, У-8,6 Гц) 7,05 (д, ІН, у - 8,6Гц), 6,84 (д, 2Н, У - 8,8ГЦ), 6,79 (д, ТН, У - 22Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, у - 8,8, 2,4Гц), 5,09 (с, 2Н) , 3,95 - 3,93 (м, 2Н), 2,60 - 2,51 (м, 2Н), 2,39 - 2,38 (м, 4Н) , 2,09 (с, ЗН), 1,46 - 1,45 (м, 4Н), 1,35 - 1,34 (м, 2Н) / ИК 3350 (ушир.), 2920, 1620, 1510 см"; М5 (ЕЇ) т/2 456.
В альтернативном варианте соединения можно растворять в растворе ТГФ/ЕОН (или в других подходящих растворителях) и гидрировать при помощи Н» и 1095 Ра/С, используя либо баллон, либо гидрогенизатор Парра.
Обе методики являются зффективньми. Во многих примерах соединения бьли полученьй в виде кислотно-аддитивньїх солей. Методика получения соли с НСІ дана ниже (способ 8).
Способ 8 1,0г соединения из примера Мо 97 в виде свободного основания после процесса гидрирования, описанного вьіше, в большой пробирке растворяли в 20мл Меон. Зтот раствор обрабатьшвали медленньім добавлением 2,бмл 1,0н НСЇ и затем 4,О0мл дейонизированной водьі. Пробирка бьіла частично открьїта в атмосферу, чтобь поддерживать медленное испарение растворителей. Приблизительно через 10 минут начинали появляться 75 кристалль, и Через 4 часа раствор фильтровали и твердье кристалль! промьівали водой. Продукт представлял собой 0,42г бельїх кристаллических пластинок с температурой плавления 184 - 18570. Маточная жидкость дала дополнительно 0,30г белого твердого вещества с температурой плавления 177 - 18270. СНМ рассчитан для
СгоНз»2М2Оз к НОСІ я 1 НЬО.
В альтернативном варианте соединения могут бьіть получень! в виде четвертичньїх солей аммония. Ниже дана в качестве образца методика синтеза соединения Мо 107 (Способ 9).
Способ 9
Пример Мо 107 2- (4-Гидроксифенил)-3-метил-1- |4- (2-пиперидин-1-илзатокси) бензил|-1Н-индол-5-ол метиодид 0О,8г соединения из примера Мо 97 растворяли в 1ї8мл ТГФ и обрабатьшвали 2мл метилиодида. Раствор с нагревали с обратньм холодильником в течение часа. Реакционной смеси давали дойти до комнатной о температурь! и твердую фазу отфильтровьівали с получением 0,72г кристаллического твердого вещества. Т.пл. т 214 - 217"С, СНМ рассчитан для СооНз»М2Оз я СНуз/ ж- 0,5 НЬЮ.
Пример Мо 106 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І(4-(2-диметил-1-илотокси) бензил|-ІН-индол-5-ол метиодид ополучали 09 подобно Мо 107, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали Мо 100: Т.пл. - 245 - «т 2502С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, У - 8,4Гц), 7,05 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,84 (д, 1ІН, 2 - 86Гц), 6,81 - 6,75 (м, 6Н) , 6,56 (дд, ІН, У - 24Гц, 8,7Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (м, 23), 3,70 (т; (-7- 2Н, У - 4,6ГЦ), 3,11 (с, 9Н), 2,09 (с, ЗН) ; ИК (КВг) 3250, 1500, 1250; М5 ЕЇ т/2 416 (Мк); СНМ рассчитан для со
СовНовМ2Оз ж 1,09 СНзі ї- 0,8 Н2О. 3о Физические характеристики конечньїх, незащищенньїх соединений -
Следующие соединения являются либо свободньіми основаниями, либо солями образуемьми с НОСІ, либо солями, образуемьми с уксусной кислотой (ацетатами). Они бьіли получень! согласно методике, описанной в способе 7, с использованием соответствующих простьїх бензиловьїх зфиров в качестве полупродуктов. В тех «ф случаях, когда соединение из таблиць 1 не содержит свободную фенольную функциональность, зто значит, что не бьло необходимости его дебензилировать, и способ 7 не применяли. Ниже представлень! физические З с характеристики для зтих соединений (Мо 85, Мо 90 - Мо 91). "» Пример Мо 85 " 4-(3-Метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол) (НС)
Т.пл. - 134 - 137"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,33 (с, 1Н), 7,56 - 7,38 (м, 6Н), 7,32 (д, 1Н, У - 81Гц), 7,14- 7,0 (м, 2Н), 6,80 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 7 - 50ГЦ), 3,50 - 340 (м, 4Н) , 3,0 - 2,95 (м, 2Н), 2,10 ь (с, ЗН), 1,80 - 1,60 (м, 5Н), 1,40 - 1,35 (м, 1Н); ИК 3400, 2900, 1510, 1250 см"!; М ( х) ЕАВ т/2425|М НІ"; СсНМ (ее) рассчитан для СооНзоМ»О ї-1,0 НОЇ я 1,0 НьО. - Пример Мо 86 4-(3-Метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-1Н-индол-2-ил) фенол солянокисльй (НС) ї- 7о Т.пл. - 192 - 1942С; "ЯН ЯМР (ДМСО), 10,28 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 7,51 - 7,49 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1Н, у - «со 7,0Гц, 0,7Гщ), 7,18 (д, 2Н, 7 - 7,6Гц), 7,09 - 7,02 (м, 2Н), 6,86 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 6,80 (с, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, у - 4,9ГЦ), 3,50 - 3,35 (м, 4Н), 3,0 - 2,85 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,80 - 1,60 (м, 5Н), 1,40 - 1,30 (м, 1Н); ИК 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 см""/ М5 ЕЇ т/з 440 (Му); СНМ рассчитан для СооНазоМоО» вв 1 НОЇ.
Пример Мо 87
Ф) 3-Метил-2-фенил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси) -бензил|-1Н-индол-5-ол (НС) ко Т.пл. - 228 - 2302; "Н ЯМР 10,1 (ушир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 5Н), 7,10 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,85 - 6,80 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н, 9 - 8,8ГЦ), 5,15 (с, 2Н), 425 (т, 2Н, 74. - 4,8ГЦ), 3,47 - 3,35 (м, 4Н), бо 2,96 - 2,87 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,75 - 1,65 (м, 5Н), 1,31 - 1,28 (м, 1Н); М5 ЕЇ т/: 440 (Мк); СНМ рассчитан для
СооНзоМ»О» 1 НС я 0,33 НоО; ИК (КВг) 3200, 2500, 1450, 1200см"7.
Пример Мо 88 4-(5-Метокси-3-метил-1-14-І(2-(пиперидин-1-ил-зтокси| бензил)-1Н-индол-2-ил) фенол
Т.пл. - 87 - 90"С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,67 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,16 (1Н скрьтьй), 6,98 (д, 1Н, у - бо 2,АГц), 6,85 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,69 (дд, ІН, У - 8,8, 24Гц), 5,13 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, У - 5,7ГЦ), 3,76 (с, ЗН), 2,63 - 2,50 (м, 2 Н), 2,43 - 2,31 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН) , 149 - 1,40 (м, 4Н), 1,39 -
1,25 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (ушир.), 2920, 1610, 1520 см"; М5З ЕЇ т/2 470; СНМ рассчитан для СзоНзаМ2Оз жк 0,1 Но.
Пример Мо 89 2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-/4-(2--(пиперидин-1-илотокси| бензил)-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 188 - 1892С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,70 (с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,06 (д, 1Н, у) - 8,6Гц), 7,02 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,81 (д, 1Н, 9 - 2,2ГЦщ), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, ІН, 9 - 8,8, 2,4ГЦ), 5,10 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 9 - 5,9ГЦ), 3,79 (с, ЗН)З, 2,56 (т, 2Н, У. - 5,9ГЦ), 2,41 - 2,32 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,47 - 1,41 (м, 4Н), 1,34 - 1,31 (м, 2Н) ; М5 ЕЇ т/2 470; СНМ рассчитан для СзоНз/аМ2Оз ж 0,1 Ньсо.
Пример Мо 90 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-(пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол (НОСІ)
Т.пл. - 188 - 1912С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,35 (ушир.с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, У - 8,8ГЦ), 7,17 (д, ІН, У - 6,8Гу), 7,03 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, у) - 2,5Гц), 6,82 - 6,78 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, у - 8,8Гуц, у) - 2,5Гу), 5,17 (с, 2Н), 4,31 - 4,22 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,43 - 3,96 (м, 4Н), 2,97 - 2,83 (м, 2Н), 2,16 75 (с, ЗН), 1,80 - 1,59 (м, 5Н), 1,41 - 1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 2920, 1450, 1250 см"!; М5 ЕЇ т/: 484 (МУ; СНМ рассчитан для С34нН36М2О3 -- 1 НОЇ.
Пример Мо 91 1-І4-(2-(Азепан-1-ил-зтокси) бензил|-5-мєтокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол (НОСІ)
Т.пл. - 161 - 1632С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,65 (ушир.с, 1Н), 7,27 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,17 (д, ІН, У - 8,8Гц), 7,03 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 6,99 (д, 1Н, у) - 2,5Гц), 6,82 - 6,77 (м, 4Н), 6,71 (дд, 1Н, у - 8,8Гуц, у) - 2,5Гу), 5,17 (с, 2Н), 4,27 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,44 - 3,30 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,82 - 1,77 (м, 4Н), 1,63 - 1,48 (м, 4Н) ; М5 ЕЇ т/2 499 (Мк); СНМ рассчитан для С32НзвяМ2О»з в 1НСЇ.
Пример Мо 92 2-(4-Зтоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол-5-ол с 29 Т.пл. - 173 - 1752С; "НН ЯМР (ДМСО) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,04 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 6,99 Го) (дд, 2Н, У - б6беГц, у - 2,0Гц), 6,80 (д, ІН, У - 2,2ГЦ), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, ІН, У - 8,5Гц, 9 - 2,2Гу, 5,09 (с, 2Н), 4,05 (кв, 2Н, 9) - 7,03Гцщ), 3,93 (т, 2Н, У - 6,0ГЦ), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,41 - 2,36 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,45 - 1,41 (м, 4Н), 1,38 - 1,30 (м, 5Н); М5 ЕЇї т/2 484 (Мк); СНМ рассчитан для С3з4НзвМ2Оз ж 0,25Н50.
Пример Мо 93 со 1-І4-(2-(Азепан-1-ил-зтокси)-бензилі|-2-(4-зтокси-фенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол «І
Т.пл. - 133 - 1352С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,69 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,04 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 6,99 «- (дд, 2Н, У - б6беГц, у - 2,0Гц), 6,80 (д, ІН, У - 2,2ГЦ), 6,73 (с, 4Н), 6,59 (дд, ІН, У - 8,5Гц, 9 - 2,2Гу, 5,09 (с, 2Н) , 4,05 (кв, 2Н, У - 7,03Гц), 3,90 (т, 2Н, у. - 61Гщ), 2,75 (т, 2Н, У - 6,0Гцщ), 2,62. - 2,58 (м, 00
АН), 2,09 (с, ЗН), 1,58 - 1,44 (м, 8Н), 1,33 (т, ЗН, У - 7,0Гуц); ИК (КВг) 2930, 1470, 1250 см"; М5 ЕЇ т/2 498 (М; «г
СНМ рассчитан для С34Нзе6М2Оз.
Пример Мо 94 4-(5-Фтор-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол-2-ил)-фенол (НС)
Т.пл. - 223 - 2257; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,30 (ушир.с, 1Н), 7,27 - 7,23 (м, 2Н), 7,17 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 6,88 - « 6,79 (м, 7Н), 5,20 (с, 2Н), 4,28 (т, 2Н, 9 - 5,0ГЦ), 3,42 - 3,35 (м, 4Н), 3,00 - 2,85 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), ЩО с 1,78 - 1,70 (м, 4Н), 1,67 - 1,59 (м, 1Н), 1,40 - 1,26 (м, 1Н); М5 ЕЇ т/2 458 (Мет). ц Пример Мо 95 и"? 1-І4-(2-(Азепан-1-ил-зтокси) бензил|-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-ол (НОСІ)
Т.пл. - 203 - 2042С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,50 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50 - 7,38 (м, 5Н); 7,10 (д, ІН, У - 8,8Гц), 6,83 - 6,77 (м, 5Н), 6,60 (д, 1Н, 9 - 66ГцЦ), 5,15 (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, у - 5,2ГЦ), 3,45 - 3,35 (м, т» 4Н), 3,21 - 3,10 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,85 - 1,75 (м, 4Н), 1,70 - 1,51 (м, 4Н); М5 ЕїЇ т/2 454 (Мк; СНМ бо рассчитан для СзоНзаМ2О» к 1НСЇ.
Пример Мо 96 -- 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4--2-пирролидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол їз 50 Т.пл. - 105 - 11072; СНМ рассчитан для Сов8НзоНьОз жк 04Н50; ІН ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 7,05 (д, ІН, у - 8,6Гц), 6,84 (д, 2Н, 7. - 2Гц), 6,79 (д, 1Н, УЧ - 2,4Гуц), 6,56 (дд, со 1Н, у - 8,6, 22ГЦ), 6,74 (с, 4Н), 5,09 (с, 2Н), 3,95 (т, 2Н, 9 - 5,7ГЦ), 3,39 - 3,23 (м, 4Н), 2,80 - 2,75 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,67 - 1,64 (м, 4Н); ИК (КВг) 3410 (ушир.), 1620, 1510 см"!; М5 (ЕЇ) т/» 442.
Пример Мо 98 1-І4-(2- (Азепан-1-илзтокси) бензил/|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НОСІ)
ГФ) Т.пл. - 168 - 1712С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,11 (ушир.с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н); 7,15 (д, 2Н, у) - 8,6Гу), 7,05 (д, ІН, У - 8,8Гц), 6,85 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 6,80 - 6,77 (м, 5Н), 6,56 (дд, 1Н, 9) - 8,9Гц, 2,2Гц), 5,11 о (с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, у - 4,6Г), 3,48 - 3,30 (м, 4Н), 3,22 - 3,08 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,83 - 1,76 (м, 4Н), 1,67 - 1,48 (м, 4Н); ИК (КВг) 3500 ушир., 3250 ушир., 2900, 1610; М5 БРАВ т/2 471 (М Ж Н ж; СНМ 60 рассчитан для СзоНзаМ2Оз в 2,5 Н2О «х НОЇ.
Пример Мо 98
Уксуснокислая соль
Получена путем осаждения свободного основания Мо 98 из ацетона и уксусной кислоти.
Т.пл. - 174 - 17876. бо Пример Мо 99
1-І4-(2-(Азокан-1-илотокси). бензилі|-2-(4-гидрокси-фенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 98 - 1022С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,63 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15 - 7,13 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, у - 8,5Гу), 6,83 (дд, 2Н, 9 - 2,0Гц, 6,6Гц), 6,79 (д, 1Н, 9 - 2,2Гуц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, у - 2,2Гц, 8,6Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н, у - 5,7ГЦ), 2,74 (т, 2Н, 7 - 54Гц), 2,55 (ушир.с, 4Н), 2,08 (с, ЗН), 1,55 (с, 2Н), 1,46 (с, 8Н); ИК 3400, 2900, 1250 см"!; М5 ЕЇ т/а2 484 (МУ); СНМ рассчитан для СзіНзвМ»Оз з 0,30 НО.
Пример Мо 100 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(-2-домєтил-1-илотокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 95 - 105"С; ИК (КВг) 3400 ушир., 2900, 1610 см"!; М ЕЇ т/г2 416 (Мк); СНМ рассчитан для СовНовМ»Оз 70 О05НоО.
Пример Мо 101 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-дизтил-1-илотокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 100 - 10772; СНМ рассчитан для СовНіз2М»Оз ж 0,25 НьО; ІН яЯМР (ДМСО) 9,64 (с, ІЄ), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 6,84 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 6,79 (д, 1Н, 2,2Гц), 6,74 (с, 4Н), 72 6,56 (дд, 1Н, у - 8,8, 2,4Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,95 - 3,85 (м, 2Н), 2,80 - 2,60 (м, 2Н), 2,58 - 2,40 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 0,93 (т, 6Н, . - 7,0Гц); ИК (КВг) 3410 (ушир.), 2950, 1610, 1510 см"; М5 ЕАВ 445 (М я Н 5).
Пример Мо 102 1-4--2-Дипропиламинозтокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 83 - 867С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,04 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 6,83 (д, 2Н, 7 - 8,6ГЦ), 6,78 (д, 1Н, 7. - 22ГуЦ), 6,72 (м, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 7 - 2,4Гц, 8,2Гц), 5,08 (с, 2), 3,88 (т, 2Н, 7 - 60ГЦ), 2,80 - 2,63 (м, 2Н), 2,59 - 2,45 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,41 - 1,30 (м,
АН), 0,79 (Т, 6Н, У - 7,3Гц); ИК 3400, 2900, 1250/ М5 ЕГАВ т/» 473 |М Ж Н я; СНМ рассчитан для СзоНзеМ2О3 Ж 0,20 НоО.
Пример Мо 103 сч 1-4--2-Дибутиламинозтокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол о
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 9,63 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,83 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 6,79 (д, ІН, 9 - 4,2Гц), 6,78 - 6,71 (м, 4Н), 6,55 (дд, ІН, - 86Гц, у - 2,4Гц), 510 (с, 2), 3,88 (т, 2Н, 7 - 55ГЦ), 2,68 - 2,62 (м, 2Н), 2,42 - 2,34 (м, 4Н), 2,08 (с, ЗН), 1,38 - 1,19 (м, со зо 8Н), 0,82 (т, 6Н, у - 7,2Гу); ИК (КВг) 3400, 1450 см"!; М5 ЕЇ т/2 501 (М.Ю).
Пример Мо 104 - 1-4--2-Диизопропиламинозтокси) бензилі|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол «-
Т.пл. - 96 - 1027; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,04 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 6,83 (д, 2Н, 9 - 8,6ГЦ), 6,79 (д, ІН, У - 24ГЦ), 6,77 - 6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 9 - 86Гц, со 3з5 22Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н, 9) - 7,0Гц), 3,01 - 2,92 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, У - 70,0Гц), 2,09 (с, ЗН), «Ж 0,93 (д, 12Н, 6,6Гц); ИК (КВг) 3400 ушир., 2940, 1620 см"!; М5 ЕАВ т/» 473 (М я Н ж); СНМ рассчитан для
СзоНзвМ2О»з ж 0,5 Н2О.
Пример Мо 105 « 1-4- (2--Бутилметиламино) зтокси) бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 102 - 1070С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 9,60 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, У - 84 Гц), 7,04 (д, 1Н, у - З с 8,6Гц), 6,82 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,78 (д, 1Н, у - 2,3ГЦ), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, у) - 88Гц, 9 - 2,4Гу), "» 5,08 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 9 - 6,0Гц), 2,64 - 2,59 (м, 2Н), 2,38 - 2,29 (м, 2Н), 2,20 (ушир.с, ЗН), 2,08 (с, " ЗН), 1,40 - 1,31 (м, 2Н), 1,25 - 1,19 (м, 2Н), 0,83 (т, ЗН, 7,2Гц); ИК (КВг) 3420, 1460, 1230 см"!; М5 ЕЇ т/2 638 (М.ю).
Пример Мо 108 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2--2-метил-пиперидин-1-ил). зтокси|бензил)-1Н-индол-5-ол ь Т.пл. - 121 - 1232С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 7,04 (д, 1Н, у - (ее) 8,8Гц), 6,84 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 6,79 (д, 1Н, 9 - 2,0Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, ІН, 7 - 8,8Гц, 2,4Гц), 5,09 - (с, 2Н), 3,97 - 3,86 (м, 2Н), 2,95 - 2,73 (м, 2Н), 2,62 - 2,53 (м, 1Н), 2,36 - 2,14 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,61 - 1,30 (м, 4Н), 1,28 - 1,09 (м, 2Н), 0,98 (д, ЗН, У - 5,1Гц); ИК (КВг) 3400, 2920, 2850, 1610 см"; СНМ рассчитан - для СзоНзаМоОз ж 0,25Н20. «со Пример Мо 109 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-(З3-метил-пиперидин-1-ил). зтокси|бензил)-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 121 - 1232С; "ІН ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (дд, 2Н, У - 8,3ГЦц, 1,4Гц), 7,04 (дд, дво НН, у - 8,6Гц, 1,273), 6,84 (дд, 2Н, У - 8,6ГЦ, 1,7), 6,79 (с, 1Н), 6,79 (с, 4Н), 6,56 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,94 (т, 2Н, у - 5,0Гц), 2,86 - 2,71 (м, 2Н), 2,63 - 2,50 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 1,92 - 1,79 іФ) (м, 2Н), 1,63 - 1,935 (м, 5Н), 0,79 (д, ЗН, У - 5,2Гц); ИК (КВг) 3400, 2910, 1625 см"!; СНМ рассчитан для СзоНзаМ2Оз іме) т- 0,25Н50.
Пример Мо 110 во 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-4-(2-(4-метил-пиперидин-1-ил)зтокси| бензил)-1Н-индол-5-ол (НС)
Т.пл. - 154 - 1627С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,00 (ушир.с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,05 (д, ІН, у - 8,6Гц), 6,85 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 6,83 - 6,77 (м, 4Н), 6,57 (дд, ІН, 7 - 8,6Гц, 2,2Гц), 5,11 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 9 - 4,8ГЦ), 3,51 - 3,35 (м, 4Н), 3,01 - 2,87 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,74 (д, 2Н, у - 13,4ГЦ), 1,61 - 1,37 (м, 4Н), 0,88 (д, ЗН, У - 6,4Гц); ИК (КВг) 3410, 2910, 1620 см"; М5 ЕЇ т/2 470 (М я Н кю); СНМ 65 рассчитан для СзоНзаМ2Оз к НОСІ ж 250.
Пример Мо 111
1-4-(2- (3,3-Диметилпиперидин-1-ил) зтокси|-бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 1002С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,84 (д, 2Н, 9 - 8,6ГЦ), 6,79 (д, 1Н, у) - 2,4Гц), 6,74 (с, 4Н), 6,56 (дд, ІН, 7 - 8,8, 24Гуц), 5,09 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, У 5,7Гц), 2,60 - 2,50 (м, 2Н), 2,37 - 2,25 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 2,10 - 1,99 (м, 2Н), 1,46 (т,2Н,У - 5,9ГуЦ), 1,13 (т, 2Н, У - 6,4Гц), 0,86 (с, 6Н); М5 ЕЇ п/з 484.
Пример Мо 112 1-4-(2-(цис)-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-зтокси) бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 114 - 121"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 9,62 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,01 (д, 1Н, у - 70 8,6Гц), 6,81 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 6,76 (д, ІН, У - 2,2ГЦ), 6,72 - 6,66 (м, 4Н), 6,53 (дд, 1Н, 9 - 86Гц, 2,2Гц), 5,06 (с, 2Н), 3,86 - 3,72 (м, 2Н), 2,86 - 2,76 (м, 2Н), 2,43 - 2,35 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,78 - 1,59 (м, ЗН), 1,29 - 1,17 (м, 1Н), 1,12 - 0,92 (м, 8Н); ИК (КВг) 3400 ушир., 2920, 1630 см"; М5 ЕАВ ті/» 485 (М я Н т; СНМ рассчитан для С34НзвМ2Оз я 0,1 ацетон «я 0,75 НО.
Пример Мо 113 2-(4-Гидроксифенил)-1-14-(2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-З3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 80 - 90"С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, У - 7,6Гц), 7,04 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,84 (дд, 2Н, 7 - 2,0Гц, 6,6Гуц), 6,78 (д, 1Н, 2,2Гц), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 7 - 2,2Гц, 8,6Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,50 (д, ІН, 7. - 4,2ГЦ), 3,92 (т, 2Н, у - 5,Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,15 - 2,05 (м, 1Н), 1,7 5 -1,63 (м, 2Н), 1,42 - 1,28 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1250 см"!; М ЕЇ т/2 дт2 (Мк); СНМ рассчитан для СооНізоМ»О» з 0,11 СНЬоСІ».
Пример Мо 114 (155,4кК)-1-4-(2-(2-Аза-бицикло (|2,2Дігепт-2-ил) зтокси|бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 125 - 130"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,13 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 7,04 (д, 1Н, у - 8,5Гц), 6,83 (дд, 2Н, у - 2,0Гц, 6,6Гц), 6,78 (д, 71Н, 9 - 2,2Гцщ), 6,73 (с, 4Н), 6,55 (дд, 1Н, 7 - 22Гц, сч 8,6Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,95 - 3,8 (м, 2Н), 2,90 - 2,70 (ЗН), 2,30 - 2,20 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗНМ), 1,70 - 160. ОО (м, 1Н), 1,60 - 1,30 (м, 4Н), 1,25 - 1,15 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2950, 1500; М5 (У БАВ т/: 469 М - НН); СНМ рассчитан для СзоНз»Н2Оз 0,34 ЕЮАс.
Пример Мо 115 со 2--4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-(1,3,3-триметил-б-аза-бицикло ІЗ,2 11 окт-6-ил) зтокси|бензил)-1Н-индол-5-ол «І
Т.пл. - 98 - 1002С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1), 8,67 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, 9 - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, у - «- 8,6Гц), 6,84 (д, 2Н, 9 - 8,6ГЦ), 6,79 (д, ІН, У - 24ГЦ), 6,75 - 6,69 (м, 4Н), 6,56 (дд, 1Н, 9 - 86Гц, 2,4Гц), 5,08 (с, 2Н), 3,83 (т, 2Н, 7 - 5,9ГЦ), 3,12 - 3,07 (м, 1), 2,94 - 2,87 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, у - со з5 92Гщ), 2,78 - 2,70 (м, 1Н), 2,17 (д, 1Н, У - 9,2ГЦ), 2,09 (с, ЗН), 1,55 - 1,42 (м, 2Н), 129 (КБ, 2Н, У «- 13,6Гц), 1,14 (с, ЗН), 1,11 - 1,02 (м, 2Н), 0,96 (с, ЗН), 0,82 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400 ушир., 2940, 2900, 1630 см"; М5
ЕІ т/2 525 (М я Н жк); СНМ рассчитан для С3/НаоМ2Оз ж 0,5Н20.
Пример Мо 116 « 2- (4-Фторфенил) -3-метил-1-І(4-(2-пиперидин-1-илотокси) бензил|-1Н-индол-5-ол (НС)
Т.пл. т 201 - 2032С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 10,22 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 - 7,25 (м, 23), - с 7,11 (д, тн, у - 8,6Гу), 6,90 - 6,70 (м, 5Н), 6,61 (дд, ІН, 7 - 2,4Гц, 8,8Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, а 4,8ГЦ), 3,50 - 3,34 (м, 4Н), 3,0 - 2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,80 (м, 5Н), 1,40 - 1,25 (м, 18); М5 ЕЇ т/2 ,» 458 (Мк); СНМ рассчитан для Со9Ніз31ЕМ2О» ж 1НСЇ.
Пример Мо 117 1-(4-(2-Азепан-1-ил-зтокси) бензил/|-2-(4-фтор фенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол ве Т.пл. - 181 - 1842С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,68 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,50 - 7,36 (м, 2Н), 7,34 - 7,26 (м, 2Н), о 7,12 (д, 1нН, у - 8,8Гц), 6,86 - 6,73 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, У - 2,2Гц, 8,5Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,29 (т, 2Н, У 5,2Гц), 3,50 - 3,30 (м, 4Н), 3,20 - 3,08 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,90 - 1,70 (м, 4Н), 1,68 - 1,45 (м, 48); ИК - (КВг) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 СМ"; М ел т/2 472 (Мк); СНМ рассчитан для СзоНззЕМ»О» «я 1 НОЇ. їз 70 Пример Мо 118 2-(3-Метоксм-4-гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС) со Т.пл. - 161 - 1637С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,12 (ушир.с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н, у - 8,5Гц), 6,85 - 6,79 (м, 8Н), 6,57 (дд, 1Н, У - 85Гц, У - 22ГЦ), 5,13 (с, 2Н), 427 (т, 2Н, У - 500Гц), 3,64 (с,
ЗН), 3,44 - 3,37 (м, 4Н), 2,93 - 2,85 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,80 - 1,60 (м, 5Н), 1,40 - 1,25 (м, 1Н); М5 ЕЇ т/: 486 (МУ); СНМ рассчитан для СзоНзаМ»О»4 з 1НСЇІ я 120; ИК (КВг) 3190, 1470, 1230 см".
ГФ) Пример Мо 119 7 2-Бензо|1,3|диоксол-5-ил-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илатоксм) бензил|-1Н-индол-5-ол (НС)
Т.пл. - 122 - 125"С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,80 (ушир.с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н, У - 8,7ГЦ), 7,02 (д, 1Н, у вот 8,0Гц), 6,89 (д, ТН, у) - 1,7Гц), 6,80 - 6,75 (м, 6Н), 6,58 (дд, ІН, 9 - 6б4Гц, У - 2,2Гц), 6,06 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,30 - 4,19 (м, 2Н), 3,51 - 3,30 (мн), 2,99 - 2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,81 - 1,59 (м, 5Н), 1,41 - 1,26 (м, 1НУ/ М5 ЕЇ т/з 484 (Мк); СНМ рассчитан для СзоНзаМ2Од ж НОСІ ж 0,26 НЬО.
Пример Мо 120 2-(4-Изопропоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол-5-ол (НОСІ) 65 Т.пл. - 120 - 125; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,18 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,04 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 6,99 (д, 2Н, 7 - 8,8Гц), 6,82 - 6,80 (м, 5Н), 6,59 (дд, 1Н, У - 22Гц, 8,6Гц), 5,12 (с, 2Н), 4,67 -
4,61 (м, 71Н), 4,27 (т, 2Н, 7 - 4,8ГЦ), 3,50 - 3,35 (м, 4Н), 3,0 - 2,85 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,80 - 1,60 (м, 5Н), 1,40 - 1,25 (м, 7Н); ИК (КВг) 3400, 3000, 1500, 1250; М5 ЕЇ т/2 498 (Мк); СНМ рассчитан для С32НзвМ2Оз жк 1,0НСЇ ж 0,70 Н»О.
Пример Мо 121 1-(4-(2-Азепан-1-илзтокси) бензилі|-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НС)
Т.пл. - 120 - 1252С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,36 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,26 - 7,23 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 7,01 - 6,98 (м, 2Н), 6,85 - 6,75 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 9 - 22Гц, 8,6ГЦ), 5,12 (с, 2Н), 4,67 - 4,61 (м, 1), 427 (т, 2Н, 7 - 4,8ГЦ), 3,50 - 3,30 (м, 4Н), 3,20 - 310 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,85 - 1,75 (м, 70. 4Н), 1,65 - 1,50 (м, 4Н), 1,27 (д, 6Н, У - 6,1Гц); ИК (КВг) 3400, 1500, 1250: М5 ЕЇ т/2 512 (Мт); рассчитано для
Сзз3НаоМ2Оз ж 1,ОНСЇ ж 0,550.
Пример Мо 122 2-(4-Циклопентилоксифенил)-3-метил-1-І4- (2-пиперидин-1-илзтокси) бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 121 - 1352С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,80 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,05 (д, 1Н, у 75 ЕЕ 8,8Гц), 6,98 (д, 2Н, 7 - 8,8ГуЦ), 6,83 - 6,78 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, У - 8,8Гц, 2,4ГЦ), 5,13 (с, 2Н), 4,86 - 4,82 (м, 1Н), 4,25 (т, 2Н, 9 - 4,8ГцЦ), 3,50 - 3,38 (м, 4Н), 2,92 (КБ, 2Н, у - 8,8Гц), 2,11 (с, ЗН), 1,98 - 1,85 (м, 2Н), 1,81 - 1,56 (м, 1Н), 1,41 - 1,29 (м, 1Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1620 см"; М5 ЕЇ т/:2 524 (МУ; СНМ рассчитан для СзАНаоМ2Оз ж 0,5 Н2О.
Пример Мо 123 3-Метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси). бензил/)|-2-(4--рифторметилфенил)-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 1742С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,8 (с, 1Н), 7,82 (д, 2Н, у - 81Гц), 7,59 (д, 2Н, 9 - 7,9Гц), 7,17 (д, 1Н, у - 8,6ГцЦ), 6,86 (д, 1Н, У - 24Гц), 6,75 - 6,68 (м, 4Н), 6,65 (дд, 1Н, У - в,8Гуц, 2,4ГЦ), 5,16 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, У - 5,7Гщ), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,42 - 2,32 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,48 - 1,40 (м, 4Н), 1,39 - 1,29 (м, 2Н); ИК (КВг) 3410, 2910, 2850, 1620 см", М5 ЕЇ т/: 508 (М); СНМ рассчитан для СзоНізіЕзМ2О» к 0,25 НьО». с
Пример Мо 124 Ге) 3-Метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси). бензил/|-2-пара-толил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 162 - 1642С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,70 (с, 1Н), 7,28 - 7,24 (м, 4Н), 7,07 (д, ІН, У - 8,4Гц), 6,81 (д, 1Н,
У ж 2,2Гщ), 6,73 (с, 4Н), 6,58 (дд, 1Н, У - 2,4Гц, 8,8ГЦ), 5,11 (с, 2Н), 3,92 (т, 2Н, 9 - 5,9Гщ), 2,55(т, 2Н,
У 5,9Гц), 2,45 - 2,30 (м, 7Н), 2,10 (с, ЗН), 1,50 - 1,40 (м, 4Н), 148 - 1,35 (м, 2Н3У/ ИК (КВг) 3400, 2900, со 1200/ М8 ЕЇ т/з2 454 (Му); СНМ расечитан для СзоНзаМоб». «
Пример Мо 125 2-(4-Хлорфенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол-5-ол (НОСІ) --
Т.пл. - 161 - 1642С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,12 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,53 (д, 2Н, У - 8,3Гц), 7,36 (д, 2Н, 00
У ж 8,8ГЦ), 7,12 (д, ІН, У - 8,8ГЦ), 6,85 - 6,75 (м, 5Н), 6,63 (дд, 1Н, 9 - 88Гц, у - 24ГЦ), 5,14 (с, 2Н), « 4,29 - 4,22 (м, 2Н), 3,45 - 3,36 (м, 4Н), 2,97 - 2,84 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,83 - 1,61 (м, 5Н), 1,37 - 1,25 (м, 1Н); М5 ЕЇ т/2 475 (Мк); СНМ рассчитан для СооНізіСІМ»О» к НОСІ -- 0,25 НЬЮ.
Пример Мо 126 2-(2,4-Диметоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси) бензил|-1Н-индол-5-ол «
Т.пл. - 85 - 922С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 8,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н, У - 84Гц), 7,01 (д, 1Н, У - 8,6Гц), 6,80 - в с 6,70 (м, 5Н), 6,69 (д, 1Н, У - 2,2Гц), 6,59 (дд, 1Н, у - 24Гц, 8,5Гц), 6,52 (дд, 1Н, У - 2,4Гц, 8,8Гц), 5,02
Й (д, 1Н, у - 6,5ГЦ), 4,83 (д, 1Н, 9 - 6,3Гц), 4,0 - 3,90 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 2,65 - 2,50 (м, и? 2Н), 2,45 - 2,30 (м, 4Н), 2,0 (с, ЗН), 1,55 - 1,40 (м, 4Н), 1,39 - 1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900, 1520, 1250; М5 ЕЇ т/2 500 (Мк); СНМ рассчитан для С31Н36М2Од к- 0,05СН»СІ».
Пример Мо 127 їх 2-(3-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4--2-пиперидин-1-илзтокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 115 - 1182С; "ІН ЯМР (ДМСО) 9,57 (с, 1Н), 8,71 (с, 1), 7,27 - 7,23 (Т, ІН, 9 - 81Гц), 7,06 - 7,04 со (д, 1Н, У - 8,6Гц), 6,81 - 6,74 (м, 8Н), 6,59 - 6,56 (дд, 1Н, 9 - 2,93Гц, У - 6,9Гц), 5,12 (с, 2Н), 3,94 - - 3,91 (т, 2Н, у) -5, 9ГЩ, 2,57 - 2,54 (т, 2Н, 7 - 5,8Гц), 2,36 (с, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 1,45 - 1,41 (м, 4Н), їх 501,34 - 1,33 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2900 см"; М5 ЕЇ т/:2 456 (Мк); СНМ рассчитан для СооНаз»М»Оз я 1,0 Н2О.
Пример Мо 128
ІЧ е) 1-(4-(2-Азепан-1-ил-зтокси). бензил/|-2-(З-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 94 - 97"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 9,58 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,27. - 7,23 (т, 1Н, У. - 7,9Гц), 7,07 - 7,04 (д, 1Н, 9 - 8,7Гц), 6,81 - 6,74 (м, 8Н), 6,59 - 6,56 (дд, ІН, 7. - 24Гц, 9) - 6,3ГЦ), 5,12 (с, 2Н), 3,9 (м, 22 2Н), 2,80 (с, 2Н), 2,65 (с, 4Н), 2,11 (с,. ЗН), 1,54 - 1,50 (м, 8Н); ИК 3400, 2900 см"; М5 ЕЇ т/2 470 (МУ; СНМ
ГФ) рассчитан для СзоНзаМ2Оз ж 0,75Н250 ї 0,23 зтилацетат.
Пример Мо 129 де 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 117 - 1199; "Н ЯМР (ДМСО) 10,1 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,10 - 6,95 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, у - 60 2,2Гуц), 6,74 (с, 4Н), 6,59 (дд, 1Н, У - 2,2Гц, 8,5ГЦ), 5,1 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 7 - 5,9Гц), 2,56 (т, 2Н, У - 5,8Гц), 2,44 - 2,30 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,45 - 1,40 (м, 4Н), 1,36 - 1,32 (м, 2Н); М5 ЕїЇ т/2 475 (Мк); СНМ рассчитан для Со9Ніз1ЕМ2Оз.
Пример Мо 130 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-5-ол 65 Т.пл. - 88 - 912С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,10 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,12 - 6,94 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н, У - 2,2ГЦ),
6,74 (с, 4Н), 6,58 (дд, ІН, 7 - 22Гц, 8,5ГЦ), 5,10 (с, 2Н), 3,91 (т, 2Н, 7. - 5,9ГуЦ), 2,76 (т, 2Н, У - 5,9Гц), 2,62 - 2,60 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,70 - 1,40 (м, 8Н); М5 ЕЇ т/: 488 (Мк): СНМ рассчитан для СзоНззЕМ2Оз.
Пример Мо 131 2-(3-Метоксифенил)-3-метил-1-І4--2-пиперидин-1-илотокси). бензил|-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 120 - 1232; "Н ЯМР (ДМСО) 8,76 (с, 1Н), 7,42 - 7,46 (т, 1Н, У - 7,9Гц), 7,12 - 7,09 (д, 1Н, У - 8,7Гц), 6,99 - 6,92 (м, 2Н), 6,86 - 6,83 (м, 2Н), 6,76 (с, 4Н), 6,63 - 6,60 (дд, 1Н, 7 - 2,1Гц, У - 6,5Гу), 5,14 (с, 2Н), 3,96 - 3,92 (т, 2Н, 9 - 5,9ГЩ), 3,70 (с, ЗН), 2,59 - 2,55 (т, 2Н, 9 - 5,9Гц), 2,37 (с, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,49 - 1,44 (м, 4Н), 1,35 - 1,34 (м, 2Н); ИК 3400, 2950, 1600 см"; М ЕЇ т/2 471 (Му); СНМ рассчитан 70. для СзоНзаМ2О3.
Пример Мо 132 3-Метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси). бензиліІ-2-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индол-5-ол
Т.пл. - 122 - 1252С; "ІН ЯМР (ДМСО) 8,80 (с, 1Н), 7,51 - 7,45 (м, 4Н), 7,17 - 7,14 (д, ІН, у - 8,7Гц), 6,85 - 6,84 (д, 1Н, у - 2,0Гц), 6,75 - 6,69 (м, 4Н), 6,66 - 6,62 (м, 71Н), 5,14 (с, 2Н), 3,95 - 3,92 (т, 2Н, У - 75 5,8ГЦ), 2,59 - 2,55 (т, 2Н, У - 5,6Гц), 2,49 - 2,38 (м, 4Н), 2,13 (с, ЗН), 147 - 1,44 (м, 4Н), 1,36 - 1,34 (д, 2Н, У - 4,8ГцЦу/ ИК 3400, 2900, 1600 си"; М ЕЇ т/2 525 (Мк); СНМ рассчитан для СзоНз1ЕзМ2Оз ж 0,25Н850.
Методики синтеза и физические характеристики соединений, замещенньх в положений З индола хлор-, зтил- или цианогруппами ще
НО
"Со о с 5 о 7 с зо
Примерм х| | з
Мо. 133! СН -- «
Мо.134| СН --
М хм / «
Мо. 135 СІ Н т с « К и?
Мо. 136| СІ|СНЗ
Мі х щ» і (ее) - Мо. 137! вн їз ІЧ і
ІЧ е)
Мо. 138ІСМ| Н --
Ф)
Мо. 139|СМ|. Н іме)
К
60
Синтез З-хлорзамещенньїх аналогов Мо 133 - Мо 136
Схема 14
Синтез З-хлориндола б5
Об в в 5 Фу о ЕЮН, На й І8) г МН вл Т--------- ї
Мне во
САВІДБ1145-58-5) Кен яли СН; Пример Мо 140 - ян
В а вдос нин.
Примермет4б 7 і Кі ди ї в " то Н ня
ПримерМеї4ї сен Пример Ма 142 -Ке Н
Пример Ме 143- К х СНУ
Пример Мо 140
Получение гидразона 4-Бензилоксифенилгидразин АБ Мо. І51145-58-5) (50,Ог, 233 4МмМоль) смешивали с бензилоксиацетофеноном (ЗА Мо. І54696-05-8| (63,0г, 280,0ммоль) в чистом зтаноле (800мл). Добавляли каталитическое количество уксусной кислотьі! (5 капель). Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2,5 часов. В процессе нагревания с обратньім холодильником из горячего раствора
Ввікристаллизовьівался конденсированньій продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь!.
Желаемьй продукт собирали при помощи вакуумной фильтрации в виде светло-желтого твердого вещества (85г, 8690).
Т.пл. - 165 - 1742С; "ІН ЯМР (ДМСО) 8,91 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 7,48 - 7,32 (м, ТОН), 7,12 (д, 2Н, 9 - 9Гц), 7,00 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,88 (д, 2Н, 9 - 9,0Гц), 5,11 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 217 (с ЗНУ М5 (С
БЕ т/2 422 (Мк). о
Пример Мо 141
Получение индола из гидразона: 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол
Колбу заполняли М-(4-бензилоксифенил)-М'-(1-(4-бензилокси-фенил)зтилиден|ігидразином (Мо 140) (10,Ог, 23,7ммоль), 7пСі» (8,06г, 59,17ммоль), уксусной кислотой (7Омл). Реакционную колбу нагревали до 105"С в 0 течение не более чем 20 минут. В продолжение периода нагревания реакционную смесь тщательно « контролировали при помощи тонкослойной хроматографии на исчезновение исходного вещества. Протекание реакции можно бьіло наблюдать по тому, как во время нагревания из раствора внікристаллизовьівался продукт. --
Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температурьй и наблюдали вьіпадение дополнительного со количества продукта. Содержимое реакционной колбь! вбіливали в делительную воронку, содержащую зфир (10б0мл) и НьЬО (200мл), которую знергично встряхивали. Нерастворимьй остаток, представлявший собой « желаемьій продукт, оставался в зфирном слое, и его собирали при помощи вакуумной фильтрации. Затем продукт очищали путем растирания в зфире с получением светло-серого твердого вещества (4,4г, 4690).
Т.пл. - 202 - 2042; "Н ЯМР (ДМСО) 11,24 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н, 9 - 8,8Гц), 7,48 - 7,41 (м, 4Н), 7,45 - 7,27 « (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н, У - 8,6ГЦ), 7,12 - 7,04 (м, ЗН), 6,77 (дд, 1Н, У - 24Гц, 8,6Гц), 6,65 (д, 1Н, У - 1,5Гц), 5,14 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н); ИК 3420, 3000, 1625 см"; М5 ЕЇ т/з: 405 (Мк); СНМ рассчитан для Сов8НозМО» жк не) с 0,40 НоО. з» Пример Мо 142
Хлорирование индола с целью получения 5-Бензилокси-3-хлор-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индола
Колбу заполняли 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индолом Мо141 (8,00г, 20 Оммоль) и СН 5Сі5 (5Омл). Реакционную смесь охлаждали до 0"С, добавляли н-хлорсукцинимид (2,9г, 22ммоль). Реакционную ве смесь перемешивали при 0"С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь промьівали 1095 раствором (ее) сульфита натрия, сушили над Мо95О) и упаривали. К образовавшейся коричневой твердой фазе добавляли з Меон и смесь перемешивали в течение 15 мин. Твердую фазу отфильтровьшали с получением 6,8г светло-коричневого твердого вещества (78905). ї 50 Т.пл. - 157 - 160"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 11,5 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н, 9 - 7,0Гц), 7,42 - 7,28 (м, 11Н), 7,17 (д, 2Н, У 8,7ГЦ), 7,01 (д, 1Н, У - 22Гуц), 6,88 (дд, 1Н, У - 88Гц, 9) - 2,4Гщ), 5,17 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н); М5
ІЧ е)
Е! т/:2 439 (Ма).
Пример Мо 143 5-Бензилокси-3-хлор-2-(2-метил-4-бензилокси-фенил)-1Н-индол 59 Зтот индол синтезировали аналогично индолу Мо 142 из непосредственно предшествующего примера: Т.пл.- (Ф. 272/ "ІН ЯМР (ДМСО) 11,34 (с, 1Н), 7,48 - 7,44 (м, 4Н), 7,42 - 7,24 (м, 8Н), 7,02 (дд, 2Н, У - 93ГЦ, у - г 2,4Гц), 6,95 (дд, ІН, У - 84Гц, у - 2,6ГЦ), 6,88 (дд, 1Н, у - 88Гц, у - 24ГуЦ), 5,16 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН); М5 ЕЇ т/2 453 (Мк). во Пример Мо 144
Алкилирование индола с получением зтилового зфира т4-(5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлориндол-1-илметил| фенокси)уксусной кислоть
Зту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза зтиловьїх зфиров
З-метилиндол-производньїх уксусной кислоть, описанньх в способе 3. 65 Т.пл. - 90 - 942С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 9 - 7,8Гц), 7,41 - 7,26 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, у - 8,7Гц), 7,04 (д, ІН, У - 2,4Гц), 6,91 (дд, 1Н, 9У - 9,0ГцЦ, у - 2,5Гц), 6,80 - 6,74 (м, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с,
2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н, У - 7,2ГЦ), 1,16 (т, ЗН, У - 7,5Гц); М5 ЕЇ т/2 631 (Ма).
Пример Мо 145
Восстановление Мо 144 с получением 2-(А4-(5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлориндол-1-илметил|-фенокси) зтанола
Зту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза З-метилиндолов, описанньїх в способе 4. Соединения не очищали и их характеристики не определяли, а использовали их в том виде, как они полученьї, для следующей стадии.
Пример Мо 146 70 Бромирование Мо 145 с получением Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-(4-(2-бромзтокси) бензилі|-3-хлор-1Н-индола
Зту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза З-метилиндолов, описанньїх в способе 5.
Т.пл. - 155 - 15822; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, У - 7,8Гц), 7,41 - 7,25 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, у - 8,7Гц), 75 7,04 (д, 1Н, У - 2,4Гц), 6,91 (дд, 1Н, У - 9,0Гц, у - 2,5Гуц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н, У - 5,3Гу), 3,74 (т, 2Н, У - 5,3ГЦц); М5 ЕЇ т/2 651 (Му).
Пример Мо 147
Замещение Мо 146 пиперидином с получением 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-І(4--2-пиперидин-1-илотокси). бензил|-1Н-индола 20 Зту реакцию проводили аналогично реакции, описанной для синтеза З-метилиндолов, описанньїх в способе б, используя пиперидин для замещения бромида.
Т.пл. - 96 - 982С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 9 - 7,8Гц), 7,40 - 7,30 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, у - 8,7Гц), 7,04 (д, 1Н, уУ - 2,4ГЦ), 6,91 (дд, ІН, У - 9,0ГЦ, у - 2,5Гуц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, У - 6,0Гц), 2,56 (т, 2Н, У - 6,0ГцЦ), 2,41 - 2,32 (м, АН), 1,48 - 1,39 (м, 4Н), 1,38 - 1,31 (м, 2Н). с 25 Пример Мо 148 о 5-Бензилокси-2- (4 -бензилоксифенил)-3-хлор-1- (4-(2-азепан-1-илзатокси) бензил|-1Н-индол
Реакцию проводили таким же образом, как указано вьіше, за исключением того, что в качестве замещающего амина использовали гексаметиленамин.
Т.пл. - 94 - 97"С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,45 (д, 4Н, 9 - 7,8Гц), 7,42 - 7,30 (м, 9Н), 7,14 (д, 2Н, у - 8,7Гц), 0 30 7,04 (д, 1Н, У - 24ГЦ), 6,91 (дд, 1Н, 9 - 9,0Гц, у) - 2,5Гц), 6,74 (с, 4Н), 5,24 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,14 « (с, 2Н), 3,93 (т, 2Н, У - 6,0Гц), 2,75 (Т, 2Н, У - 6,0Гу), 2,63 - 2,59 (м, 4Н), 1,58 - 1,44 (м, 8Н); М5 ЕЇ т/з 671 (Мк).
Пример Мо 149 -- 5-Бензилокси-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-3-хлор-1- І4- (2-пиперидин-1-илзтокси) бензилі -1Н-индол со
Реакции для получения зтого соединения аналогичнь! таковьім, используемьм для получения Мо 147. 3о Масло; "Н ЯМР (ДМСО) 7,50 - 7,29 (м, 11Н), 7,17 (д, 1Н, У - 8,4ГцЦ), 7,05 (д, 1Н, У - 2,4Гц), 7,02 (д, 1Н, -
У 2,4Гц), 6,93 - 6,85 (м, 2Н), 6,75 - 6,65 (м, 4Н) , 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,07 (м, 2Н), 3,92 (т, 2Н,
У - 5,9ГЦ), 2,55 (т, 2Н, У - 5,9ГЦ), 2,42 - 2,29 (м, 4Н), 1,94 (с, ЗН), 1,44 - 1,40 (м, 4Н), 1,38 - 1,34 (м, 2Н).
Пример Мо 133 «
З-Хлор-2-(4-гидрооксифенил)-1-І(4--2-пирролидин-1-илотокси) бензил|-1Н-индол-5-ол (НОСІ) 40 Синтезирован, как описано для примера Мо 134. З с Т.пл. - 233 - 235"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 10,50 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,80 - 7,20 (м, ЗН), 6,90 -
Із» 6,80 (м, 7Н), 6,68 (дд, 1Н, у - 2,4Гц, 8,8ГЦ), 5,20 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н, 7. - 4,8ГЦ), 347 (т, 2Н, У - 4,8Гу), 3,10 (ушир.м, 4Н), 1,90 (с, 4Н); ИК (КВг) 3400, 1625, 1475, 825 см"; М5 ЕЇ т/2 462 (Мк); СНМ рассчитан для С27Н»7СІМ2О3 - НС 0,75850.
Пример Мо 134 щ» -
Удаление образующего простой зфир бензила с получением (ее) З-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-(4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ола (НОСІЇ) - Образующую простой зфир бензильную группу удаляли аналогично тому, как описано в методике для
З-метилиндолов, описанньїх в способе 7. Затем зто соединение преобразовьивали в солянокислую соль, как ї 50 описано ранее в методе 8; «со Т.пл. - 207 - 2092С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,10 (ушир.с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,22 (д, 1Н, 7 - 8,8Гц), 6,87 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 6,81 - 6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 7 - 8,8Гц, у - 22Гу), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, у - 5,0Гц), 3,44 - 3,37 (м, 4Н), 3,00 - 2,85 (м, 2Н), 1,81 - 1,60 (м, 5Н), 1,41 - 1,26 (м, 1Н); ИК (КВг) 3350, 1470, 1250 см"; М5 ЕЇ т/: 476 (Мк); СНМ рассчитан для С »о8НооСіІМ2Оз ж НОСІ Ж о 1,5Н,0.
Пример Мо 135 ко З-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-І4-(2-аЗепан-1-илотокси) бензил|-1Н-индол-5-ол (НС)
Синтезирован, как описано для примера Мо 134. 60 Т.пл. - 196 - 1982С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,10 (ушир.с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,22(д, 1Н, у - 9,0ГуЦ), 6,87 (д, 2Н, у - 8,6 Гц), 6,84 - 6,78 (м, 5Н), 6,65 (дд, 1Н, 7 - 8,8Гц, у - 22Гу), 5,20 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, у - 5,0Гц), 3,45 - 3,30 (м, 4Н), 3,21 - 3,10 (м, 2Н), 1,82 - 1,76 (м, 4Н), 1,65 - 1,46 (м, 4Н); М5 ЕЇ т/: 491 (Мк) ; СНМ рассчитан для С»29Нз1СІМ2Оз ж 1 НС ж 0,37НьЬО; ИК (КВг) 3400, 3200, 1450, 1125. 65 Пример Мо 136
З-Хлор-2- (4-гидрооксм-2-метилфенил) -1- І4- (2-пиперидин-1-илотокси) бензил|-1Н-индол-5-ол
Синтезирован, как описано для примера Мо 134, за исключением того, что соединение не преобразовьівали в соль.
Пена; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н, У - 8,8Гц), 7,03 (д, ІН, у - 81Гц), 6,79 (Д, 1Н, У - 2,4Гц), 6,78 - 6,65 (м, 7Н), 5,06 - 4,92 (м, 2Н), 3,94 (т, 2Н, 9У - 5,9ГЦ), 2,62 - 2,57 (м, 2Н), 2,42 - 2,32 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН), 148 - 1,40 (м, 4Н), 1,40 - 1,32 (м, 2Н); М5 ЕїЇ т/2 490 (Мк); ИК (КВг) 3430, 2900, 1450 см"!; СНМ рассчитан для СооНалІСІМ»Оз ж 1,050.
Синтез 3-зтилиндольного аналога Мо 137
Зто соединение синтезировали в точности аналогично примеру, данному вьше для З-метилиндолов, 70 применяя способь а и 2 - 8. Единственное отличие состоит в том, что использовавшееся исходное вещество представляет собой 4-(бензилокси)-бутирофенон САБ5 Мо. (26945-71-1| вместо 4-(бензилокси)-пропиофенона.
Характеристики промежуточньїх соединений следуют далее.
Пример Мо 150 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-зтил-1Н-индол
Т.пл. - 101 - 108"С; М5 ЕЇ т/2 433 (Ме).
Пример Мо 151
Зтиловьій зфир /34-(5-бензилокси-2-(4-бензилокси-фенил)-3-зтилиндол-1-илметил| фенокси) уксусной кКИслОтЬІ
Т.пл. - 72 - 7572; М5 ЕЇ т/2 625 (Мк).
Пример Мо 152 2-А-(5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-зтилиндол-1-илметил| фенокси) зтанол
Т.пл. - 105 - 11372; М5 ЕЇ т/2 583 (Ме).
Пример Мо 153
Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(2-бромзтокси)бензилі|-3-зтил-1Н-индол с
Т.пл. - 1407 (разлаг.); М5 ЕЇ пп/2 647, 645 (М. присутствует Вг). о
Пример Мо 154 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-зтил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси) бензил|-1Н-индол
Т.пл. - 92 - 962С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (Д, 4Н, 9 - 7,2Гц), 7,42 - 7,39 (м, 4Н), 7,36 - 7,30 (м, 2Н), 7,27 (д, 2Н, 7 - 8,6ГЦ), 7,18 (д, ІН, У - 8,8Гц), 7,14 (д, ІН, У - 24ГЦ), 7,10 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,79 (дд, ТН, 00 у - 8,8Гц, 2,2Гщ), 6,73 (с, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 9 - 5,9ГЦ), 2,62 - 2,53 (м, 4Н), « 2,40 - 2,33 (м, 4Н), 1,49 - 1,42 (м, 4Н), 1,37 - 1,30 (м, 2Н), 1,10 (т, ЗН, У - 7,2Гц); М5 ЕЇ т/2 650 (Му).
Пример Мо 137 -- 2-(4-Гидроксмфенил)-3-зтил-1-І4--2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС) со
Т.пл. - 160 - 1642; "Н ЯМР (ДМСО) 9,78 (ушир.с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,69 (с, ІЄ), 7,14 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, у - 8,6Гц), 6,87 - 6,78 (м, 7Н), 6,56 (дд, 1Н, . - 8,8Гц, 2,4Гц), 5,08 (с, 2Н), 4,25 (т, 2Н, у - « 4,4Гц), 3,45 - 3,38 (м, 5Н), 3,00 - 2,86 (м, 2Н), 2,57 - 2,50 (м, 2Н), 1,83 - 1,59 (м, 5Н), 1,41 - 1,28 (м, 1Н), 1,10 (т, ЗН, у - 7,5Гц); ИК (КВг) 3400 ушир., 3200 ушир., 2920, 1610 см"!; М5 ЕЇ т/з: 470 (М); СНМ рассчитан для СзоНзаМоОз в НСІ к 1,5Н20. « ю Схема 15 З с Синтез аналогов З-цианонндола зе ц Н ,» | - см
ВпО ВпО й 20 ов 1-сівОКсО СО о
М
1» Н 2-ЕвМ н со Пример Ке 141 Пример Ме 155 - В но хи Ве со САБЕ 111728-87-1) Пример Ме 156 -е ДМФА
Ф)
Как описано о ЖЗ---- --- В г пе ПСО ов 60 м
З Пример Ме 157 о б5 сі
Пример Мо 155 5-Бензилокси-3-циано-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол
В реакционной колбе смешивали 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1Н-индол Мо 141 (5,90г, 14, бммоль) с
СНь»СІ» (ЗОмл) и охлаждали до 0"С (исходное вещество не полностью растворялось в СНоСі). При знергичном перемешиваний добавляли по каплям раствор хлорсульфонилизоцианата (2,26г, 16,б6ммоль) в СН Сі» (25мл) в течение 45 мин. Реакция протекала при 0 "С в течение 2 часов, до тех пор, пока тонкослойной хроматографией регистрировалось образование нерастворимого М-хлорсульфониламидного промежуточного продукта. После зтого периода по каплям добавляли Еї 3зМ (1,47г, 14,бмл) в СНоСіІ» (25мл) в течение 45 минут при 0"С. 7/0. Нерастворимьй остаток становился растворимьм в реакционном растворителе по мере того, как завершалось добавление ЕБМ. Реакция дополнительно протекала в течение 1 ч при 0"С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Протекание реакциийи можно бьло наблюдать по образованию нерастворимой твердой фазьї продукта по мере того, как шло время реакции. Растворитель удаляли и твердьій остаток очищали путем растирания с метанолом получением (4,Ог, 63,890).
Т.пл. - 238 - 242"С; "Н ЯМР (ДМСО) 12,31 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 7,48 (д, 4Н, 9 - 7,25Гц), 7,55 - 7,30 (м, 7), 7,23 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 7,14 (д, ІН, у - 2,4Гц), 6,97 (дд, 1Н, У - 2,2Гц, 8,8Гц), 5,20 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н); М5 ЕЇ т/2 430 (Мк).
Пример Мо 156 4-(2-Хлорзтокси)бензилбромид
К 4-(2-хлорзтокси)бензиловому спирту СА Мо. І111728-87-1) (6б,4г, 34,31ммоль) в диоксане (100мл) при 07 медленно добавляли тионилбромид (7,13г, 34,31ммоль). Реакция протекала при 0"С в течение 5 минут.
Реакционную смесь разбавляли зфиром (200мл) и промьівали НО (1 х ЗОмл), затем МансСо» (2 х 25мл) и насьшщенньім раствором соли (ЗОмл). Органический зкстракт сушили над Ма95О; и упаривали. Неочищенньй продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (1595 Е(Ас/гексан) с получением 5,0г желаемого су продукта.
Т.пл. - 64 - 667С/ "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,37 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 6,93 (д, 2Н, у - 8,8Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,24 (т, о 2Н, У - 5,05ГЦ), 3,93 (т, 2Н, У) - 5,27ГЦц); М5 ЕЇ т/: 248 (Мк).
Пример Мо 157
Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-(4-(2-хлорзтокси)бензил|-3-циано-1Н-индол (ее)
В реакционной колбе исходное вещество, представляющее собой З-дианоиндол Мо 155 (2,86г, 6,64ммоль), растворяли в ДМФА (25мл) при 0"С и медленно добавляли Ман (191,2мг, вммоль). Реакционную смесь З перемешивали при 0"С в течение 20мин. Приготовленньй, как указано вьше, содержащий анион индола «7 раствор, взятьій при помощи шприца, медленно добавляли в отдельную реакционную колбу, содержащую 4-(2-хлорзтокси)-бензилбромид Мо 156 (1,81г, 7,28ммоль) в ДМФА (15мл) при 0"С. Реакционную смесь со перемешивали при 0"С в течение 20 минут и доводили до комнатной температурь! в течение 1 часа. Реакцию «Ж гасили несколькими каплями Н 20. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (2 х 100мл) и НьО (8Омл).
Органический зкстракт промьшвали насьщенньм раствором соли (80мл), сушили над М950, и упаривали.
Неочищенньй продукт очищали путем растирания с зфиром с получением продукта в виде твердого вещества « белого цвета (2,80г, 70,495).
Т.пл. - 160 - 1622С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,53 - 7,28 (м, 13Н), 7,23 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н, У - 2,4Гц, 9,0Гц), ші с 5,37 (с, 2Н), 5,18 (с, 4Н), 4,15 (т, 2Н, У - 4,8Гц), 3,87(т, 2Н, У - 5,3Гц); М5 ЕЇ т/2 598 (Ма). ч Примерь! МоМо 158 и 159 ни Замещение группьї хлорпиперидином и гексаметиленамином вьіполняли аналогично методике, описанной в способе 6, с использованием Мо 157 в качестве исходного вещества/ см. вьіше.
Пример Мо 158 - 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил) -3-циано-1-(4- (2-пиперидин-1-илзтокси) бензил) -1Н-индол о Т.пл. - 148 - 150"С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,54 - 7,30 (м, 13Н), 7,25 - 7,18 (м, ЗН), 6,98 (дд, 1Н, у - 2,4Гц, у - 9,0Гц), 6,84 - 6,74 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,93 (т, 2Н, 9 - 5,9ГЦ), 2,35 (т, 2Н, у. - 5,7Гу), - 2,35 (ушир.с, 4Н), 1,50 - 1,40 (м, 4Н), 1,38 - 1,25 (м, 2Н); ИК 3400, 2910, 2250, 1250 см"; М5 ГАВ 648 |М я НІ". «» 20 Пример Мо 159 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-(4-(2-азепан-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол со "Н ЯМР (ДМСО) 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,60 - 7,28 (м, 12Н), 7,25 - 7,16 (м, ЗН), 6,97 (дд, 1Н, У - 2,4Гц, у - 9,0Гц), 6,88 - 6,75 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 4Н), 3,92 (т, 2Н, 7 - 6,2Гц), 3,08 - 3,00 (м, 2Н), 2,77 (т,2Н, У - 5,9Гу), 2,63 (т, 4Н, У - 4,8Гц), 1,78 - 1,68 (м, 2Н), 1,60 - 1,40(м, 4Н); М5 ЕЇ т/2 661 (Ма).
Примерь Мо 138 и Мо 139
ГФ) Бензиловую часть простьїх зфиров удаляли путем переноса водорода с использованием
ГФ 1,4-циклогексадиена и 1095 Ра/С как описано в способе 7. Соединения преобразовьівали в их соответствующие солянокисльсе соли, как описано в способе 8.
Пример Мо 138 60 5-Гидрокси-2 (4-гидроксифенил)-1-(4-(2-пипери-дин-1-илзтокси) бензил) -1Н-индол-3-карбонитрил (НОСІ)
Т.пл. - 173 - 1752; "Н ЯМР (ДМСО) 10,40 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, у - 88Гц), 7,02 - 6,90 (м, ЗН), 6,88 (с, 4Н), 6,75 (дд, 71Н, 9 - 2,4Гц, 9Гщ), 5,33 (с, 2Н), 4,30 (т, 2Н, У 4,8ГЦ), 3,51 - 3,38 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 1,85 - 1,73 (м, 4Н), 1,68 - 1,59 (м, 1Н), 1,26 - 1,21 (м, 18); ИК 65 3400, 2200, 1250 см"!; М5 ЕЇ т/з: 467 (Мк); СНМ рассчитан для СооНооМз3Оз я 1,0НСЇ ж 1,0Н50.
Пример Мо 139
1-(4-(2-азепан-1-илзтокси)бензил|-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) -1Н-индол-3-карбонитрил (НС)
Т.пл. - 160 - 1632С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,22 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,40 - 7,37 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, у - 8,8ГЦ), 7,0 - 6,90 (м, ЗН), 6,87 (с, 4Н), 6,74 (дд, 1Н, У - 2,41Гц, 9Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,27 (т, ?Н, у - 5,0ГЦ), 3,50 - 3,30 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 1,85 - 1,70 (м, 4Н), 1,65 - 1,50 (м, 4Н); ИК 3300, 2200, 1250 см"; М5
ЕЇ т/2 481 (Мк); СНМ рассчитан для СзоНзіМз3зОз я 1НСЇ я 1 НьО.
Сложнье зфирьі индолов МоМо 97 и 98 8. До
Н
(в) чу
М й о , ї ю
Примерті | 7
Мо160| ЕЇ
М с
Мо 161 -Ви і)
С с
Мо 162 -Ви У «
Е / - с
Зо Способ 9 «
Пример Мо 162
Дипивалат 2-(4-гидроксифенил)-3-мешил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси) бензил|-1Н-индол-5-ола
В качестве исходного вещества для зтого синтеза использовали свободное основание из примера Мо 97. «
Соединение Мо 97 (1,0г, 2,5ммоль) в 20мл СНоСі» обрабатьвали диизопро-пилотиламином (0,7г, б,ЗМммоль) и каталитическим количеством ДМАФ. Реакционную смесь охлаждали до 0"С и обрабатьвали пивалоилхлоридом о) с (0О0,7мл, 5,бммоль), давали ей дойти до комнатной температурь! и перемешивали в течение ночи. Реакционную "» смесь подвергали обработке разбавлением СНЬСТо и промьшванием водой и насьщенньм раствором соли. " После вьісушивания над Мо950О 4 раствор упаривали и хроматографировали на силикагеле (МеОнН/СНьСІ»/ 1 : 19) с получением желаемого вещества в виде оранжевой пень (1,08г). Зто вещество поглощали 15мл зтилацетата и обрабатьвали 2,5мл 1М раствора НСІ/ЕБО. Добавляли гексан до тех пор, пока раствор не ве становился мутньім. Продукт вьпадал в осадок в виде соли с НСІ. Зто вещество перекристаллизовьвали из со смеси зтилацетат/гексан с получением 0,42г чистого Мо 162:
Т.пл. - 182 - 18572; СНМ рассчитан для СзоНавМ2Оз ж НОСІ к- 0,25Н850. - Пример Мо 160 їх 20 Дипропионат 1-І4-(2-азепан-1-илотокси) бензиліІ-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НОСІ)
Соединение получали аналогично примеру Мо 162, за исключением того, что в качестве исходного вещества со использовалось соединение из примера Мо 98 и в качестве ацилирующего агента использовался пропионилхлорид:
Т.пл. - 170,5 - 17272; СНМ рассчитан для СзбНа2М2Оз ж НСІ ї- 0,75Н250; М5 БАВ 605 (М я Ма) к. 29 Пример Мо 161
ГФ! Дипивалат 1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|/|-2-(4-гмдроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НОСІ)
Соединение получали аналогично примеру Мо 162, за исключением того, что в качестве исходного вещества о использовалось соединение из примера Мо 98:
Т.пл. - 143 - 15172; СНМ рассчитан для С4оНьвоМ2Ов ж НОСІ к 0,75Н850. бо Зкспериментальная часть для примера Мо 166 б5
НО
СО»
М
!
Схема 16
Синтез соединения примера Мо 166 но Вк
Нн
ДВІ а Ов
КОН, зтанол те он 7
САВ Щб23-05-2) сі с см 29 Пример Ме 16За Пример ме163Б Ге)
Во у "СО име; НН ример М «
Нн Пример Ме184
Пример Ме 7 - о со ( « сі « М-н
ДМФА, КІ « 10 но зх Во З с ОН ОО зо5РАЄ фі сх « Овп циклогексадиен ;» ; о щ» о
Пример ме 166 Пример Ме 165 (ее) з С С їз 50
ІЧ е) Пример Мо 166 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-ІЗ--(пиперидин-1-ил)-пропокси| бензил)-1Н-индол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 16, и стадии процесса представлень! ниже:
Способ 11 о Пример Мо 16За 4- (З-хлорпропокси)бензиловьїй спирт іме) Раствор 4-гидроксибензилового спирта СА Мо. 1623-05-21) (10г, 80,5ммоль) в зтаноле (7Омл) обрабатьівали 1,3-бромхлорпропаном (16,0г, 10О0ммоль) и гидроксидом калия (5,0г, в9ммоль) и кипятили с обратньм бо холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали и фильтровали, а затем фильтрат упаривали. Продукт упаривания поглощали зфиром и промьівали водой, насьщщенньмм раствором соли и сушили над сульфатом магния. Вещество хроматографировали на силикагеле с использованием смеси зтилацетат/гексан (З : 7) с получением 11,6г продукта в виде твердого вещества белого цвета:
Т.пл. - 65С; "ЯН ЯМР (ДМСО) 7,21 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 6,88 (д, 2Н, У - 8,8Гц), 5,03 (т, ІН, 9 - 5,7Гу), 65 440 (д,2Н,У - 5,5Гц), 4,05(т,2Н, - 61Гу), 3,77 (т, 2Н, У - 6,4Гц); М5 ЕЇ т/з2 200.
Способ 12
Пример Мо163Б 4-(3-хлорпропокси)-бензилбромид
Раствор, содержащий 4-(3З-хлорпропокси) бензиловьій спирт Мо162 (10,6г, 52,8ммоль) в диоксане (0,125л) охлаждали до 0"С и обрабатьвали добавлением по каплям тионилбромида (12,0г, 58,0ммоль). Через 10 минут реакция завершалась. Диоксан разбавляли дизтиловьім зфиром и промьівали водой, насьіщенньім раствором соли, а затем сушили над Ма5О;. Продукт реакции упаривали с получением 15г масла: ТН ЯМР (ДМСО) 7,36 (д, 2Н, 9 - 88ГЦ), 6,92 (д, 2Н, 7 - 8,6Гц), 4,68 (с, 2Н), 4,08 (т, 2Н, 7. - 5,9ГЦ), 3,77 (т, 2Н, У - 64Гц); М5 (РАВ) 266 (М «я Н7).
Способ 13
Пример Мо 164 5-Бєнзилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(З-хлорпропокси). бензил|-3-метил-1Н-индол
Раствор, содержащий 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол Мо 7 (6,5г, 15,56ммоль) в ДМФА (бОмл) охлаждали до 0"С и обрабатьвали путем добавления гидрида натрия (0,68г, 17,0ммоль) и 75 перемешивали в течение 20 минут. Затем медленно добавляли раствор 4-(З-хлорпропокси)-бензилбромида Мо 163 в ДМФА (1Омл) . Реакционной смеси давали достичь комнатной температурь! и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь вьіливали в воду и зкстрагировали зтилацетатом. Зтилацетат промьівали водой, насьіщенньїм раствором соли и сушили над сульфатом магния и упаривали. Продукт упаривания обрабатьівали метанолом, и в осадок вьіпадало 5 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 130 - 13276.
Способ 14
Пример Мо 165 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(З-пиперидин-1-илпропокси) бензилі -3-метил-1Н-индол
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(З-хлор-пропокси)бензил|-3-метил-1ІН-индола Мо 164 (Зг; с 5/ммоль), йодистого калия (2,5г, 15,3ммоль) и пиперидина (3,Омл, ЗО0,бммоль) нагревали в ДМФА (ЗОмл) при о 1007С в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатьмшвали путем вьіливания в воду и зкстрагирования зтилацетатом. Органический слой промьвали водой, насьщенньм раствором соли и сушили над сульфатом магния. Раствор упаривали до получения масла и продукт осаждали путем добавления метанола. Продукт получали в виде белого твердого вещества: с
Т.пл. - 104 - 1067С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,47 (д, 4Н, У - 7,5Гц), 7,38 (КБ, 4Н, 9 - 7,9Гц), 7,36 - 7,30 (м, 1Н), « 7,28 (д, 2Н, у - 8,3ГЦ), 7,19 (д, ІН, У - 8,8ГЦ), 7,12 - 7,10 (м, 4Н), 6,80 (дд, 71Н, 9 - 8,8, 2,0Гц), 6,72 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,86 (т, 2Н, 9. - 64ГЦ), 2,35 - 2,20 (м, 6Н), 2,14 (с; -
ЗН), 1,78 - 1,75 (м, 2Н), 1,47 - 1,42 (м, 4Н), 1,40 - 1,31 (м, 2НУ/ М5 ЕЇ т/: 650. со
Способ 15
Пример Мо 166 « 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-ІЗ--(пиперидин-1-ил)пропокси|Сбензил)-1Н-индол-5-ол
Раствор 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4-(З3-пипе-ридин-1-илпропокси)бензил|-3-метил-1Н-индола
Мо 165 (2,35г) в тетрагидрофуране (25мл) и зтаноле (25мл) добавляли к 2,3г 1095 палладия на углероде. «
Добавляли циклогексадиен (1Омл) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор отфильтровьшали Через целит и реакционную смесь упаривали и т с хроматогра-фировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/ме-танол (4 : 1), чтобьї злюировать "з продукт (0,68г)в виде белой пень: " Т.пл. - 125 - 130"С; "ІН ЯМР (ДМСО) 9,68 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,05 (д, 1Н, у - 8,8Гц), 6,85 (д, 2Н, 7 - 86ГцЦ), 6,80 (д, 1Н, 7 - 2,4ГЦ), 6,74 (д, 4Н, 97 - 2,6Гц), 6,57 (дд, 1Н, 7 - 8,6, 2,2Гц), 5,09 (с, 2Н), 3,88 (т, 2Н, У - 64Гц), 3,60 - 3,15 (м, 2Н), 2,62 - 2,38 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,92 - е 1,78 (м, 2Н), 1,55 - 1,43 (м, 4Н), 1,42 - 1,30 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400 (ушир.), 2900, 1620, 1515 см"!; М5 ЕЇ т/2 470. (ее) Синтез Мо 167 и Мо 168 - но чо ; о щ»
ІЧ е) 29 у; ОСНа
Ф) 2 іме) во
Мо. 167 -- ху б5
Мо. 168
С
Схема 17 Схема синтеза аля примеров Мо 167 и Мо 168
Ге) Н о Н Сі а Кох, 1-мавну, ЕЮН
Ве 2-80С12 тгГФ осн и Осна Осн он б о Го!
САБ Щ121-33-5) бо о о в) 15 . ); 7
Пример Ме 169! Пример Ме 170
СДС» Мман,ДМеА вао у
ГИ нин інт
Пример Ме170 ч Ц м 5 ОВа з
Пример Мо 7 Пример Ме 171 о осн, с но. Какописаюю 7 Ї
СО» Го є! о м р рано
Пример Ме 167, пе1
Пример Ме 168, п-2 со т о осн пс) в- з - к- . «-
Синтез Примера Мо 167 со 2-(4-Гидроксифенил)-1-І(З-метокси-4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензилі|-3-метил-1Н-индол-5-ол
Пример Мо 169 «І
Зтиловьій зфир (4-формил-2-метоксифенокси)-уксусной кислоть
Колбу, содержащую ванилин, (20г, 0,1Змоль), зтилбромацетат (28,4г, 0,17моль), карбонат калия (32,7г, 0,24моль) и 200мл ацетона нагревали с обратньім холодильником в течение З часов. Реакционной смеси давали « достичь комнатной температурь. Ацетон удаляли, и остаток распределяли между водой и зтилацетатом.
Зтилацетат промьівали насьщенньм раствором соли и сушили над сульфатом магния. Органический слой - с упаривали и твердую фазу растирали с гексаном с получением 28,4г соединения, указанного в примере Мо 169. "» Т.пл. - 56 - 59С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,83 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1Н, у - 2,0Гц, 8,3Гц), 7,42 (д, 1Н, у - 1,7Гц), " 7,07 (д, 1Н, у - 8,4ГЦ), 4,91 (с, 2Н), 4,16 (КЬ, 2Н, у. - 7,2Гц), 3,84 (с, ЗН), 1,20 (т, ЗН, У - 7,1Гц); М5 ЕЇ т/2 238; (Мк); СНМ рассчитан для С42Н.4ОрБ.
Пример Мо 170 ве Зтиловьій зфир (4-хлорметил-2-метоксифенокси)-уксусной кислоть оо Раствор соединения из примера Мо 169 (28,8г, 0,119моль) в б0Омл смеси ЕЮН//ГФ обрабатьівали борогидридом натрия (2,25г, О,0бмоль) при 0"С и перемешивали в течение 45 минут. Растворители вьіпаривали - и реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и промьівали 1 н раствором НС. Полученньій таким образом їз 20 продукт (14,2г, 0,059моль) в виде масла растворяли в 140мл ТГФ и охлаждали до 0"С. Зтот раствор затем обрабатьмвали добавлением по каплям тионилхлорида (7,38г, 0,062моль) при "С. Через 1 час реакционную со смесь вьіливали в 400мл водьі и зкстрагировали зфиром. Зфирньій слой промьвали раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Продукт упаривали и хроматографировали при помощи хромато-графии на силикагеле с использованием смеси зтилацетат/гексан (1 : 9). Продукт получали в виде 10,5г 2о твердого вещества белого цвета.
ГФ) Т.пл. - 64 - 667; "Н ЯМР (ДМСО) 7,06 (д, 1Н, у - 2,0Гц), 6,91 (дд, 1Н, У - 2,0Гц, 2,2Гц), 6,83 (д, 1Н, у - 2,1Гц), 4,75 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 413 (КБ, 2Н, 7. - 7,2ГЦ), 3,77 (с, ЗН), 1,19 (т, ЗН, У - 7,1Гц); М5 ЕЇ ді т/2 258 (Му); СНМ рассчитан для С412Ні5СІОХ.
Пример Мо 171 60 Зтиловьій зфир //2-метокси-4-(5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-индол-1-илметил| фенокси) уксусной кислоть
Алкилирование индола Мо 7 вьіполняли как описано ранее в Способе Мо З с использованием соединения из примера Мо 170 в качестве злектрофила.
Т.пл. - 120 - 1282С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,20 (м, 13Н), 7,18 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, у - 2,5Гц, бо 8,8Гц), 6,64 (д, ІН, 9 - 8,4Гц), 6,52 (д, ІН, 9 - 2,0Гц), 6,24 (дд, 1Н, у - 1,9Гц, 8,1ГЦ), 5,13 (с, 4Н), 510
(с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,10 (кв, 2Н, У - 7,0Гц), 3,58 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,15 (т, ЗН, У - 7,0Гц); М5 ЕЇ т/2 641 (Ме).
Пример Мо 172 2-2-метокси-4-(5--бензилокси-2-(4-бензилокси-фенил)-3-метил-индол-1-илметил| фенокси) зтанол
Восстановление сложного зфира Мо 171 вьіполняли как описано ранее в Способе 4.
Т.пл. - 86 - 90С; "Н ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,20 (м, 13Н), 7,18 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, у - 2,5ГЦ, 8,8Гц), 6,64 (д, ІН, У - 8,4Гцщ), 6,52 (д, 1Н, 9 - 2,0Гц), 6,24 (дд, 1Н, 9У - 1,9Гц, 8,1Гуц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 4,76 (т, 1Н, у - 5,5Гц), 3,83 (т, 2Н, 9 - 51ГЦ), 3,63 (КВ, 2Н, 7 - 5,3ГЦ), 3,56 (с, ЗН), 2,15 (с,
ЗН); М5 ЕЇ т/л: 599 (М к). 70 Пример Мо 173 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-|З-мето-кси-4- (2-бромзтокси) бензилі)| -З3-метил-ТН-индол
Превращение спирта из примера Мо 172 в бромид вьіполняли аналогично таковому, описанному в способе 5.
Т.пл. - 150 - 1522С; "ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,20 (м, 13Н), 7,18 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, 1Н, у - 2,5Гц, 8,8Гц), 6,64 (д, ІН, У - 8,4Гцщ), 6,52 (д, 1Н, 9 - 2,0Гц), 6,24 (дд, 1Н, 9У - 1,9Гц, 8,1Гуц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 75. (с, 2Н), 4,15(т, 2Н, 7 - 5,3Гщ), 3,70 (т, 2Н, У) - 5,7Гц), 3,58 (с, ЗН), 2,15(с, ЗН); М ЕЇ т/2 661 (Ме).
Пример Мо 174 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-|З-метокси-4-(2-пиперидин-1-илзатокси). бензилі|-ІН-индол
Замещение бромида пиперидином вьшолняли как описано ранее в Способе 6. "ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,20 (м, 13Н), 7,18 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, у - 2,5Гц, 8,8Гц), 6,64 (д, 1Н, у
Е 84ГЦщ), 6,52 (д, 1Н, 7У - 2,0Гц), 6,24 (дд, 1Н, у - 1,9Гц, 8,1Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н,
У ж 5,7ГЦ), 3,55 (с, ЗН), 2,62 - 2,50 (ушир.с, 2Н), 2,45 - 2,30 (ушир.с, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 1,50 - 1,40 (м,
АН), 1,40 - 1,35 (м, 2Н); М5 РАВ т/: 667 (М я Н тк).
Пример Мо 175 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил -3-метил-1-(2-мєтокси-4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол с
Реакцию проводили точно так же, как для Мо 174, за исключением того, что для замещения бромида вместо о пиперидина использовали гексаметиленамин. "ІН ЯМР (ДМСО) 7,48 - 7,20 (м, 13Н), 7,18 - 7,10 (м, ЗН), 6,80 (дд, ІН, у - 2,5Гц, 8,8Гц), 6,64 (д, 1Н, у - 8,4Гц), 6,52 (д, 1Н, У - 2,0Гц), 6,24 (дд, 1Н, у - 1,9Гц, 8,1Гц), 5,13 (с, 4Н), 5,10 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н,
У - 5,7ГЦ), 3,55 (с, ЗН), 2,85 - 2,70 (ушир.с, 2Н), 2,70 - 2,55 (с, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,60 - 1,15 (м, 8Н); со
М5 ЕАВ т/2681(М я Н 5). «Е
Пример Мо 167 2-(4-Гидроксифенил)-1-І(З-метокси-4-(2-пипери-дин-1-илатокси). бензил|-3-метил-1Н-индол-5-ол --
Соединение Мо 173 гидрировали посредством гидрирования с переносом водорода, как описано ранее в со
Способе 7. Соединения вьіделяли в виде солянокисльїх солей путем растворения в зфире и обработки 1,2 3о зквивалента 1 н раствора НСІ в зфире (что представляет собой вариант способа 8). «
Т.пл. - 123 - 127"С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,20 (ушир.с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н, У - 8,6Гц), 7,11 (д, ІН, у - 8,8Гуц), 6,87 (д, 2Н, у - 8,6Гц), 6,79 (м, 2Н), 6,57 (дд, 1Н, у - 2,4Гц, 8,8Гц), 6,55 (д, 1Н,
У - 1,7Гц), 6,33 (дд, 1Н, у - 1,7Гц, 81Гц), 511 (с, 2Н), 4,23 (т, 2Н, У - 4,8Гц), 3,60 (с, ЗН), 345 (м, «ХК 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,70 (м, 5Н), 1,35 (м, 1Н); ИК (КВг) 3500, 1500, 1275 см"; МО ЕАВ т/2 -о с 70 487 (М кН); СзоНза МО, в 1НСЇ я 1,0 НоО.
Пример Мо 168 :з» 2- (4-Гидроксифенил)-1-ІЗ-метокси-4-(2-азепан-1-илотокси) бензил|-3-метил-1Н-индол-5-ол
Получено тем же путем, как описано для примера Мо 167.
Т.пл. - 142 - 1462С; "Н ЯМР (ДМСО) 10,36 (ушир.с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н, у - 8,3ГЦ), ї5» 7,11 (д, ЛН, у - 8,6Гц), 6,87 (д, 2Н, У - 8,3Гц), 6,79 (д, 1Н, У - 2,2Гц), 6,57 (дд, 1Н, У - 2,2Гц, 8,6Гу), 6,55 (д, 1Н, У - 1,8Гщ), 6,933 (дд, 1Н, 9 - 1,5Гц, 8,1ГЦ), 5,11 (с, 2Н), 4,24 (т, 2Н, 7 - 4,6Гц), 3,60 (с, со ЗН), 3,40 (м, 4Н), 3,20 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,75 (м, 4Н), 1,55 (м, 4Н); ИК (КВг) 3300, 1500, 1270, 1200 см"!; М5 (9 -й ЕАВ т/л: 501 (М ж Н)"; Сз4НзеєМ2О», я 1,0 НС ж 0,12СНЗОН. їз 50 Биологические характеристики
Способ 16
ІЧ е) Испьїтание на связьівание рецептора зстрогена Іп мІкго.
Приготовление рецептора.
Клетки яичника китайского хомячка, дающие сверхокспрессию рецептора зстрогена, виращивали в чашках площадью 150мм? в составе из модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла ж 1095 фетальной о коровьей сьіворотки, очищенной покрьїтьм декстраном древесньм углем. Чашки дваждь промьівали физиологическим раствором с фосфатньім буфером по одному разу - Т0мММ Ттгів-НСЇІ, рН 7,4, 1мММ ЗДТК. Клетки ко собирали из культурьі путем соскоба с поверхности и затем суспензию клеток помещали на лед. Клетки разрушали при помощи портативной механизированной дробилки, применяя обработку в два захода по 10 60 секунд. Сьюфрой препарат центрифугировали при 12000д в течение 20 минут, с последующим вращением в течение 60 минут при 100000д, получая свободньій от рибосом цитозоль. Затем цитозоль замораживали и хранили при -807С. Концентрацию белка в цитозоле оценивали с использованием испьтания ВСА со стандартньіїм белком сравнения.
Условия испьтания на связьівание 65 Конкурентньій анализ вьшполняли на 9б-луночном планшете (полистирол"), которьшй связьіваєт
(иммобилизует) «х 296 общего количества исходного ІЗНІ-17р-зстрадиола, и для каждого значения данньх измерения проводили триждь». Брали аликвоту 100мкг/1О0О0мкл препарата рецептора в расчете на лунку.
Добавляли насьщающую дозу состава 2,5нМ |ЗНІ-1?р-зстрадиол я конкурент (или буфер) в обьеме 50 мкл; в случае предварительной конкуренции, когда проводили оценки при 100- и 500-кратном количестве конкурента, использовали только 0,8Нм ІЗНІ-17д-зстрадиол. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. По окончанийи зтого инкубационного периода в каждую лунку добавляли 150мкл охлажденного льдом древесного угля, покритого декстраном (5906 активированньй древесньій уголь, покрьїтьій 0,0595 декстраном 69К) и планшет немедленно центрифугировали при 999 в течение 5 минут при 4"С. Затем отбирали 200мкл 70 надосадочного раствора для подсчета числа сцинцилляций. Подсчет для образцов вели до достижения значения 295 или до истечения 10 минут, в зависимости от того, какой из зтих случаев происходил первьм.
Поскольку полистирол абсорбирует малое количество ІНІ-17р-зстрадиола, лунки, содержащие радиоактивность и цитозоль, но не обработаннье активированньм углем, включались в количественное 75 определение имеющегося в наличии изотопа. Кроме того, лунки, содержащие радисоактивность, но не содержащие цитозоля, обрабатьвшали древесньм углем, чтобьі оценить не удаляемое число распадов
І НІ-17р-зстрадиола в минуту. Использовались 9б-луночнье планшеть! Согпіпд 2525880-96, поскольку для них бьло показано, что они связьивают малое количество зстрадиола.
Анализ результатов
Число отсчетов радиосактивности в минуту (СРМ) автоматически пересчитьвалось в число распадов в минуту (ОРМ) при помощи сцинцилляцисоиного счетчика ВесКктап /5 7500 с использованием набора потушенньїх зталонов, чтобьі генерировать Н Мо. для каждого образца. Чтобь! рассчитать 95 связьівания зстрадиола в присутствии 100-кратного или 500-кратного избьітка конкурента, применяли следующую формулу: (ОРМ образца - ОРМ не удаленного древесньм углем остаткауХДЮОРМ зстрадиола - ОРМ не удаленного су древесньїм углем остатка)) х 10090 - 9о связьівания зстрадиола. о
Для получения кривьїх ІС во строят график зависимости 90 связьівания от соединения. Значения ІС о /(5о получают для соединений, у которьїх проявляется конкуренция 73095 при 500-кратной концентрации конкурента.
Описание зтих методов см. в НиЇте, Е.О., ей. 1992. Кесеріог-І Ідапа Іпіегасцйопе: А Ргасіїса! Арргоасі. ІК.
Ргезв, Мем/ Хогк. (см. в особенности главу 8). ее)
Таблица ЇЇ
Связьівание рецептора зстрогена З о ьо й У со и « ? ч
Ї -
Таблица 11 .
МОо85 Н Н и 045
МІ щ» (ее)
Ммо86 Н 4 он 012 - щі щ» со Мо. 87). ОН Н / 0030 , (Ф) мо. 88|ОМе 4-оНн / 0.35 60
Мо. 89). ОН 4 -ОМе У 0.30 б5
Мо. 90|ОМе 4-ОМе ш
Мо. 91|ОМе 4-ОМе 0.52
С
Мо.92). ОН 4-ОЕЇ / 0062 о,
Мо. 93|. ОН 4-ОБі 0090
М
Мо.94| є 4-ОоН ш 0.20 й ШИ Ол
Мо. 97|. ОН 4-ОоН / 0060 зв МІ У Ге
Мо. 98|. ОН 4-ОоН 0.05О «
Мо. 99|. ОН 4-ОоН 0.03 «-
С со «І нн но
Мо. 101). ОН г -Оон 0.04 «
М - с
Мо. 102). ОН г -Оон 0.8 . 7 "ак -к т Мо. 103). ОН 4-ОоН 02 5 са шк --ш е Мо. 104). ОН 4-ОоН 01 їй 0 о Мо. 105. ОН 4-ОоН ща 0.028 о -
І
Мо. 107). ОН г -Оон І- 0.о6 65 я - й
Мо.108. ОН г-он м 0.02
М
Мо.109). ОН г-он 0.17
Мі
Мо. 110. ОН 4-ОН / 0.037 о-
Мо. 111). ОН 4-ОН 015
М
Мо. 112. ОН 4-ОН 0.07 с
Мо. 113. ОН 4-ОН 0047 «І
Мо. 114. ОН г-он 0.001 - -07З5ЕИ їй
М «І
Мо. 115. ОН г-он 015
М « - с . П
Із» Мо. 116). ОН А-Е / 0.04
М
Сг»
Мо. 117. ОН А-Е оо (ее) -з М т Мо. 118 Он 3-ОоМед-он / МА 4)
М
Мо. 119| ОН З'А-ОСНгО- / 0070 » І ко)
Мо. 120. ОН 4-о-ІРг оо 5) Ії
М
Мо. 121). ОН 4-о-ІРг 0.о8о б5
С
Мо. 122). ОН 4-0-Ср / 0о8о о,
Мо. 123). ОН 4-СЕЗ ш 017
Мо. 124|. ОН 4-СНЗ / 011 о,
Мо. 125. ОН 4-сї 011
Ії
М
Мо. 126. ОН|24"-Оітеййоху / МА
М р
Мо. 127. ОН 3-ОН / 0.019
МІ с що о
Мо. 128). ОН 3-ОН 0.009 «
Мо. 1293. ОН 4-ОН, 3-Е 00055 й -
М
(ее) «І
Мо. 130. ОН 4-ОН, 3-Е 0013
С «
Мо. 131|. ОН 3-ОМе 012 - с /
М
. и»
Мо. 132. ОН 4-ОСЕЗ 0.05 й ї» М (ее) - Таблица 12 їх 20 Связьівание рецептора зстрогена х а
Че) но
СО-О-» - Д (Ф. о ю 2 7 бо ряжерм| ХВ, 0000 остамеяни рецептора сво мої мо.133) СН 0.004 а б5
МОо.134 СІ Н 0.024 й
І
Мо. 135 СІ Н 0.029
С
Мо. 136) СІ|Н 0013 й
І
Мо. 137 ЕН 0.15
Ії
М
Мо. 138 СМ Н 0,011 й )
М
Мо. 139 СМ Н 0.023 о
Таблица 13
Связьівание рецептора зстрогена (ее) г. в) «І 70 я о м ж -- о со «І й 7 « - - пряєрм| КО т боютание рецептора овоч ц Мово М/А а
М пи МО.161 1-Ви М/А (ее)
М
- с» 20 Мо. 162 -Ви / Не связьіваєт с МІ |;
Таблица 14
ГФ) Связьівание рецептора зстрогена ко о б5 2 4
Пример Мо хе я Связьівание рецептора ІС5О мкм
Мо. 166 ОН|ІА-ОН / 0.099
Таблица 15 76 Связьівание рецептора но
С0--
М о ? Осна 7
Пример мо |Связьвание рецептора ІС5О мкм
Мо. 167 У 0,08 с
І Ко) Й І (ее)
Способ 17 «Ї
Испьітание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавь -
Сохранение и обработка клеток
Клетки Ишикавь! сохраняли в составе из модифицированной по способу Дульбекко средь! Игла Е12 (5096: (ее) з 5090), содержащей феноловьй красньй, - 1095 фетальной коровьей сьіворотки, и среду дополняли 2мММ «
Глутамаксом (Сішатах), 195 Реп/Зігар и 1мММ пируватом натрия. За пять дней перед началом каждого зксперимента (обработки клеток) среду заменяли на состав из модифицированной по способу Дульбекко средь!
Игла Е12, не содержащей феноловьїй красньй, ї- 1095 сьіворотки, очищенной покрьїтьїм декстраном древеснь!м углем. В день перед обработкой клетки собирали из культурьі, используя 0,595 трипсин/ЗДТК, и вьісевали с «
Плотностью 5 х 107 клеток на ячейку в 96-луночнье планшеть для культивирования тканей. Испьтуемье - с соєдинения дозировали в концентрации 1079, 1077 и 109 М в дополнение к дозировке 109М (соєдинениє) ж ц 109М 17рд-зстрадиол, чтобьії оценить способность соединений к вьіполнению функции антизстрогенов. Клетки ,» обрабатьшвали в течение 48 часов перед испьтанием. Каждьй 9б-луночньій планшет содержал контрольньй образец 17р-зстрадиола. Число популяций для образца при каждой дозе составляло п - 8.
Проба со щелочной фосфатазой: ї По окончании 48ч среду отсасьвали и клетки промьмшвали три раза физиологическим раствором с со фосфатньім буфером. К каждой лунке добавляли 5Омкл лизисного буфера (0,1М Тгів-НСІ, рН 9,8, 0,295 Топ
Х-100). Планшеть! вьідерживали при -80"С в течение, как минимум, 15 минут. Планшеть! размораживали при -й 37"С, после чего добавляли 150мкл 0,1М Ттгів-НСЇІ, рН 9,8, содержащего 4ММ пара-нитрофенилфосфат (РМРР), к їх 50 каждой лунке (конечная концентрация пара-нитрофенилфосфата ЗММ).
Расчетьї спектральной поглощательной способности и наклонов кривьїх проводили с использованием і42) программь! Кіпейс СаїЇс Арріїсайоп (Віо-Тек Іпвігитепів, Іпс., М/Іпоов8КІ, МТ). Результать! вьтуражень в виде среднее значение -/- стандартное отклонение скорости ферментативной реакции (наклон), усредненной по линейной части кинетической кривой реакции (считьїівание показаний оптической плотности каждье 5 минут в течение З0-минутного периода считьхвания показаний спектральной поглощательной способности). Результать о для соединений суммированьі в виде значения отклика, вьіраженного в процентах по отношению к нм 17 Д-зстрадиолу. де Различнье соединения испьтьвали на озстрогенную активность методом щелочной фосфатазь, и рассчитьвшвали соответствующие значения зффективной дозь! ЕО бо (индекс цвета 9595). В следующем списке 60 перечислень! четьіре соединения, использовавшиеся в качестве зталонов: 17 Д-зстрадиол 0,О0ЗнМ 17о-зстрадиол 1,42нМ зстриол 0, 13нМ бо зстрон 0,З3бнМ
Описание таких методов представлено в работах НоїІпКа, С.Р., Наїа, Н., Кигатоїо, Н. апа Сигріде, Е. (1986). ЕПесів ої віегоїі погтопез апа апіізіегоїдз оп аїЇКаПпе ріозрпайазе асИцмну Іп питап епдотейгаї сапсег сеїЇв (ІзпіІКамжла І Іпе). Сапсег Кезеагсі, 46: 2771 - 2774, и І ІШепПеїа, В.А., Сигріде, Е., МагкІемісял,
Г., МеКіІпіеу, В. апа Носпрего, К.В. (1990). А вітріе апа зепеШме тісгоїНег ріаїе евзігодеп ріоаззау Базей оп зтшанцЦоп аїКапе рпозрпайазе Іп ІзпІкажша сеїЇв; Евігодеп асПоп ої ЮО5 айдгепа! віегоїдв. ЕпадосгіпоЇоду, 6: 2757 - 2762.
Испьітание со щелочной фосфатазой клеток Ишикавь
Соединение Уо активности то 17 д-зстрадиол 10095 тамоксифен 095 (4595 с 1НМ 17 д-зстрадиолом) ралоксифен 595 (595 с 1їНМ 17р-зстрадиолом) пример Ме 98 195 (195 с їНМ 17р-зстрадиолом)
Способ 18
Испьітание на инфекцию 2Х МІТ ЕКЕ
Сохранение и обработка клеток
Клетки яичника китайского хомячка, которьіе бьіли подвергнутьії устойчивой трансфекции рецептором го зстрогена человека, сохраняли в составе из модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла ж 1090 фетальной коровьей сьіворотки. За 48 часов до обработки питательную среду заменяли на состав из модифицированной по способу Дульбекко средь! Игла, не содержащей феноловьй красньй, ї- 1095 фетальной коровьей сьіворотки, очищенной покрьїтьім декстраном древесньм углем (среда для обработки). Клетки вьісевали с плотностью 5000 клеток на лунку в 9б-луночнье планшетьі, содержащие 200мкл средьі на лунку. с 25 Трансфекция с фосфатом кальция
Репортер-ДНК, те. перемещаемую ДНК (плазмида Рготеда ро12, содержащая две парньїх копий о вителлогенина ЕКЕ в присутствий минимального промотора типа тимидинкиназь, управляющего геном люциферин-монооксигеназьї) обьединяли с зкспрессирующей В-галактозидазу плазмидой рСН1І10 (РНагтасіа) и
ДНЕ-носителем (рТ218))) в следующем соотношении: с
Зо 1Омкг репортер-ДНК «
Бмкг ДНК ренІі1о «-
Бмкг рти1ви 20мкг ДНК на їмл трансфекционного раствора со 35 «
ДНК (2Омкг) растворяли в 500мкл 250мММ стерильного Сасі» и по каплям добавляли 500мкл 2 Х Невз (0,28М масі, 50мМ /М-2-гидроксизтилпиперазин-М'-2-зтансульфоновая кислота, 1,5мММ Ма 2НРО;, рН 7,05) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. 20мкл зтой смеси добавляли к каждой лунке с клетками и оставляли для воздействия на клетки в течение 16 часов. По окончаний зтой инкубации осадок « удаляли, клетки промьівали средой, производили замену на свежую среду для обработки и обрабатьівали -в клетки либо носителем, либо 1нМ 17р-зстрадиолом, либо 1мкМ соеєединением, либо комбинацией мкм с соединения ж 1НМ 17 р-зстрадиола (испьітания на антагонизм к зстрогену). Обработку при каждом варианте :з» условий вьіполняли в 8 лунках (п - 8), которье инкубировали в течение 24 часов перед испьітанием на люциферин-монооксигеназу.
Испьітание на люциферин-монооксигеназу. ї5» По прошествий 24 часов воздействия на соединения среду удаляли и каждую лунку промьввали 2-кратно 125мкл физиологического раствора с фосфатньм буфером, не содержащего Мд'' и Са"". После удаления бо физиологического раствора с фосфатньм буфером в каждую лунку добавляли 25мкл лизисного буфера - Рготеда и оставляли на 15 минут при комнатной температуре, а затем на 15 минут при -807С и на 15 минут при
З7"С. 20Омкл лизата перемещали в непрозрачньй 9б-луночньй планшет для оценки активности е люциферин-монооксигеназьі, а остальной лизат (мкл) использовали для оценки активности В-галактозидазь! со (нормализации трансфекции). Люциферановьй субстрат (Рготеда) автоматически добавляли к каждой лунке в виде аликвотьі в 100мкл при помощи люминометра и в течение 10 секунд после добавления считьівали полученньїй световой поток (в относительньїх световьїх единицах).
Испьітание на инфекцию люциферин-монооксигеназь (зталонь) (Ф) Соединение Уо активности ко 17 д-зстрадиол 10095 зстриол 3895 (195 с 1НМ 17 д-зстрадиолом) 60 тамоксифен 095 (1095 с 1НМ 17 д-зстрадиолом) ралоксифен 095 (095 с їНМ 17р-зстрадиолом)
Испьїтание на В-галактозидазу
К оставшимся 5мкл лизата добавляли 45мкл физиологического раствора с фосфатньм буфером. Затем 65 добавляли Б5Омкл буфера Рготеда для испьтания 2Х на В-галактозидазу, хорошо перемешивали и инкубировали при 37"С в течение 1 часа. Для каждого отдельного зксперимента подготавливали планшет/
содержащий калибровочную кривую (значения от 0,1 до 1,5 миллиєединиц, взятье троекратно каждое).
Планшетьї анализировали на спектрофотометрическом планшет-ридере Моіесцаг ЮОемісевз при 4А1Онм.
Оптические плотности преобразовьвали из неизвестньх величин в миллиединиць активности путем математической зкстраполяции калибровочной кривой.
Анализ результатов
Даннье испьтания на люциферин-монооксигеназу получали в виде относительньх световьїх единиц, которье накапливались в течение 10 секунд измерений и автоматически преобразовьівались в файл МР (ЗА5
Іпс), где производилось вьічитание значений фона в относительньїх световьїх единицах. Даннье пробь! на 7/0 В-галактозидазу автоматически импортировались в файл, и зти значения делились на значения относительньх световьїх единиц, чтобьі провести нормализацию данньїх. Средние значения и стандартнье отклонения определяли из п - 8 для каждого варианта обработки. Активность соединений сравнивали с 17 дД-зстрадиолом для каждого планшета. Величину активности в процентах по отношению к 17 Д-зстрадиолу рассчитьввали с использованием формульї 95 - ((Контрольное значение для зстрадиола)/(значение для соединения)) х 100. Зти 75 методики описаньі в работе Т2иКептап, М.Т., Евіу, А., Запіїзо-Меге, О., ОапіеПап, Р., Рагкег, М.б., (еп,
К.В., Ріке, У.МУ. апа Мебоппеї, О.Р. (1994). Трансактивационная способность рецептора зстрогена человека определялась как в клеточном окружении, так и в окружении промотора, и бьла опосредована двумя функционально различньіми внутримолекулярньіми областями (см. МоЇІесшціаг Епдосгіпоіоаду, 8: 21 - 30). сч юю 01111 о со зо й - со м тв зв - м в011111в юю во, « вл м 0111118 о юю 8 З с з 5 т со лю, 61115 - мето 80 тою со "7 лит об00011 о ю во тая об вв важ, ло
Мо. 1271. -3 -А бю т мм 8000005 юю 60111118 о 5
Способ 19
Испьітание на крьісах на утеротрофическое/антиутеротрофическое биологическое воздействие
Зстрогеннье и антизстрогеннье свойства соединений определяли в утеротрофическом испьтании (4 дня) на 20 незрельїх крьсах (как описано ранее в работе І..).Віаск апа кК.І..Сооде, І Ме Зсіепсез, 26, 1453 (1980). Незрелье крьісьї линии Зргадце Рам/еу) (самки, возраст 18 дней) подвергались испьстаниям группами по шесть особей.
Животнье подвергались обработке путем ежедневной внутрибрюшинной иньекции 1Омкг соединения, 100мкг соединения, (10О0мкг соєдинения ж 1 мкг 17 р-зстрадиола) для проверки на антизстрогенность, и мкг 17 рД-зстрадиола, совместно с 5095 ДМОСО/509о физиологического раствора в качестве носителя иньекции. На4-й. с 25 день животньїх умерщвляли путем асфиксии СО» и их матки удаляли и снимали избьіток липида, удаляли все о видьї жидкости и определяли вес сьірой ткани. Небольшую часть одного рога подвергали гистологическим исследованиям, а остаток использовали для вьіделения всей РНК, для того чтобьії оценить зкспрессию гена З компонента хромосомного набора. с зо 4 1 меамаююму. 11111... Мессяматюм| Массамати мімасса мати, ме -
С таю00001000100111100м0111ввотяотю, Фо з5 - « о -; с г щ» о Способ 20
Модель крьс, подвергнутьїх оваризктомии за 6 недель - Самок крьіс линии Зргадце ЮаулЛеу СО, подвергнутьїх оваризктомии или с симулированной оваризктомией, їз 20 получали через 1 день после операции из питомника Тасопіс Рагт (вес в интервале 240 - 275г). Их помещали по
З или 4 крьісь в клетку, находящуюся в комнате с режимом 14/10 (свет/темнота) и обеспечивали пищей (еда для со крьіс Ригіпа 500) и водой ай ПрКит. Обработка для всех исследований начиналась через 1 день после поступления животньїх, и препарать! дозировано вводились 5 или 7 дней в неделю, как указано, в течение б недель. Группа соответствующих друг другу по возрасту криьіс с симулированной обработкой, не принимавших никаких препаратов, служила в качестве интактной, насьіщенной зстрогеном контрольной группьі в каждом
ГФ! зксперименте. Все препарать! для обработки готовили в 195 Твин 80 в нормальном физиологическом растворе с концентрациями, определенньми таким образом, что обьем препарата для обработки составлял 0,1 мл/100 г ю веса тела. 17р-зстрадиол растворяли в кукурузном масле (20мкг/мл) и вводили подкожно, из расчета 0, мл на крьісу. Все дозировки регулировали через интервальі в З недели, в соответствии с измерениями среднего веса 60 тела в группе.
Через пять недель после начала обработки и за одну неделю до окончания зксперимента для каждой крьсь оценивали плотность минерального вещества кости (далее ПМВК). Значения ПМВК для проксимальной берцовой кости (ргохІта! ЧЦріаєе, РТ) и четвертого поясничного позвонка (ІшШтбраг мегпарга, 14) измеряли у анестезированньїх крьіс с использованием рентгеновского абсорбциометра с двумя знергиями лучей (ЕсіІрзе бо Хр-26, Мопапа Согр.РАїКІп5, МІ). Измерения на рентгеновском абсорбциометре с двумя знергиями лучей (далее РА) для каждой крьісьї вбіполнялись следующим образом: за 15 минут до измерений на РА крьсу -58в-
анестезировали при помощи интраперитональной иньекции 1О0Омг/кг кетамина (Вгізіо! І арогайогієв, Зугасиве,
МУ) и 0,75мг/кг ацепромазина (асергота?;іпе; Амесо, РКОодде, ІА). Крьісу помещали на акриловьїй столик под сканнер РА перпендикулярно к его трассе; конечности бьіли вьітянуть! и прикреплялись к поверхности столика.
Предварительноє сканирование вьіполнялось при скорости сканирования 50мм в секунду с разрешением сканирования 1,5мм х 1,5мм, чтобьі определить интересующую область в РТ и 14. Для окончательньх измерений ПМВК применяли программное обеспечение для мальїх целей при скорости сканирования 10мм в секунду с разрешением 0,5мм х 0,5мм. Программное обеспечение позволяет оператору определить область шириной 1,5см, перекрьивающую общую длину 1/4. Значения ПМВК для соответствующих мест рассчитьівали 7/0 при помощи программного обеспечения как функцию ослабления двойного пучка рентгеновских лучей (46,8кзв и 8Оков), генерируемого источником, находящимся ниже обьекта исследования, а детектор при зтом передвигался вдоль исследуемой области над обьектом исследования. Даннье для значений ПМВК (вніраженньеє в г/см?) и даннье индивидуальньїх сканирований сохраняли для статистического анализа.
Через неделю после оценки ПМВК крьс умерщвляли путем замора углекисль!м газом и собирали кровь для 75 определения содержания холестерина. Матки удаляли и определяли их вес. Общее содержание холестерина определяли при помощи клинического анализатора Воепйгіпдег-Маппйеіт Нас! 911 с использованием комплекта СпПоіевіего/НР. Статистики сравнивали, используя однофакторньій дисперсионньій анализ по критерию Даннета (ЮОиппеїз (ез|). 20
Обработка 0 пМВКумосмутьсА цассь тела (Г)2-с|Масса матки (мг)22 Холестерин (мг/дл)'Є см 25 о
О,Змг/кг, перорально
З мг/кг, перорально с зо їй а Среднее значение « стандартное отклонение «-
Ь Через 5 недель обработки с с
Через 6 недель обработки
Зо 4 Ежедневная обработка х 7дней/неделя х 6 недель « тр « 0.05 по отношению к соответствующему значению для носителя ттр «0,01 по отношению к соответствующему значению для носителя
Приложение «
Список сокращений и обозначений, используемьїх в тексте, таблицах и на схемах реакций. З7З
ДМФА - диметилформамид с ДМСО - диметилсульфоксид з ТГФ - тетрагидрофуран
М5 ЕЇ - масс-спектрометрия с злектронной ионизацией
М5 РАВ - масс-спектрометрия с ионизацией при бомбардировке бьістрьіми атомами 395 СНМ - злементньй состав те ЗДТК - зтилендиамминтетрауксусная кислота (ее) ІСво - концентрация 5095-ного торможения или подавления -з М/А - не определялось
Ме - метил с» 20 ЕїЇ - зтил
ІРг - изопропил
ІЧ е)
І-Ви - трет-бутил
Ср - циклопентил
Вп - бензил о

Claims (11)

  1. Формула винаходу іме)
    г 1. Соединение 2-фенил-1-(4-(2-аминоалкокси)-бензил|)индола формульі | или І: б5
    Х Аз А с | Ва м; А А вх с Рання 70 в 6 ду (Сно)в-у , Х Аз
    В. с ве ля
    В2 . Ав-ї 5 ! Хе в цф сч (СНг)в-у о где: Кі вьібран из Н, ОН или его С.-Сі5 сложньх зфиров (линейная цепь или разветвленная) или со зо С.-Сі.галкиловьїх зфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), или галогенов; или
    С.-С.галогенированньїх простьїх зфиров, включая трифторметиловьй зфир и трихлорметиловьй зфир. Й Ко, Кз, Ку, Кь5 и Кб, независимо, вьібраньі из Н, ОН или его С.4-С4» сложньїх зфиров (линейная цепь или 2: з; ГА, Б г 17612 «- разветвленная) или С4-Сі2алкиловьїх зфиров (линейная цепь или разветвленная, или циклическая), галогенов, или С.-Сугалогенированньїх простьїх зфиров, включая трифторметиловьй зфир и трихлорметиловьй зфир, (се) циано, Сі-Свалкила (линейная цепь или разветвленная), или трифторметила, при условии, что, когда К 4 « представляет собой Н, Ко не является группой ОН; Х вьібран из Н, Сі-Свалкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; п равно 2 или З; У вьібран из: « а) группь! - с «у и В? м М "» і їх 45 где К; и Ка, независимо, вьібраньй из группьї, включающей Н, Сі-Свалкил или фенил, необязательно замещенньй группами СМ, С4-Свалкил (линейная цепь или разветвленная), С 41-Свалкокси (линейная цепь или (ее) разветвленная), галоген, -ОН, -СЕз или -ОСР»; К7 и Ка связань! вместе в виде группь! ««СН»)р-, где р является з цельм числом от 2 до б, предпочтительно от 4 до б, причем образованное при зтом кольцо является необязательно замещенньм 1-3 заместителями, вьбранньми из группь), включающей С /4-Сзалкил, «» 20 трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -СМ; со б) пяти-, шести- или семичленного насьіщенного, ненасьіщщенного или частично ненасьшщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, вьібранньїх из группьі, включающей -О-, -МН-,М(С1-С;лалкил)-, -М- и -ЗО)щ где т представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, св независимо вьбранньми из гидроксила, галогена, С.--Слалкила, тригалогенметила, С.-С/алкокси, тригалогенметокси, Сі-Сдацилокси, С.--Слалкилтио, С.--С,алкилсульфинила, /С4-Сл,алкилсульфонила, Ф) гидрокси(С1-Сл)алкила, -СО2Н, -СМ, -СОМНК.І, -МН», Сі-Слдалкиламино, ди(С1-С/л)алкиламино, -МН5БО»К., ка -МНСОК , -МО» и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С4-С/)алкилами; в) бициклического гетероцикла, содержащего 6-12 атомов углерода, либо с мостиковой связью, либо бо Конденсированного и содержащего до двух гетероатомов, вьібранньх из групп, включающей -О-, -МН.-, -М(С1-С;алкил) - и -5(О) п-, где т представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо вьібранньми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, С 1-С;алкил, тригалогенметил, С.і-С;лалкокси, тригалогенметокси, С.і-С,ацилокси, Сі-С,лалкилтио, Сі-С,алкилсульфинил, С1-С,алкилсульфонил, гидрокси(С.4-Су)алкил, -бО05нН, -СМ, -СОМНК.), (--МН», С.-Салкиламино, 65 дИ(С1-Сі)алкиламино, -«МНЗО»К., -«МНСОК., -МО» и фенил, необязательно замещенньй 1-3 (С .-С/)алкилами; и их фармацевтически приемлемьге соли.
  2. 2. Соединение по п. 1, где: Ку вьібран из Н, ОН или его С.4-С; сложньїх зфиров или простьїх алкиловьїх зфиров или галогена; Ко, Кз, Ка, К5 и Кв, независимо, вьібрань из Н, ОН или его С.-С/. сложньїх зфиров или простьїх алкиловьсх зфиров, галогена, циано, С--Свалкила или трифторметила, при условий, что, когда К; представляет собой Н, Ко не являєтся ОН; Х вьібран из Н, Сі-Свалкила, циано, нитро, трифторметила или галогена; У представляєет собой группу 70 ем я; у Ав где К7 и Кв, независимо, вьібраньі из Н, С--Свалкила или обьединень! группой «(СНо)р-, где р является 75 цельм числом от 2 до б, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно замещенньм до трех заместителями, вьібранньми из группьї, включающей водород, гидроксил, галоген, Сі-С.алкил, тригалогенметил, С.і-С;,алкокси, тригалогенметокси, Сі-Слалкилтио, С.і-Слалкилсульфинил, Сі-С.алкилсульфонил, гидрокси(Сі-Сл)алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С.--Сл)алкил, -МН», С.і-С;лалкиламино, ди(С1-С/)алкиламино, -МНЗОЗС1-С)алкил, -МНСО(С.--Су)алкил и -МО»; и их фармацевтически приемлемье СФОЛлИи.
  3. 3. Соединение по п. 1, где: Ку представляет собой ОН; К», Кз, Ка, Ко и Кв, независимо, вьібрань из Н, ОН или его С1-С4 сложньїх зфиров или простьїх алкиловьїх зфиров, галогена, циано, С--С;лалкила или трифторметила, при условий, что, когда К; представляет собой Н, Ко Га неявляется ОН; Х ввнібран из группьї, содержащей СІ, МО», СМ, СЕз или СН»; о У представляєет собой группу А; ем с Х « Ав «- где К7 и Ка связань!ї вместе в виде группь -(СН»5),-, где г является цельім числом от 4 до 6, с образованием кольца, необязательно замещенного до трех заместителями, вьібранньми из группьї, содержащей водород, со зв гидроксил, галоген, Сі-Слалкил, тригалогенметил, С.--С,алкокси, тригалогенметокси, С.і-С;алкилтио, «Е С1-С.алкилсульфинил, С--Слалкилсульфонил, гидрокси(С.і-Су)алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С.-Су/)алкил, -МН», Сі-Сдалкиламино, ди(Сі-С/л)алкиламино, -МНЗО»(С--Сл)алкил, -МНСО(Сі--Слу)алкил и -МО»; и их фармацевтически приемлемье соли.
  4. 4. Соединение по п. 1, которое является одним из следующих: « 5-Бензилокси-2-(4-зтоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его шу с фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-фенил-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илзтокси)-бензил|-НЛН-индол или его фармацевтически ;» приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его Ффармацевтически приемлемая соль; їх 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(-2-диизопропиламино-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол. или его фармацевтически приемлемая соль; со 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-І4-(-2-бутилметиламино-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его - фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-І(2--диметиламино)зтокси|бензил)-1Н-индол или его о фармацевтически приемлемая соль; с 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-(2-метилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-1Н-индол. или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-І(2-(3-метилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-1Н-индол.: или ов его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-1Н-индол. или (Ф, его фармацевтически приемлемая соль; ка 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-((цис)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-1Н-ин дол или его фармацевтически приемлемая соль; во 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-(4-(2-(1,3,3-триметил-б-азабицикло!|3,2,1|окт-6-ил)зтокси|бензи л|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; (15,4кК)-5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-14-(2-(2-азабицикло|2,2,1)гепт-6-ил)зтокси|бензил)-1Н-и ндол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его 65 фармацевтически приемлемая соль ; 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(3,4-метилендиоксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1АїН-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-метилфенил)-3-метил-1-І4--2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-1Н-индол или его 7/0 фармацевтически приемлемая соль; 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил|-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1ІН-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфенил|-3-метил-1-(4-(2-азепан-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(3-метоксифенил)-1-І(4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-3-метил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-2-(4--рифторметоксифенил)-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; (2--4--(5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенокси)зтил)циклогексиламин или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-14-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)зтокси|бензил)-1Н-индол. или его фармацевтически приемлемая соль; с 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-5-бензилокси-2-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; і) 4-(3-Метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол) (НС); 4-(3-Метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-2-илуфенол гидрохлорид (НС); З-Метил-2-фенил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); со зо 4-5-Метокси-3-метил-1-14-І(2-(пиперидин-1-илзтокси|Сбензил)-1Н-индол-2-ил)фенол или его фармацевтически приемлемая соль; - 2-(4-Метоксифенил)-3-метил-1-/4-(2--(пиперидин-1-илоатокси|-бензил)-1Н-индол-5-ол или его -- фармацевтически приемлемая соль; 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1-І4-(2--(пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-1Н-индол (НС); со 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол (НС); «Е 2-(4-Зтоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илатокси)-бензил|-ЛН-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-2-(4-зтоксифенил)-3-метил-1ІН-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; « 4-(5-Фтор-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-2-илуфенол (НС); з с 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-ол(НСЇ); . 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4--2-пирролидин-1-илзтокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол или его а фармацевтически приемлемая соль; 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НС); Ацетатная соль 1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил/|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола; їх 1-(4-(2-Азокан-1-илотокси)бензилі-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-ЛН-индол-б5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; со 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-диметил-1-илотокси)-бензил|-1Н-индол-5-о0л или его фармацевтически - приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-дизтил-1-илотокси)-бензил|-1Н-индол-5-о0л или его фармацевтически о приемлемая соль; с 1-4--2-Дипропиламинозтокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 1-4--2-Дибутиламинозтокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 1-4--2-Диизопропиламинозтокси)бензил|)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его (Ф, фармацевтически приемлемая соль; ка 1-4-(2--Бутилметиламино)зтокси|бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; во 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-І(2--(2-метилпиперидин-1-ил)зтокси|Сбензил)-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-(З-метилпиперидин-1-ил)-зтокси|бензил)-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)-зтокси|бензил)-1Н-индол-5-ол (НС); 65 1-4-(2-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль;
    1-4-(2-((цис)-2,6-Диметилпиперидин-1-ил)зтокси|бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-1-14-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-зтокси|бензил)-З3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; (155,4кК)-1-4-(2-(2-Азабициклої|2,2,1|гепт-2-ил)зтокси|бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-(1,3,3-триметил-б-азабицикло|3,2,1|окт-6-ил)зтокси|бензил)-1Н-индол-5- ол или его фармацевтически приемлемая соль; 70 2-(4-Фторфенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(3-Метокси-4-гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил1-1Н-индол-5-ол (НС); 2-Бензо|1,3|диоксол-5-ил-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); 2-(4-Изопропоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илатокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-2-(4-изопропоксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол (НС); 2-(4-Циклопентилоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 3-Метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-2-(4--рифторметилфенил)-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; З-Метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-2-п-толил-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Хлорфенил)-3-метил-1-І(4-(2-пиперидин-1-илзтокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол(НСІ); 2-(2,4-Диметоксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-5-ол или его сч фармацевтически приемлемая соль; 2-(3-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илазтокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол или его і) фармацевтически приемлемая соль; 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-2-(З-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5--ол или его фармацевтически приемлемая соль; со зо 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; - 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-3-метил-1-(І4-азепан-1-илзтокси)-бензил|-1Н-икдол-5-ол или его «е- фармацевтически приемлемая соль; 2-(3-Метоксифенил)-3-метил-1-І(4-(-2-пиперидин-1-илотокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически со з5 приемлемая соль; «г 3-Метил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-2-(4-трифтор-метоксифенил)-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; З-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-І4-(2-пирролидин-1-илатокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); З-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-І4-(2-пиперидин-1-илатокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); « З-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-5-ол (НС); з с З-Хлор-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1-І(4-(-2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол-5-ол или его Й фармацевтически приемлемая соль; и?» 2-(4-Гидроксифенил)-3-зтил-1-І4-(2-пиперидин-1-илатокси)-бензил|-1Н-индол-5-ол(НСЇ); 5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-І4-(2-пиперидин-1-ил-зтокси)бензил|-1Н-индол-3-карбонитрил (НС); 1-(4-(2-Азепан-1-илотокси)бензил|-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (НС); їх 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-І4--2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; со 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-(4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его - фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(2-метил-4-бензилоксифенил)-3-хлор-1-І4-(2-пиперидин-1-илазтокси)бензил|-1Н-индол или его о фармацевтически приемлемая соль; с 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-зтил-1-І4-(2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-І4-(-2-пиперидин-1-илотокси)бензил|-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-циано-1-(4-(2-азепан-1-илзтокси)бензил|-1Н-индол или его (Ф, фармацевтически приемлемая соль; ка Дипропионат 1-І(4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НС); Дипивалат 1-І4-(2-азепан-1-илотокси)бензил|/|-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола (НС); во 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-1-І4--З-пиперидин-1-ил-пропокси)бензил|-3-метил-1Н-индол или его фармацевтически приемлемая соль; 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-(4-ІЗ--(пиперидин-1-ил)-пропокси|бензил)-1Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль; или 65 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(2-диметил-1-илзатокси)-бензил|-1Н-индол-5-ола метиодид.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, включающая активньй ингредиент и фармацевтически приемлемьй носитель или зкципиент, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Способ лечения или предотвращения потери костной ткани у млекопитающих, отличающийся тем, что он включает введение млекопитающему, нуждающемуся в зтом, зффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Способ лечения или предотвращения состояний или синдромов заболеваний, которье вьізвань! или связаньь с дефицитом озстрогена у млекопитающих, отличающийся тем, что он включает введение млекопитающему, нуждающемуся в зтом, зффективного количества соединения по п. 1 или его 7/0 фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Способ лечения или предотвращения сердечно-сосудистьсх заболеваний у млекопитающих, отличающийся тем, что он включает введениег млекопитающему, нуждающемуся в зтом, зффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ лечения или предотвращения заболеваний у млекопитающих, которне являются результатом /5 пролиферации или патологического развития, деятельности или роста зндометриальньх или подобньх зндометриальньм тканей, отличающийся тем, что он включает введение млекопитающему, нуждающемуся в зтом, зффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ получения соединения формуль і или ІІ, которьій включаєт взаймодействие соединения формуль! Во Х Вз ' Ву іо і -е ЧИ ря М сч (8)
    вв. Ав с зо О-(Сно)д- па! й где п, К.--Ке и Х указань! вьіше и па! представляет собой хлор или бром, с соединением формуль! НМВВв, - где К;7 и Ка указань! в п. 1, с получением соответствующего соединения формуль! І или ІІ, если необходимо, о защиту любьх реакционноспособньх групп-заместителей и удаление зтой защить; если желательно, преобразование присутствующей фенольной группь! в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатньй сложньй З зфир и далее, если желательно, преобразование соединения формульі | или ІЇ в фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Способ получения соединения формуль і или ІІ, которьій включаєт взаймодействие соединения « ю формуль! то й | - с Х З І» В, і 42 щі їй й М Х и,
    ї» . со нн где К.-К. и Х указаньї в п. 1, в присутствии основания, например Ман, с соединением формуль! т Ва! с інет ІЧ е) Х ї, Шк 5 о УСНО Ав где п, К5, Кв и М указань в п. 1 и па! представляет собой галоген, например СІ или Вг, с получением по соответствующего соединения формуль і или ІІ, если необходимо, защиту любьїх реакционноспособньх групп-заместителей и удаление зтой защитьо; если желательно, преобразование присутствующей фенольной 60 группьі в фосфат, сульфат, сульфамат или сульфатньй сложньй зфир и далее, если желательно, преобразование соединения формульі | или ІІ в фармацевтически приемлемую соль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України.
UA97041833A 1996-04-19 1997-04-17 Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти) UA48148C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63397496A 1996-04-19 1996-04-19
US08/833,271 US5998402A (en) 1996-04-19 1997-04-04 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA48148C2 true UA48148C2 (uk) 2002-08-15

Family

ID=27092026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97041833A UA48148C2 (uk) 1996-04-19 1997-04-17 Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти)

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0802183B1 (uk)
JP (1) JP4093611B2 (uk)
KR (1) KR100480193B1 (uk)
CN (1) CN1106383C (uk)
AR (1) AR011503A1 (uk)
AT (1) ATE206701T1 (uk)
AU (1) AU710149B2 (uk)
BR (1) BRPI9715334B8 (uk)
CO (1) CO4900051A1 (uk)
CY (2) CY2325B1 (uk)
CZ (1) CZ291701B6 (uk)
DE (2) DE69707189T2 (uk)
DK (1) DK0802183T3 (uk)
EA (1) EA001448B1 (uk)
ES (1) ES2162198T3 (uk)
FR (1) FR09C0048I2 (uk)
HK (1) HK1002863A1 (uk)
HU (1) HU227077B1 (uk)
IL (1) IL120701A (uk)
LU (1) LU91608I2 (uk)
MX (1) MX9702865A (uk)
NL (1) NL300416I2 (uk)
NO (2) NO309564B1 (uk)
NZ (1) NZ314601A (uk)
PT (1) PT802183E (uk)
SK (1) SK281737B6 (uk)
UA (1) UA48148C2 (uk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7170798A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6541499B1 (en) 1997-05-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
DE69933212D1 (de) * 1998-05-12 2006-10-26 Wyeth Corp Benzocarbazol und indenoindole derivate als östrogene agentien
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
SK284666B6 (sk) * 1998-05-15 2005-08-04 Wyeth Farmaceutický prostriedok obsahujúci indolové zlúčeniny a estrogény a jeho použitie
CA2331318A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 James Harrison Pickar Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
DE69914563T2 (de) 1998-10-30 2004-12-16 Eli Lilly And Co., Indianapolis Azaindol derivate und ihre Verwendung als antithrombotische Wirkstoffe
US6358943B1 (en) 1999-03-04 2002-03-19 American Home Products Corporation N-substituted indolines as estrogenic agents
TWI220898B (en) * 1999-03-04 2004-09-11 Wyeth Corp N-substituted indolines as estrogenic agents
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
EP1159268A1 (en) * 1999-03-04 2001-12-05 American Home Products Corporation N-SUBSTITUTED BENzOYL INDOLES AS ESTROGENIC AGENTS
TWI287018B (en) * 1999-09-13 2007-09-21 Wyeth Corp Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
KR20020073566A (ko) * 2000-01-28 2002-09-27 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
AU2001271782A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure
EP1990051A1 (en) 2000-07-06 2008-11-12 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
US20020016318A1 (en) * 2000-07-06 2002-02-07 American Home Products Corporation Methods of treating breast disorders
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
AU7178301A (en) * 2000-07-06 2002-01-21 American Home Prod Methods for increasing nitric oxide synthase activity
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
EP1656938A1 (en) 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
US6358991B2 (en) * 2000-07-06 2002-03-19 American Home Products Corporation Methods of treating neuropeptide Y-related conditions
WO2002003992A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
WO2002094268A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
WO2002094788A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
US20040063692A1 (en) * 2002-06-13 2004-04-01 Wyeth Bazedoxifene treatment regimens
CA2490580C (en) 2002-07-22 2012-12-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a naphthalene group
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7250440B2 (en) * 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
BRPI0509191A (pt) 2004-04-07 2007-09-25 Wyeth Corp polimorfo cristalino, composição, métodos de preparar forma a polimórfica de acetato de bazedoxifeno, de tratar um mamìfero possuindo uma doença ou sìndrome associada com deficiência de estrogênio ou excesso de estrogênio, e com proliferação ou desenvolvimento anormal de tecidos endometriais, cáncer de mama em um mamìfero, e uma mulher pós-menopausal para um ou vários distúrbios vasomotores, de abaixar colesterol em um mamìfero, e de inibir perda óssea em um mamìfero, e, forma a polimorfa cristalina de acetato de bazedoxifeno
RU2006132352A (ru) 2004-04-07 2008-05-20 Вайет (Us) Кристаллическая полиморфная форма базедоксифен ацетата
MXPA06011686A (es) 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Ascorbato de bazedoxifeno como modulador del receptor de estrogeno selectivo.
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0514119A (pt) * 2004-08-05 2008-05-27 Wyeth Corp polimorfo cristalino de monoidrato de hidrocloreto de pipindoxifeno, composição, método de preparação da forma i polimórfica de hidrocloreto de pipindoxifeno, forma i polimórfica de hidrocloreto de pinpidoxifeno, método de conversão da forma i de monoidrato de hidrocloreto de pipindoxifeno na forma ii, métodos de tratamento de um mamìfero tendo uma doença ou sìndrome ou um distúrbio, métodos para reduzir colesterol, para inibir a perda óssea e para tratar cáncer de mama em um mamìfero,método de tratamento de uma mulher na pós-menopausa quanto a um ou mais distúrbios vasomotores,e , uso de um polimorfo
CN102406650A (zh) 2004-10-20 2012-04-11 恩多研究公司 单独的性甾体前体或与选择性雌激素受体调节剂联合用于防治绝经后女性的阴道疾病和病症
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100087661A1 (en) * 2007-02-12 2010-04-08 Josef Jirman Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2009214871A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Wyeth Llc Methods of preparing polymorphic form A of bazedoxifene acetate
JP5635493B2 (ja) 2008-04-16 2014-12-03 カロ バイオ アクチェブラーグ 新規エストロゲン受容体リガンド
JP2012523445A (ja) * 2009-04-13 2012-10-04 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト バゼドキシフェン酢酸塩およびその中間体を合成するための方法
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
KR101731008B1 (ko) 2010-06-16 2017-04-27 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
WO2012037187A2 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts
US8569483B2 (en) 2011-06-21 2013-10-29 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
US9751835B2 (en) * 2013-05-15 2017-09-05 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
SI3122426T1 (sl) 2014-03-28 2023-04-28 Duke University Zdravljenje raka dojk z uporabo selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9845291B2 (en) * 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20190110400A (ko) 2018-03-20 2019-09-30 엠에프씨 주식회사 새로운 중간체를 이용한 바제독시펜의 제조방법
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU373941A3 (uk) * 1970-01-21 1973-03-12
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9004301D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5051442A (en) * 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
CA2135160A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Masatoshi Inai Indole derivative
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NO309564B1 (no) 2001-02-19
HUP9700777A3 (en) 2000-04-28
EP0802183B1 (en) 2001-10-10
IL120701A0 (en) 1997-09-30
NL300416I2 (nl) 2010-02-01
EA001448B1 (ru) 2001-04-23
AR011503A1 (es) 2000-08-30
NZ314601A (en) 1999-09-29
MX9702865A (es) 1998-05-31
CY2009016I2 (el) 2010-07-28
EP0802183A1 (en) 1997-10-22
HU227077B1 (en) 2010-06-28
JPH1036346A (ja) 1998-02-10
ES2162198T3 (es) 2001-12-16
CN1106383C (zh) 2003-04-23
HU9700777D0 (en) 1997-06-30
HK1002863A1 (en) 1998-09-25
NO2009025I1 (no) 2009-11-30
KR970069037A (ko) 1997-11-07
DE122009000061I1 (de) 2009-12-31
JP4093611B2 (ja) 2008-06-04
NO971815L (no) 1997-10-20
SK281737B6 (sk) 2001-07-10
DE69707189D1 (de) 2001-11-15
NO971815D0 (no) 1997-04-18
DK0802183T3 (da) 2002-02-04
CY2325B1 (en) 2003-11-14
CN1170719A (zh) 1998-01-21
EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
BR9715334B1 (pt) 2012-09-04
CO4900051A1 (es) 2000-03-27
AU1892097A (en) 1997-10-23
IL120701A (en) 2005-09-25
PT802183E (pt) 2002-03-28
CZ117597A3 (en) 1997-11-12
AU710149B2 (en) 1999-09-16
HUP9700777A2 (hu) 1999-06-28
NO2009025I2 (no) 2010-11-22
DE69707189T2 (de) 2002-06-20
CY2009016I1 (el) 2010-07-28
BRPI9715334B8 (pt) 2021-05-25
FR09C0048I2 (uk) 2010-06-11
CZ291701B6 (cs) 2003-05-14
NL300416I1 (nl) 2009-12-01
ATE206701T1 (de) 2001-10-15
SK47297A3 (en) 1997-11-05
FR09C0048I1 (uk) 2009-06-11
LU91608I2 (fr) 2009-11-23
KR100480193B1 (ko) 2005-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA48148C2 (uk) Сполука 2-феніл-1-[4-(2-аміноалкокси)-бензил]індолу як естрогенний засіб, спосіб її одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти)
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
KR100620772B1 (ko) 에스트로겐과 2-페닐-1-[4-(2-아미노에톡시)-벤질]-인돌을 포함하는 약제학적 조성물
US6127404A (en) Tissue selective compounds in the treatment of endometrial proliferation
CA2203078C (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents
TW381093B (en) 2-phenyl-1-benzyl indole compounds as estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens