NO309564B1 - Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents

Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO309564B1
NO309564B1 NO971815A NO971815A NO309564B1 NO 309564 B1 NO309564 B1 NO 309564B1 NO 971815 A NO971815 A NO 971815A NO 971815 A NO971815 A NO 971815A NO 309564 B1 NO309564 B1 NO 309564B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ethoxy
phenyl
benzyl
benzyloxy
Prior art date
Application number
NO971815A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971815D0 (no
NO971815L (no
Inventor
Chris Paul Miller
Michael David Collini
Bach Dinh Tran
Arthur Attilio Santilli
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO309564(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of NO971815D0 publication Critical patent/NO971815D0/no
Publication of NO971815L publication Critical patent/NO971815L/no
Publication of NO309564B1 publication Critical patent/NO309564B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 2-fenyl-1-[4-(2-aminoetoksy)-benzyl]-indol-forbindelser som er nyttige som østrogene midler, farmasøytiske preparater og anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farma-søytiske preparater.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Anvendelse av hormon-erstatnings-terapi for å hindre bentap hos
kvinner etter menopausen har stor presedens. Normal prosedyre krever østrogen-tilskudd ved anvendelse av preparater inneholdende østron, østriol, etynyl-østradiol eller konjugerte østrogener isolert fra naturlige kilder (dvs. Premarin<®> konjugerte østrogener fra Wyeth-Ayerst). Hos noen pasienter kan terapien være kontraindikert på grunn av de proliferative virkningene uhindrede østrogener (østrogener som ikke er gitt i kombinasjon med progestiner) har på livmor-vev. Slik rask celledeling er forbundet med øket risiko for endometriose og/eller endometrial kreft. Virkningene av uhindrede østrogener på brystvev er mindre klar, men gir grunn til noe bekymring. Behovet for østrogener som kan opprettholde den ben-bevarende virkningen, mens de proliferative virkningene på livmor og bryst minimeres, er klart. Visse ikke-steroide antiøstrogener har vært vist å bevare ben-masse hos ovariektomiserte rotter og ved kliniske forsøk på mennesker. Tamoxifen (solgt som Novadex<®> tamoxifen-citrat av Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware), er f.eks. et nyttig palliativ for behandling av brystkreft og har vært vist å utøve en østrogen agonist-lignende virkning på ben hos mennekser. Den er imidlertid også delvis agonist i livmoren, og dette gir grunn til noe bekymring. Raloxifen, et benzotiofen-antiøstrogen, har vært vist å stimulere uterin vekst hos ovarie-ektomiserte rotter i mindre grad enn Tamoxifen mens evnen til å bevare ben ble beholdt. En egnet oversikt over vev-selektive østrogener kan finnes i artikkelen "Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs", Bone Vol. 17, nr. 4, Oktober 1995, 181S-190S.
Anvendelse av indoler som østrogen-antagonister er beskrevet av Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, nr. 7 (1983), Abstract nr. 53886u. Se også J.Med.Chem. 1990, 33, 2635-2640; J.Med.Chem. 1987, 30, 131-136. Se også tysfcoffentliggjørelsesskrift DE 3821148 A1 891228 og WO 96/03375. Disse tidligere kjente forbindelsene har noen strukturelle likheter med foreliggende forbindelser, men er funksjonelt forskjellige. For forbindelser inneholdende et basisk amin, er det ingen fenyl-gruppe som stiver opp sidekjeden. De angitte data for disse forbindelsene indikerer at de kan ha en svakere binding til østrogen-reseptorer enn forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og de angitte forbindelsene inneholdende den basiske sidekjeden viser noe uterotrofisk virkning på rotte-livmor. En forbindelse blant den opplistede - familien av forbindelser i WO 96/03375 har en benzyl-gruppe, men har ikke en basisk sidekjede. Hoveddelen av disse forbindelsene faller i en klasse forbindelser som best kan karakteriseres som "rene antiøstrogener". Mange av forbindelsene beskrevet her virker, på grunn av deres spesielle sidekjede, som rene antiøstrogener i livmoren, men har sterk østrogen virkning på bensystem-et og det kardiovaskulære system. Ingen slik virkning er demonstrert for de beslektede kjente forbindelsene beskrevet her.
W£ A-95 17383 (Kar Bio AB) beskriver indol-antiøstrogener med lange lineære kjeder. En annet beslektet patent publikasjon WO A 93 10741, beskriver 5-hydroksyindol med en generisk deskriptor som har andre sidekjeder. WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) beskriver forbindelser som skiller seg fra foreliggende oppfinnelse; hvor R3 i foreliggende formler I og II, nedenfor, er definert som tioalkyl, og referansen beskriver ingen slike forbindelser som har kjeder fra indol-nitrogenet med samme struktur som de ifølge foreliggende oppfinnelse. Når sidekjeden er lik den som er beskrevet her, er forbindelsene amider: Foreliggende oppfinnelse angår ikke acylerte indoler.
Beskrivelse av oppfinnelsen
2-fenylindoler med den generelle struktur vist ved formlene (I) og (II) er østrogen-agonister/antagonister som er nyttige for behandling av sykdommer forbundet med østrogen-mangel. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser sterk binding til østrogen-reseptor. In vitro forsøk, omfattende et Ishikawa alkalisk fosfatase-forsøk og et ERE transfeksjonsforsøk, viser at disse forbindelsene er antiøstrogener med liten til ingen egentlig østrogenisitet og de er vist fullstendig å antagonisere virkningen av 17|3-østradiol, mens de viser
liten ellertngen uterin stimulering i en rottelivmor når de gis alene. I tillegg kan noen av disse forbindelsene hemme bentap hos en ovariektomisert rotte, mens
de viser liten eller ingen uterin stimulering. Disse forbindelsene nedsetter også vektøkning som normalt sees hos ovarie-ektomiserte dyr og reduserer totalt cholesterol-nivå.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formlene I eller II nedenfor:
hvor:
Ri er valgt fra H, OH eller C1-C12 estere (lineære eller forgrenede) derav, halogen, fenyl-d-C4-alkoksy, CrC6-alkoksy,
R3 og R4 er uavhengig valgt fra H, OH, fenyl-Ci-C4-alkoksy, Ci-C6-alkoksy, d-Ce alkyl, C3-C7-cykloalkoksy, CF3, halogen, eller CF30", eller R30g R4 sammen danner Ci-C4-alkylendioksy, R4 kan i tillegg bety C1-C12 estere av OH-gruppen, R5 er H eller Ci-C6-alkoksy,
X er valgt fra C1-C6 alkyl, cyano eller halogen,
n er 2 eller 3;
Y er valgt fra:
a) gruppen:
hyar R7 og R8 er H, C1-C6 alkyl, eller C3-C7-cykloalkyl,
b) R7 og R8 sammen danner en nitrogenholdig ring valgt fra piperidin, azepam, azabicyklo-C3-Cio-alkan, piperazin, pyrrolidin, azocan, hvilke
ringer eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksyl og C1-C4 alkyl,
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de som har strukturformel I eller II ovenfor, hvor R Ri er valgt fra H, OH eller C-|-C4 estere eller alkyletere derav, halogen;
R3 og R4 er uavhengig valgt fra H, OH, og for R4i C1-C4 estere derav, videre halogen, Ci-C6-alkyl, eller trifluormetyl,
R5 har betydningen angitt i krav 1
X er valgt fra C1-C6 alkyl, cyano, eller halogen;
Y eT gruppen
r*
R7 og R8 fra H, C1-C6 alkyl, eller er sammen -(CH2)p-, hvor p er et helt tall fra 4 til 6, slik at de danner en ring, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Oppfinnelsen omfatter sulfater, sulfamater og sulfatestere av fenoliske grupper. Sulfater kan lett fremstilles ved omsetning av de frie fenoliske forbindelsene med svoveltrioksyd kompleksert med et amin så som pyridin, trimetyl-amin, trietylamin, etc. Sulfamater kan fremstilles ved behandling av den frie fenoliske forbindelse med det ønskede amino- eller alkylamino- eller dialkyl-amino-sulfamylklorid i nærvær av en egnet base så som pyridin. Sulfatestere kan fremstilles ved omsetning av den frie fenol med det ønskede alkansulfonyl-klorid i nærvær av en egnet base så som pyridin. Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelser inneholdende fosfater ved fenol-gruppen så vel som dialkylfosfater. Fosfater kan fremstilles ved omsetning av fenolen med det passende klorfosfat. Dialkylfosfater kan hydrolyseres for å gi de frie fosfater. Fosfinatej^hvor fenolen omsettes med det ønskede dialkylfosfinsyreklorid for
å gi det ønskede dialkylfosfinat av fenolen omfattes også.
Oppfinnelsen omfatter akseptable salt-former dannet fra addisjonsreak-sjon med enten uorganiske eller organiske syrer. Uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpeter-syre er nyttige, så vel som organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, sitronsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, ftalsyre, ravsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, kamfersulfonsyre, benzensulfonsyre. Det er kjent at forbindelser med et basisk nitrogen kan komplekseres med mange forskjellige syrer (både protiske og ikke-protiske) og vanligvis er det foretrukket å administrere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av et syre-addisjonssalt. Oppfinnelsen omfatter videre kvaternære ammonium-salter av forbindelsene her. Disse kan fremstilles ved omsetning av de nukleofile amin-ene i sidekjeden med et egnet reaktivt alkyleringsmiddel så som et alkylhalo-genid eller benzylhalogenid.
c
Metoder -
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan generelt syntetiseres i henhold til Skjema 1, nedenfor.
Den første indol-syntese blir utført ved oppvarmning av et passende substituert alfa-bromketon (b) med det ønskede anilin (a) i DMF for å danne indolen (c). Produktet blir deretter alkylert med et benzylklorid (e) hvilket gir den substituerte indol (f). Benzyl-kloridet (e) kan lett fremstilles fra aldehydet (d) i 2 trinn som angitt. Produktet (g) kan fremstilles fra (f) ved reduksjon av esteren, omdannelse av alkoholen til et bromid, utskifting av bromidet med det ønskede amin i et egnet oppløsningsmiddel så som THF eller DMF og til slutt, om nødvendig, avbeskyttelse. Avbeskyttelse er nødvendig når enten Ri , R2 eller begge er en beskyttet fenol. Den foretrukne beskyttelsesgruppen er en benzylgruppe som hensiktsmessig kan fjernes ved flere konvensjonelle metoder, spesielt hydrogenolyse.
For syntese av forbindelser med X=H, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, kan den alternative syntese vist i skjema 2 være foretrukket. Innføring av halogenatomer i 3-stilling kan lett utføres med slike reagenser som N-klorsuc-cinamid, N-bromsuccinamid eller N-jodsuccinamid. En oppnådd 3-jodindol-forbindelse kan anvendes som en forløper til 3-trifluormetyl-forbindelsen ved en koblingsreaksjon under anvendelse av en palladium-katalysator og bistrifluor-metyl-kvikksølv (II). En forbindelse med en cyano- gruppe i 3-stilling kan fremstilles ved elektrofil cyanering, eller alternativt kan 3-stillingen formyleres (med et formyl-iminium salt, for eksempel) og deretter kan formyl-gruppen omdannes til et oksim og deretter dehydratiseres til et nitril. Alternativt kan 3-cyano-forbindelsen syntetiseres ved omsetning av 3-usubstituert indol med klorsulfonyli-socyanaffiilgt av trietylamin. En forbindelse med nitro-gruppe i 3-stilling kan fremstilles ved behandling av indolet med natrium-nitritt og eddiksyre. Fagfolk på området vil innse at disse metodene ikke er begrensende og at andre metoder også er tilgjengelige.
Syntese av utvalgte representative eksempler er gitt i de følgende skjemaer:
Syntese av analoger med en 3-karbonkjede (eksempel nr. 166) mellom oksygenet og det basiske amin kan utføres som vist i skjema 4. Syntesemetoden vist i skjema 4 kan anvendes for forbindelser med to karbonkjeder analogt med eksempel nr. 97 i skjema 3. Dette er vist i skjema 4a for syntese av eksempel nr. 127.
Syntese av indoler med alternative substituenter (CN, Cl) i 3-stilling av indolet anvender begge 3-usubstituert indol nr. 141 som forløper. Indolet syntetiseres ved Fisher-metoden ved anvendelse av hydrazon avledet fra konden-sering av 4-benzyloksyacetofenon CAS nr. [54696-05-8] og 4-benzyloksyfenylhydrazin CAS nr. [51145-58-5]. Hydrazon nr. 140 cykliseres deretter i eddiksyre ved anvendelse av sinkklorid, hvilket gir det ønskede indol nr. 141. Denne syntesen kan sees i skjema 5.
Syntese av 3-klorindol-forbindelser er demonstrert for eksempel nr. 134 og vist, infra, i skjema 6. Indolet nr. 141 fra skjema 5 kloreres med N-klorsuc-cinamid. Det således oppnådde 3-klorindol nr. 142, omdannes til sluttproduktet analogt med metoden vist i skjema 3.
. 3-fiyano-analoger syntetiseres fra forløper-indolet nr. 141 som vist i Skjema 7. Omsetning av forløper-indolet nr. 141 med klorsulfonyl-isocyanat
fulgt av tilsetning av trietylamin gir 3-cyanoindol nr. 155. Side-kjeden lages ved omdannelse av benzyl-alkoholen i CAS nr. [111728-87-1] til benzyl-bromidet nr. 156 ved anvendelse av tionylbromid i THF. Indolet alkyleres ved side-kjeden i DMF ved anvendelse av natriumhydrid hvilket gir mellomproduktet nr. 157. Dette kan omdannes til sluttproduktet nr. 138 analogt med metoden vist i skjema 4.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive østrogen-agonister og
viser høy affinitet for østrogen-reseptoren. Ulikt mange østrogener, forårsaker imidlertidmange av disse forbindelsen økning i livmor våt-vekt. Disse forbindelsene er antiøstrogene i livmoren og kan fullstendig antagonisere de trofiske virkningene av østrogen-agonister i livmorvev. På grunn av den vev-selektive naturen til disse forbindelsene, er de nyttige for behandling eller forhindring av
sykdomstilstander eller syndromer hos pattedyr som er forårsaket av eller knyttet til østrogen-underskudd (i visse vev så som ben eller kardiovaskulært) eller overskudd av østrogen (i livmoren eller brystkjertlene). De kan også anvendes ved metoder for behandling av sykdommer eller lidelser som er et resultat av proliferasjon eller unormal utvikling, virkninger eller vekst av endometrialt eller endometrial-lignende vev.
Foreliggende forbindelser har evnen til å oppføre seg som østrogen-agonister ved å nedsette cholesterol og forhindre bentap. Disse forbindelsene er nyttige for å behandle mange sykdommer som er et resultat av østrogen-virkning og østrogen-overskudd eller-underskudd, innbefattet osteoporose, prostata-hypertrofi, skallethet hos menn, vaginal og hud-atrofi, akne, forstyrret livmorblødning, endometrial-polypper, godartet brystsykdom, livmor-leiomyom, adenomyose, eggstokk-kreft, ufruktbarhet, brystkreft, endometriose, endometrial kreft, pblycystisk eggstokk-syndrom, kardiovaskulær sykdom, prevensjon, Alzheimers sykdom, kognitiv nedbrytning og andre CNS-lidelser, så vel som visse kreftformer, innbefattet melanom, prostata-kreft, kreft i tykktarmen, CNS-kreft, blant annet. Videre kan disse forbindelsene anvendes for prevensjon hos kvinner før menopausen, så vel som for hormon-erstatningsterapi hos kvinner etter menopausen, eller ved andre tilstander av østrogen-underskudd hvor østrogen-supplering vil være fordelaktig. De kan også anvendes ved lidelser hvor amenorré er fordelaktig, som ved leukemi, endometrial ablatio, kronisk nyre- eller lever-sykdom eller koagulerings-sykdommer eller forstyrrelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling og for forhindring av bentap, hvilket kan være et resultat av ubalanse i dannelsen av nytt benvev hos et individ eller resorpsjon av eldre vev, hvilket fører til et netto tap av ben. Slikt ben-svinn finner sted hos en rekke individer, spesielt hos kvinner etter menopausen, kvinner som har gjennomgått bilateral ooforekt-omi, de som får eller har fått langvarig kortikosteroid-terapi, de som opplever gonadal dysgenese og de som lider av Cushing's syndrom. For de med spesielt behov for ben, innbefattet tann- og munnben, kan erstatning også gis ved anvendelse av disse forbindelsene hos individer med benbrudd, ødelagte ben-strukturej^pg de som får ben-relatert kirurgi og/eller implantasjon av proteser.
I tillegg til problemene beskrevet ovenfor, kan disse forbindelsene anvendes ved behandling av osteoartritt, hypokalsemi, hyperkalsemi, Pagefs sykdom, osteomalasi, osteohalisterese, multippelt myelom og andre former for kreft som har skadelig virkning på benvev.
Behandlingsmetoder for sykdommene angitt her skal omfatte administrering til et individ som trenger slik behandling, av en farmasøytisk effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et farma-søytisk godtagbart salt derav. Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske pre- - parater hvor det anvendes én eller flere av de følgende forbindelsene og/eller farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med ett eller flere farmasøytisk godtagbare bæremidler, tilsetningsmidler, etc.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling eller forhindring av bentap hos pattedyr, for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdomstilstander e|er syndromer som er forårsaket av, eller knyttet til, østrogenmangel hos pattedyr, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av kardiovaskulær sykdom, og endelig for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdom som skylles rask formering eller unormal utvikling, virkninger eller vekst av endometrialt eller endometrial-lignende vev.
Det skal forstås at dosering, behandlingsregime og administrerings-metode for disse forbindelsene, vil variere avhengig av den aktuelle sykdom og individet som behandles, og vil være underkastet bedømmelsen til den behand-lende legen. Det er fordelaktig at administrering av én eller flere av forbindelsene her begynner med en lav dose og økes inntil den ønskede effekt er oppnådd.
Effektiv administrering av disse forbindelsene kan gis i en dose på fra 0,1 mg/dag til 1000 mg/dag. Fortrinnsvis vil administreringen være fra 10 mg/ dag til 600 mg/dag, mer foretrukket fra 50 mg/dag til 600 mg/dag, i en enkel dose eller i to eller flere oppdelte doser. Slike doser kan administreres på en hvilken som helst måte som styrer de aktive forbindelsene til mottagerens blodstrøm, innbefattet oralt, via implantater, parenteralt (innbefattet intraven-øse,, intraøeritoneale og subkutane injeksjoner), rektalt, vaginalt og transder-malt. I foreliggende beskrivelse skal transdermal administrering omfatte all administrering gjennom overflaten av kroppen og de indre hinner i kropps-passasjer, innbefattet epitel- og slimhinne-vev. Slik administrering kan utføres ved anvendelse av foreliggende forbindelser eller farmasøytisk godtagbare salter derav, i losjoner, kremer, skum, plastere, suspensjoner, oppløsninger og suppositorier (rektale og vaginale).
Orale preparater inneholdende de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omfatte alle konvensjonelt anvendte orale former, innbefattet tabletter^ kapsler, bukkale former, flate pastiller, pastiller og orale væsker, suspensjoner eller oppløsninger. Kapsler kan inneholde blandinger av aktiv(e) forbindelse(r) med inerte fyllmidler og/eller fortynningsmidler så som de farmasøytisk akseptable stivelser (f.eks. mais-, potet- eller tapioka-stivelse), sukkere, kunstige søt-ningsmidler, pulveriserte celluloser, så som krystallinsk og mikrokrystallinsk cellulose, mel, gelatin, gummi etc. Nyttige tablett-formuleringer kan fremstilles ved konvensjonell pressing, våt-granulering eller tørrgranulering og omfatte farmasøytisk.akseptable fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, desinte-greringsmjdler, suspendering- eller stabiliseringsmidler, omfattende, men ikke begrenset til, magnesiumstearat, stearinsyre, talk, natriumlauryl- sulfat, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose kalsium, polyvinylpyrrolidon, gelatin, alginsyre, akasie-gummi, xantan-gummi, natriumcitrat, komplekse silikater, kalsiumkarbonat, glycin, dekstrin, sukrose, sorbitol, dikalsium- fosfat, kalsiumsulfat, laktose, kaolin, mannitol, natriumklorid, talk, tørre stivelser og pulverisert sukker. De orale preparatene kan være preparater med standard forsinkelse eller frigjøring over tid for å endre absorpsjonen av aktiv(e) forbindelse^). Suppositorie-preparater kan fremstilles med tradisjonelle materi-aler, innbefattet kakaosmør, med eller uten tilsetning av voks for å endre suppositoriets smeltepunkt og glycerin. Vann-oppløselige suppositorie-baser, så som polyetylenglykoler med forskjellige molekylvekter, kan også anvendes.
Aldrich Sure Seal™<1> oppløsningsmidler, vannfrie, uten ytterligere rensning, kan anvendes for reaksjonene beskrevet her og kan anskaffes fra Aldrich Chemical Company. Alle omsetningene ble utført under en nitrogen-atmosfære. Kromatografi ble utført ved anvendelse av 230-400 mesh silikagel (MerckGrade 60, Aldrich Chemical Company). Tynnskikts-kromatogratl ble utført me^Silikagel 60 F254 plater fra EM Science. <1>H NMR spektra ble oppnådd på et Bruker AM-400 eller Bruker DPX-300 instrument i DMSO og kjem-iske skift er angitt i ppm. Smeltepunkter ble bestemt på et Thomas-Hoover apparat og er ukorrigerte. IR-spektra ble nedtegnet på et Perkin-Elmer bryt-ningsgitter-eller Perkin-Elmer 784 spektrofotometer. Masse-spektra ble nedtegnet på Kratos MS 50 eller Finnigan 8230 masse-spektrometere. Element-analyser ble utført med et Perkin-Elmer 2400 element-analyseapparat. Forbindelser for hvilke CHN er angitt er innenfor 0,4% av den teoretiske verdien for formelen angitt, hvis ikke annet er angitt. Forbindelse-nomenklaturen ble generelt funnet ved anvendelse av Beilstein Autonom ™ program.
Syntese of a- bromketoner
Metode a
Syntese av alfa-bromketoner utføres hensiktsmessig ved enkelt å opp-løse utgangsfenylketonet i etyleter (0,05-0,10 M) og ved romtemperatur tilsette dråpevis f/l ekvivalenter av brom. Reaksjonen kan overvåkes ved TLC for forbruk av.utgangsmaterialer. Reaksjonsblandingen opparbeides ved vasking med en vandig natriumbikarbonat-løsning fulgt av en 10% vandig natriumsulfitt-løsning. Eter-laget vaskes med saltvann og tørres over magnesiumsulfat. Konsentrering av reaksjonsblandingen gir typisk bromketonene med godt utbytte og høy renhet. Bromketonene ble anvendt "som de er" (uten rensning eller karakterisering) for neste trinn.
3- Metvl- indoler
Metode 1
Illustrert for eksempel nr. 7
5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 3- metvMH- indol
En kolbe ble fylt med 4-benzyloksyanilin-hydroklorid CAS nr. [51145-58-5]. (45 g, 0,23 mol), 4'-benzyloksy-2-bromfenylpropiofenon CAS nr. [66414-19-5] (21 g, 9f666 mol) og 50 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og deretter fordelt mellom 250 ml EtOAc og 100 ml 1N HCI (vandig). EtOAc-laget ble vasket med NaHC03 (vandig) og saltvann og deretter tørret over MgSC*4. Løsningen ble konsentrert, residuet ble tatt opp i CH2CI2 og heksaner tilsatt for å felle ut 25g av et rått, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i CH2CI2 og inndampet på silikagel og kromatografert ved anvendelse av ChtøCtø/Heksan (1:5) hvilket ga 9,2 g av et gyldenbrunt, fast stoff (33%): Sm.p. = 150-152°C; <1>H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1 H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H); IR
(KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm"<1>; MS el m/z 419.
Metode 2 ( vist i skjema 8)
Også illustrert for eksempel nr. 7
Dejmvendte reagenser var de samme som i metode 1, bortsett fra ytterligere anvendelse av trietylamin ved denne metoden. Bromketonet CAS nr. [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol) i 200 ml DMF ble behandlet med anilin-hydroklorid CAS nr. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol) og reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen i ca. 10 minutter. Trietylamin (54,6 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. TLC analyse (EtOAc/ heksaner) viser at utgangsmaterialet er forsvunnet og danner en mer polar flekk. Reaksjonsblandingen får avkjøles og ytterligere 48 g anilin-hydroklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150°C i 2 timer. Ytterligere 5 gram anilin-hydroklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 150°C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur og helles deretter i ca. 1,5 liter vann og ekstraheres med 2 liter etylacetat. Faste stoffer oppløses med ytterligere etylacetat når nødvendig. Etylacetat-laget vaskes med 1 liter 1 N vandig NaOH-løsning, 1 liter vann, saltvann, og tørres deretter over magnesiumsulfat og filtreres. De organiske lag ble konsentrert ned, hvilket ga et rått, fast stoff som omrøres med 500 ml metanol og filtreres. Dette faste stoffet blir deretter omrørt med 500 ml etyleter og filtrert. Det faste stoffet blir alternativt omrørt med metanol og eter inntil det får en hvjjaktig farve og har et smeltepunkt tilsvarende det som er beskrevet i nr. 7 i metode 1. Omsetningen gir 36 gram produkt.
Fysiske data for indoler
De følgende 3-metylindoler( nr. 1- nr. 20) ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i skjema 2 ved anvendelse av metode 2 ved anvendelse av de passende substituerte bromketoner (fremstilt som angitt ovenfor) og aniliner (kommersielt tilgjengelige; Aldrich) som utgangsmaterialer.
Eksempel nr. 1 2-fenvl-3-metvl-1 H- indol
Sm.p. = 90 -94°C; <1>H NMR (DMSO) 11,13 (s, 1 H), 7,68 - 7,64 (m, 2 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 7,12 - 7,06 (m, 1 H), 7,03 - 6,97 (m, 1 H), 2,40
(s, 3 H); MS el m/z 207 (M+).
Eksempel nr.1a 5- fluor- 2-( 4- benzvloksv- fenvh- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. = «3-- 146°C.
Eksempel nr. 2 2-( 4- benzvloksy- fenvD- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. = 118 - 120°C; ^H NMR (DMSO) 11,03 (s, 1 H), 7,57
(dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48 - 7,46 (m, 3 H), 7,44 - 7,28 (m, 4 H), 7,18 - 7,11 (m, 2 H), 7,08 - 7,03 (m, 1 H), 7,0 - 6,95 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 2,36
(s, 3 H); MS el m/z 313 (M+).
Eksempel nr. 3 5- benzyloksy- 2- fenyl- 3- metyl- 1 H- indol
Sm.p. = 141-144°C; <1>H NMR(DMSO) 10,98 (s, 1 H), 7,65-7,61 (m, 2 H), 7,51-7,44 (m, 4 H), 7,42-7,28 (m, 4 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,8Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,5Hz), 6,80 (d, 1 H , J = 6,0Hz), 5,10 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H); MS el m/z 313
(M+).
Eksempel nr. 4 5- benzvloksv- 2-( 4- metoksv- fenv0- 3- metvl- 1 H- indol Sm.p. =158°C; <1>H NMR 10,85 (brs, 1 H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,3_Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 -7,28 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3 H), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,33'
(s, 3 H); IrT(KBr) 3400, 2900, 1610 cm"<1>; MS el m/z 343 (M+); CHN beregnet for C23H2iNO2 + 0,25 H20.
Eksempel nr. 5 5-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol
Sm.p. = 139 - 142°C; <1>H NMR (DMSO) 10,85 (s , 1 H), 7,57 (d , 2 H , J = 8,8 Hz), 7,19 (d , 1 H , J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d , 1H , J = 2,2 Hz), 6,71 (dd , 1H , J = 8,5 Hz , J = 2,4 Hz), 3,80 (s , 3 H), 3,76 (s , 3 H), 2,33 (s , 3 H); MS el m/z 267 (M+); CHN beregnet for C17Hi7N02.
Eksempel nr. 6 5- benzvloksv- 2-( 4- etoksv- fenv0- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. = 143-145°C;<1>H NMR (DMSO) 10,86 (s , 1H), 7,54 (d , 2 H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2 H , J = 7,3 Hz), 7,41-7,37 (m , 2 H), 7,32-7,30 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d , 1 H), 7,03 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd , 1 H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,07 (q , 2 H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s , 3 H), 1,34 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 357 (M+).
EksempeL nr. 8 5- benzvloksv- 2-( 4- fluor- fenvO- 3- metvD - 1 H- indol
Sm.p. = 132°C; <1>H NMR (DMSO) 11,0 (s, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,49-7,47 (m, 2 H), 7,41-7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H); MS El m/z 331; CHN beregnet for C22H18FNO.
Eksempel nr. 9 5- benzyloksv- 2-( 4- benzyloksy- 3- metoksy- fenvl)- 3- metvl-1 H- indol
Sm.p. = 155 -158°C ; <1>H NMR (DMSO) 10,88 (s , 1H), 7,50 - 7,45 (m , 4 H), 7,41 - 7,35 (m ,6H), 7,22 - 7,20 (m , 2 H), 7,14 (s , 2 H), 7,08 (d , 1H , J = 2,2Hz), 6,78
(dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4Hz), 5,13 (s , 2H), 5,11(s , 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s , 3H); MS el m/z 449 (M+).
Eksempel nr. 10 2- benzoH . 31dioksol- 5- vl- 5- benzyloksv- 3- metvl- 1 H- indol Sm.p. = 142-145X; <1>H NMR (DMSO) 10,86 (s , 1H), 7,48 (d , 2 H , J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m , 3 H), 7,20 (m , 2 H), 7,10 - 7,05 (m, 3 H ), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2JTHz), 6,06 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 2,31 (s , 3 H); MS el m/z 357 (M+); CHN beregnet for C23H19NO3.
Eksempel nr. 11 5- benzyloksy- 2-( 4- isopropoksy- fenyD- 3- metyl) - 1 H- indol Sm.p. = 136 - 138°C; <1>H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,50 - 7,47 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,34 (m, 2 H), 7,39 - 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,68 - 4,62 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H),.. 1,28 (d, 6 H, J = 6,0 Hz); MS el m/z 371 (M+).
Eksempel nr. 12 5- benzvloksv- 2-( 4- cvklopenvloksv- fenvh- 3- metvl- 1H-indol
Sm.p. = 161 - 167°C; <1>H NMR (DMSO) 10,85 (s, 1 H), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1 H,£ = 8,6Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,88-4,84 (m, 1 H), 2,32 <s, 3 H), 1,99 - 1,88 (m, 2 H), 1,78 - 1,69 (m, 4 H), 1,64 -1,52 (m, 2 H); IR (KBr) 3400,
2920, 1600 cm"<1>; MS el m/z 397 (M+); CHN beregnet for C27H27NO2<+> 0,25 H2O.
Eksempel nr. 13 5- benzyloksv- 2-( 4- triflourometyl- fenyl)- 3- metyl- 1 H- indol <1>H NMR (DMSO) 11,0 (br s, 1 H), 7,87 - 7,82 (m, 4 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,8 - Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H); CHN beregnet for C23H18F3NO.
Eksempel nr. 14 5- benzvloksv- 2-( 4- metvl- fenvO- 3- metvl- 1H- indol
Sm.p. = 144 - 146°C; <1>H NMR (DMSO) 10,91 (s, 1 H), 7,56 - 7,20 (m, 10 H), 7,08 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS el m/z 327(M+).
Eksempel nr. 15 5- benzvloksv- 2-( 4- klor- fenvh- 3- metvl- 1H- indol
Sm.p. = £4-136°C; <1>H NMR (DMSO) 11,04 (s , 1H), 7,65 (d , 2H, J = 8,3Hz), 7,53 (d , 2 H , J = 8,5Hz), 7,47 (d , 2 H , J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m , 2H), 7,31 - 7,28 (m , 1H), 7,25 (d , 1H , J = 8,5 Hz), 7,11 (d , 1 H , J = 2,4Hz), 6,82
(dd , 1H , J =8,8 Hz , J = 2,4 Hz), 5,11 (s , 2H), 2,35 (s , 3H); IR (KBr) 3380, 1210 cm'<1>, Ms el m/z 347 (M+); CHN beregnet for C22H18CINO2.
Eksempel nr. 16 5- benzvloksv- 2-( 2. 4- dimetoksy- fenvD- 3- metyl- 1 H- indol Olje; <1>H NMR (DMSO) 10,58 (s, 1 H), 7,50 - 7,18 (m, 7 H), 7,04 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,82 -
(s,3H), 3,78 (s,3H), 2,12 (s, 3 H).
Eksempel nr. 17 5- benzvloksv- 2-( 3- benzvloksv- fenvn- 3- metvl- 1H- tndol Sm.p. = 83 - 86°C
Exampe nr. 18 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenvn- 3- metvl- 1H-indol
Sm.p. = 1£5 - 137°C; <1>H NMR (DMSO) 10,94 (s, 1 H), 7,50 - 7,31 (m, 13 H), 7,22 (d, 1 H J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H); MS el m/Z 437 (M+); CHN beregnet for C29H24FN02.
Eksempel nr. 19 5- benzyloksv- 2-( 3- metoksy- fenyl)- 3- metyl- 1 H- indol Sm.p. = 107 - 109°C; 1H NMR (DMSO) 11,00 (s, 1 H), 7,51 - 7,48 (m, 2 H), 7,43 - 7,20 (m, 7 H), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,93 - 6,90
(dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm-<1>; MS el m/z 343 (M+); CHN beregnet for C23H21NO2.
Eksempel nr. 20 5- benzyloksv- 3- metyl- 2-( 4- trifluormetoksy- fenvn- 1H-indol
Sm.p. = 127 - 128°C; <1>H NMR (DMSO) 11,07 (s, 1 H), 7,77 - 7,74
(dd, 2 H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50 - 7,48 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4 H), 7,14 - 7,13 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87 - 6,83
(dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H); IR (KBr) 3360,
1600 crn^MS el m/z 396 (M+); CHN beregnet for C23H18F3NO2.
3- Metylindol- eddiksyre- etylestere
Eksperimentell metode for syntese av 3- metvlindol- eddiksvre- etvlestere Syntese- metode 3 Illustrert for eksempel nr. 26
( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 3- metvl- indol- 1- vlmetvl1- fenoksv)-eddiksyre- etylester
En oppløsning av 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol (indol eksempel nr. 7) (32g, 77 mmol) i DMF (0,15 L) ble avkjølt til 0°C og behandlet med natriumhydrid (2,2 g, 89 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter ble benzylklorid CAS nr.[80494-75-3] (29g, 127 m mol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Etylacetat-laget ble konsentrert (Rfutgnidd med eter hvilket ga 21 g av et hvitt, fast stoff. Filtratet ble konsentrert og utgnidd med eter, hvilket ga ytterligere 7 g hvitt, fast stoff til et totalt utbytte på 28 g: Sm.p. = 129-131 °C; 1H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,32
(m, 1 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,16
(t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 612.
Fysiske data for indol- etylestere
De følgende indol-alkylerings-produkter ble fremstilt i henhold til skjema 9 ved anvendelse av metode 3 med det passende substituerte 3-metylindol valgt fra (nr. 1- nr. 16) som utgangsmateriale.
Eksempel^nr. 21 { 4- r2- fenvl- 3- metvt- indol- 1- vlmetvri- fenoksvVeddiksvre-etylesterc "
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,57 - 7,30 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,77 - 6,70 (m, 4 H), 5,22 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,09 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,15
(t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 399 (M+).
Eksempel nr. 22 ( 4- r5- benzvloksv- 2- fenvl- 3- metvl- indol- 1- vlmetvri-fenoksvi- eddiksyre- etylester
Olje; <1>H NMR(DMSO) 7,50 - 7,40 (m, 10 H), 7,22 (d, 1 H , J = 8,4Hz), 7,14
(d , 1H ,J = 2,5Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s , 4 H ), 5,18 (s , 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3 H), 1,14 (t, 3 H , J = 7,0Hz); MS el m/z 505 (M+).
Eksempel nr. 23 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- metoksv- fenyn- 3- metvl- indol- 1-ylmetvll- fenoksy)- eddiksyre- etvlester
Sm.p. = 90 - 96°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,33-7,27 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (sT2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm-1; MS FAB m/z 536 (M+H+).
Eksempel nr. 24 ( 4- r5- metoksv- 2-( 4- metoksv- fenvl)- 3- metyl- indol- 1-ylmetyll- fenoksvl- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 109-113°C; <1>H NMR (DMSO) 7,27 (d , 2 H , J = 8,8Hz), 7,17 (d , 1H , J= 8,8 Hz), 7,03 (d , 2 H J = 8,6 Hz) , 6,99 (d , 1 H , J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m , 5 H), 5,15 (s , 2H), 4,65 (s , 2 H), 4,11 (q , 2 H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s , 3 H), 3,76 (s, 3 H), 2,15 (s , 3 H), 1,15 (t, 3 H , J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).
Eksempel nr. 25 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- etoksv- fenvl^ 3- metvl- indol- 1-ylmetyn- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 1^3-115°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 2 H , J =7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m , 5 H), 7,17 (d , 1 H , J =8,8 Hz), 7,11 (d , 1 H , J =2,2 Hz), 7,01
(d , 2 H , J = 6,8 Hz), 6,78 (dd , 1 H , J = 8,8Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s , 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s , 2 H), 4,65 (s , 2 H), 4,15 - 4,01 (m , 4 H), 2,14 (s , 3H), 1,33 (t, 3 H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3 H, J= 7,1 Hz); MS el m/z 549 (M+).
Eksempel nr. 27 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- f1uor- fenvl)- 3- metvl- indol- 1-vlmetyl1- fenoksv)- eddiksyre- etylester
<1>H NMR (DMSO) 7,50 - 7,15 (m, 16 H), 5,20 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,13 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Eksempel nr. 28 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 3- metoksv- 4- benzvloksv)- 3- metvl-indoM- ylmetvn- fenoksvVeddiksvre- etylester
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,50 - 7,30 (m , 10 H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,85 - 6,70 (m, 6 H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2 H), 4,66 (s , 2 H), 4,14 (m , 2H), 3,61 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Eksempel nr. 29 { 4- f5- benzvloksy- 2-( 4- isopropoksv- fenyl)- 3- metvl- indol-1- ylmetyn- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15
(s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 3 H), 4,10 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,15
(s, 3 H), 1,27 (d, 6 H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 563 (M+).
Eksempel nr. 30 l4- r5- benzvloksv- 2-( 3. 4- methlvenedioksy- benzyloksv)- 3-metyl- indol- 1- ylmetyn- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m , 2 H), 7,32 (m , 1 H), 7,19 (d , 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d , 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d , 1 H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m , 6H), 6,07 (s , 2H), 5,16 (s , 2 H), 5,10 (s, 2H), 4g65-(s ,2 H), 4,10 (m , 2 H), 2,15 (s , 3 H), 1,15 (t, 3 H , J = 7,0 Hz); MS el m/z 549 (M+).
Eksempel nr. 31 { 4- f5- benzyloksy- 2-( 4- cyklopentyloksv- fenyl)- 3- metyl-indol- 1- ylmetyl1- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 96-98°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2 H), 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11
(d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4" Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,86 - 4,80 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,13 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,98 -1,85 (m, 2 H), 1,79 - 1,65 (m, 4 H), 1,62 -1,55 (m, 2 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm<1>; MS el m/z 589 (M+); CHN beregnet for C:77,39 H:6,67 N: 2,38 Funnet: C:76,76 H:6,63 N:2,27.
Eksempel nr. 32 ( 4- r5- benzvloksv- 3- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvn- indol- 1-ylmetyl"|- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 221 °C; <1>H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7/18 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,40 -7,36 (m, 4 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd^-H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,11 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm-1; MS el m/z 573 (M+); CHN beregnet for C34H30F3NO4 + 0,25 H20.
Eksempel nr. 33 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- klorfenvh- 3- metvl- indol- 1- vlmetvn-fenoksyl- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 99-101 °C; <1>H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2 H, J =-6,8 Hz), 7,42 - 7,38 (m ,4 H), 7,36 (m , 1H), 7,25 (d ,1 H , J = 9,0Hz),7,14 (d , 1 H , J = 2,4Hz), 6,83 (dd , 1 H , J = 8,8Hz , J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,18 (s , 2 H), 5,11( s , 2 H), 4,65 (s , 2 H), 4,11 (q , 2 H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s , 3 H), 1,15 (t , 3H , J = 7,2 Hz); MS el m/z 539 (M+); CHN beregnet for C33H3oCIN04.
Eksempel nr. 34 ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 2. 4- dimetoksv)- 3- metvl- indol- 1-ylmetvl]- fenoksy)- eddiksyre- etylester
Olje; <1>H £1 MR (DMSO) 7,30 - 6,45 (m, 15 H), 4,95 (s, 2 H), 4,75 - 4,65 (m, 2 H), 4,50 (s-, 2 H), 3,97 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 1,87 (3 H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
3- metylindol- fenvletanoler
Eksperimentell metode for 3- metvlindol- fenetanoler
Syntese- metode 4
Illustrert for eksempel nr. 38
2- f4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3- metvl- indol- 1- vlmetvn-fenoksy}- etanol
En oppløsning av nr. 26 fra forrige trinn (5,5 g, 8,8 mmol) i THF (50 ml) ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av UAIH4 (10mL, 1 M) i THF ble tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter ved 0°C ble reaksjonen forsiktig stanset med vann og blandingen ble fordelt mellom EtOAc og 1 N HCI. EtOAc-laget ble tørret med MgS04, konsentrert og kromatografert på silikagel EtOAc/heksan (2:3)
hvilket ga 4,0 g av nr. 38 som et hvitt skum: <1>H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4 H), 7,42-7,27 (m, 8 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,80 (t, 1 H, J »5,5 Hz), 3,86 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3
H).
Fysiske data for indol- fenetanoler
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til skjema 10 og metode 4 ved anvendelse av den passende substituerte indol-etylester valgt fra nr. 21-nr. 34.
Eksempel nr. 35 2- f4- r2- fenvl- 3- metvl- indol- 1- vlmetvn- fenoksv)- etanol Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 3,86 - 3,83 (m, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS el m/z 357 (M+).
Eksempel nr. 36 2- l4- r5- metoksv- 2-( 4- metoksv- fenvh- 3- metvl- indol- 1-vlmetyl1- fenoksy}- etanol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2 H, J = 8,8Hz),7,17 (d,1 H, J = 8,8 Hz ), 7,03 (d, 2 H J ? 8,6 Hz ) , 6,99 (d , 1 H , J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m , 5 H), 5,14 (s, 2 H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s , 3H), 3,76 (s, 3 H), 3,63 (t, 2H , J = 5,0 Hz), 2,16 (s , 3H); MS el m/z 417 (M+).
Eksempel nr. 37 2- f4- r5- benzvloksv- 2-( 4- etoksv- fenvn- 3- metvl- indol- 1-ylmetyl1- fenoksy}- etanol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 2 H , J =7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m , 5 H), 7,17 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 7,11 (d , 1 H , J =2,2 Hz), 7,01 (d , 2 H , J = 6,8 Hz), 6,78 (dd , 1 H , J = 8,8Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s , 4H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s , 2H), 4,80 (brs, 1 H), 4,06 (q , 2 H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2 H , J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H , J = 4,8 Hz), 2,14 (s , 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); MS el m/z 507 (M+).
Eksempel nr. 39 2-{ 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- fluor- fenv0- 3- metvl- indol- 1-ylmetyn- fenoksy}- etanol
<1>H NMR (DMSO) 7,40 - 6,60 (m, 16 H), 5,10 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,76 (t, 2 H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3 H).
Eksempel nr. 40 2-^ 4- r5- benzvloksv- 2-( 3. 4- metvlenedioksy- fenyl)- 3- metvlindol- 1 - ylmetvl1- fenoksy}- etanol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H ,J = 7,0 Hz), 7,37 (m , 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1 H ,5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m , 6H), 6,07 (s , 2 H), 5,16 (s , 2 H), 5,10 (s , 2 H), 3,86 (t, 2 H , J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2 H , J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 507 (M+).
Eksempel nr. 41 2-( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- isopropoksv- fenv0- 3- metvlindol- 1 - ylmetvll- fenoksy>- etanol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14
(s, 2 H), 5trT1Q (s, 2 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 <t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3 H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 521 (M+).
Eksempel nr. 42 2-{ 4- r5- benzvloksy- 2-( 4- cyklopentyloksy- fenvl)- 3- metyl-indol- 1 - ylmetvll- fenoksvl- etanol
Sm.p. = 129-131X; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,38
(t, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, "1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,84 - 4,80 (m, 1 H), 4,79 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,96 -1,87 (m, 2 H), 1,77 - 1,65 (m, 4 H), 1,62 - 1,53 (m, 2 H); IR
(KBr) 3490 br, 2920, 1620 cm-1; MS el m/Z 547 (M+).
Eksempel nr. 43 2-( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- triflourometvl- fenvn- 3- metvlindol- 1 - ylmetyll- fenoksvl- etanol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2 H), 7,35 - 7,29 (m, 2 H), 7,18
(d, 1 H, 4^ 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 4 H),
5,21 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,81 (br s, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,63
(t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3 H); MS el m/z 531.
Eksempel nr. 44 2-{ 4- f5- benzvloksy- 2-( 4- metyl- fenvn- 3- metvl- indol- 1-vlmetyr)- fenoksy}* etanol
Olje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, - 1 H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15
(s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80 (bs, 1 H), 3,85 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2 H,
J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 477 (M+).
Eksempel nr. 45 2~ f4- r5- benzyloksy- 2-( 4- klor- fenyl)- 3- metyl- indol- 1-ylmetyl1- fenoksy>- etanol
Sm.p. = 110 - 113°C; <1>H NMR (DMSO) 7,52 (d , 2 H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8Hzj; 7,38 (m ,4 H), 7,42 - 7,37 (m , 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0Hz), 7,14 (d, 1H,J = 2,4Hz), 6,83 (dd ,1H, J = 8,8Hz , J = 2,5 Hz), 6,76 - 6,70 (m, 4 H), 5,17 (s , 2 H), 5,11 (s ,2H), 3,85 (t, 2H , J = 5,2Hz), 3,63 (t, 2H , J= 5,0 Hz), 2,16 (s , 3 H); MS el m/z 497 (M+).
Eksempel nr. 46 2- f4- r5- benzvloksv- 2-( 2. 4- dimetoksv- fenvh- 3- metvl- indol-1 - vlmety l"|- fenoksy}- etanol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,35 (m, 2 H), 7,31~-7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3 H), 6,82 - 6,72 (m, 5 H), 6,68 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,40 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3 H).
Data for 3- metylindol- fenyletvl- bromider
Eksperimentell metode for 3- metvlindol- fenetvl- bromid Svntese- metode 5
Illustrert for eksempel nr. 50
Eksempel nr. 50
5- ben2yloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 1- r4- f2- brom- etoksv)- benzyl1- 3- metvU 1 H- indol
Til en oppløsning av eksempel nr. 38 (3,3 g, 5,8 mmol) i THF (50 ml) ble satt CBr4 (2,9 g, 8,7 mmol) og PPH3 (2,3 g, 8,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av gradient-eluering fra EtOAc/heksan (1:4) til EtOAc hvilket ga 3,2 g av et hvitt, fast stoff: Sm.p. = 131-134°C; 1H NMR (DMSO) 7,64-7,30 (m, 10 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12^7,09 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,77-6,73 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5;13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2 H, J =
5,5 Hz), 2,15 (s, 3 H); MS FAB 631/633 (M+H<+>, Br til stede).
Fysiske data for indol- fenetvl- bromider
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til skjema 11 som beskrevet i Metode 5 ved anvendelse av den passende substituerte indol valgt fra nr. 35- nr. 45.
Eksempel nr. 47 1 - f4-( 2- brom- etoksv)- benzyn- 2- fenyl- 3- metyl- 1 H- indol Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2 H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3 H); MS el m/z 419 (M+).
Eksempel nr. 48 5- Metoksv- 2-( 4- metoksy- fenvO- 1- r4-( 2- brom- etoksv)-benzy l"|- 3- metvl- 1 H- indol Olje; ^ NMR (DMSO) 7,27 (d , 2 H , J = 8,8Hz),7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d , 2 H J = 8,6 Hz), 6,99 (d , 1 H , J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m , 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,19"(t, 2H , J = 5,4 Hz), 3,78 (s , 3 H), 3,76 (s , 3 H), 3,72 (t, 2H , J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 479 (M+).
Eksempel nr. 49 5- benzvloksv- 2-( 4- etoksv- fenvl)- 1- r4-( 2- brom- etoksv)-benzyll- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p: = 118-120X; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 2 H , J =7,3 Hz), 7,41 - 7,26 (m , 5 H), 7,17 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 7,11 (d , 1 H , J =2,2 Hz), 7,01
(d , 2 H , J = 6,8 Hz), 6,78 (dd , 1 H , J = 8,8Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m , 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s , 2 H), 4,22-4,18 (m, 2 H), 4,04 (q , 2 H, J = 6,8 Hz), - 3,72 (t, 2 H , J = 5,5 Hz), 2,14 (s , 3 H), 1,33 (t, 3 H , J = 7,0Hz); MS el m/z 569 (M+).
Eksempel nr. 51 5- benzyloksy- 1- f4-( 2- brom- etoksy)- benzyl]- 2-( 4- fluor-fenvl)- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. = 114-116°C; ^H NMR (DMSO) 7,47 (m, 2 H), 7,45 - 7,20 (m, 8 H), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4 H), 5,16 (s, 2^H),-5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3+H); MS el m/z 543 (M+); CHN beregnet for C3iH27BrFN02-
Eksempel nr. 52 2- benzof1, 31dioksyl- 5- yl- 5- benzyloksy- 1 -[4-(2-brom-etoksy)- benzyl1- 3- metyl- 1 H- indol
Sm.p. = 133-136°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,38 (m , 2 H), 7,35-7,30 (m , 1 H), 7,19 (d ,1 H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d , 1 H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4 H), 6,07 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,5Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2Hz), 2,15 (s , 3H); MS el m/z 569 (M+).
Eksempel nr. 52a 5- benzvloksv- 1- r4-( 2- brom- etoksv)- benzvn- 2-( 3-metoksv- 4- benzvloksy- fenvl)- 3- metvl- 1 H- indol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,47 - 7,42 (m, 4 H), 7,40 - 7,30 (m, 6 H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 2 H), 6,86 - 6,84 (m, 2 H), 6,81 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4 H), 5,17 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,0 HzX 3,72 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); MS FAB m/z 662
(M+H+).
Eksempel nr. 53 5- benzyloksv- 1- r4-( 2- brom- etoksv)- benzyl1- 2-( 4-isopropoksv- fenvl)- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. = 125 - 128°C; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 -
(t, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3 H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 583 (M+).
Eksempel nr. 54 5- benzvloksv- 1- r4-( 2- brom- etoksv)- benzvr)- 2-( 4-cyklopentyloksy- fenyl)- 3- metyl- 1 H- indol
Sm.p. = 110-112°C; 7,47 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,25 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,11
(d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6.78 - 6,7^(m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,86 - 4,83 (m, 1 H), 4,20
(t, 2 H, J =5,3 Hz), 3,73 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3 H), 2,00 -1,87 (m, 2 H), 1.79 - 1,65 (m, 4 H), 1,63 -1,56 (m, 2 H); IR (KBr) 2950, 2910,1610 cm-1; MS el m/z 609, 611 (M+, Br til stede).
Eksempel nr. 55 5- benzyloksy- 1-[ 4-( 2- brom- etoksy)- benzyl]- 3- metvl- 2-( 4-trifluormetyl- fenyl)- 1 H- indol
Sm.p. = 106-109°C; <1>H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 7,9 Hz),7,35 - 7,29 (m, 2 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,39
(t, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77 - 6,71 (m, 4 H), 5,22 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3 H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 595, 593 (M+)
Eksempel nr. 56 5- benzyloksv- 1- r4-( 2- brom- etoksv)- benzyl1- 3- metvl- 2-( 4-metyl- fenvD- 1 H- indol
Sm.p._= 82 - 95°C; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2*H), 5,10 (s, 2 H), 4,19 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 539 (M+).
Eksempel nr. 57 5- benzvloksy- 1-[ 4-( 2- brom- etoksv)- benzvn- 3- metvl- 2-( 4-klor- feny H- 1 H- indol
<1>H NMR (DMSO) 7,52 (d ,2H, J = 8,6Hz),7,46 (d , 2H , J = 6,8Hz), 7,38
(m ,4 H),7,36 (m , 1H),7,25 (d ,1H , J = 9,0Hz),7,14 ( d , 1H , J = 2,4Hz), 6,83 (dd , 1H , J = 8,8Hz , J = 2,5 Hz), 6,72 (m ,4H), 5,17 (s , 2H ), 5,11 ( s ,2H), _ 4,19 (t, 2H , J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H , J = 5,5 Hz), 2,16 (s , 3H); MS el m/z 559
(M+).
Data for noen 3- metylindol- fenvletvlklorider anvendt som mellomprodukter
Eksperimentell metode for 3- metvlindol- fenetylklorid Syntese- metode 5a
Illustrert for eksempel nr. 58
5- benzvloksv- 2-( 3- benzvloksv- fenvh- 1- r4-( 2- klor- etoksv)- benzvn- 3- metvl-1 H- indol
Til en oppløsning av 9,7 g (0,0231 mol) 5-benzyloksy-3-metyl-2-(3-benzyloksy-fenyl)-1 H-indol (indol eksempel nr. 17) i 80 ml tørr DMF ble satt 0,85 g natriumhydrid (60% i mineralolje). Etter at denne blandingen var omrørt i 30 minutter (inntil ikke mer bobling kunne sees), ble 4,8 g 1-klormetyl-4-(2-klor-etoksy)-benzen CAS nr. [99847-87-7] tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere ved romtemperatur natten over. 200 ml etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen og deretter vasket med vann (3 x 100 ml). Den organiske løsningen ble oppsamlet, vasket med mettet saltvann, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i en rotasjonsinndamper. Produktet ble omkrystallisert i etylacetat.
Sm.p. = 125 - 127°C; <1>H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1 H), 6,94 - 6,92 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 6,83 - 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,11
(s, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 4,13 - 4,10 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3 H); IR 3420, 2900 cm<1>; MS el m/z 587 (M+); CHN beregnet for C38H34CINO3.
Fysiske data for indol- fenetylklorider
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til skjema 12 som beskreve^l Metode 5a ved anvendelse av de passende substituerte indoler nr. 18, nr. 20.
Eksempel nr. 59 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenvh- 1- r4-( 2- klor-etoksv)- benzvll- 3- metvl- 1 H- indol
Sm.p. - 88-91 °C; <1>H NMR (DMSO) 7,49-7,43 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J =5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/Z 605 (M+); CHN beregnet for C38H33CIFNO3.
Eksempel nr. 60 5- benzvloksv- 1- r4-( 2- klor- etoksv)- benzvn- 3- metvl- 2-( 4-trifluormetoksv- fenvO- 1 H- indol
Sm.p. = 108 -110°C; <1>H NMR (DMSO) 7,49 - 7,48 (m, 6 H), 7,40 - 7,25 (m, 4 H), 7,17 - 7,16 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 6,88 - 6,84 (m, 1 H), 6,77 - 6,72 (m, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 5,14 - 5,13 (d, 2 H, J = 2,3 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 2 H), 3,89 - 3,84 (m, 2 H), 2,19 - 2,17 (m, 3 H); IR 3400, 2900, 1600 cm'<1>; MS el m/z 566 (M+); CHN beregnet for C32H27CIF3NO3 + 0,25 H20.
Aminoetoksy- indoler
Eksperimentell metode for 3- metyl- aminoetoksyindol Syntese- metode 6
Illustrert for eksempel nr. 63
Substitusjon av bromidet
5- benzvloksy- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 3- metyl- 1- f4-( 2- piperidin- 1- vl- etoksv)-benzyfj- l H- indol
En oppløsning av eksempel nr. 50 (3,2 g, 5,0 mmol) i THF (50 ml) ble behandlet med piperidin (5,0 ml, 50 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 5 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert og tatt opp i EtOAc, vasket med
mettet NaHC03, tørret over MgS04 og kolonne-kromatografert på silikagel ved anvendelse av gradient eluering med EtOAc/Heksan til EtOAc. Produktet (2,7
g) var et hvitt, fast stoff med Sm.p. = 93-95°C; <1>H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4 H), 7,42-7,38 (m, 4 H), 7,38-7,32 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1
H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2 H), 2,4*2,30 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,47-1,42 (m, 4 H), 1,36-1,32 (m, 2 H);
MS FAB 637 (M+H<+>).
Alternativ metode
Metode 6a
Substitusjon av klorider
Syntese illustrert for produkt nr. 76
Eksempel nr. 76 5- benzvloksv- 2-( 3- benzvloksv- fenvn- 3- metvl- 1- r4-( 2-piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvl1- 1 H- indol
Til en oppløsning av 1,1 g (0,00953 mol) 5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenyl-1-[4-(2-klor-etoksy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol (eksempel nr. 58) i 10 ml DMF ble satt 1,1 ml (0,0112 mol) piperidin og 0,93 g (00561 mol) kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -40-50 °C i 4 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble 150 ml etylacetat tilsatt, og blandingen ble^/asket med vann (3 x 100 ml). Den organiske løsningen ble oppsamlet, vasket med mettet saltvann, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,0 g produkt etter rensning.
Sm.p. = 125 - 126°C; <1>H NMR (DMSO) 7,48 - 7,45 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7,28 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1 H), 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,83 - 6,80
(dd, 1 H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,93 - 3,90 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,56 - 2,53 (t, 2 H, J = 5,9~Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,46 -1,40 (m, 4 H), 1,35 -1,31 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 cm1; MS el m/z 636 (M+); CHN beregnet for C43H44N2O3 + 0,25 H20.
Fysiske data for amin- substituerte forbindelser
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til skjema 13 ved anvendelse av metode 6. Bortsett fra eksempler nr. 76- nr. 84 som ble fremstilt ved anvendelse av metode 6a.
Eksempel nr. 61 5- benzvloksv- 2-( 4- etoksy- fenyl)- 3- metvl- 1- f4-( 2- piperidin-1 - vl- etoksv)- benzvn- 1 H- indol
Sm.p. = 188 - 191°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 2 H , J =7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m , 5 H), 7,17 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 7,11 (d , 1 H , J =2,2 Hz), 7,01 (d , 2 H , J = 6,8 Hz), 6,78 (dd , 1 H , J = 8,8Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s , 4H), 5,15 (s, 2 H ), 5,10 (s , 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H , J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J =-5,7 Hz), 2,41 - 2,35 (m , 4 H), 2,14 (s , 3 H), 1,46 - 1,40 (m , 4H), 1,38 -1,30 (m, 5 H); MS el m/z 574 (M+).
Eksempel nr. 62 5- benzvloksv- 2- fenvl- 3- metvl- 1 - l4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)-benzvll- 1 H- indol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,50-7,43 (m , 4 H), 7,42-7,37 (m , 5 H), 7,33-7,30(m , 1 H), 7,22 (d , 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d , 1 H , J = 2,4 Hz), 6,81 (d ,1H, J = 6,6 Hz), 6,72 ,.4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,11 (s , 2 H), 3,90 (t, 2 H , J = 6,1 Hz), 2,81-2,75 (m , 2 H), 2,68-2,59 (m , 4 H), 2,16 (s , 3 H), 1,58-1,43 (m , 8 H); MS el m/z 544 (M+).
Eksempel nr. 64 5- benzyloksv- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 3- metyl- 1- r4-( 2-azepan- 1- y l- etoksy )- benzy iyi H- indol
Sm.p. = 106 - 107°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4 H), 7,36 - 7,30 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,56 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,58 -1,44 (m, 8 H); MS FAB m/z 651
(M+H+).
Eksempel nr. 65 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3- metyl- 1- r4-( 2-diisopropvlamino- 1 - vl- etoksvi- benzvIM H- indol
Sm.p. = 148 - 150°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4 H), 7,36 - 7,32 (m, 2 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4 H), 5,14 & 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,75 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2 H), 2,67 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3 H), 0,93 (d, 12 H, J = 6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+).
Eksempel nr. 66 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3- metvl- 1- r4-( 2-butvl- metvlamino- 1 - vletoksv)- benzvr)- 1 H- indol
Sm.p. = 101 - 104°C; <1>H NMR ( DMSO) 7,45 (d , 4 H ,J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m , 8 H ), 7,19 (d , 1 H ,J = 8,8 Hz), 7,12-7,08 (m , 3 H), 6,80 (dd , 1 H , J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s , 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,10 (s , 2 H), 3,91 (t, 2 H , J = 5,9 Hz), 2,64-2,59 (m , 2H), 2,35-2,29 (m, 2 H), 2,17 (s , 3 H); 2,14 (s , 3 H), 1,40-1,31 (m , 2 H), 1,25-1,19 (m , 2 H), 0,83 (t, 3 H, 7,2 Hz); MS el m/z 638 (M+).
Eksempel nr. 66a 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvh- 3- metvl- 1- f4-dimetvlaminol- etoksvl- benzvlMH- indol
Sm.p. = 123-124X
Eksempel nr. 67 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvh- 3- metvl- 1- f4- r2-( 2-metvl- piperidin- 1 - vl)- etoksv1- benzvl}- 1 H- indol
Sm.p. = 121°C
Eksempel nr. 68 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvD- 3- metvl- 1-{ 4- r2-( 3-mety l- piperidin- 1 - yl)- etoksv1- benzyl}- 1 H- indol
Sm.p. = 90°C
Eksempel nr. 69 5- benzyloksv- 2-( 4- benzyloksv- fenyl)- 3- metyl- 1-{ 4-[ 2-( 4-metvl- piperidin- 1 - vD- etoksvl- benzvll- 1 H- indol
Sm.p. = 98°C; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4 H), 7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,85 - 2,78 (m, 2 H), 2,62 - 2,56 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,97 - 1,87 (m, 2 H), 1,55 -1,47 (m, 2 H), 1,30 - 1,20 (m, 1 H), 1,15-1,02 (m, 2 H), 0,85 (d, 3 H, J = 6,6 Hz); MS esl m/z 651 (M+1)+.
Eksempel nr. 70 5- benzyloksv- 2-( 4- benzvloksy- fenyl)- 3- metyl- 1{ 4-[ 2-(( cis)- 2. 6- dimetyl- piperidin- 1 - vl)- etoksy]- benzyl}- 1 H- indol Sm.p. = 106 - 107°C; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4 H), 7,37 - 7,31 (m, 2 H), 7,29 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,09 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,84 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,60 -1,43 (m, 3 H), 1,32 -1,18 (m, 1 H), 1,16 -1,06 (m, 2 H), 1,01 (d, 6 H, J = 6,2 Hz).
Eksempel nr. 71 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvh- 3- metvl44- r2-( 1. 3. 3-trimetvl- 6- aza- bicyklor3. 2. noct- 6- vn- etoksv1- benzvlM H- indol Sm.p. = 107°C; MS ESI m/z 705 (M+1)+
Eksempqt nr. 71a ( 1S. 4R)- 5- benzyloksy- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 3- metvl{ 4-r2-( 2- Aza- bicvklo r2. 2. 11 hept- 2- vn- etoksv1- benzvl>- 1 H- indol
(1S.2R)- 2-aza-bicyklo [2,2,1] heptanet anvendt for å substituere bromidet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Syn. Comm. 26(3), 577-584
(1996).Sm.p. = 95 - 100°C; <1>H NMR (DMSO) 7,32 - 6,55 (m, 21 H), 5,10 - 4,90 (m, 6 H), 3,69 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,65 - 2,5 (m, 3 H), 2,10 (s, 2 H), 2,0 (s, 3 H), 1,50-1,0 (m, 7 H).
Eksempel nr. 72 5- benzyloksy- 2-( 4- fluor- fenv0- 3- metyl- 1 -[ 4-( 2- azepan- 1 - yl- etoksy)- benzyl]- 1 H- indol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,42 - 7,33 (m, 4 H), 7,32 - 7,20 (m, 4 H), 7,13 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4 H), 2,74
(t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3 H), 1,60 -1,40 (m, 8 H); MS el m/z 562 (M+).
Eksempel nr. 72a 5- benzyloksv- 2-( 4- fluor- fenyl)- 3- metyl- 1-[ 4-( 2- piperidin-1 - vl- etoksv)- benzvn- 1 H- indol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,32 - 6,53 (m, 16 H), 5,00 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 3,77 (t, 2 H, J =<*>5,8 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 4 H), 2,40 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3 H), 1,29 -1,17 (m, 6 H).
Eksempel nr. 72b 5- benzvloksv- 2- f4- klor- fenvl)- 3- metvl- 1- f4- f2- Diperidin-1 - yl- etoksy)- benzvn- 1 H- indol
Olje; <1>H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,41
- 7,37 (m, 4 H), 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,26 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 1,44 -1,39 (m, 4 H), 1,38 -1,29 (m, 2 H); MS el m/z 564
(M+).
Eksempel nr. 73 5- benzvloksv- 2- r3. 4- metvlenedioksv- fenvn- 3- metvl- 1- r4-( 2- pjperidin- 1 - vl- etoksvl- benzvll- l H- indol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2 H ,J = 7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2 H), 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6.90 (d, 1 H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m , 2H), 6,74 (s, 4 H), 6,07 (s , 2 H), 5,16 (s , 2 H), 5,10 (s , 2 H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2 H , J = 6,0Hz), 2,41-2,35 (m , 4H), 2,15 (s , 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m , 2H); MS el m/z 574 (M+).
Eksempel nr. 74 5- benzvloksv- 2- f4- isopropoksv- fenvn- 3- metvl- 1- r4- f2-piperidin- 1 - y l- etoksy )- benzy l"|- 1 H- indol Skum; <1>H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3 H), 7,25 ~
(d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14
(s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,70 - 4,60 (m, 1 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,55
(t, 2 H, 5,7 Hz), 2,40 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,40 - 1,30 (m, 2 H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,2 Hz); MS el m/z 588 (M+).
Eksempel nr. 75 5- benzvloksv- 2- r4- metvl- fenvn- 3- metvl- 1- r4-( 2- piperidin-1- yl- etoksv)- benzyn- 1 H- indol
Olje; 1H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1 H, J = t|4 Hz), 6,81 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15
(s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50 - 1,40 (m, 4 H), 1,48 -1,35 (m, 2 H); MS el m/z 544 (M+).
Eksempel nr. 77 1- r4-( 2- Azepan- 1- vl- etoksv)- benzvn- 5- benzvloksv- 2-( 3-benzvloksv- fenvh- 3- metyl- 1H- indol Sm.p. = 103 - 105°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 - 7,45 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7 H), 7,32 - 7,29 (t, 2 H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1 H), 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,83 - 6,80
(m, 1 H), 6,75 - 6,73 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,90 - 3,87 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1,51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm"<1>; MS el m/z 650 (M+); CHN beregnet for C44H46N2O3.
c
Eksempej nr. 78 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenyl)- 3- metyl- 1- f4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvl1- 1 H- indol
Sm.p. = 125-128°C; ^H NMR (DMSO) 7,50 - 7,45 (m, 4 H), 7,43 - 7,28 (m, 7 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,14 - 7,09 (m, 2 H), 6,82 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 ( s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2 H), 2,41 - 2,36 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,45 -1,40 (m, 4 H), 1,40 -1,31 (m, 2 H); MS el m/Z 654 (M+); CHN beregnet for C43H43FN2O3T
Eksempel nr. 79 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenvn- 3- metvl- 1- f4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksvl- benzvll- l H- indol
Sm.p. = 122-124°C; <1>H NMR (DMSO) 7,50 - 7,28 (m, 10 H), 7,26 - 7,20 (m, 2 H), 7,15 - 7,10 (m, 2 H), 6,88 - 6,76 (m, 2 H), 6,70 (s, 4 H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60 -1,4 (m, 8H); MS el m/Z 668 (M+); CHN beregnet for C44H45FN2O3.
Eksempel nr. 80 5- benzvloksv- 2-( 3- metoksv- fenvl- 1 - f4-( 2- piperidin- 1 -vl-etoksv)- benzvn- 3- metyl- 1 H- indol
Sm.p. 86 - 87°C; <1>H NMR (DMSO) 7,50 - 7,49 (m, 2 H), 7,46 - 7,31 (m, 4 H), 7,24 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,14 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 6,75 (s, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,96 - 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3 H), 2,59 - 2,55 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,49 -1,42 (m, 4 H), 1,37 -1,34 (m, 2 H); MS el m/z 561 (M+); CHN beregnet for C37H40N2O3 + 0,25 H20.
Eksempel nr. 81 5- benzvloksv- 3- metvl- 144- f2- piperidin- 1 - vl- etoksv)-benzvn- 2-( 4- trifluormetoksy- fenvn- 1 H- indol
Sm.p. = 107 - 108X; <1>H NMR (DMSO) 7,52 - 7,45 (m, 6 H), 7,41 - 7,26 (m, 4 H), 7,17 -J.16 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4 H), 5,18 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,95 - 3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4 H), 2,17 - 2,15 (s, 3 H), 1,49 - 1,42 (m, 4 H), 1,35 -1,34 (d, 2 H, J = 4,9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm-<1>; MS el m/z 615 (M+); CHN beregnet for C37H37F3N2O3.
Eksempel nr. 82 ( 2- l4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 3- metvl- indol-1- ylmetvn- fenoksy}- etyl)- cykloheksyl- amin Sm.p. = 87-90X; <1>H NMR (DMSO) 7,46(dd, 4H, J= 6,9Hz, 0,6Hz), 7,42-7,27(m, 9H), 7,19 (d, 1H, J= 9Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J= 6,4Hz, 2,4Hz), 6,75- 6,70 (m, 4H), 5,15(s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13(s, 2H), 3,89 (t, 2H, J= 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 ( m, 2H), 1,65 ( m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5H); MS el m/Z 650 (M+); CHN beregnet for C44H46N2O4.
Eksempel nr. 83 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenv0- 3- metvl- 1- l4-metvlpiperazin- 1 - vh- etoksvl- benzvl V1 H- indol
Sm.p. = 88-91X; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (m, 4H), 7,26-7,42 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J= 8m, 7,10-1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J= 6,3Hz, 2,4Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J= 5,9Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42
(m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS el m/Z 652 (M+); CHN beregnet for C43H45N3O3.
Eksempel nr. 84 1 - l4-( 2- Azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 5- benzyloksv- 2-( 3-metoksy- fenyl)- 3- metyl- 1 H- indol
Sm.p. = 103 - 105°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 - 7,45 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,41 7,35 (m, 7 H), 7,32 - 7,29 (t, 2 H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1 H), 6,95 - 6,91 (m, 2 H), 6,83 - 6,80 (m, 1 H), 6,75 - 6,73 (m, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,90 - 3,87 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1,51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm"<1>; MS el m/z 650 (M+); CHN beregnet for C44H46N2O3.
Data og metoder for forbindelser fra Tabell 11 (ER Reseptor Data Tabell, infra) i teksten
Hydrogenering av indoler inneholdende benzyleter( e)
Metode 7
Illustrert for eksempel nr. 97
2-( 4- hydroksy- fenyl)- 3- metyl- 1- r4-( 2- piperidin- 1- yl- etoksy)- benzvn- 1H-indol- 5- ol
En suspensjon av 10% Pd/C (1,1 g) i EtOH ble behandlet med en opp-løsning av nr. 63 (2,2 g, 3,4 mmol) i THF/EtOH. Cykloheksadien (6,0 ml, 63 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom Celite, og reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av gradient eluering med MeOH/CH2Cl2 (1:19 til 1:10) hvilket ga 0,8 g av produktet som et hvitt fast stoff. Sm.p. =109-113°C;
CHN beregnet for C29H32N2O3 + 0,5 H2O; <1>H NMR 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (3, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1 TH, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,95-3,93 (m, 2 H), 2,60-2,51 (m, 2 H), 2,39-2,38 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,46-1,45 (m, 4 H), 1,35-1,34 (m, 2 H); IR (KBr) 3350 (br), 2920, 1620, 1510 cm-1; MS (El) m/z 456.
Alternativt kan forbindelsene oppløses i en THF/EtOH-løsning (eller_ annet passende oppløsningsmiddel) og hydrogeneres med H2 og 10% Pd/C ved anvendelse av enten en ballong eller en Parr Hydrogenator. Begge metoder er effektive. I mange av eksemplene ble forbindelsene fremstilt som syreaddisjonssalter. Metode for fremstilling av et HCI-salt er angitt nedenfor (Metode 8).
Metode 8
1,0 g av den frie basen fra Eksempel nr. 97 fra hydrogeneringsmetoden ovenfor i et stort forsøksrør ble oppløst i 20 ml MeOH. Dette ble behandlet ved langsom tilsetning av 2,6 ml 1,0 N HCI og deretter 4,0 ml avionisert vann. Røret ble delvis åpnet mot atmosfæren for å oppnå langsom avdampning av oppløsniflfjsmidlene. Etter ca. ti minutter begynte krystaller å vise seg, etter 4 timer ble løsningen filtrert og de faste krystallene vasket med vann. Produktet
var til stede som 0,42 g hvite krystallinske plater med et smeltepunkt på 184-185°C. Moderluten ga ytterligere en porsjon av 0,30 g hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 177-182°C. CHN beregnet for C29H32N2O3 + HCL + 1 H2O. Alternativt kan forbindelsene fremstilles som kvaternære ammoniumsalter.
Et eksempel på syntese av eksempel nr. 107 er angitt nedenfor (Metode 9).
Metode 9
Eksempel nr. 107 2-( 4- hydroksv- fenvl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 -vl-etoksy)- benzvl]- 1 H- indol- 5- ol metjodid
0,8g av eksempel nr. 97 ble oppløst i 18 ml THF og behandlet med 2 ml metyljodid. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og de faste stoffene filtrert, hvilket ga 0,72 g som et krystallinsk fast stoff.
Sm.p. = £14-- 217°C, CHN beregnet for C29H32N203 + CH3I + 0,5 H20.
Eksempel nr. 106 2- f4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1 - r4-( 2- dtmetvl- 1 -vl-etoksy)- benzyl1- 1H- indol- 5- ol- metjodid ble fremstilt tilsvarende som nr. 106 bortsett fra anvendelse av nr. 100 som utgangsmateriale: Sm.p. = 245 - 250°C; <1>H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2 H), 4,34 (m, 2 H), 3,70 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS el m/z 416 (M+); CHN beregnet for C26H28N203 + 1,09 CH3I <+> 0,8 H20.
Fysiske data for avbeskyttede slutt- forbindelser
De følgende forbindelser er enten frie baser, HCI-salter eller acetat-salter. De ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i metode 7 ved anvendelse av den passende benzyleter som forløper. Når en forbindelse i tabell 1 ikke inneholder en fri fenol-funksjonalitet, er det unødvendig å debenzylere den, og metode 7 blir ikke anvendt. De fysiske data for disse forbindelsene (nr. 85, nr. 90- nr. 91) er allikevel presentert nedenfor.
Eksempel nr. 85 4-( 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksy)- benzvn- 1 H-indoll ( HCI)
Sm.p. = 134 - 137°C; <1>H NMR (DMSO) 10,33 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 6 H), 7,32 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2 H), 6,80 (s, 4 H), 5,24 (s, 2 H), 4,28 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,40 (m, 4 H), 3,0 -2,95 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,80 -1,60 (m, 5 H), 1,40 -1,35 (m, 1 H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm'<1>; MS (+) FAB m/z 425 [M+H]<+>; CHN beregnet for C29H32N2O + 1,0 HCI + 1,0 H20.
Eksempel nr. 86 4-f3-metvl-1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvl1- 1 H- indol-2- vlMenol hvdroklorid ( HCH
Sm.p. = 192 - 194°C; 1H NMR (DMSO), 10,28 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1 H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,09 - 7,02 (m, 2 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 4,28
(t, 2 H, J = 4,-9 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 3,0 - 2,85 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,80 - 1,60 (m, 5-H), 1,40 - 1,30 (m, 1 H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm-<1>; MS el m/z 440 (M+); CHN beregnet for C29H32N2O2 + 1 HCI.
Eksempel nr. 87 3-metvl-2-fenvl-1 - f4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 1 H-indol- 5- ol ( HCI)
Sm.p. = 228-230°C; <1>H NMR 10,1 (brs , 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,55 - 7,45 (m , 5 H ),7,10 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,80 (m , 5 H), 6,61 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2 H), 4,25 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,47-3,35 (m , 4 H), 2,96-2,87 (m , 2 H), 2,12 (s , 3 H), 1,75-1,65 (m , 5 H), 1,31-1,28 (m , 1 H); MS el m/z 440 (M+); CHN beregnet for C29H32 N202 + 1 HCL + ,33 H20; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm -1.
Eksempel nr. 88 4-f5-metoksv-3-metvl-1 -( 4- r2-( piperidin- 1 - vn- etoksvl-benzvIM H- tndol- 2- yl)- fenol
Mpt = 87-90°C; <1>H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H buried), 6,98 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2 H, J= 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,69. (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3 H), 2,63-2<*>50 (m, 2 H), 2,43-2,31 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,49-1,40 (m, 4 H), 1,39-1,25 (m, 2 H); IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm"<1>; MS el m/z 470; CHN beregnet for C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Eksempel nr. 89 2-( 4- metoksv- fenvl)- 3- metvl- 1 - C4- r2- fpiperidin- 1 -vh-etoksy1- benzvl}- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 188-189°C; <1>H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3 H), 2,56 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,47-1,41 (m, 4 H), 1,34-1,31 (m, 2 H); MS el m/z 470; CHN beregnet for C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Eksempef nr. 90 5- metoksv- 2-( 4- metoksy- fenyl)- 3- metyl- 1- f4-( 2- piperidin-1 - vl- etoksvl- benzvIM H- indol ( HCU
Sm.p. = 188-191 °C; <1>H NMR (DMSO) 10,35 (brs , 1 H), 7,27 (d , 2 H , J = 8,8Hz), 7,17 (d , 1H , J= 8,8 Hz), 7,03 (d , 2 H J = 8,6 Hz), 6,99 (d , 1 H , J =
2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m , 4 H), 6,71 (dd , 1 H , J = 8,8 Hz , J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2 H), 4,31 - 4,22 (m , 2H), 3,79 (s , 3H), 3,76 (s , 3H), 3,43 - 3,36 (m ,4 H), 2,97 - 2,83 (m , 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,80 - 1,59 (m ,5 H), 1,41 -1,26 (m , 1H); IR (KBr) 2920 ,1450 , 1250 cm -1; MS el m/z 484 (M+); CHN beregnet for C31H36N2O3 + 1 HCL.
Eksempel nr. 91 1 -| 4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksy)- benzyl]- 5- metoksy- 2-( 4-metoksv- fenvh- 3- metvl- 1 H- indol ( HCU
Sm.p. = 161-163°C; <1>H NMR (DMSO) 10,65 (brs , 1H), 7,27 (d, 2 H , J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H , J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2 H J = 8,6 Hz), 6,99 (d , 1 H , J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4 H) ,6.71 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2 H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H ), 3,44 - 3,30 (m, 4 H), 3,17 (m , 2H), 2,16 (s , 3H), 1,82 -1,77 (m, 4 H), 1,63 -1,48 (m, 4 H); MS el m/z 499 (M+); CHN beregnet for C32H38N2O3 + 1 HCI.
Eksempel nr. 92 2-( 4- etoksv- fenv0- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)-benzyl]- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 173-175°C ; <1>H NMR (DMSO) 8,69 (s , 1 H), 7,25 (d , 2 H , J = 8,8Hz), 7,04 (d , 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd , 2 H , J = 6,8 Hz , J = 2,0 Hz), 6,80 (d , 1 H , J = 2,2 Hz), 6,73 (s ,4H), 6,59 (dd , 1 H , J = 8,5 J = 2,2), 5,09 (s , 2H), 4,05 (q , 2 H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2 H , J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (m , 2H), 2,41 - 2,36 (m ,4 H), 2,09 (s , 3H), 1,45 -1,41 (m , 4H), 1,38 -1,30 (m , 5H); MS el m/z 484
(M+); CHN beregnet for C31H36N2O3 + ,25H20.
Eksempel nr. 93 1 - f4-( 2- azepan- 1 - yl- etoksv)- benzvn- 2-( 4- etoksv- fenvD- 3-met<y>l-1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 133-135X; <1>H NMR (DMSO) 8,69 (s , 1 H), 7,25 (d , 2 H , J = 8,8Hz), 7,04 (d , 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd , 2 H , J = 6,8 Hz , J = 2,0 Hz),
6,80 (d , OH, J = 2,2Hz), 6,73 (s ,4H), 6,59 (dd , 1 H , J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s , 2H), 4,05 (q , 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H , J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H , J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m , 4 H), 2,09 (s , 3 H),1,58 -1,44 (m , 8 H), 1,33
(t, 3H , J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930 , 1470 , 1250 CM"<1>; MS el m/z 498 (M+); CHN beregnet for C32H38N2O3.
Eksempel nr. 94 4-( S- fluor- 3- metvl- 1 2- piperidin- 1 - vl- etoksvl- benzvll-1H- indol- 2- vll- fenol ( HCI)
Sm.p. = 223-225X; <1>H NMR (DMSO) 10,30 (br s , 1H), 7,27 - 7,23 (m , 2 H),7,17 (d , 2 H , J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m , 7H), 5,20 (s , 2H), 4,28 (t, 2H , J = 5,0 Hz), 3,42 - 3,35 (m , 4 H), 3,00 - 2,85 (m , 2 H), 2,14 (s , 3 H), 1,78 -1,70 (m , 4 H) , 1,67 -1,59 (m , 1 H), 1,40 -1,26 (m , 1 H); MS el m/z 458 (M+).
Eksempel nr. 95 1 - r4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksy)- benzvn- 3- metyl- 2- fenvl- 1 H-indol- 5- ol ( HCI)
Sm.p. = 203-204X ; <1>H NMR (DMSO) 10,50 (brs , 1 H), 8,80 (s , 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 5 H); 7,10 (d , 1 H, J = 8,8Hz), 6,83 - 6,77 (m , 5 H), 6,60 (d, 1H , J = 6,6 Hz), 5,15 (s , 2H ), 4,26 (t, 2 H , J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m , 4 H), ,21-3,10 (m ,2 H^.12 (s, 3H), 1,85-1,75 (m , 4 H), 1,70 -1,51 (m , 4 H); MS el m/z 454 (M+); CHN beregnet for C30H34N2O2 + 1 HCI.
Eksempel nr. 96 2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- pvrollidin- 1 -vl-etoksy)- benzvn- 1 H- indol- S- ol
Sm.p. = 105-110°C; CHN beregnet for C28H30N2O3 + 0,4 H2O; <1>H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 2 H), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,6,. 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,09 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4 H), 2,80-2,75 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,67-1,64 (m, 4 H); IR (KBr) 3410 (br), 1620,
1510 cm"<1>; MS (El) m/z 442
Eksempel nr. 98 1 -! 4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvH- 2-( 4- hydroksv- fenvl)-3- metvl- 1H- indol- 5- ol ( HCI)
Sm.p. = 168 - 171°C; <1>H NMR (DMSO) 10,11 (br s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H); 7,15_7d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,8
Hz), 6,80* 6,77 (m, 5 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,2.Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,26 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4 H), 3,22 - 3,08 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,83 -1,76 (m, 4 H), 1,67 -1,48 (m, 4 H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610; MS FAB m/z 471 (M+H+); CHN beregnet for C30H34N2O3 + 2,5 H20 + HCI.
Eksempel nr. 98 Acetat-salt
Fremstilt ved utfelling av den frie basen av nr. 98 fra aceton og eddiksyre. Sm.p. = 174-178°C
Eksempel nr. 99 1 - l4-( 2- azocan- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 2-( 4- hvdroksv- fenvl)-3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 98 - 102°C; <1>H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,15 - 7,13 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,89 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4 H), 2,08 (s, 3 H), I, 55 (s, 2 H), 1,46 (s, 8 H); IR 3400, 2900, 1250 cm"<1>; MS el m/z 484 (M+); CHN beregnet for C31H36N2O3 + ,30 H2O.
Eksempel nr. 100 2-( 4- hvdroksv- fenv0- 3- metvl- 1 - l4-( 2- dimetvl- 1 -vl-etoksy)- benzvl1- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 95 - 105°C; IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm"<1>; MS el m/z 416 (M+); CHN beregnet for C26H28N2O3 + 0,5 H20.
Eksempel nr. 101 2-( 4- hvdroksv- fenvh- 3- metvl- 1 - r4-( 2- dietvl- 1 - vl- etoksvV-benzvll- 1 H- indol- 5- ol Sm.p. = 100-107°C; CHN beregnet for C28 H32 N2O3 + 0,25 H2O; <1>H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,95-3,85 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,58-2,40 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 0,93 (t, 6 H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (br),
2950, 1610, 1510 cm"<1>; MS FAB 445 (M+H+).
c
Eksempel nr. 102 1- r4-( 2- dipropvlamino- etoksv)- benzvn- 2-( 4- hvdroksv-fenvl)- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 83 - 86°C;<1>H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6), 7,04 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,80 - 2,63 (m, 2 H), 2,59 - 2,45 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,41 -1,30 (m, 4 H), 0,79 (t, 6 H, J = 7,3 Hz); IR 3400, 2900, 1250; MS FAB m/z 473 [M+H+]; CHN beregnet for C30H36N2O3 + ,20 H2O.
Eksempel nr. 103 1- r4-( 2- dibutvlamino- etoksv)- benzvll- 2-( 4- hydroksv-fenvn- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol
Skum; <1>H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,66 (s , 1 H), 7,15 (d , 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d , 1 H , J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 4,2 Hz),
6,78 - 6,71 (m, 4 H), 6,55 (dd , 1 H , J = 8,6 Hz J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 2,68-2,62 (m , 2H), 2,42-2,34 (m, 4 H), 2,08 (s , 3 H), 1,38 - 1,19-(m , 8H), 0,82 (t, 6 H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm -1; MS el m/z 501. (M+).
Eksempel nr. 104 1- r4-( 2- diisopropvlamino- etoksv)- benzvn- 2-( 4-hvdroksv- fenvh- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 96 - 102°C; <1>H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,75 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,01 - 2,92 (m, 2 H), 2,67 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, _ 3 H), 0,93 (d, 12 H, 6,6 Hz); IR (KBr) 3400 br, 2940, 1620 cm-1; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN beregnet for C30H36N2O3 + 0,5 H20.
Eksempel nr. 105 144- r2-( butvl- metvl- amino)- etoksvl- benzvl)- 2-( 4-hvdroksv- fenvO- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 102-107°C; <1>H NMR (DMSO) 9,60 (s , 1H), 8,67 ( s, 1H),7,14
(d , 2 H , J = 8,4 Hz), 7,04 (d , 1 H , J = 8,6 Hz), 6,82 (d , 2 H , J = 8,8 Hz),
6,78 (d , 1H., J= 2,3 Hz ), 6,73 (s , 4 H), 6,55 (dd , 1 H , J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s , 2.H), 3,92 (t, 2H , J =6,0 Hz), 2,64-2,59 (m , 2 H), 2,38-2,29(m , 2 H), 2,20 (brs, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,40-1,31 (m , 2 H), 1,25-1,19 (m , 2 H), 0,83 (t, 3 H , 7,2 Hz); IR (KBr) 3420 ,1460 , 1230 cm'<1>; MS el m/z 638 (M+).
Eksempel nr. 108 2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 3- metvl- 1- f4- r2-( 2- metvl- piperidin-1 - vD- etoksvl- benzvD- l H- indol- 5- ol
Sm.p. = 121 - 123°C; <1>H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,14
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 -
(d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09
(s, 2 H), 3,97 - 3,86 (m, 2 H), 2,95 - 2,73 (m, 2 H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H), 2,36 - 2,14 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,61 -1,30 (m, 4 H), 1,28 -1,09 (m, 2 H), 0,98
(d, 3 H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm1; CHN beregnet for C30H34N2O3 + 0,25 H20.
Eksempel nr. 109 2-( 4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1 -{ 4- r2-( 3- metyl- piperdin- 1 - yl)- etoksv1- benzvl}- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 121 - 123°C; <1>H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14
(dd, 2 H, Jj= 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2 H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1 H), 6,79 (s, 4 H), 6,56 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 2,86 - 2,71 (m, 2 H), 2,63 - 2,50 (m, 2 H), 2,48 (s,
3 H), 1,92 -1,79 (m, 2 H), 1,63 -1,35 (m, 5 H), 0,79 (d, 3 H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm"<1>; CHN beregnet for C30H34N2O3 + 0,25 H20. Eksempel nr. 110 2-( 4- hydroksv- fenyl)- 3- metvl- 1-{ 4- r2-( 4- metvl- piperidin-1 - vn- etoksvl- benzvll- 1 H- indol- 5- ol ( HCI) Sm.p. = 154 - 162°C; <1>H NMR (DMSO) 10,00 (brs, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 4 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,35 (m, 4 H), 3,01 - 2,87 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,74 (d, 2 H, J = 13,4 Hz), 1,61 -1,37 (m, 4 H), 0,88 (d, 3 H, J = 6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm"<1>; MS el m/z 470 (M+H+); CHN beregnet for C30H34N2O3 + HCI + 2 H20.
Eksempefnr.. 111 1 -{ 4- r2-( 3. 3- dimetvl- piperidin- 1 - vD- etoksyl- benzvl)- 2-( 4-hydroksy;fenyD- 3- metyl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 100°C; <1>H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,15
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79
(d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2 H), 2,37-2,25 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,10-1,99 (m, 2 H), 1,46 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 0,86
(s, 6 H); MS el m/z 484.
Eksempel nr. 112 1 - f4- r2-(( cis)- 2. 6- dimetvl- piperidin- 1 - vh- etoksyl-benzvlV2-( 4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 114 - 121°C; <1>H NMR (DMSO) 9,62 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,11
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,76
(d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,72 - 6,66 (m, 4 H), 6,53 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2 H), 3,86 - 3,72 (m, 2 H), 2,86 - 2,76 (m, 2 H), 2,43 - 2,35 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,78 -1,59 (m, 3 H), 1,29 -1,17 (m, 1 H), 1,12 - 0,92 (m, 8 H); IR (KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm-1; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN beregnet for C31H36N2O3 + 0,1 aceton + 0,75 H20.
Eksempel nr. 113 2-( 4- hvdroksv- fenvn- 1 - f4- r2-( 4- hvdroksv- piperidin- 1 -vl)-etoksv1- benzvl)- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 80 - 90°C; 1H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2 H), 4,50 (d, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2 H), 2;72
(m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,15-2,05 (m, 1 H), 1,75-1,63 (m, 2 H), 1,42 -1,28 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm"<1>; MS el m/z 472 (M+); CHN beregnet for C29H32<N>204<+>.11 CH2CI2.
Eksempel nr. 114 ( 1S. 4R)- 144- f2-( 2- aza- bicyklo r2. 2. 11 hept- 2- vh- etoksvl-benzvlV2-( 4- hvdroksv- fenvh- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 125 - 130°C; <1>H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,13 (d, 2 H, J = 8,6rHz-), 7,04 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2 H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1 H, J 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2 H), 3,95 - 3,8 (m, 2 H), 2,90 - 2,70 (3 H), 2,30 - 2,20 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), I, 70 -1,60 (m, 1 H), 1,60 -1,30 (m, 4 H), 1,25 -1,15 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500; MS (+) FAB m/z 469 [M+H]<+>; CHN beregnet for C30H32N2O3 + ,34 EtOAc.
Eksempel nr. 115 2-( 4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1 -{ 4- r2-( 1. 3. 3- trimetvl- 6-aza- bicvklor3. 2. 11oct- 6- yD- etoksv1- benzvl)- 1H- indol- 5- ol Sm.p. = 98 - 100°C; <1>H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,14
(d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz),
5,08 (s, 2 H), 3,83 (t, 2 H, J= 5,9 Hz), 3,12 - 3,07 (m, 1 H), 2,94 - 2,87 (m, 1 H), 2,85 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 2,78 - 2,70 (m, 1 H), 2,17 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3 H), 1,55 - 1,42 (m, 2 H), 1,29 (q, 2 H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3 H), 1,11 -1,02 (m, 2 H), 0,96 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H); IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm"<1>; MS ESI m/z 525 (M+H+); CHN beregnet for C34H40N2O3 + 0,5 H20.
Eksempel nr. 116 2-( 4- fluor- fenvl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)-benzvl1- 1H- indol- 5- ol ( HCI)
Sm.p. = 201 - 203°C; <1>H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 2 H), 7,11 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,70 (m, 5 H), 6,61 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, 4,8 Hz), 3,50 - 3,34 (m, 4 H), 3,0-2,85 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,80 (m, 5 H), 1,40- 1,25 (m, \-H); MS el m/z 458 (M+); CHN beregnet for C29H31FN202<+> 1 HCI.
Eksempel nr. 117 1 - r4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvll- 2-( 4- fluor- fenvl)- 3-metyl- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 181 - 184°C; <1>H NMR (DMSO) 10,68 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,50 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,73 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4TH), 3,20 - 3,08 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,90 - 1,70 (m, 4 H), 1,68 - 1,45 (m, 4-H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm<1>; MS e/l m/z 472 (M+); CHN beregnet for C30<H>33FN2O2<+> 1 HCI.
Eksempel nr. 118 2-( 3- metoksv- 4- hvdroksv- fenvl)- 3- metvl- 1- r4-( 2-piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 1 H- indol- 5- ol f HCI)
Sm.p. = 161-163X ; <1>H NMR (DMSO) 10,12 (brs, 1H) , 9,25 (s, 1 H), 8,71_(s , 1H), 7,05 (d, 1H , J = 8,5Hz), 6,85 - 6,79 (m, 8 H), 6,57 (dd , 1H , J = 8,5Hz , J = 2,2Hz), 5,13 (s , 2H), 4,27 (t, 2H , J = 5,0Hz), 3,64 (s , 3H), 3,44 - 3,37 (m <,>4 H), 2,93 - 2,85 (m , 2H), 2,11 (s , 3H), 1,80 - 1,60 (m , 5 H), 1,40 -1,25 (m , 1H); MS el m/z 486 ( M+); CHN beregnet for C30H34N2O4 + 1HCL + 1 H20; IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm'<1>.
Eksempel nr. 119 2- benzoM . 31dioksol- 5- vl- 3- metvl- 1 - f4-( 2- piperidin- 1 - vl-etoksvl- benzvIM H- indol- 5- ol f HCL)
Sm.p. = 122-125X ; <1>H NMR (DMSO) 9,80 (brs , 1 H), 8,73 (s , 1 H),7,07 (d , 1 H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d , 1 H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d , 1 H,J = 1,7 Hz), 6,80 - 6,75 (m, 6 H), 6,58 (dd , 1 H , J = 6,4 Hz, J = 2,2Hz), 6,06 (s , 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,fT(m , 2 H), 3,51 - 3,30 (m , 4 H), 2,99-2,85 (m, 2 H), 2,10 (s , 3 H), 1,81-1,59 (m , 5 H), 1,41-1,26 (m , 1 H); MS el m/z484(M+); CHN beregnet for C30H32N2O4<+> HCI +,26 H20.
Eksempel nr. 120 2-( 4- isopropoksv- fenyn- 3- metvl- 1 - r4-( 2- pjperidin- 1 - vl-etoksyl- benzvIM H- indol- 5- ol fHCh
Sm.p. = 120 - 125°C; <1>H NMR (DMSO) 10,18 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 25 (d; 2 H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5 H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 4,27 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4 H), 3,0 - 2,85 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), I, 80 -1,60 (m, 5 H), 1,40 -1,25 (m, 7 H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS el m/z 498 (M+); CHN beregnet for C32H3aN203<+> 1,0 HCI + ,70 H20.
Eksempel nr. 121 1 -! 4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvl1- 2-( 4- isopropoksv-fenvn- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol ( HCH
Sm.p. = 120 - 125°C; <1>H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2 H), 6,85 - 6,75 (m, 5 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2 H), 4,67 - 4,61 (m, 1 H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4 H), 1,65 -1,50 (m, 4 H), 1,27 (d, 6 H, J = 6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250: MS el m/z 512 (M+); Beregnet for C33H40N2O3<+> 1,0 HCI + ,5 H20.
Eksempel nr. 122 2-( 4- cyklopenvloksy- fenyl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yl- etoksy)- benzy H- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 121 - 135°C; <1>H NMR (DMSO) 9,80 (br s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,24 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78
(m, 5 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2 H), 4,86 - 4,82 (m, 1 H), 4,25 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,38 (m, 4 H), 2,92 (q, 2 H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3 H), 1,98 -1,85 (m, 2 H), 1,81-1,56 (m, 11 H), 1,41 -1,29 (m, 1 H); IR (KBr) 3400 , 2920, 1620 cm-1; MS el m/z 524 (M+); CHN beregnet for C34H40N2O3 + 0,5 H20.
Eksempel nr. 123 3- metvl- 1- r4-( 2- piperidin- 1- yl- etoksv)- benzvll- 2-( 4-trifluormetvl- fenvD- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 174°C; <1>H NMR (DMSO) 8,8 (s, 1 H), 7,82 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4 H), 6,65 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2 H), 2,42 - 2,32 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,48 -1,40 (m; 4 _ H), 1,39 -1,29 (m, 2 H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 508 (M+); CHN beregnet for C3oH3iF3N202 + 0,25 H20.
Eksempel nr. 124 3-metvl-1 - f4- f2- piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvll- 2- p- tolvl-1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 162 - 164°C; <1>H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1 H), 7,28 - 7,24 (m, 4 H), 7,07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,58 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8/Hz), 5,11 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3 H), 1,50 -1,40 (m, 4 H), 1,48 -1,35 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200; MS el m/z 454 (M+); CHN beregnet for C^H^N^.
Eksempel nr. 125 2-( 4- klor- fenvl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yl- etoksvl-benzvl1- 1H- indol- 5- ol ( HCL )
Sm.p. = 161-164X; <1>H NMR (DMSO) 10,12 (brs , 1H), 8,80 (s , 1H), 7,53 (d , 2H , J = 8,3 Hz), 7,36 (d , 2H , J = 8,8 Hz), 7,12 (d , 1 H , J = 8,8Hz), 6,85-6,75 (m, 5 H), 6,63 (dd , 1H , J = 8,8 Hz , J = 2,4 Hz), 5,14 (s , 2H), 4,29-4,22 (m , 2H), 3,45-3,36 (m , 4 H), 2,97 - 2,84 (m , 2H), 2,11 (s , 3H), 1,83 -1,61 (m , 5H), 1,37 - 1,25 (m , 1H); MS el m/z 475 (M+); CHN beregnet for C29 H3iCIN202 +HCL + ,25 H20.
Eksempel nr. 126 2-( 2. 4- dimetoksv- fenvn- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl-etoksv)- benzvn- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 85 - 92°C; <1>H NMR (DMSO) 8,62 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5 H), 6,69 (d, 1 H, 2,2 Hz), 6,59
(dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1 H, J = 6,5 HzJ?^,83 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,0 - 3,90 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,65 - 2,50 (m, 2 H), 2,45 - 2,30 (m, 4 H), 2,0 (s, 3 H), 1,55 - 1,40 (m, 4 H),
1,39 -1,30 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS el m/z 500 (M+); CHN beregnet for C^H^N^ + ,05 CH2CI2.
Eksempel nr. 127 2-( 3- hydroksv- fenyh- 3- metvl- 1 - f4-( 2- piperidin- 1 -vl-etoksv)- benzvn- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 115-118°C; 1H NMR (DMSO) 9,57 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,27-7,23"
(t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,06 - 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1 H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,94 - 3,91 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,57 - 2,54 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,45-1,41 (m, 4 H), 1,34 -1,33 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 cm'<1>; MS el m/z 456 (M+); CHN beregnet for C29H32N2O3+ 1,0 H20.
Eksempel nr. 128 1-[ 4-( 2- azepan- 1- vl- etoksy)- benzvn- 2-( 3- hvdroksv-fenvl)- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 94 - 97°C; <1>H NMR (DMSO) 9,58 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,27 - 7,23 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,07 - 7,04 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,65 (s, 4 H), 2,11 (s, 3 H), 1,54 -1,50 (m, 8 H); IR 3400, 2900 cm<1>; MS el m/z 470 (M+); CHN beregnet for C30H34N2O3 + 0,75 H20 + 0,23 Etylacetat.
Eksempel nr. 129 2-( 3- fluor- 4- hvdroksv- fenvl)- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - yl- etoksy)- benzyl1- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 117-119°C; <1>H NMR (DMSO) 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 4 H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3 H), 1,45 -1,40 (m, 4H), 1,36 -1,32 (m, 2H); MS el m/Z 475 (M+); CHN beregnet for C29H31FN2O3.
Eksempel nr. 130 2-( 3- fluor- 4- hvdroksv- fenv0- 3- metvl- 1 - f4- fazepan- 1 - vl-etoksyj- benzvH- l H- indol- 5- ol
Sm:p. = 88 - 91°C; <1>H NMR (DMSO) 10,10 ( s, 1H), 8,71 ( s, 1H), 7,12 - 6,94 (m, 4 H),^80( d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,74 ( s, 4 H), 6,58 ( dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 ( s, 2 H), 3,91( t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2 H, J = 5,9), 2,62 - 2,60
(m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 -1,40 ( m, 8 H); MS el m/Z 488 (M+); CHN beregnet for C30H33FN2O3.
Eksempel nr. 131 2- f3- metoksv- fenvh- 3- metvl- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl-etoksy)- benzyn- 1 H- indol- 5- ol
Sm.p. = 120 - 123°C; <1>H NMR (DMSO) 8,76 (s, 1 H), 7,42 - 7,46 (t, 1H,J = 7,9_ Hz), 7,12 - 7,09 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2 H), 6,86 - 6,83 (m, 2 H), " 6,76 (s, 4 H), 6,63 - 6,60 (dd, 1 H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2 H), 3,96 -
3,92(t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3 H), 2,59 - 2,55 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,49 -1,44 (m, 4 H), 1,35 -1,34 (m, 2 H); IR 3400, 2950, 1600 cm"<1>; MS el m/z 471 (M+); CHN beregnet for C30H34N2O3.
Eksempel nr. 132 3-metvl-1 - r4-( 2- piperidin- 1 - vl- etoksv)- benzvll- 2-( 4-trifluorméfoksy- fenyl)- 1H- indol- 5- ol
Sm.p. = 122 - 125°C; <1>H NMR (DMSO) 8,80 (s, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 4 H), 7,17 - 7,14 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,85 - 6,84 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4 H), 6,66 - 6,62 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,95 - 3,92 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,59 - 2,55 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 1,47 -1,44 (m, 4 H), 1,36 - 1,34 (d, 2 H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm1; MS el m/z 525 (M+); CHN beregnet for C30H31F3N2O3 + 0,25 H20.
Syntese-metoder og fysiske data for forbindelser substituert med klor-, - etyl- eller cyano-grupper i 3-stilling i indolet
Syntese av 3- klor- analoger nr. 133- nr. 136
Eksempel nr. 140 Fremstilling av hydrazon
4-Benzyloksyfenylhydrazin CAS nr. [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) ble blandet med 4-benzyloksyacetofenon CAS nr. [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) i ren etanol (800 ml). En katalytisk mengde eddiksyre (5 dråper) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Under til-bakeløpet ble det kondenserte produktet utfelt fra den varme løsningen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det ønskede produkt ble oppsamlet ved vakuumfiltrering som et lysegult, fast stoff (85 g, 86%). Sm.p. = 165-174°C; <1>H NMR (DMSO) 8,91 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10 H), 7,12 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H,
J = 9,0 Hz). 5,11 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H); MS el m/z 422 (M+).
Eksempel nr. 141 Fremstilling av indol fra hydrazon: 5- benzvloksv- 2-( 4- benzyjoksv- fenvl)- 1 H- indol
En-kolbe ble fylt med N-(4-benzyloksy-fenyl)-N'-[1-(4-benzyloksy-fenyl)-etyliden]-hydrazin ( nr. 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl2 (8,06 g, 59,17 mmol), eddiksyre (70 ml). Reaksjonskolben ble oppvarmet til 105 °C i ikke mer enn 20 min. Under oppvarmningsperioden ble reaksjonen nøye overvåket ved TLC for å se når utgangsmaterialet forsvant. Utviklingen av reaksjonen kunne sees ved at produktet stivnet ut av løsningen under oppvarmning. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og det ble observert at mer produkt ble utfelt. Innholdet ble hellet i en separasjonstrakt inneholdende eter (100 ml) og H2O (200 ml), som ble rystet kraftig. Det uoppløselige residuet som var det ønskede produkt ble holdt i eter-laget, som ble oppsamlet ved vakuum-filtrer-ing. Produktet ble videre renset ved utgnidning i eter, hvilket ga et lysgrått, fast stoff (4,4 g, 46%)
Sm.p. = 202 - 204°C; <1>H NMR (DMSO) 11,24 (s, 1 H), 7,73 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,41(m, 4 H), 7,45 - 7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3 H), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 5,14
(s, 2 H), 5,08 (s, 2 H); IR 3420, 3000, 1625 cm-<1>; MS el m/z 405 (M+); CHN beregnet for C28H23NO2 + 0,40 H2O.
Eksempel nr. 142 Klorering av indol for å få 5- benzvloksv- 3- klor- 2-( 4-benzy loksy- feny l)- 1 H- indol
En kolbe ble fylt med 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-1 H-indol nr. 141 (8,0 g, 20,0 mmol) og CH2CI2 (50ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og n-klorsuccinimid (2,9g , 22 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20min. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 10% natriumsulfitt-løsning, tørret over MgS04 og konsentrert. Til det resulterende brune, faste stoff ble satt MeOH og blandingen ble omrørt i 15 min. Det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga 6,8g av et gyldenbrunt, fast stoff (78%).
Sm.p. = 157-160X ; <1>H NMR (DMSO) 11,5 (s , 1 H), 7,80 (d , 2 H , J = 7,0 Hz), 7,42 - 7,28 (m , 11 H), 7,17 (d, 2 H , J = 8,7 Hz), 7,01 (d , 1 H , J = 2,2Hz), 6,88 (dd , 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s , 2H), 5,13 (s , 2H); MS el m/z 439
(M+).
Eksempel nr. 143 5- benzvloksv- 3- klor- 2-( 2- metvl- 4- benzvloksv- fenvn- 1H-indol
Dette indol ble syntetisert analogt med indol nr. 142 umiddelbart ovenfor: <1>H NMR (DMSO) 11,34 (s , 1 H), 7,48 - 7,44 (m , 4 H), 7,42 - 7,24 (m , 8 H),
7,02 (dd , 2 H , J = 9,3 Hz , J = 2,4 Hz), 6,95 (dd , 1 H , J = 8,4 Hz , J = 2,6Hz), 6,88 (dd , 1 H, J = 8,8Hz, J =2,4 Hz), 5,16 (s , 2 H), 5,14 (s , 2 H), 2,23 (s ,3 H); MS el m/z 453 (M+).
Eksempel nr. 144 Alkylering av indol for å få ( 4- r5- benzvloksv- 2-( 4-benzvloksv- fenvl)- 3- klor- indol- 1- vlmetvn- fenoksvVeddiksvre- etylester
Denne metoden ble utført analogt med den som er beskrevet for syntesen av 3-metyl-indol-eddiksyre-etylestere beskrevet i metode 3.
Sm.p. = 90-94X; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 4H, J= 7,8 Hz),7,41 - 7,26 (m, 9H), 7,14 (d , 2 H , J = 8,7 Hz), 7,04 (d , 1 H , J = 2,4 Hz ), 6,91
(dd, 1 H, J = 9,0Hz, J = 2,5 Hz), 6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s , 2H), 5,15 (s , 2H), 5,14 (s , 2H), 4,66 (s , 2 H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H , J = 7,5 Hz); MS éi m/Jze631(M+).
Eksempel nr. 145 Reduksjon av nr. 144 for å få nr. 145 2- f4- f5-benzvloksv- 2- f4- benzvloksv- fenvh- 3- klor- indol- 1- vlmetyn- fenoksv)- etanol
Denne omsetningen ble utført analogt med den beskrevet for syntesen av 3-metyl-indolene beskrevet i metode 4. Forbindelsen ble ikke renset eller karakterisert, men anvendt som oppnådd for neste trinn.
Eksempel nr. 146 Bromering av nr. 145 til for å oppnå benzyloksv- 2-( 4-benzvloksy- fenvIM - f4-( 2- brom- etoksy)- benzvll- 3- klor- 1 H- indol
Denne omsetningen ble utført analogt med den beskrevet for syntesen av 3-metyl- indoler beskrevet i metode 5. Sm.p. = 155-158°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d ,4 H, J= 7,8 Hz),7,41 - 7,25 (m , 9H), 7,14 (d , 2 H , J = 8,7 Hz), 7,04 (d , 1 H , J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 9,0Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s , 2 H), 5,15 (s , 2H), 5,14 (s , 2 H), 4,20 (t, 2 H, J= 5,3Hz), 3,74 (t, 2 H ,
J = 5,3 Hz); MS el m/z 651 (M+).
Eksempel nr. 147 Substitusjon av nr. 146 med piperidin for å få 5= benzyloksy- 2-( 4- benzyloksv- fenyl)- 3- klor- 1-[ 4-( 2- piperidin- 1- vl- etoksv)-benzyll- 1 H- indol
Denne omsetningen ble utført analogt med den beskrevet for syntese av 3-metyl- indoler beskrevet i metode 6, ved anvendelse av piperidin for å erstatte bromidet. Sm.p. 96-98°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 4 H, J= 7,8 Hz), 7,40 - 7,30 (m , 9 H), 7,14 (d, 2 H , J = 8,7 Hz), 7,04 (d , 1 H , J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 9,0Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,24 (s , 2H), 5,15 (s , 2 H), 5,14 (s , 2 H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t,2H,J= 6,0 Hz), 2,41-2,32 (m , 4 H), 1,48-1,39 (m,4H), 1,38-1,31 (m , 2 H).
Eksempel nr. 148 5- benzyloksy- 2-( 4- benzyloksv- fenyl)- 3- klor- 1- f4-( 2-azepan- 1 - yl- etoksv)- benzyr|- 1 H- indol
Omsetningen ble utført på samme måte som ovenfor, bortsett fra at aminet som anvendes for substitusjon er heksametylenamin.
Srrvp. = %&--97°C; <1>H NMR (DMSO) 7,45 (d , 4H, J= 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m , 9H), 7,14 (d , 2 H , J = 8,7 Hz), 7,04 (d , 1 H , J = 2,4 Hz ), 6,91
(dd, 1 H, J = 9,0Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,24 (s , 2H), 5,15 (s , 2H), 5,14
(s , 2H), 3,93 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63-2,59 (m , 4 H), 1,58-1,44 (m , 8 H); MS el m/z 671 (M+).
Eksempel nr. 149 5- benzyloksv- 2-( 2- metyl- 4- benzyloksy- fenvl)- 3- klor- 1-[ 4-( 2- piperidin- 1 - yl- etoksy)- benzyll- 1 H- indol
Omsetninger for å fremstille denne forbindelsen var analoge med de som ble anvendt for å fremstille nr. 147.
Olje; <1>H NMR(DMSO) 7,50-7,29 (m , 11 H), 7,17 (d , 1 H , J = 8,4Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 2,4Hz), 7,02 (d , 1H, J = 2,4Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2 H), 6,75 - 6,65 (m , 4H), 5,14 (s , 2H), 5,13 (s , 2H), 5,07 (m , 2 H), 3,92 (t, 2 H , J = 5,9Hz), 2,55 (t, 2H , J = 5,9Hz), 2,42 - 2,29 (m , 4 H), 1,94 (s , 3H), 1,44 -1,40 (m ,4 H), 1,38-1,34(m,2H).
EksempeTnr. 133 3- klor- 2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 1 - f4-( 2- pvrrolidin- 1 -vl-etoksv)- benzvl1- 1 H- indol- 5- ol ( Hel)
Syntetisert som beskrevet for eksempel nr. 134.
Sm.p. = 233-235°C; <1>H NMR (DMSO) 10,50 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 3 H), 6,90 - 6,80 (m, 7 H), 6,68 (dd, 1 H, J = 2,4, Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,22 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4 H), 1,90 (s, 4 H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm"<1>; MS el m/z 462 (M+); CHN beregnet for C27H27CIN203 + 1 HCI + ,75 H20.
Eksempel nr. 134 Fjernelse av benzyletere for å få 3- klor- 2-( 4- hydroksy-fenvD- 1 - f4- f2- piperidin- 1 - vl- etoksvl- benzvIM H- indol- 5- ol ( HCI)
Benzyl-etere ble fjernet analogt med metoden beskrevet for 3-metylindoler beskrevet i metode 7. Denne forbindelsen ble deretter omdannet til hydroklorid-saltet som beskrevet tidligere i metode 8; Sm.p. = 207-209X; <1>H NMR (DMSO) 10,10 (bs , 1 H), 9,86 (s , 1H), 9,07 (s , 1 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d , 2 H , J = 8,6Hz), 6,81 - 6,78 (m , 5 H), 6,65 (dd , 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0Hz), 3,44-3,37 (m,4H), 3,00 -2,85 (m , 2 H), 1,81-1,60 (m , 5H), 1,41-1,26 (m ,1 H); IR (K#r) 3350, 1470 ,1250 CM -1; MS el m/z 476 (M+); CHN beregnet for C28H29CIN2O3 + HCL + 1,5 H20.
Eksempel nr. 135 3- klor- 2-( 4- hvdroksv- fenv0- 1 - l4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksvl-benzvH- 1H- indol- 5- ol ( HCI)
Syntetisert som beskrevet for nr. 134.
Sm.p. = 196-198°C; <1>H NMR (DMSO) 10,10 (brs , 1 H), 9,86 (s , 1H), 9,07 (s ,
1 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d , 1 H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d , 2 H , J =^ _ 8,6Hz), 6,84 - 6,78 (m , 5 H ), 6,65 (dd , 1 H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2 H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0Hz), 3,45-3,30 (m , 4 H), 3,21-3,10 (m , 2 H), 1,82-1,76 (m , 4 H), 1,65 -1,46 (m , 4 H); MS el m/z 491 (M+);
CHN beregnet for C29H3iCIN203 + 1 HCI + ,37 H20; IR (KBr) 3400 , 3200, 1450, 1125
Eksempel nr. 136 3- klor- 2-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvD- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 -
vl- etoksvJ- benzvll- 1 H- indol- 5- ol
c
Syntetisert som beskrevet for nr. 134, bortsett fra at forbindelsen ikke ble omdannet til et salt.
Skum; <1>H NMR (DMSO) 9,64 (s , 1H), 9,01 (s , 1H), 7,25 (d, 1 H, J = 8,8Hz),
7,03 (d , 1 H , J = 8,1 Hz), 6,79 (d , 1 H , J= 2,4 Hz),6,78 - 6,65 (m , 7 H), 5,06 - 4,92 (m , 2 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,57 (m , 2 H), 2,42 - 2,32 (m , 4 H), 1,90 (s , 3 H), 1,48-1,40 (m , 4H), 1,40 -1,32 (m, 2H); MS el m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900 , 1450 cm'<1>; CHN beregnet for C29H31CIN203 + 1,0 H2tD.
Syntese av 3- etylindol- analoq nr. 137
Denne forbindelsen ble syntetisert nøyaktig analogt med eksempelet gitt for 3-metylindoler, supra, ved anvendelse av metodene a og 2-8. Den eneste forskjellen er at det anvendte utgangsmateriale er 4'-(benzyloksy)-butyrofenon CAS nr. [26945-71-1] istedenfor 4'-(benzyloksy)-propiofenon. Data for mellomproduktene er som følger.
Eksempel nr. 150 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvh- 3- etvl- 1 H- indol Sm.p. = 101 - 108°C; MS el m/z 433 (M+).
Eksempel nr. 151 { 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksy- fenvD- 3- etvl- indol- 1-ylmetyn- fenoksy}- eddiksyre- etylester
Sm.p. = 72 - 75°C; MS el m/z 625 (M+).
Eksempel nr. 152 2-{ 4- r5- benzvloksy- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 3- etyl- indol-1 - ylmetyll- fenoksy}- etanol Sm.p. = 105 -113 °C; MS el m/z 583 (M+).
Eksempel nr. 153 benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 1- r4-( 2- brom-etoksv)- benzvH- 3- etvl- 1 H- indol
Sm.p. = 140°C (dekomp.); MS el m/z 647, 645 (M+, Br til stede).
Eksempel nr. 154 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3- etvl- 1- r4-( 2-piperidin Jl - vl- etoksvl- benzylM H- indol
Sm.p. = 92 - 96°C; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4 H), 7,36 - 7,30 (m, 2 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 4 H), 3,93 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4 H), 2,40 - 2,33 (m, 4 H), 1,49 -1,42 (m, 4 H), 1,37 - 1,30 (m, 2 H), 1,10 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 650 (M+H+).
Eksempel nr. 137 2-( 4- hvdroksy- fenvn- 3- etvl- 1- r4-[ 2- piperidin- 1- vl-etoksy)- benzvll- 1 H- indol- 5- ol ( HCI)
Sm.p. = 160 - 164°C; <1>H NMR (DMSO) 9,78 (br s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,14 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7 H), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2 H), 4,25 (t, 2 H, J = 4,4 Hz), 3,45 - 3,38 (m, 5 H), 3,00 - 2,86 (m, 2 H), 2,57 - 2,50 (m, 2 H), 1,83 -1,59 (m, 5 H), 1,41 - 1,28 (m, 1 H), 1,10 (t, 2 H, J = 7,5 Hz); IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN beregnet for C30H34N2O3 + HCI + 1,5 H20.
Eksempel nr. 155 5- benzvloksv- 3- cvano- 2- ( 4- benzyloksv- fenv0- 1 H- indol
I en reaksjonskolbe ble 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-1 H-indol
nr. 141 (5,90 g, 14,6 mmol) blandet med CH2CI2 (90 ml) og avkjølt ned til 0°C (utgangsmaterialet ble ikke fullstendig oppløst i CH2CI2). Under kraftig omrør-ing ble en oppløsning av klorsulfonylisocyanat (2,26 g, 16,0 mmol) i CH2CI2 (25 ml) tilsatt dråpevis over en periode på 45 min. Reaksjonen ble kjørt ved 0°C i 2 timer mens den ble fulgt ved TLC for dannelse av uoppløselig N-klor-sulfonylamid-mellomprodukt. Etter denne perioden ble Et3N (1,47 g, 14,6 ml) i CH2CI2 ^5 ml) tilsatt dråpevis over 45 min ved 0°C. Det uoppløselige residuet ble oppløselig i reaksjons-oppløsningsmidlet ettersom Et3lM-tilsetningen
nærmet seg slutten. Reaksjonen fikk løpe i ytterligere 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur. Utviklingen av reaksjonen kunne observeres ved dannelsen av uoppløselig fast produkt ettersom reaksjonstiden gikk. Oppløs-ningsmidlet ble avdrevet av, og det faste residuet ble renset ved utgnidning med metanol, hvilket ga (4,0 g, 63,8 %). Sm.p. = 238 - 242°C; <1>H NMR (DMSO) 12,31 (s, 1 H), 7,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4 H, J = 7,25 Hz); - 7,55 - 7,30 (m, 7 H), 7,23 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2 H), 5,17
(s, 2 H); MS el m/z 430 (M+).
Eksempel nr. 156 4-( 2- kloretoksy) benzylbromid
Til 4-(2-kloretoksy)benzylalkohol CAS nr. [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) i dioksan (100 ml) ved 0°C ble langsomt satt tionylbromid (7,13 g, 34,31 mmol). Reaksjonen ble kjørt ved 0°C etter 5 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (200 ml) og vasket med H2O (1x30 ml), deretter NaHC03 (2x25 ml) og saltvann (30 ml). Den organiske ekstrakten ble tørret over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (15% EtOAc/Heks) hvilket ga 5,0 g (58%) av det ønskede produkt. Sm.p. = 64-66°C; <1>H NMR (DMSO) 7,37 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2 H), 4,24 (t, 2 H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 5,27 Hz); MS el m/z 248
(M+).
Eksempel nr. 157 benzvloksy- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 1-[ 4-( 2- klor- etoksv)-benzyl1- 3- cyano- 1 H- indol
I en reaksjonskolbe ble 3-cyanoindol-utgangsmaterialet nr. 155 (2,86 g, 6,64 mmol) oppløst i DMF (25 ml) ved 0°C og ble langsomt tilsatt NaH (191,2 mg, 8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 min. I en separat reaksjonskolbe inneholdende 4-(2-kloretoksy)benzylbromid nr. 156 (1,81 g, 7,28 mmol) i DMF (15 ml) ved 0°C, ble den ovenfor fremstilte indolanion-løsningen, tatt opp med sprøyte, langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 min og fikk nå romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stanset med noen få dråper H2O. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (2x100 ml) og H2O (80 ml). Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann (80 ml), tørret over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved utgnidning med eter, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (2,80 g, 70,4%). Sm.p. = 160-162°C; <1>H NMR (DMSO) 7,53 - 7,28 (m, 13 H), 7,23 (m, 3 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4 H), 5,37 (s, 2 H), 5,18 (s, 4 H), 4,15 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2 H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 598 (M+).
Eksempel nr. 158 og 159
Erstatning av klor-gruppen med piperidin og heksametylenamin ble utført analogt med metoden beskrevet i metode 6 ved anvendelse av nr. 157 som utgangsmateriale, supra.
Eksempel nr. 158 5- benzyloksv- 2-( 4- benzyloksy- fenyl)- 3- cyano- 1- r4-( 2-piperidin- 1 - vl- etoksy)- benzvl1- 1 H- indol
Snfp. = 148 -150 °C; <1>H NMR (DMSO) 7,54 - 7,30 (m, 13 H), 7,25 -
7,18 (m, TH), 6,98 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84 - 6,74 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,94 (t, 2 H, 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, 5,7 Hz), 2,35 (bs, 4 H), 1,50 -1,40 (m, 4 H), 1,38 - 1,25 (m, 2 H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm1; MS FAB 648 [M+H]+.
Eksempel nr. 159 5- benzvloksv- 2-( 4- benzyloksy- fenvn- 3- cvano- 1- r4-( 2-azepan- 1 - y l- etoksy)- benzy 11- 1 H- indol
<1>H NMR (DMSO) 8,60 (br s, 1 H), 7,60 - 7,28 (m, 12 H), 7,25 - 7,16 (m, 3 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88 - 6,75 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,92 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,08-3,00 (m, 2 H), 2,77 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 1,78 - 1,68 (m, 2 H), 1,60 -1,40 (m, 4 H); MS el m/z 661
(M+).
Eksempler nr. 138 og nr. 139
Benzyl-etere ble fjernet ved hydrogenoverføring ved anvendelse av 1,4-cykloheksadien og 10% Pd/C som beskrevet i metode 7. Forbindelsene ble omdannet til deres respektive hydroklorid-salter som beskrevet i metode 8.
Eksempel nr. 138 5- hvdroksv- 2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 1 - r4-( 2- piperidin- 1 -vl-etoksv)- benzvl1- 1 H- indol- 3- karbonitril f HCI)
Sm.p. = 173 - 175°C; ^H NMR (DMSO) 10,40 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3 H), 6,88 (s, 4 H), 6,75 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9Hz), 5,33 (s, 2 H), 4,30 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4 H), 2,92 (m, 2 H), 1,85 -1,73 (m, 4 H), 1,68 - 1,59 (m, 1 H), 1,26 - 1,21 (m, 1 H); IR 3400, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 467 (M+); CHN beregnet for C29<H>29N303+ 1,0 HCI + 1,0 H2<0.>
Eksempel nr. 139 1 - f4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 5- hvdroksv- 2- f4-hvdroksv- fenvlH H- indol- 3- karbonitril f HCI)
Sm.p. = 160 - 163°C; <1>H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 7,40 - 7,37 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H, 8,8 Hz), 7,0 - 6,90 (m, 3 H), 6,87 (s, 4 H), 6,74 (dd, 3 H", J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2 H), 4,27 (t, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4"H), 3,20 (m, 2 H), 1,85 -1,70 (m, 4 H), 1,65 -1,50 (m, 4 H); IR 3300, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 481 (M+); CHN beregnet for C30H31N3O3<+> 1 HCI <+ >1 H20.
Estere av Indol nr. 97 og 98
Metode 9
Eksempel nr. 162 Dipivalat- ester av 2-( 4- hvdroksv- fenvD- 3- metvl- 1- r4-( 2-pjperidin- 1 - vl- etoksvl- benzvll- l H- indol- 5- ol
Eksempel nr. 97 fri base ble anvendt som utgangsmateriale for denne syntese. <c>nr. 97 (1,0 g, 2,5 mmol) i 20 ml CH2CI2 ble behandlet med diisopro-pyletylamin (0,7g, 6,3 mmol) og katalytisk DMAP. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med pivaloylklorid (0,7 ml, 5,6 mmol), fikk komme opp til romtemperatur og ble omrørt natten over. Reaksjonen ble opparbeidet ved fortynning med CH2CI2 og vasking med vann og saltvann. Etter tørring over MgS04 ble løsningen konsentrert og kromatografert på silikagel (MeOH/ CH2CI2, 1:19), hvilket ga det ønskede materiale som et oransje skum (1,08-g). Dette materialet ble deretter tatt opp i 15 ml etylacetat og behandlet med 2,5 ml av en 1M HCI/Et20-løsning. Heksan ble tilsatt inntil løsningen ble uklar. Produktet ble utfelt som HCI-saltet. Dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvilket ga 0,42 g ren nr. 162: Sm.p. = 182 - 185°C; CHN beregnet for C39H48N205 + HCI + 0,25 H20.
Eksempel nr. 160 Di- propionat av 1- r4-( 2- azepan- 1- vl- etoksv)- benzvn- 2-( 4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol ( HCI)
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel nr. 162, bortsett fra at utgangsmaterialet som ble anvendt var eksempel nr. 98 og acyleringsmidlet som-ble anvendt var propionylklorid: Sm.p. = 170,5 - 172°C; CHN beregnet for C36H42N205 + HCI + 0,75 H20; MS FAB 605 (M+Na)+.
Eksempel nr. 161 Di-pivalat of 1- r4-( 2- azepan- 1- yl- etoksy)- benzvn- 2-( 4-hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1 H- indol- 5- ol ( HCI)
Forbindelsen ble fremstilt analogt med eksempel nr. 162, bortsett fra at utgangsmaterialet som ble anvendt var eksempel nr. 98: Sm.p. = 143 - 151°C; CHN beregnet for C40H50N2O5 + HCI + 0,75 H20.
Eksperimentelt for eksempel nr. 166
EKSEMPEL nr. 166
2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 3- metvl- 144- r3-( piDeridin- 1- vl)- propoksv1- benzvlV1H-indol- 5- bl
Tinnforbindelsen ble fremstilt i henhold til Skjema 16 og trinnene gitt nedenfor:
Metode 11
Eksempel nr. 163a 4-( 3- klorpropoksy)- benzylalkohol
En oppløsning av 4-hydroksy-benzylalkohol CAS nr. [623-05-2] (10g, 80,5 mmol) i etanol (70 ml) ble behandlet med 1, 3-bromklorpropan (16,0g , 100 mmol) og kaliumhydroksyd (5,0 g, 89 mmol) og tilbakeløpskokt i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og filtrert og deretter ble filtratet konsentrert. Konsentratet ble tatt opp i eter og vasket med vann, saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Materialet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksaner (3:7), hvilket ga 11,6 g av produktet som et hvitt, fast stoff: Sm.p. = 65°C; <1>H NMR (DMSO) 7,21 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2 H, J = 6,4 Hz); MS el m/z 200.
Metode 1£
Eksempel- nr. 163b 4-( 3- klorpropoksv)- benzvlbromid
En løsning bestående av 4-(3-klorpropoksy)-benzylalkohol nr. 162 (10,6 g, 52,8 mmol) i dioksan (0,125 I) ble avkjølt til 0° C og behandlet ved en dråpevis tilsetning av tionylbromid (12,0 g, 58,0 mmol). Etter 10 minutter var reaksjonen fullstendig. Dioksanet ble fortynnet med etyleter og vasket med vann, saltvann og deretter tørret over MgS04. Materialet ble konsentrert ned, hvilket ga 15 g av en olje: <1>H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2 H), 4,08 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2 H, J = 6,4 Hz); MS
(FAB) 266 (M+H<+>).
Metode 13
Eksempel nr. 164 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 1- r4-( 3- klor-propoksy)- benzyn- 3- metyl- 1 H- indol
En løsning bestående av 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol nr. 7 (6,5 g, 15,5 mmol) i DMF (60 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet ved tilsetning av natriumhydrid (0,68 g, 17,0 mmol) og omrørt i 20 minutter. En oppløsninc^av 4-(3-klorpropoksy)-benzylbromid nr. 163 i DMF (10 ml) ble deretter langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk komme opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, saltvann og tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble behandlet med metanol og 5 g av det ønskede produktet ble utfelt som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 130-132°C.
Metode 14 - Eksempel nr. 165 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 1- r4-( 3- piperidin-1 - y l- propoksy \- benzvn- 3- metvl- 1 H- indol
En oppløsning av 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-1-[4-(3-klor-propoksy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol nr. 164 (3g, 5,1 mmol), kaliumjodid (2,5 g, 15,3 mmol) og piperidin (3,0 ml, 30,6 mmol) ble oppvarmet i DMF (30 ml) ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved at den ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert til en olje og produktet ble utfelt ved tilsetning av metanol. Produktet ble oppnådd som et hvitt, fast stoff: Sm.p. = 104-106X; <1>H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 1 H), 7,28 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 4 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 3,86 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6 H), 2,14 (s, 3 H), 1,78-1,75 (m, 2 H), 1,47-1,42 (m,4 H), 1,40-1,31 (m, 2 H); MS el m/z 650.
Metode 15
Eksempel nr. 166 2-( 4- hvdroksv- fenvn- 3- metvl- 1-{ 4- r3-( piperidin- 1- vl)-propoksvl- benzvIM H- indol- 5- ol
En oppløsning av 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoksy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol nr. 165 (2,35 g) i tetrahydrofuran (25 ml) og etanol (25 ml) ble satt til 2,3 g 10% palladium på karbon. Cykloheksadien (10 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom celite, og reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol ffcl) hvilket eluerte produktet (0,8 g) som et hvitt skum: Sm.p. = 125-130°C; <1>H NMR 9,68 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4 H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2 H), 2,62-2,38 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,92-1,78 (m, 2 H), I, 55-1,43 (m, 4 H), 1,42-1,30 (m, 2 H); IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm-1; MS el m/z 470.
Syntese av nr. 167 og nr. 168
Syntese av eksempel nr. 167
2-( 4- hydroksy- fenvh- 1- r3- metoksv- 4-( 2- piperidin- 1- vl- etoksv)- benzvn- 3-metyl- 1 H- indol- 5- ol
Eksempel nr. 169 ( 4- formyl- 2- metoksv- fenoksy)- eddiksvre- etvlester
En kolbe inneholdende vanillin (20g, 0,13 mol), etylbromacetat (28,4g, 0,17 mol) og kaliumkarbonat (32,7 g, 0,24 mol) og aceton 200 ml ble opp-varmettittilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk komme ned til romtemperatur Acetonet ble avdrevet og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert og det faste stoffet utgnidd med heksaner, hvilket ga 28,4 gram av eksempel nr. 169. Sm.p. = 56-59 °C; <1>H NMR (DMSO) 9,83 (s, 1 H), 7,50 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2 H), 4,16 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN beregnet for <C>12<H>14°5-
Eksempel nr. 170 ( 4- klormetvl- 2- metoksy- fenoksy)- eddiksyre- ety lester
En oppløsning av eksempel nr. 169 (28,8g, 0,119 mol) i 600 ml EtOH/ THF(1:1) ble behandlet med natriumborhydrid (2,25 g, 0,06 mol) ved 0°C og omrørt i 45 minutter. Oppløsningsmidlene ble avdampet og reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med 1N HCI-løsning. Produktet således oppnådd (14,2 g, 0,059 mol) som en olje, ble oppløst i 140 ml THF og avkjølt til 0_°C. Denne løsningen ble deretter behandlet med dråpevis tilsetning av tionylktorid (7,38g, 0,062 mol) ved )°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i 400 ml vann og ekstrahert med eter. Eter-laget ble vasket med en natri-umbikarbonat-løsning og tørret over magnesiumsulfat. Denne ble konsentrert og kromatografert ved silikagelkromatografi ved anvendelse av etylacetat/ heksaner (1:9). Produktet ble oppnådd som 10,5 g av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 64 - 66°C; ^H NMR (DMSO) 7,06 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 4,13 (q, 2-H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3 H), 1,19 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN beregnet for C12<H>15CI04.
Eksempel nr. 171 ( 2- metoksv- 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3-metvl- indol- 1- ylmetvl"|- fenoksy}- eddiksvre- etylester
Alkylering av indolet nr. 7 ble utført som beskrevet tidligere i Metode nr.
3 ved anvendelse av eksempel nr. 170 som elektrofil.
Sm.p. = 120 - 123°C; <1>H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz},-6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H); 4,ip^q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 641 (M+).
Eksempel nr. 172 2-{ 2- metoksv- 4- r5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvl)- 3-metyl- indol- 1- vlmetvn- fenoksy}- etanol
Reduksjon av esteren nr. 171 ble utført som beskrevet tidligere i Metode 4.Sm.p. = 86 - 90°C; <1>H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,7fr -
(t, 1 H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,56
(s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 599 (M+).
Eksempel nr. 173 5- benzvloksv- 2-( 4- benzyloksv- fenv0- 1- r3- metoksy- 4-( 2-brom- etoksv)- benzvn- 3- metvl- 1 H- indol
Omdannelse av alkoholen i eksempel nr. 172 til bromidet ble utført analogt med det som er beskrevet i Metode 5. Sm.p. = 150 - 152°C; <1>H NMR (DMSO) £48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8.8 Hz), 6^4 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H); MS el m/z 661 (M+).
Eksempel nr. 174 5- benzvloksv- 2-( 4- benzyloksv- fenvD- 3- metvl- 1- r3-metoksy- 4-( 2- piperidin- 1- yl- etoksv)- benzyr|- 1 H- indol
Erstatning av bromidet med piperidin ble utført som beskrevet tidligere
i Metode 6. ^H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80"
(dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3 H), 2,62 - 2,50 (bs, 2 H), 2,45 - 2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3 H), I, 50 -1,40 (m, 4 H), 1,40 -1,35 (m, 2 H); MS FAB m/z 667 (M+H+).
Eksempel nr. 175 5- benzvloksv- 2-( 4- benzvloksv- fenvn- 3- metvl- 1- r2-metoksv- 4-( 2- azepan- 1 - vl- etoksv)- benzvn- 1 H- indol
Omsetningen ble utført nøyaktig som for nr. 174 bortsett fra at heksametylenamin ble anvendt for å erstatte bromidet istedenfor piperidin.
Skum; <1>ffNMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13 H), 7,18 - 7,10 (m, 3 H), 6,80
(dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 3,90 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3 H), 2,85 - 2,70 (bs, 2 H), 2,70 - 2,55 (s, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 1,60 -1,15 (m, 8 H); MS FAB m/z 681 (M+H+)
Eksempel nr. 167 2-( 4- hvdroksv- fenv0- 1 - r3- metoksv- 4-( 2- piperidin- 1 - vi- _ etoksv)- benzvn- 3- metvl- 1H- indol- 5- ol
Forbindelse nr. 173 ble hydrogenert ved overførings-hydrogenering som beskrevet tidligere i Metode 7. Forbindelsen ble isolert som hydroklorid-saltet ved oppløsning i eter og behandling med 1,2 ekvivalenter 1N eter/HCI-løsning (denne er en variasjon av metode 8).
Sm.p. = 123 -127 °C; <1>H NMR (DMSO) 10,20 (bs, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,79/mf 2 H), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1 H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,23 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3 H), 3,45 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,70 (m, 5 H), 1,35 (m, 1 H); IR 3500, 1500, 1275 cm-<1>; MS (+) FAB m/z 487 (M+H)<+>; CHN beregnet for O^H^<N>^A, + 1 HCI + 1,0 H20.
Eksempel nr. 168 2-( 4- hvdroksv- fenvl)- 1 - r3- metoksv- 4-( 2- azepan- 1 -vl-etoksy)- benzyn- 3- metyl- 1H- indol- 5- ol
Fremstilt på samme måte som beskrevet for eksempel nr. 167.
Sm.p. = 142 -146 °C; <1>H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,18 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,6 Hz ), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2 H), 4,24 (t, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3 H), 3,40 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,75 (m, 4 H), 1,55 (m, 4 H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm"<1>; MS (+) FAB m/z 501 (M+H)<+>; CHN beregnet for C31H36N204<+> 1,0 HCI + 0,12 CH3OH.
Biologiske Data
Metode 16
In vitro ostrogen- reseptor bindingsforsøk
Reseptor- preparering
CHO celler som overuttrykker østrogen-reseptor ble dyrket i 150 mm<2 >skåler i DMEM + 10% dekstran-belagt trekull, strippet føtalt bovint serum. Platene ble vasket to ganger med PBS og én gang med 10mM Tris-HCI, pH 7,4,1mM EDTA. Cellene ble høstet ved å skrape overflaten, og deretter ble cellesuspensjonen plassert på is. Cellene ble revet opp med motoristert hånd-vevmaler ved anvendelse av to, 10-sekunders kjøringer. Råpreparatet ble sentrifugert ved 12,000g i 20 minutter fulgt av 60 minutter spinn ved 100,000g for å produsere ribosom-fri cytosol. Cytosolen ble deretter frosset og lagret ved -80°C. Protein-konsentrering av cytosolen ble bedømt ved anvendelse av BCA-forspk med referanse standard protein.
Bindinqsforsøk- betingelser
Konkurranse-forsøk ble utført i en 96-brønn plate (polystyren<*>) som binder <2,0% av total innført [ 3H]-17p-østradiol og alle data ble samlet in triplo. 100uG/100uL av reseptor-preparatet ble fordelt med en aliquot pr. brønn En mettende dose på 2,5 nM [ H]17p-østradiol + konkurrent (eller buffer) i 50-uL volum ble tilsatt ved den preliminære konkurranse når 100x og 500x konkurrent
3
ble bedømt, bare 0,8 nM [ H] 17p-østradiol ble anvendt. Platen ble inkubert ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved slutten av inkuberingsperioden ble 150 uL iskald dekstran-belagt trekull (5% aktivt kull belagt med 0,05% 69K dekstran) satt til hver brønn, og platen ble umiddelbart sentrifugert ved 99g i 5 minutter ved 4°C. 200 uL av den overliggende løsning ble deretter fjernet for scintilla-sjonstelling. Prøver ble tellet til 2% eller 10 minutter, avhengig av hva som inn-trådte først. Fordi polystyren absorberer en liten mengde [ H]17p-østradiol, ble brønnerjnneholdende radioaktivitet og cytosol, men som ikke var behandlet med trekull inkludert for å mengdebestemme tilgjengelig isotop. Brønner inneholdende* radioaktivitet, men ikke cytosol. ble behandlet med trekull for å be-
dømme ikke fjernbar DPM av [<3>H] 17p-østradiol. Corning nr. 25880-96, 96-brønnplater ble anvendt fordi de har vist seg å binde minst mengde østradiol.
Analyse av resultater
Tellinger pr. minutt (CPM) av radioaktivitet ble automatisk omdannet til desintegrert pr. minutt (DPM) av Beckman LS 7500 Scintillation Counter ved anvendelse av et sett av stansede standarder for å lage et H nr. for hver prøve. For å beregne % østradiol binding i nærvær av 100 ganger eller 500 ganger konkurrent ble følgende formel anvendt: ((DPM prøve-DPM ikke fjernet av trekull /(DPM østradiol-DPM ikke fjernet av trekull)) x 100% = % østradiol-binding
Fopgenerering av IC50 kurver, blir % binding plottet mot forbindelse. IC50 genereres for forbindelser som oppviser >30% konkurranse ved 500x konkurrent-konsentrasjon. For en beskrivelse av disse metodene, se Hulme, E.C., ed. 1992. Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach. IRL Press, New York.(se spesielt kapittel 8).
Metode 17
Ishikawa- celle alkalisk fosfatase forsøk
Celle- bevarinq og - behandling: Ishikawa-celler ble holdt i DMEM/F12 (50%:50%) inneholdende fenol rødt + 10% føtalt bovint serum, og mediet ble supplert med 2 mM Glutamax,
1% Pen/Strap og 1 mM natrium-pyruvat. Fem dager før begynnelsen av hvert eksperiment (behandling av celler) ble mediet endret til fenol rødt-fri DMEM/ F12 + 10% dekstran belagt trekull strippet serum. Dagen før behandlingen ble cellene høstet ved anvendelse av 0,5% trypsin/EDTA og utplatet med en tetthet pa o 5 X 10 4celler/brønn i 96-brønn vevkultur-plater. Test-forbindelser ble dos-
ert i 10"<6>,10"<7> og 10"<8>M i tillegg til 10"6 M (forbindelse) + 10"<9> M 17(3- østra-
diol for å-bedømme evnen til forbindelsene til å fungere som antiøstrogener. Cellene ble behandlet i 48 timer før forsøket. Hver 96-brønn-plate inneholdt en 17p-østradiol-kontroll. Prøve-populasjon for hver dose var n=8.
Alkalisk Fosfatase- forsøk:
Etter 48 timer blir mediet aspirert og cellene vasket tre ganger med fosfat-bufret saltvann (PBS). 50^iL lyse-buffer (0,1 M Tris-HCI, pH 9,8, 0,2% Triton X-100) blir satt til hver brønn. Platene plasseres ved -80°C i minst 15 minutter. Platene tines ved 37°C fulgt av tilsetning av 150^L 0,1 M Tris-HCI, pH 9,8, inneholdende 4 mM para-nitrofenylfosfat (pNPP) til hver brønn (endelig-konsentrasjon, 3 mM pNPP).
Absorbans og skrånings-beregninger ble utført ved anvendelse av KineticCalc Application program (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT). Resultatene er uttrykt som gjennomsnittet +/- S.D. av rotte-enzym-reaksjon (skråning) midlet over den lineære del av den kinetiske reaksjonskurven (optisk tetthet-avlesning hver 5 minutter i 30 minutter absorbans-avlesning). Resultatene for forbindelsene er oppsummert som prosent respons relatert til 1 nM 170-østradiol.p •
Forskjellige forbindelser ble undersøkt for østrogenaktivitet ved alkalisk fosfatase-metoden, og tilsvarende ED50 verdier (95% Cl.) ble beregnet. De fire opplistet nedenfor ble anvendt som referanse-standarder:
En beskrivelse av disse metodene er beskrevet av Holinka, C.F., Hata, H., Kuramoto, H. og Gurpide, E. (1986) Effects of steroid hormones and anti-steroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa Line). Cancer Research, 46:2771-2774 og av Littlefield, B.A., Gurpid, E., Markiewicz, L, McKinley, B. og Hochberg, R.B. (1990) A simple and sensitive mikrotiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids. Endocrinology, 6:2757-2762.
Ishikawa Alkalisk Fosfatase- Forsøk
Metode nr. 18
2X VIT ERE Infeksions- Forsøk
Celle- Bevaring o g Behandling
Eggstokk-celler fra kinesisk hamster (CHO) som var stabilt transfektert med human østrogen-reseptor ble holdt i DMEM + 10% føtalt bovint serum (FBS). 48; timer før behandlingen ble vekstmediet erstattet med DMEM som manglet fenol rødt + 10% dekstran-belagt trekull strippet FBS (behandlingsmedium). Cellene ble utplatet med en tetthet på 5000 celler/brønn i 96-brønn plater inneholdende 200 ^l medium/brønn.
Kalsium- Fosfat Transfeksjon
Reporter DNA (Promega plasmid pGL2 inneholdende to tandem kopier av vitellogenin ERE foran minimal thymidin-kinase-promoter som driver luciferase-gen) ble kombinert med B-galaktosidase ekspresjons-plasmid pCH110 (Pharmacia) og bærer DNA (pTZ18U) i de følgende forhold:
DNAet (20uG) ble oppløst i 500 uL 250 mM steril CaCl2 og satt dråpevis til 500 uL 2 X HeBS (0,28 M NaCI, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na2HP04, pH 7,05) og Inkubert ved romtemperatur i 20 minutter. 20 uL av denne blanding ble satt til hver brønn av celler og fikk være på cellene i 16 timer. Etter denne inkuberingen ble presipitatet fjernet, cellene ble vasket med medium, friskt behandlingsmedium ble tilsatt, og cellene ble behandlet med enten bærer, 1 nM 17p-østradiol, 1uM forbindelse eller 1 uM forbindelse + 1 nM 17p-østradiol (tester for østrogen- antagonisme). Hver behandling ble utført på 8 brønner (n=8), som ble inkubert i 24 timer før luciferase-forsøket.
Luciferase- forsøk
Etter 24 timers utsettelse for forbindelser, ble media fjernet og hver brønn vasket med 2 x 125 uL PBS som manglet Mg<++> og Ca<++>. Etter fjernelse av PBS, ble 25 uL Promega lyse-buffer satt til hver brønn og fikk stå ved romtemperatur i 15 min, fulgt av 15 min ved -80°C og 15 min ved 37°C. 20 uL lysat ble overført til en opak 96-brønn plate for bedømmelse av luciferase-aktivitet, og det gjenværende lysat (5 uL) ble anvendt for bedømmelse av B-galaktosidase-ciktivitet (normalisert transfeksjon). Luciferan-substrat (Promega) ble tilsatt i 100 uL aliquoter til hver brønn automatisk med luminometer, og det produserte lyset (relative lys-enheter) ble lest 10 sekunder etter tilsetningen.
Infeksjons- Luciferase forsøk ( Standarder)
B- Galaktosidase- forsøk
Til de gjenværende 5 uL lysat ble 45 uL PBS tilsatt. Deretter ble 50 uL
Promega B-galaktosidase 2X forsøksbuffer tilsatt, blandet godt og inkubert ved 37°C i 1 time. En plate inneholdende en standard-kurve (0,1 til 1,5 millienheter in triplo) J)le satt opp for hver eksperimentelle kjøring. Platene ble analysert på en Molecular Devices spektrofotometrisk plate-leser ved 410 nm. Den optiske densitetefffor de ukjente ble omdannet til millienheter aktivitet ved matematisk ekstrapolering fra standard-kurven.
Analyse av resultater
Luciferase-data ble generert som relative lysenheter (RLU) akkumulert under en 10 sekunders måling og automatisk overført til en JMP (SAS Inc) fil hvor bakgrunn RLU ble subtrahert. B-galaktosidase-verdiene ble automatisk importert i filen, og disse verdiene ble dividert til RLU for å normalisere data-ene. Middel og standard-avvik ble bestemt fra n=8 for hver behandling. For-bindelses-aktiviteten ble sammenlignet med 17p-østradiol for hver plate. Pro-sentvis aktivitet sammenlignet med 17(3-østradiol ble beregnet ved anvendelse av formelen %=((Østradiol-kontroll)/(forbindelse-verdi)) X 100. Disse teknikker er beskrevet av Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M.G., Stein, R.B., Pike, J.W. og McDonnel, D.P. (1994). Human østrogen-reseptor transaktivasjonell kapasitet ble bestemt i både cellulær og promoter sammenheng, og mediert ved to funksjonelt distinkte intramolekylære regioner (se Molecular Endocrinology, 8:21-30).
Metode nr. 19
Uterotrofisk/ Antiuterotrofisk Bioforsøk på rotte
De østrogene og antiøstrogene egenskapene til forbindelsene ble bestemt ved et uterotrofisk forsøk på unge rotter (4 dagers) som (som beskrevet tidligere av L.J.Black og R.L.Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Unge Sprague-Dawley rotter (hunner, 18 dager gamle) ble testet i grupper på seks. Dyrene ble behandlet ved daglig ip injeksjon med 10 uG forbindelse, 100 uG forbindelse, (100 uG forbindelse + 1 uG 17p-østradiol) for å undersøke anti-østrogenisitet og 1 uG 17p-østradiol, med 50% DMSO/50% saltvann som injeksjonsbærer. På dag 4 ble dyrene avlivet ved C02-kvelning, og deres livmorer ble tatt ut og strippet for overskudd av lipid, eventuell væske ble fjernet og våt-vekten ble bestemt. En liten seksjon ble underkastet histologi og resten ble anvendt for å isolere total RNA for å bedømme komplement komponent 3 gen-ekspresjon.
Sprague Dawley CD hunnrotter, ovx eller sham ovx, ble anskaffet 1 dag etter operasjon fra Taconic Farm (vektområde 240 - 275 g). De ble holdt 3 eller 4 rotter/bur i et rom med en 14/10 (lys/mørke) tidsplan og gitt mat (Purina 500 rotte-maf^bg vann ad libitum. Behandling for alle undersøkelsene begynte 1 dag etter dyrenes ankomst og de ble dosert 5 eller 7 dager pr. uke som indikert, i 6 uker. En gruppe sham-opererte rotter med samme alder som ikke fikk noen behandling tjente som en intakt, østrogen-full kontrollgruppe for hver undersøkelse. Alle behandlinger ble fremstilt i 1% tween 80 i normalt saltvann i definerte konsentrasjoner slik at behandlingsvolumet ble 0,1ml_/100g kroppsvekt. 17-beta østradiol ble oppløst i maisolje (20 uG/ml) og gitt subkutant, 0,1 ml/rotte. Alle doser ble justert med tre ukers mellomrom i henhold til måling av_ gjennomsnittlig kroppsvekt i gruppen.
Fem uker etter igangsetting av behandling og én uke før avslutning av undersøkelsen ble hver rotte bedømt for benmineral-tetthet (BMD). BMD til proksimal tibia (PT) og fjerde lumbalvirvel (L4) ble bedømt hos bedøvede rotter ved anvendelse av et dual energy røntgen-absorptiometer (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, Wl). Dual energy røntgen-absorptiometer (DXA) målinger for hver rotte ble utført som følger: 15 minutter før DXA målingene ble rotten bedøvet med en intraperitoneal injeksjon av 100 mg/kg ketamin (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) og 0,75 mg/kg acepromazin (Aveco, Ft.Dodge, IA). Rotten ble plassert på et akryl-bord under DXA-scanner perpendikulært på dens bane; lemmene ble utstrakt og festet med papir-tape til overflaten av bordet. En preliminær scanning ble utført med en scanningshastighet på 50 mm/sekund med en sveipoppløsning på 1,5 mm X 1,5 mm for å bestemme det aktuelle området i PT og L4. Liten programvare ble anvendt med en scanningshastighet på 10mm/sekund med oppløsning på 0,5 mm X 0,5 mm for endeTtge BMD målinger. Programmet lar operatøren definere et 1,5 cm bredt område for å dekke den totale lengden på L4. BMD for de respektive steder ble beregnet av programmet som en funksjon av svekkingen av dobbel-stråle (46,8 KeV og 80 KeV) røntgen generert av kilden under individet og detektoren som går langs det definerte området over individet. Data for BMD-verdier (uttrykt i g/cm2) og individuelle scanninger ble lagret for statistisk analyse.
Én uke etter BMD-bedømmelsen ble rottene avlivet ved karbondioksyd-kvelning og blodet ble oppsamlet for cholesterol-bestemmelse. Livmoren ble fjernet og vekten målt. Total cholesterol bestemmes ved anvendelse av en Boehringer-Mannheim Hitachi 911 klinisk analysator ved anvendelse av Cholesterol/HP kit. Statistikken ble sammenlignet ved anvendelse av enveis varians-analyse med Dunnefs test.

Claims (107)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra formel I eller II: hvor: Ri er valgt fra H, OH eller C1-C12 estere (lineære eller forgrenede) derav, halogen, fenyl-CrC4-alkoksy, Ci-C6-alkoksy, R3.og.R4 er uavhengig valgt fra H, OH, fenyl-Ci-C4-alkoksy, CrC6-alkoksy, C1-C6 alkyl, C3-C7-cykloalkoksy, CF3, halogen, eller CF30", eller R3 og R4 sammen danner Ci-C4-alkylendioksy, R4 kan i tillegg bety CrC12 estere av OH-gruppen, R5 er H eller Ci-C6-alkoksy, X er valgt fra C1-C6 alkyl, cyano eller halogen, n er 2 eller 3; Y er valgt fra: a) gruppen: hvor R7 og R8 er H, C1-C6 alkyl, eller C3-C7-cykloalkyl, b) R7 og R8 sammen danner en nitrogenholdig ring valgt fra piperidin, azepam, azabicyklo-C3-Cio-alkan, piperazin, pyrrolidin, azocan, hvilke ringer eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra hydroksyl og C1-C4 alkyl, og farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-| er valgt fra H, OH eller C1-C4 estere eller alkyletere derav, halogen; R3 og R4 er uavhengig valgt fra H, OH, og for R4, C1-C4 estere derav, videre halogen, C-|-C6-alkyl, eller trifluormetyl, R5 har betydningen angitt i krav 1 X er valgt fra C1-C6 alkyl, cyano, eller halogen; Y er gruppen R7 og R8 fra H, C1-C6 alkyl, eller er sammen -(CH2)p-, hvor p er et helt tall fra 4 til 6, slik at de danner en ring, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er OH; R3 og R4 er uavhengig valgt fra H, OH og for R4 C1-C4 estere derav, videre halogen, C1-C6 alkyl, eller trifluormetyl, Ri har betydningen angitt i krav 1 X er valgt fra gruppen Cl, CN eller CH3; Y er gruppen R7 og R8 er sammenkjedet som -(CH2)r-> hvor r er et helt tall fra 4 til 6, for å danne en ring eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-etoksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-fenyl-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-diisopropylamino-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøyt-isk godtagbart salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-butyl-metylamino-1-yletoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøyt-isk godtagbart salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1 -{4-dimetylamino)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farmasøytisk god- - tagbart salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(2-metyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, kar åkfer i sert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-mety1-1-{4^-(3-metyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(4-metyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1{4-[2-((cis)-2,6-Dimetyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-{4-[2-(1,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo[3,2,1]oct-6-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farihasøytisk godtagbart salt derav. c
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (1S,4R)-5-benzyloksy-2-(4-benzyioksy-fenyl)-3-metyl{4-[2-(2-Aza-bicyklo [2,2,1] hept-2-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1 - [4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-klor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-[3,4-metylenedioksy-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøyt-isk godtagbart salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, - karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-[4-isopropoksy-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-[4-metyl-fenyl]-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart saltderavT
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
25. Forbindelse ifølge krav 1, karak^risert ved at den er 5-benzyloksy-2-(3-metoksy-fenyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2-{4-[5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-indol-1-ylmetyl]-fenoksy}-etyl)-cykloheksyl-amin eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-metylpiperazin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbacTsalt derav.
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-5-benzyloksy-2-(3-metoksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
30. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)--benzyl]-1 H-indol} (HCI).
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-2-yl}-fenol-hydroklorid (HCI).
32. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-metyl-2-fenyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-Benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
33. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{5-metoksy-3-metyl-1-{4-[2-(piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol-2-yl}-fenol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
34. Forbindelse ifølge krav 1, - karakterisert ved at den er 2-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol (HCL).
36. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-5-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol (HCI).
37. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-etoksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
38. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-etoksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
39. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{5-fluor-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-2-yl}-fenol (HCI).
40. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-3-metyl-2-fényl-1 H-indol-5-ol (HCI).
41. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-pyrollidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
42. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (HCI).
43. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol-acetat-salt.
44. ForJBindelse ifølge krav 1, c karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azocan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
45. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dimetyl-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
46. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dietyl-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
47. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-dipropylamino-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
48. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-dibutylamino-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
49. Forbindelse ifølge krav 1, - karakterisert ved at den er 1-[4-(2-diisopropylamino-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
50. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-{4-[2-(butyl-metyl-amino)-etoksy]-benzyl}-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
51. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(2-metyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
52. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(3-metyl-piperdin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
53. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(4-metyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol (HCI).
54. Forbindelse ifølge krav 1, karakTerisert ved at den er 1-{4-[2-(3,3-dimetyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-b^gnzyl}-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
55. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-{4-[2-((cis)-2,6-dimetyl-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
56. Forbindelse ifølge krav 1, - karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-1-{4-[2-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-etoksy]-benzyl}-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
57. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (1S,4R)-1-{4-[2-(2-aza-bicyklo [2,2,1] hept-2-yl)-etoksy]-benzyl}-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk.godtagbart salt derav.
58. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[2-(1,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo[3,2,1]oct-6-yl)-etoksy]-benzyl}-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
59. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
60. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-fluor-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
61. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-pTperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
62. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
63. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-isopropoksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2- _ piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
64. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-isopropoksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (HCI).
65. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-cyklopenyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[4- c (2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
66. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
67. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-p-tolyl-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
68. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-klor-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCL).
69. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k Le. r i s e r t ved at den er 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
70. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
71. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(3-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
72. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart saltderavT
73. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
74. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(3-metoksy-fenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
75. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-1 H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
76. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-klor-2-(4-hydroksy-fenyl)-1 -[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
77. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved fjernelse av benzyl-etere for å gi 3-klor-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCI).
78. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-Klor-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
79. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-Klor-2-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
80. FocBindelse ifølge krav 1, c karakterisert ved at den er 2-(4-Hydroksy-fenyl)-3-etyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol (HCI).
81. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-Hydroksy-2-(4-Hydroksy-fenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-3-karbonitril (HCI).
82. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-5-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1 H-indol-3-kabonitril (HCI).
83. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-klor-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
84. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-klor-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
85. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(2-metyl-4-benzyloksy-fenyl)-3-klor-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
86. Forbindelse ifølge krav 1, - karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-etyl-1-[4-(2-piperidin -1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
87. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-cyano-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
88. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-cyano-1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
89. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er di-propionat of 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1H-indol-5-ol (HCI).
90. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er di-pivalat of 1-[4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol (HCI).
91. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-1-[4-(3-piperidin-1-yl-propoksy)-benzyl]-3-metyl-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
92. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-Hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-{4-[3-(piperidin-1-yl)-propoksy]-benzyl}-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
93. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-Hydroksy-fenyl)-1-[3-metoksy-4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
94. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-Hydroksy-fenyl)-1-[3-metoksy-4-(2-azepan-1-yl-etoksy)-benzyl]-3-metyl-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
95. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[3-metoksy-4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
96. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1 -[2-metoksy-4-(2-azepan-1 -yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
97. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er di-pivalatesteren av 2-(4-Hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
98. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(4-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbafTsalt derav.
99. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyloksy-2-(3-benzyloksy-fenyl)-3-metyl-t-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
100. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1H-indol-5-ol eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
101. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol metjodid.
102. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t^ r i s e r t v e d at den er 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-1-[4-(2-dimetyl-1 -yl-etoksy)-benzyl]-1 H-indol-5-ol metjodid.
103. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel eller tilsetningsmiddel.
104. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av bentap hos pattedyr.
105. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdomstilstander eller syndromer som er forårsaket av, eller knyttet til, østrogenmangel hos pattedyr.
106. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av en kardiovaskulær sykdom.
107. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdom som skylles rask formering eller unormal utvikling, virkninger eller vekst av endometrialt eller endometrial-lignende vev.
NO971815A 1996-04-19 1997-04-18 Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene NO309564B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63397496A 1996-04-19 1996-04-19
US08/833,271 US5998402A (en) 1996-04-19 1997-04-04 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO971815D0 NO971815D0 (no) 1997-04-18
NO971815L NO971815L (no) 1997-10-20
NO309564B1 true NO309564B1 (no) 2001-02-19

Family

ID=27092026

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971815A NO309564B1 (no) 1996-04-19 1997-04-18 Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene
NO2009025C NO2009025I2 (no) 1996-04-19 2009-11-09 Bazedoksifenacetat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2009025C NO2009025I2 (no) 1996-04-19 2009-11-09 Bazedoksifenacetat.

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0802183B1 (no)
JP (1) JP4093611B2 (no)
KR (1) KR100480193B1 (no)
CN (1) CN1106383C (no)
AR (1) AR011503A1 (no)
AT (1) ATE206701T1 (no)
AU (1) AU710149B2 (no)
BR (1) BRPI9715334B8 (no)
CO (1) CO4900051A1 (no)
CY (2) CY2325B1 (no)
CZ (1) CZ291701B6 (no)
DE (2) DE69707189T2 (no)
DK (1) DK0802183T3 (no)
EA (1) EA001448B1 (no)
ES (1) ES2162198T3 (no)
FR (1) FR09C0048I2 (no)
HK (1) HK1002863A1 (no)
HU (1) HU227077B1 (no)
IL (1) IL120701A (no)
LU (1) LU91608I2 (no)
MX (1) MX9702865A (no)
NL (1) NL300416I2 (no)
NO (2) NO309564B1 (no)
NZ (1) NZ314601A (no)
PT (1) PT802183E (no)
SK (1) SK281737B6 (no)
UA (1) UA48148C2 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
ATE339415T1 (de) * 1998-05-12 2006-10-15 Wyeth Corp Benzocarbazol und indenoindole derivate als östrogene agentien
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
CZ299334B6 (cs) * 1998-05-15 2008-06-25 Wyeth Farmaceutický prostredek
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
EP1080073A1 (en) * 1998-05-15 2001-03-07 American Home Products Corporation Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
ES2213984T3 (es) 1998-10-30 2004-09-01 Eli Lilly And Company Derivados de azaindol y su uso como agentes antitrombicos.
TWI220898B (en) * 1999-03-04 2004-09-11 Wyeth Corp N-substituted indolines as estrogenic agents
JP2002538141A (ja) * 1999-03-04 2002-11-12 ワイス エストロゲン剤としてのｎ−置換ベンゾイルインドール
US6358943B1 (en) 1999-03-04 2002-03-19 American Home Products Corporation N-substituted indolines as estrogenic agents
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
DK1212335T3 (da) * 1999-09-13 2006-03-20 Wyeth Corp Glucopyranosid-konjugater af 2-(4-hydroxyphenyl)-1-[4-(2-amin-1-ylethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-oler
WO2001054699A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
EP1990051A1 (en) 2000-07-06 2008-11-12 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
EP1656938A1 (en) 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
AU2001271781A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
AU2001271782A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure
US6358991B2 (en) * 2000-07-06 2002-03-19 American Home Products Corporation Methods of treating neuropeptide Y-related conditions
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002003986A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating breast disorders
CA2414111A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
CA2444787A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
NZ537051A (en) * 2002-06-13 2007-11-30 Wyeth Corp Use of bazedoxifene in an extended dosage treatment regimen
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
US7250440B2 (en) * 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
PE20060173A1 (es) 2004-04-07 2006-04-12 Wyeth Corp Polimorfo cristalino de acetato de bazedoxifeno
KR20060135866A (ko) 2004-04-07 2006-12-29 와이어쓰 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
MXPA06011686A (es) 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Ascorbato de bazedoxifeno como modulador del receptor de estrogeno selectivo.
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007001506A (es) * 2004-08-05 2007-03-27 Wyeth Corp Polimorfo cristalino del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado.
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100087661A1 (en) * 2007-02-12 2010-04-08 Josef Jirman Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
BRPI0908797A2 (pt) * 2008-02-11 2015-07-21 Wyeth Llc Métodos para preparar a forma polimórfica a de acetato de bazedoxifeno
CA2720215C (en) 2008-04-16 2018-02-27 Karo Bio Ab Estrogen receptor ligands
US20120253038A1 (en) * 2009-04-13 2012-10-04 Sandoz Ag Processes for the synthesis of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CA2802761C (en) 2010-06-16 2017-01-03 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
US9212172B2 (en) 2010-09-14 2015-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of crystalline bazedoxifene and its salts
US8569483B2 (en) 2011-06-21 2013-10-29 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
US9751835B2 (en) * 2013-05-15 2017-09-05 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
CA2943611A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP3233828B1 (en) * 2014-12-18 2020-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20190110400A (ko) 2018-03-20 2019-09-30 엠에프씨 주식회사 새로운 중간체를 이용한 바제독시펜의 제조방법
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU373940A3 (no) * 1970-01-21 1973-03-12
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9004301D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5051442A (en) * 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9715334B8 (pt) 2021-05-25
DK0802183T3 (da) 2002-02-04
CZ117597A3 (en) 1997-11-12
EP0802183B1 (en) 2001-10-10
CO4900051A1 (es) 2000-03-27
ES2162198T3 (es) 2001-12-16
KR100480193B1 (ko) 2005-08-30
UA48148C2 (uk) 2002-08-15
AR011503A1 (es) 2000-08-30
SK281737B6 (sk) 2001-07-10
HU227077B1 (en) 2010-06-28
JPH1036346A (ja) 1998-02-10
FR09C0048I2 (no) 2010-06-11
EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
CY2325B1 (en) 2003-11-14
DE69707189T2 (de) 2002-06-20
NO971815D0 (no) 1997-04-18
IL120701A0 (en) 1997-09-30
NL300416I1 (nl) 2009-12-01
PT802183E (pt) 2002-03-28
HUP9700777A2 (hu) 1999-06-28
NO2009025I1 (no) 2009-11-30
AU1892097A (en) 1997-10-23
SK47297A3 (en) 1997-11-05
CN1170719A (zh) 1998-01-21
FR09C0048I1 (no) 2009-06-11
NZ314601A (en) 1999-09-29
NL300416I2 (nl) 2010-02-01
EP0802183A1 (en) 1997-10-22
CY2009016I1 (el) 2010-07-28
MX9702865A (es) 1998-05-31
NO2009025I2 (no) 2010-11-22
NO971815L (no) 1997-10-20
DE69707189D1 (de) 2001-11-15
IL120701A (en) 2005-09-25
HUP9700777A3 (en) 2000-04-28
HK1002863A1 (en) 1998-09-25
LU91608I2 (fr) 2009-11-23
CY2009016I2 (el) 2010-07-28
HU9700777D0 (en) 1997-06-30
EA001448B1 (ru) 2001-04-23
DE122009000061I1 (de) 2009-12-31
CN1106383C (zh) 2003-04-23
JP4093611B2 (ja) 2008-06-04
KR970069037A (ko) 1997-11-07
CZ291701B6 (cs) 2003-05-14
AU710149B2 (en) 1999-09-16
BR9715334B1 (pt) 2012-09-04
ATE206701T1 (de) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309564B1 (no) Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene
US6787538B2 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU3894499A (en) 2-phenyl-1-(4-(2-aminoethoxy)-benzyl)-indole in combination with estrogens
CA2203078C (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents
CA2558821A1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: CONBRIZA; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/09/511/001/NO 20090512; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/09/511/001 20090417

Spc suppl protection certif: 2009025

Filing date: 20091109

Extension date: 20220418

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2009025