CZ299334B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299334B6 CZ299334B6 CZ20004254A CZ20004254A CZ299334B6 CZ 299334 B6 CZ299334 B6 CZ 299334B6 CZ 20004254 A CZ20004254 A CZ 20004254A CZ 20004254 A CZ20004254 A CZ 20004254A CZ 299334 B6 CZ299334 B6 CZ 299334B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- benzyl
- ethoxy
- dmso
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract 5
- KQXRJVROLOXPNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-phenylindol-1-yl)methyl]phenoxy]ethanamine Chemical class C1=CC(OCCN)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KQXRJVROLOXPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 14
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N (8R,9R,10S,13R)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N 0.000 claims 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 claims 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims 1
- BTDOAVCSLJTYJU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopentyloxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1OC1CCCC1 BTDOAVCSLJTYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJBPHCBRZFMJDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[3-methoxy-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-3-methylindol-5-ol Chemical group C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C(OC)=CC=1CN(C1=CC=C(O)C=C1C=1C)C=1C1=CC=C(O)C=C1 BJBPHCBRZFMJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGEMBQMSELNKPV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indol-5-ol Chemical group C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VGEMBQMSELNKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJMXDVPXDCAIBO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-methylindol-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 HJMXDVPXDCAIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPCBICMFFHDIIG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 IPCBICMFFHDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N Enterolactone Natural products OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N 0.000 claims 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 claims 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(Cl)(Cl)Cl SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethoxy)methane Chemical compound FC(F)(F)OC(F)(F)F WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek obsahuje alespon jeden estrogen a 2-fenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indolové slouceniny obecného vzorce I nebo II, které jsou vhodné jako estrogenní látky.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití nových 2-fenyl-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]-indolových sloučenin jako výhodných estrogenních činidel v kombinaci s estrogeny, a farmaceutických přípravků a postupů léčby těmito sloučeninami.
Dosavadní stav techniky
Jde především o hormonální substituční terapii k prevenci úbytku kostní tkáně u žen v postmenopauze. Běžným postupem je substituční terapie estrogeny ve formě přípravků obsahujících estron, estriol, ethynylestradiol, 17-3~estradiol, esterifikované estrogeny nebo přirozené konjugované estrogeny (tj. Premarin® - konjugované estrogeny fi Wyeth-Ayerst) nebo syntetické estrogeny. U některých pacientů je tato terapie kontraindikovaná pro proliferativní účinky samostatně podávaných estrogenů (estrogenů, které se nepodávají v kombinaci s progestiny) na děložní tkáň. Tato proliferace je spojená s častějším výskytem endometriózy a/nebo rakoviny endometria. Účinek samostatně podávaných estrogenů na prsní tkáň není zcela prokázaný, ale je možný. Je tedy evidentní potřeba podání estrogenů, které mají požadovaný pozitivní vliv na kostní tkáň při minimalizaci proliferativních účinků na děložní a prsní tkáň. Některé nesteroidní antiestrogeny ovlivňují kostní tkáň nejen u ovariektomizovaných pokusných krys, ale i léčených pacientů. Tamoxifen (Novadex® - genericky tamoxifen citrát, fi. Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) se například používá k paliativní léčbě rakoviny prsu a byl popsán jeho estrogenní agonistický účinek na lidskou kostní tkáň. Je nutno připomenou, že byl pozorován i částečný agonistický účinek Tamoxifenu na děložní tkáň. Je popsán účinek Raloxifenu (benzothiofenového antiestrogenu), který vede ke stimulaci růstu děložní thiofenového antiestrogenu), který vede ke stimulaci růstu děložní tkáně menšího rozsahu než Taloxifenu u ovariektomizované krysy, při stejném účinku na kostní tkáň. Odkazujeme na rozbor tkáňově selektivních estrogenů uveřejněném v článku „Tissue-Selective Action of Estrogen Analogs“ (Bone sv. 17, č. 4, říjen 1995, 181S - 190S.
Použití indolů jako antagonistů estrogenů je popsáno Von Angererem v Chemical Abstracts, sv. 99, č. 7 (1983), článek č. 53886u, dále v J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987,30, 131-136 a dále v Ger. Offen., DE 3821148 Al 891228 a WO 96/03375.
Tyto sloučeniny jsou strukturálně podobné sloučeninám podle současného vynálezu, ale funkčně rozdílné, neboť sloučeniny obsahující zásaditý amin neobsahují fenylovou skupinu, který upevňuje vedlejší řetěz.
Přihláška WO A95/17383 (Karao Bio AB) popisuje indolové antiestrogeny s dlouhými přímými řetězci. Mezi další přihlášky patří WO A93/10741, která popisuje 5-hydroxyindoly s velkým množstvím postranních řetězců. Mezinárodní přihláška WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japonsko) popisuje sloučeniny, které jsou strukturálně podobné sloučeninám podle současného vynálezu, kromě sloučeniny, ve které R3 v obecném vzorci 1 a II podle současného vynálezu je thioalkyl. Odkaz také nezahrnuje takové sloučeniny, které mají řetězec z indolového dusíku mající stejnou strukturu jako sloučeniny podle současného vynálezu.
Ve svém článku „Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen“ (Am. J. Obstet. Gynecol., sv. 140, č, 7, 1981, str. 878-792) popisuje Kauppila a spol. studii postmenopauzální sedmitýdenní terapie estrogeny, a následně desetidenní terapií antiestrogenem clomifen-citrátem.
- 1 CZ 299334 B6
V dalším článku „Comparison of Megestrol Acetate a Clomiphene Citráte as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestrogen Replacement Therapy (Arch. Gynecol. (1983), 234:49-58) popisuje Kauppila a spol. kombinovanou terapii žen po menopauze buď megestrolacetátem nebo klomifencitrátem.
V patentu US 4 894 373 (Young) se vysvětluje použití antiestrogenů, včetně klomifenu a jeho izomerů, citrátů a derivátů, bez přítomnosti estrogenů k léčbě menopauzálních symptomů a k léčbě nebo prevenci osteoporózy. US 5 552 401 (Cillinan a spol.) popisuje benzothiofenové sloučeniny v léčbě různých lékařských indikací spojených s postmenopauzálním syndromem, io fibroidním onemocněním dělohy, endometriózou a proliferaci aortálnich hladkých svalových buněk. Tyto sloučeniny se použili ve farmaceutických přípravcích které obsahovaly estrogen nebo progestin.
Patent US 5 646 137 a US 5 591 753 (obě vydané Black et al.) obsahuje popis léčby osteoporózy přípravky obsahující arylbenzothiofenové sloučeniny raloxefinového typu ve spojení s progestinem (medroxyprogesteronem, norethindronem nebo norethynodrelem) nebo jejich farmakologicky vhodných solí.
Patent US 5 550 107 (Labrie) předkládá vynález zahrnujícího léčbu prsního nebo endometriál20 ního karcinomu společně s minimálně s jednou sloučeninou vybrané ze skupiny androgenů, progestinů, s minimálně jedním inhibitorem tvorby steroidních pohlavních hormonů, především 17β-hydroxysteroiddehydrogenázy a aromatázové aktivity, s minimálně jedním inhibitorem sekrece prolaktinu, jedním inhibitorem vylučování růstového hormonu a s jedním inhibitorem vylučování ACTH.
Patent US 5 672 609 (Bryant a spol.) popisuje pyridinové sloučeniny vhodné k léčbě post-menopauzálního syndromu a přípravky obsahující estrogen nebo progestin.
Patent US 5 534 527 (Black a spol.) vysvětluje použití arylbenzothiofenů a estrogenů k léčbě říd30 nutí kostní tkáně.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutické přípravky a postupy jejich užití, včetně sloučenin obecného vzorce I a II ve spojení s estrogeny, především v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči a pomocnými látkami.
Přípravky podle současného vynálezu lze podat pro léčbu postmenopauzálního syndromu u žen, včetně perimenopauzálních a post-menopauzálních symptomů. Současné přípravky a postupy léčby lze použít ke zmenšení nežádoucích vedlejších účinků terapie estrogeny a lze je použít ke zmenšení množství estrogenů požadovaného v určitém terapeutickém postupu.
Sloučeniny podle obecného vzorce I a II jsou agonisté/antagonisté estrogenů vhodné k léčbě onemocnění spojených s nedostatkem estrogenů popsaných v EP-A-0802183 (vydané 22. října 1997). Sloučeniny jsou schopné působit antagonisty proti 17-|3-estradiolu, přičemž způsobují malou stimulaci dělohy, pokud jsou podávány samostatně.
-2CZ 299334 Β6
Podstata vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II v kombinaci s jedním nebo více estrogeny. Jde o tyto obecné vzorce 1 a II:
X r3
{CH2)n_Y
(CH2)n-Y (II) (I) kde:
Ri označuje vodík, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec Cj-Cp esterů nebo přímý nebo větvený řetězec Cj-C^alkyletherů, halogeny nebo C1-C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru,
R2, R3, R4, R5 a R(, jsou nezávisle vodík, hydroxyskupina nebo přímý nebo větvený řetězec Ci—C]2 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec Ci-C12alkyletherů, halogeny nebo C1-C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru, kyanoskupina, přímý nebo větvený řetězec Ci-C6alkylu nebo trifluormethyl, za předpokladu, že R, je vodík a R2 není hydroxyskupina,
X označuje vodík, Ci-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, halogen, n je 2 nebo 3,
Y nezávisle označuje:
a) skupinu:
*7
kde R7 a Rg nezávisle označují vodík C,-C6alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný kyanoskupinou, přímý nebo větvený řetězec C]-C6alkylu, přímý nebo větvený řetězec C|-C6alkoxy, halogen, hydroxyskupinu-CF3 nebo-OCF3, nebo R7 a Rg jsou vzájemně spojeny jako -(CH2)p, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, především až 6. Takto připravený kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty - například
C|-C3alkylem, trifluormethylem, halogenem, vodíkem, fenolem, nitroskupinou a nebo kyanoskupinou.
b) pětičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, obsahující maximálně dva heteroatomy (-O-, -NH-, -N(C|-C4 alkyl)-, -N= a -S(O)m-, kde m znamená celé číslo od 0 do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4acyloxy, C|-C4alkylthio, C|-C4alkylsulfinyl, C|-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C|-C4)alkyl,
-3 CZ 299334 B6
-CO2H, -CN, -CONHR,, -NH2, C,-C4alkylamino, di(C,-C4)alky lamino, -NHSO2R,, NHCOR,, -NO2 a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (C|-C4)alkyly, kde R| je shora definován neboje C|-C6alkyl,
c) šestičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(C]-C4 alkyl)-, -N= a -S(0)m- kde m znamená celé číslo od O do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C]-C4alkyl, trihalogen-methyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C|-C4acyloxy, C|-C4alkylthio, C|-C4alkylsulfinyl, C|-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C,io C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONHR,, -NH2, C,-C4alkylamino, di-(C|-C4)alkylamino, -NHSO2R,,
NHCORi, -NO? a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (C,-C4)alkyly,
d) sedmičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(C,-C4 alkyl)-, -N= a -S(0)m-, kde m znamená celé číslo od O do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C,-C4alkyl, trihalogenmethyl, C]-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C|-C4acyloxy, C,-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C,-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONHR,, -NH2, C,-C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHS02R,, NHCOR,, -NO2 a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (C,-C4)alkyly,
e) c) bicyklický heterocyklus obsahující 6-12 uhlíkových atomů, přemostěný nebo kondenzovaný a obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(C,-C4alkyl)- a -S(O)m-, kde m znamená celé číslo od 0 do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být vodík, hydroxyl, halogen, C,-C4alkyl, trihalogenmethyl, C,-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C,-C4acyloxy, C,-C4alkylthio, C,-C4alkylsulfinyl, C,-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C,-C4)alkyl, -CO2H, -CN-, -CONHRi, -NH2, C,-C4alkylamino, di(C,-C4)alkylamino, -NHSO2R|, NHCOR,, -NO2 a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (C,—C4)alkyly, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Vhodnějšími přípravky obsahujícími sloučeninu podle současného vynálezu jsou přípravky obsahující spolu s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami: a) jeden nebo více estrogenů a
b) jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo II kde:
Ri označuje vodík, hydroxyskupinu nebo C,-C,2estery nebo C|-C,2alkylethery, halogen,
R2, R3, R,, R5 a R<, označuje vodík, hydroxyskupinu nebo C,-C,2estery nebo C|-C|2alkylethery, halogen, kyanoskupinu, C,-C6alkyl nebo trihalogenmethyl, především trifluormethyl, za předpokladu, že R, je vodík a R2 není hydroxyskupina,
X označuje vodík, C,-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, halogen,
Y je skupina
-4CZ 299334 B6 kde:
R7 a R8 označuje nezávisle vodík, C|-C4alkyl nebojsou sloučené v (CH2)P-, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, za vzniku kruhu, který je popřípadě substituován maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogenmethyl, C|-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C|-C4alkylthio, C|-C4alkylsulfinyl, C]-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C|-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(Ci-C4)alkyl, -NH2, Ci-C4alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, NHSO2(C|-C4)alkyl, -NHCO(C,-C4)alkyl a-NO2;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Kruhem, který se připraví spojením R7 a R8, mohou být aziridinový, azetidinový, pyrolidinový, piperidinový, hexamethylenaminový nebo heptamethylenaminový cyklus.
Nejvhodnější sloučeninou podle současného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde:
Ri je hydroxy skupina,
R2 - Ré jsou shora definovány,
X označuje chlor, NO2, CN, CF3 nebo CH3 a
Y je skupina:
r8 a R7 a R8 jsou společně spojeny jako -(CH2)r-, kde r znamená celé číslo od 4 do 6, za vzniku kruhu popřípadě substituovaného maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogenmethyl, C|-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci—C4alkylthio, Ci-C4alkylsuifinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(C)-C4alkyl), -NH2, Ci-C4alkylaminoskupinu, di-(Ci_C4alkylaminoskupinu, -NHSO2C|-C4alkyl, -NHCOC|-C4alkyl a -NO2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
V dalším provedení vynálezu mohou symboly R7 a R8 tvořit skupinu -(CH2)P-, kde p znamená celé číslo 2 až 6, s výhodou 4 až 6, takto vzniklý kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty ze skupiny Ci-C3alkyl, trifluormethyl, atom halogenu, fenyl, nitroskupina a kyanoskupina.
Vynález rovněž zahrnuje sulfáty, sulfamáty a sulfátové estery, vytvořené na fenolových skupinách. Sulfáty je možno připravit reakcí s oxidem sírovým v přítomnosti aminu, jako pyridinu, trimethylaminu, triethylaminu a podobně. Sulfamáty je možno připravit reakcí se sulfamoylchloridem, příslušně substituovaným aminoskupinou nebo alkylaminoskupinami. Estery se připravují reakcí volného fenolu s alkansulfonylchloridem v přítomnosti báze, například pyridinu.
Vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené jako adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Z anorganických kyselin může jít o kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo dusičnou, z organických kyselin je možno použít kyseliny octovou, propionovou, citrónovou, jablečnou, maleinovou, vinnou, fialovou, jantarovou, methansulfonovou, toluensulfonovou, naftalen-sulfonovou kyselinu, kamfor-5 CZ 299334 B6 sulfonovou a benzensulfonovou kyselinu. Je známo, že sloučeniny obsahující zásaditý dusík, mohou tvořit komplex s mnoha různými kyselinami (protickými a neprotickými). Obvykle preferujeme sloučeninu podle současného vynálezu ve formě adiční soli s kyselinou.
Vynález se týká i kvartemích amoniových solí sloučenin podle současného vynálezu, které lze připravit reakcí nukleofilních aminů vedlejšího řetězce s vhodnými reakčními alkylačními činidly (alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem).
Sloučeniny podle současného vynálezu se připraví podle jedné z následujících možností: a) reakcí sloučeniny vzorce
kde n, R,-Ré a X jsou shora definované zbytky a hal je chlór nebo bróm, se sloučeninou vzorce:
hnr7 r8, kde R7 a Rg jsou shora definované zbytky, za vzniku a odpovídajících sloučenin vzorce I nebo II;
nebo
b) reakcí sloučeniny vzorce
kde R1-R4 a X jsou shora definované, za přítomnosti báze (hydridu sodného) se sloučeninou vzorce:
kde n, R5, Ré a Y jsou shora definované a hal znamená halogen (chlór nebo bróm), za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
-6CZ 299334 B6
Během přípravy lze jakoukoli reakční substituční skupinu chránit a následněji odstranit;
lze také přeměnit fenolovou skupinu na fosfát, sulfát, sulfamát nebo ester sulfátu;
dále lze přeměnit sloučeninu obecného vzorce I nebo II na farmaceuticky vhodné soli.
Postupy přípravy ío Sloučeniny podle současného vynálezu lze připravit podle obecného schématu 1:
Schéma 1
NaH, DMF
Počáteční syntéza indolu zahrnuje zahřívání vhodně substituovaného alfa-bromketonu (b) s požadovaným anilinem v dimethylformamidu za vzniku indolu (c). Produkt se alkyluje benzylchloridem (e) za vzniku substituovaného indolu (f). Benzylchlorid (e) lze přímo připravit z aldehydu (d) ve dvou uvedených krocích. Produkt (g) lze připravit z (f) redukcí na ester, konverzí alkoholu na bromid, nahrazením bromidu požadovaným aminem ve vhodném rozpouštědle (tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu) a konečně eventuálním odstraněním ochranných skupin. Odstranění ochranných skupin je nutné pokud Rl nebo R2 nebo oba zbytky jsou chráně- 7 CZ 299334 B6 ný fenol. Preferovanou ochrannou skupinou je benzylová skupina, kterou lze vhodně odstranit několika vhodnými postupy, především hydrogenolýzou.
Vhodnějším postupem je alternativní syntéza sloučenin s X=H, halogenem, trifluormethylem, kyanoskupinou, nitroskupinou.
Sloučeniny s halogenem na pozici 3 lze připravit za použití N-chlorsukcinamidu, N-bromsukcinamidu nebo N-jodsukcinamidu. Získané 3-jodindolové sloučeniny lze použít jako prekurzory 3-trifluormethylových sloučenin připravených vazebnou reakcí za přítomnosti katalyzátoru paladia a bistrifluormethylu rtuťnatého.
Sloučeniny s kyanoskupinou v 3-pozici lze připravit elektrofilickou kyanizací nebo alternativně lze 3-pozici formylovat (například formyliminiovou solí), pak se formylskupina přemění na oxim, a následně se dehydratuje na nitril. 3-Kyanosloučeniny lze eventuálně připravit reakcí 3-nesubstituovaného indolu s chlorsulfonylizokyanátem, a následně s triethylaminem.
Sloučeninu s nitroskupinou v 3-pozici lze připravit působením dusitanu sodného a kyselinou octovou na indol. Tyto rutinní způsoby nejsou limitující, lze použít jiné v oboru známé způsoby přípravy.
Schéma 2
V následujících schématech je znázorněna syntéza vybraných příkladů:
-8CZ 299334 B6
Schéma 3
Příklad 26
PPH3, CSr4
Syntézu a analogů produktu příkladu 66 s řetězcem s třemi uhlíky mezi kyslíkem a bazickým aminem lze provést podle schématu 4.
-9CZ 299334 B6
Schéma 4
OH
CAS# (623-05-2]
OH
Br
KOH, EtOH
Příklad 162
1-NaH, DMF
Příklad 7
BnO.
/=\
UL>O0B
DMF. pipericíin
Κ1.85Ό
G Příklad 165
Příklad 164
Příklad 166
10% Pd/C cyclohexadien
EtOH/THF <J
Postup syntézy podle schématu 4 lze použít pro přípravu sloučenin se dvěmi uhlíkovými řetězci, které jsou odpovídají sloučenině příkladu 97 ve schématu 3. Přípravu takové sloučeniny popisuje schémat 4a ilustrující přípravu sloučeniny příkladu 127.
- I0CZ 299334 B6
Schéma 4a
CAS# [99847-87-7]
NaH
DMF
Pro přípravu indolů s alternativními substituenty (kyanoskupinou nebo chlór) v 3-pozici indolu 5 se použije 3-nesubstituovaný indol (příklad 141) jako prekurzor. Indol se připraví metodou podle
Fishera za použití hydrazonu připraveného kondenzací 4-benzyloxyacetofenonu CAS č. [54696-5-8] a 4-benzyIoxyfenylhydrazinu CAS č. [51145-58-5]. Hydrazon č. 140 se cyklizuje v kyselině octové za použití chloridu zinečnatého za vzniku požadovaného indolu ě. 141. Příprava je popsána schématem 5.
Schéma 5
CAS# [51145-53-5}
CAS# [54596-05-8)
EtOH. H+-
Příklad 140
OBn
Příklad 140
AcOH
ZnClj
% //
OBn
Příklad 141
- 11 CZ 299334 B6
Příprava 3-chloroindolových sloučenin je demonstrována na přípravě sloučeniny příkladu 134 a popsána schématem 6. Indol č. 141 schématu 5 se uvede do chlorace N-chlorsukcinamidem. Takto připravený 3-chlorindol č. 142 se zpracuje podle schématu 3 na výsledný produkt.
Schéma 6
Podle schématu 3
/—N
O
3-Kyano-sloučeniny se připraví z prekurzoru indolu č. 141 podle schématu 7. Do reakce se ío uvede prekurzor indolu č. 141 s chlorsulfonylizokyanátem, a následně se přidá triethylamin za vzniku 3-kyanoindolu č. 155. Vedlejší řetězec se připraví konverzí benzylového roztoku alkoholu sloučeniny CAS č. [111 728-87-1] na benzylový roztok bromidu č. 156 za použití roztoku thionylbromidu v tetrahydrofuranu. Indol se za použití hydridu sodného alkyluje vedlejším řetězcem v dimethylformamidu za vzniku meziproduktu č. 157. Tento produkt lze zpracovat na konečný produkt č. 138 podle schématu 4.
- 12CZ 299334 B6
Schéma 7
BnO.
OBn
Přiklad 141
ΙΟ
Ct-S-H=C=O
2-Et3N
[111728-37-1P]
1-SOBr2
THF
NaH
DMF
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou částečnými agonisty estrogenů a vynikají vysokou afinitou k receptorům estrogenu. Sloučeniny podle současného vynálezu nezpůsobují zvýšení vlhké děložní hmotnosti na rozdíl od ostatních estrogenů. Sloučeniny podle současného vynálezu jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci onemocnění u savců nebo stavů spojených s nedostatkem estrogenu. Tato tkáňová selektivita dovoluje využití estrogenní aktivity v určitých tkáních, především v kostech, zatímco mají omezený účinek na ostatní tkáně, především děložní tkáň.
Mezi estrogeny použitelné v přípravcích podle současného vynálezu patří: estron, estriol, ekvilin, estradien, ekvilenin, ethynylestradiol, 17—β—estradiol, 17a-dihydroekvilenin, 17-p-dihydroekvilenin (patent US 2 834 712), 17a-dihydroekvilin, 17—β—dihydroekvitin, menstranol a konjugované estrogenní hormony (Wyeth-Ayerst Laboratories' Premarin®).
Lze použít íytoestrogeny (ekvol nebo enterolakton).
Preferovanou podstatou tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky a postup terapie pomocí konjugovaných estrogenních hormonů (Wyeth-Ayerst Laboratories' Premarin®) sjedním nebo více sloučeninami obecného vzorce I nebo II. V současném přípravku lze použít esterifikované estrogeny (Estratab®, Solvay Pharmaceuticals lne.)
Vynález se týká použití solí aplikovaných estrogenů, především jejich sodných solí. Příklad takových solí jsou: sodná sůl sulfátu estronu, sodná sůl ekvilinsulfátu, sodná sůl 17alfa-dihydroekvilinsulfátu, sodná sůl 17alfa-estradiolsulfátu, sodná sůl delta8,9-dehydroestronsulfátu, sodná sůl ekvileninsulfátu, sodná sůl 17beta-dihydroekvilinsulfátu, sodná sůl 17alfa-dihydroekvileninsulfátu, sodná sůl 17beta-estradiolsulfátu, sodná sůl 17beta-hydroekvileninsulfátu, estron sulfát
- 13 CZ 299334 B6
3-sodný, ekvilin sulfát 3-sodný, 17alfa-dihydroekvilin sulfát 3-sodný, 3beta-hydroxy-estra-5(10),7-dien-17-onsulfát 3-sodný, 5alfa-pregnan-3beta-20R-diol sulfát 20-sodný, 5alfa-pregnan-3beta,16alfa-diol sulfát 3-sodný, delta(8,9)-dehydroestron sulfát 3-sodný, estra-3beta, 17alfa-diol sulfát 3-sodný, 3beta-hydroxyestr-5(10)-en-17-on sulfát 3-sodný nebo 5alfa— Pregnan-3beta,16alfa,20R-triol sulfát 3-sodný. Vhodné soli estronu, ale nelimitující, jsou i sodné a piperátové soli.
Sloučeniny podle současného vzorce obecného I a II jsou tkáňové selektivní sloučeniny, které se chovají jako agonisté estrogenů, protože snižují hladinu cholesterolu a zabraňují úbytku kostní tkáně, nebo jako antagonisté. Sloučeniny podle současného vynálezu lze použít při léčbě osteoporózy, hypertrofie prostaty, neplodnosti, karcinomu prsu, endometriální hyperplazie, karcinomu endometria, endometriózy, cystické glandulámí hyperplazie, hyperplazie děložní, cervikální hyperplazie, benigní prostatické hyperplazie, kardiovaskulárních onemocnění, Alzheimerovy choroby a melanomu nebo jako antikoncepce.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze použít k léčbě sekundární osteoporózy, především vzniklé na základě hormonální dysbalance - při vysoké hladině glukokortikoidů, hyperparathyroidismus, hyperthyroidismus, hypogonadismus, hyperprolaktinémie a diabetes mellitus. Úbytek kostní tkáně může být způsoben léky - při léčbě heparinem, barbituráty nebo kortikosteroidy; dále při nadměrném příjmu alkoholu nebo kouřením. Lékově navozená ztráta kostní tkáně vzniká při léčbě gonadotropin uvolňujícím hormonem (GnRH nebo LHRH) nebo syntetickými antagonisty nebo agonisty GnRH (leupropide acetát inj., Tap Pharmaceuticals lne. - Lupron® nebo goserelin acetát impl., Zeneca Pharmaceuticals - Zoladex®). Ztráta kostní tkáně může být způsobena nedostatkem pohybu, imobilizací, chronickým renálním selháním, melabsorbčním syndromem, onemocněním jater, chronickým obstrukčním onemocněním plic, revmatickou arthritis nebo sarkoidózou.
Přípravky obsahující sloučeninu podle současného vynálezu lze použít jako hormonální substituční terapii žen v postmenopauze nebo při jiných deficiencích estrogenů, při kterých je žádoucí substituční terapie. Symbiotická aktivita sloučenin a estrogenu(ů) podle současného postupu léčby je velmi žádoucí pro výhodné zamezení vedlejších účinků terapie estrogeny, jako je krvácení a/nebo nadměrná endometriální stimulace, která vede k endometriální hyperplazii nebo endometrióze. Tyto přípravky lze použít při léčbě nebo jako prevence nadměrné estrogenní děložní stimulace u savců.
Přípravky podle současného vynálezu lze použít k léčbě úbytku kostní tkáně způsobené dysbalancí mezi tvorbou nové tkáně a resorpcí staré tkáně. K takovým ztrátám dochází u žen v postmenopauze, u žen po hysterektomii / ovarektomii, u pacientů léčených kortikosteroidy, u pacientů s gonadální dysgenezí, a u Cushingovy syndromu. Zvláštní potřebu podpory tvorby kostní tkáně mají pacienti se zlomeninami kostí, u pacientů s defektní kostní strukturou, pacientů po chirurgických operacích kostí a/nebo po implantaci protézy.
Přípravky lze použít při léčbě artritidy, Pagetovy nemoci, osteomalacie, osteohalisterézy, karcinomu endometria, mnohočetného myelomu nebo karcinomu se zhoubným účinkem na kostní tkáň. Postupu léčby u shora popsaných onemocnění je míněno podání farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučeniny podle současného vynálezu obecného vzorce I a II nebo jejich farmaceuticky vhodných solí společně s terapeuticky vhodným množstvím estrogenů indikovaným pacientům.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující jeden nebo více sloučenin podle současného vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, společně s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči a pomocnými látkami.
Estrogeny řídí mnoho fyziologických procesů. Primární cílovou tkání estrogenů jsou orgány reprodukce (vaječníky, děloha a pochva), prsní žláza, kostní skelet, kardiovaskulární systém
- 14CZ 299334 B6 a centrální nervový systém. Snížení cirkulujících estrogenů vede k mnoha změnám: je zastavena reprodukční schopnost, nastává amenorea, dochází k atrofii dělohy a ke snížení vlhkosti pochvy (defekt keratinizace); prsní tkáň je relativně inaktivní; dochází ke zvýšení ztráty kostní tkáně (2 až 7 %) na rozdíl od normálních 0,5 až 1,0 % ročních ztrát pacientů nad 35 let; dochází ke změnám profilu lipidů (zvyšuje se hladina lipoproteinu LDL a snižuje se hladina lipoproteinu HDL), které vedou ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění (infarkt myokardu, mozková mrtvice). Mezi změny centrálního nervového systému patří vazomotorické symptomy (návaly horka a pocení) a eventuální změny vědomí a paměti.
Substituční terapie estrogeny (ERT) některé tyto změny upravuje, především změny spojené s kardiovaskulárním systémem (snížení LDL, zvýšení HDL, snížení rizika srdečního infarktu), kosterním aparátem (přibývání kostní tkáně, snížení rizika zlomenin) a centrálního nervového systému (snížení frekvence a závažnosti horkých návalů). Odpovídající reprodukční systém není vždy obrazem fyziologického stavu. Jako pozitivní hodnotíme zvýšení vlhkosti pochvy. Mezi negativní odpovědi děložní tkáně na terapii patří hypertrofie a hyperplazie, a dále menstruaci podobné krvácení. Podle studií souvisí exogenní terapie estrogeny se zvýšeným rizikem karcinomu prsní žlázy.
V současné době nejsou ženy s inaktivní dělohou léčeny pouze estrogeny, ale estrogeny v kombinaci s progestinem ke snížení stimulace děložní tkáně. Je tím sníženo riziko endometriálního karcinomu, ale vedlejší účinky terapie progestinem tuto substituční terapii zatěžují.
Sloučeniny podle současného vynálezu jako tkáňové selektivní estrogeny (TSE) mají pozitivní účinky na kardiovaskulární systém a kosterní aparát bez negativních účinků na dělohu a prsní tkáň. Kombinace TSE a estrogenů vede k pozitivním účinkům estrogenů na CNS, kosti a kardiovaskulární systém, kombinace má komplementární nebo aditivní účinky na kost a kardiovaskulární systém. Nejdůležitější proměnlivou veličinou je schopnost TSE zabránit vlivu estrogenů na dělohu a prsní tkáň, z kterého vyplývá nejzávažnější negativní účinek samostatně podávaných estrogenů.
Dávkování, způsob podání a schéma dávkování sloučenin obecného vzorce I a II závisí na onemocnění a stavu pacienta a může je určit ošetřující lékař. Preferujeme podání jedné nebo více sloučenin podle současného vynálezu nejprve v malých dávkách, které se zvyšují do navození požadovaných účinků. Dávkování estrogenů v přípravcích podle současného vynálezu lze určit obecnými postupy. Preferujeme dávkování sledovat a určit přesnou dávku, která má požadované účinky při minimální hladině estrogenu.
Účinným podáním sloučenin podle současného vynálezu je jednotlivá dávka od 0,01 mg/den do 1000 mg/den. Preferuje podání, kde se velikost jednotlivé dávky pohybuje od 1 mg/den do 600 mg/den v jedné nebo ve dvou a více rozdělených dávkách. Nejvhodnějším podáním je denní dávka od 1 mg/den do 150 mg/den. Tyto dávky lze podat jakýmkoli způsobem podání účinné látky - orálně, parenterálně (včetně intravenózního, intraperitoneálního a podkožního podání), intravaginálně a transdermálně. V tomto případě rozumíme transdermálním podáním přes tělesný povrch nebo vnitřními sliznicemi včetně epiteliálních a mukózních tkání. Takto lze podat sloučeninu podle současného vynálezu nebo její farmaceutické vhodné soli podat ve formě lotion, krémů, pěn, náplastí, suspenzí, roztoků a čípků (rektálních a vaginálních).
Mezi orální přípravky obsahující účinné sloučeniny obecného vzorce I a II podané v orální podobě včetně tablet, kapslí, oplatek, bukálních forem, pastilky a tekuté orální přípravky, suspenze a roztoky. Kapsle mohou obsahovat směs účinných sloučenin s inertními plnivy a/nebo ředicími roztoky - s farmaceuticky vhodnými škroby (kukuřičný, bramborový nebo tapoikový škrob), cukry, umělými sladidly, práškovými celulózami (krystalické a mikrokrystalický celulózy), moukou, želatinou a pryžemi.
- 15CZ 299334 B6
Vhodné přípravky jako tablety lze připravit odpovídající kompresí, vlhkou granulací a suchou granulací za použití ředidel, vazných činidel, kluzných látek, desintegračních činidel, suspenzních a stabilizačních činidel, včetně stearátu hořečnatého, kyseliny stearové, talku, laurylsulfátu sodného, mikrokrystalické celulózy, karboxymethylcelulózy vápenaté, polyvinylpyrolidonu, želatiny, kyseliny alginové, akáciové pryže, xanthanové pryže, citrátu sodného, komplexního silikátu, uhličitanu vápenatého, glycinu, dextrinu, sacharózy, sorbitolu, fosforečnanu vápenatého, sulfátu vápenatého, laktózy, kaolinu, manitolu, chloridu sodného, talku, bezvodých škrobů a práškových cukrů. Použití orálního přípravku předpokládá pomalejší absorpci přípravku, a tím i opožděný nástup účinku přípravku po jeho podání.
K přípravě čípků lze použít tradiční materiály včetně kakaového másla, s přidáním nebo bez přidání vosků k úpravě teploty tání čípků, a glycerinu. Lze také použít ve vodě rozpustných čípkových základů jako polyethylenglykolů různé molekulární hmotnosti.
Estrogeny podle současného vynálezu lze podat v obvyklých dávkovačích režimech upravených podle pacientovy tolerance k přípravku, typu terapie a možnosti zachovávat dávkovači schéma. Sloučeniny obecného vzorce I a II lze podat v množství, které působí agonisticky nebo antagonistiky vzhledem podání estrogenů. Při podání konjugovaných estrogenů (USP) jsou preferované denní dávky od 0,1 do 5,0 mg, především mezi 0,3 mg do 2,5 mg, nejvhodněji v rozmezí od 0,3 do 1,25 mg/den. Při použití mestranolu nebo ethynylestradiolu jsou denní dávky od 1 pg do 0,15 mg / den, při použití ethynylestradiolu jsou denní dávky od 1 pg do 0,3 mg / den, především mezi 2 mg do 0,15 pg / den ethynylestradiolu.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze připravit v čisté formě nebo s farmaceutickými nosiči v poměrech určených podle rozpustnosti, chemických vlastností sloučeniny, podle vybraného způsobu podání a podle obecných farmaceutických pravidel. Farmaceutický vhodný nosič může být pevný nebo kapalný.
Mezi pevné nosiče lze počítat jednu nebo více substancí, které mohou být zároveň látkami na úpravu chuti, kluznými látkami, rozpouštědly, suspenzními činidly, plnivy, látkami umožňujícími lisování tablet, pojidly, desintegračními činidly tablet nebo obalovým materiálem tablet. U prášků je nosič jemně dělená pevná látka, která je v adiční směsi s jemně dělenou účinnou látkou. U tablet je účinná látka smíšena s nosičem. Tato směs má nutné kompresní vlastnosti umožňující výrobu tablet odpovídající velikosti a tvaru. Prášky a tablety především obsahují až 99 % účinné látky. Vhodným pevným nosičem je například fosfát vápenatý, stearát horečnatý, talek, cukr, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodný sůl karboxymethylcelulózy, poiyvinylpyrrolidin, vosky o nízké teplotě tání a iontoměničové pryskyřice.
Mezi kapalné nosiče patří roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a tlakové přípravky. Účinnou složku lze rozpustit nebo uvést do suspenze ve farmakologicky vhodných nosičích, respektive ve vodě, organických rozpouštědlech, směsi obou nebo ve farmaceuticky vhodných olejích a tucích. Kapalný nosič může obsahovat j iná vhodná farmaceutická aditiva - rozpouštědla, emulzifikační činidla, pufry, konzervační činidla, sladidla, barviva, suspenzní činidla, zahušťující činidla, činidla na úpravu chuti, činidla upravující osmotický tlak.
Vhodným příkladem kapalných nosičů pro orální nebo parenterální podání je voda (obsahující shora uvedená aditiva - deriváty celulózy, především roztok sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy (jednosytné a vícesytné alkoholy) a jejich deriváty, lecitiny a oleje (frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podání lze použít estery olejů a izopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou vhodné pro přípravu sterilních přípravků pro parenterální podání. Kapalnými nosiči přípravků aplikovaných pod tlakem mohou být halogenované uhlovodíky nebo ostatní farmaceuticky vhodné hnací prostředky.
Kapalné farmaceutické přípravky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí lze použít pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky lze podat intra- 16CZ 299334 B6 venózně. Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat orálně buď ve formě kapalného, nebo pevného lékového přípravku.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat rektálně nebo vaginálně ve formě vhodného čípku, krému, gelu apod.
Pro podání intranasální, intrabronchiální inhalací nebo insuflací se sloučeniny podle současného vynálezu podají ve formě vodného nebo částečně vodného roztoku, který lze následně upravit na aerosolu.
Sloučeniny podle současného vynálezu lze podat transdermálně za použití transdermálního terapeutického systému s inkorporovanou účinnou látkou a nosiče inertního k účinné látce, netoxického pro pokožku a umožňujícího přenos činidla absorpcí z pokožky do systémového oběhu. Nosič může být ve formě krému, masti, pasty, gelu nebo nosičové fólie. Krémy a masti mohou být viskózní kapaliny nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty obsahují absorbující prášky jako jejich disperzi ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně obsahující účinnou látku. Jako nosičové fólie k uvolnění účinné látky do krevního řečiště lze použít semipermeabtlní membránou pokrývající zásobník s léčivem s nebo bez nosiče nebo matrici s inkorporovanou účinnou látkou. Jiné nosičové fólie jsou popsány v literatuře.
Dávkování závisí na vybraném přípravku, na způsobu podání, na závažnosti příznaků onemocnění a na cílovém orgánu, který je předmětem léčby. Zpočátku terapie se podávají menší dávky sloučeniny podle současného vynálezu než jsou dávky optimální. Následně se dávky zvyšují k dosažení optimálního efektu léčby. Přesnou dávku pro orální, parenterální, transdermální podání, rektální nebo vaginální Čípky, pro intranasální nebo intrabronchiální a ostatní podání určí lékař na základě zkušeností a momentálního stavu pacienta.
Preferujeme farmaceutické přípravky ve formě jednotlivých dávek (tablety nebo kapsle). V takovém případě je přípravek rozdělen na jednotlivé dávky, které obsahují odpovídající množství účinné látky, přičemž je lze v takové formě opatřit obalen jako obalené prášky, ampulky, vialky, předem plněné stříkačky nebo sáčky obsahující tekutou formu přípravku. Jednotlivé dávky lze podat samostatně jako kapsle nebo tablety nebo jako odpovídající množství takových přípravků v jednom balení.
Sloučeniny obecného vzorce I a II a estrogen(y) přípravku podle současného vynálezu lze podat v oddělených dávkách (odděleně v tabletách, pilulkách, prášcích apod.) nebo kombinovaně v jednom přípravku. Pokud je stanoveno optimální dávkování sloučenin I a II a estrogenů, pak je výhodnější jednoduché a snadné podání kombinované. Z řečeného vyplývá, že přípravek podle současného vynálezu může a nemusí obsahovat jiné farmaceuticky účinné látky.
Během reakcí syntézy se používají rozpouštědla - bezvodý Aldrich Sure Seal™ - bez dalšího čištění. Reakční činidla jsou obvykle firmy Aldrich a používají se bez dalšího čištění. Všechny reakce se provádějí v atmosféře dusíku. Chromatografie se prováděla na silikagelu s velikostí ok 230 až 400 mesh (Merck Grade 60, Aldrich Chemical Company). Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na deskách Silica Gel 600 F254 (EM Science). 'H NMR spektra se získala na zařízení Bruker AM 400 v DMSO a chemický posun se udává v ppm. Teplota tání sloučenin se určovala na zařízení Thomas-Hoover a dále se neopravovala. IR spektra se získaly na zobrazovacím difrakčním zařízení Perkin-Elmer nebo na spektrofotometrech Perkin-Elmer 784. Hmotové spektrum se sledovalo na spektrometrech Kratos MS 50 nebo Finnigan 8230. Elementární analýza se prováděla na zařízení pro elementární analýzu Perkin-Elmer 2400. Hodnoty analýzy CHN sloučenin byly v rozsahu 0,4 % vypočítaných hodnot.
- 17CZ 299334 B6
Syntéza α-bromketonů
Postup a
Syntéza alfa-bromketonů se stává z jednoduchého rozpuštění počátečního fenylketonu v etyléteru (0,05-0,10 M roztok) při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 1,1 ekv. bromu. Spotřeba počátečního materiálu se sleduje TLC. Reakční směs se zpracuje promytím vodným roztokem bikarbonátu sodného, a následně 10% vodným roztokem siřičitanu sodného. Etherový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Po io zahuštění reakční směsi se získají bromketony v dostatečném množství a čistotě. Tyto bromketony se použijí jako takové (bez dalšího čištění nebo určení) v dalším kroku syntézy. 3-methylindoly
Schéma 8
I
H
- 18CZ 299334 B6
Tabulka ě. 1
| Příklad | X | Q |
| 1 | H | H |
| 1a | F | OBn |
| 2 | H | 4’-OBn |
| 6 | OBn | 4’-Oet |
| 7 | OBn | 4’-OBn |
| 8 | OBn | 4’-F |
| 9 | OBn | 3'-OMe, 4' -OBn |
| 10 | OBn | 3* ,4’-OCH2O |
| 11 | OBn | 4’-O-iPr |
| 12 | OBn | 4'-O-Cp |
| 13 | OBn | 4'-CF3 |
| 14 | OBn | 4'-CH3 |
| 15 | OBn | 4-CI |
| 16 | OBn | 2’-OMe,4'-OMe |
| 17 | OBn | 3'-OBn |
| 18 | OBn | 4'-OBn,3’~F |
| 19 | OBn | 3'-OMe |
| 20 | OBn | 4'-OCF3 |
Postup 1
Ilustrováno jako Příklad 7 ío 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)~3-methyl-l H-indol
Reakční nádoba se naplní 45 g (0,23 mol) 4-benzyloxyanilinhydrochloridu CAS č. (5114558-5), 21 g (0,066 mol) 4'-benzyloxy-2-bromfenylpropiofenonu CAS č. (66414-19-5) a 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu refluxu, zchladí se na teplotu místnosti a pak se rozdělí mezi 250 ml ethylacetátu a 100 ml IN vodného roztoku kyseliny
- 19CZ 299334 B6 chlorovodíkové. Ethylacetátový podíl se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se suší nad síranem hořečnatým. Roztok se zahustí, zbytek se zpracuje methylenchloridem a po přidání směsi hexanů vznikne 25 g surové pevné látky jako sraženiny. Pevný produkt se rozpustí v methylenchloridu, vytvořený reakční roztok se odpařuje na silikagelu a vytvořený zbytek se čistí chromatografií za použití směsi methylenchloridu a hexanu v poměru 1:5 za vzniku 9,2 g žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 33 % o teplotě tání 150 až 152 °C.
'H NMR (DMSO): 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42 - 7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H);
IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm'1; Hmotové spektrum el m/z 419.
Postup 2 (viz Schéma 8)
Také ilustrováno jako Příklad 7
Reakční činidla se neliší od reakčních činidel postupu 1, navíc se ještě použije triethylamin. Na 50,0 g (0,16 mol) bromketonu CAS č. (66414-19-5) ve 200 ml dimethylformamidu se působí s 44 g (0,22 mol) anilinhydrochloridu CAS č. (51145-58-5) a reakční směs se přibližně 10 minut probublává dusíkem. Přidá se 54,6 ml triethylaminu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 120 °C. Zpracování počátečního materiálu (vytvořením skvrny o vyšší polaritě) se potvrdí použitím TLC při eluci směsí ethylacetátu ve směsi hexanů. Reakční směs se nechá zchladit a přidá se dalších 48 g anilinhydrochloridu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 150 °C, přidá se dalších 5 g anilinhydrochloridu a reakční směs se zahřívá na teplotu 150 °C dalších 30 minut. Reakční směs se nechá zchladit k teplotě místnosti, a pak se vlije do přibližně 1,5 1 vody a extrahuje se 2 1 ethylacetátu. Pevný produkt se eventuálně rozpustí v dalším ethylacetátu. Ethylacetátový podíl se promyje 1 litrem IN vodného roztoku hydroxidu sodného, 1 litrem vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad sulfátem hořečnatým a filtruje se. Organické podíly se zahustí za vzniku surové pevné látky, která se míchá s 500 ml methanolu a směs se filtruje. Tento produkt se míchá s 500 ml ethyletheru a pak se filtruje. Pevný produkt se eventuelně míchá s methanolem a etherem do vytvoření bílého produktu o teplotě tání podobné jako u produktu Příkladu 7 připraveného podle postupu 1. Výtěžek reakce je 36 g produktu. Fyzikální vlastnosti indolů
Následující 3-methyl-indoly (č.l-č.20) se vyrobí podle postupu popsaného schématem 2 při zachování postupu 2 za použití vhodně substituovaných bromketonů (připravených podle shora uvedených postupu) a anilinů (na trhu dostupných: Aldrich) jako počátečních materiálů.
Příklad 1
2-fenyl-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 90 až 94 °C 'H NMR (DMSO): 11,3 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,12- 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 207 (M+).
-20CZ 299334 B6
Příklad 1a
5-fluor-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 143 až 146 °C
Příklad 2
2-(4-benzy loxyfenyl)-3-methyl-1 H-indol
Teplota tání = 118 až 120 °C 'HNMR (DMSO): 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J= 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48- 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,28 (m, 4 H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,0 - 6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 313 (M+).
Příklad 3
5-benzy loxy-2-feny 1-3-methy 1-1 H-indo 1
Teplota tání = 141 až 144 °C ’H NMR (DMSO): 10,98 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 313 (M+).
Příklad 4
5-benzy loxy-2-(4-methoxyfeny l)-3-methyl-1 H-indol
Teplota tání = 158 °C ‘H NMR: 10,85 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H,J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H,J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
IR (K.Br) 3400, 2900, 1610 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 343 (M+);
CHN vypočteno pro C23H2iNO2 + 0,25 H2O.
Příklad 5
5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methy 1-1 H-indol Teplota tání = 139 až 142 °C
-21 CZ 299334 B6 'H NMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 267 (M+);
CHN vypočteno pro Ci7Hi7NO2.
Příklad 6
5-benzy loxy-2-(4-ethoxyfeny l)-3-methy 1-1 H-indol
Teplota tání = 143 až 145 °C 'HNMR(DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,34 (t,3H,J = 7,O Hz);
Hmotové spektrum el m/z 357 (M+).
Příklad 8
5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl)-l H-indol
Teplota tání = 132 °C 'H NMR (DMSO): 11,0 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
Hmotové spektrum El m/z 331;
CHN vypočteno pro C22Hi8FNO.
Příklad 9
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 155 až 158 °C 'H NMR (DMSO): 10,88 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 6H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 449 (M+).
Příklad 10
2-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-5-benzyloxy-3-methyl-l H-indol
- 22 CZ 299334 Β6
Teplota tání = 142 až 145 °C 'H NMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); Hmotové spektrum el m/z 357 (M+);
CHN vypočteno pro C23H,9NO3.
Příklad 11
5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 136 až 138 °C 'HNMR (DMSO): 10,86 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50- 7,47 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J= 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68- 4,62 (m, 1H), 2,32 (s,3H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 371 (M+).
Příklad 12
5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 161 až 167 °C 'HNMR (DMSO): 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40- 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,88 (m,2H), 1,78- 1,69 (m, 4H), 1,64- 1,52 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm1:
Hmotové spektrum el m/z 397 (M+);
CHN vypočteno pro C27H27NO2 + 0,25 H2O.
Příklad 13
5-benzyloxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-3-methyl-lH-indol 'H NMR (DMSO): 11,0 (br s, 1H), 7,87- 7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s,3H);
CHN vypočteno pro C23Hi8F3NO.
-23 CZ 299334 B6
Příklad 14
5-benzy loxy-2-(4-methy lfenyl)-3-methyl-1 H-indol 5 Teplota tání = 144 až 146 °C 'H NMR (DMSO): 10,91 (s, 1H), 7,56 - 7,20 (m, 10 H), 7,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H);
ío Hmotové spektrum el m/z 327 (M+).
Příklad 15
5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-1 H-indol
Teplota tání = 134 až 136 °C 'HNMR(DMSO): 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, 20 J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H,
J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H);
IR(KBr) 338O, 1210 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 347 (M+);
CHN vypočteno pro C22Hi8C1NO2.
Příklad 16
5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-1 H-indol
Olej;
'HNMR (DMSO): 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7 H), 7,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Příklad 17
5-benzy loxy-2-(3-benzyIoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol Teplota tání = 83 až 86 °C
Příklad 18
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyI-l H-indol
Teplota tání = 135 až 137 °C 'HNMR (DMSO): 10,94 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
-24CZ 299334 B6
Hmotové spektrum el m/z 437 (M+);
CHN vypočteno pro C29H24FNO2.
Příklad 19
5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol
Teplota tání = 107 až 109 °C 'HNMR (DMSO): 11,00 (s, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,20 (m, 7 H), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93 - 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm1:
Hmotové spektrum el m/z 343 (M+);
CHN vypočteno pro C23H2|NO2.
Příklad 20
5-benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-l H-indol Teplota tání = 127 až 128 °C 'HNMR (DMSO): 11,07 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (dd, 2H, J= 1,8 Hz, J= 5,0 Hz), 7,50- 7,48 50 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,14 - 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 - 6,83 (dd, 1H,
J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H);
IR (KBr) 3360, 1600 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 396 (M+);
CHN vypočteno pro C23H18F5NO7.
Ethylestery kyseliny 3-methylindol-octové
-25 CZ 299334 B6
Schéma 9
CAS# [80494-75-3]
Tabulka 2
| Příklad č. | X | Q |
| 21 | H | H |
| 22 | OBn | H |
| 23 | OBn | 4'-OMe |
| 24 | OMe | 4'-OMe |
| 25 | OBn | 4’-0Et |
| 26 | OBn | 4-OBn |
| 27 | OBn | 4'-F |
| 28 | OBn | 3’-OMe,4’-OBn |
| 29 | OBn | 4-O-iPr |
| 30 | OBn | 3',4'-OCH2O |
| 31 | OBn | 4’-OCp |
| 32 | OBn | 4’-CF3 |
| 33 | OBn | 4'-CI |
| 34 | OBn | 2'-OMe, 4'-OMe |
Experimentální postup syntézy ethylesterů kyseliny 3-methylindol-octové - postup 3 Ilustrováno jako příklad 26
-26CZ 299334 B6
Ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}octové kyseliny
Roztok 32 g (77 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indolu (Příklad 7) v 0,15 1 dimethylformamidu se zchladí na teplotu 0 °C a následně se na něj působí 2,2 g (89 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá 20 minut, přidá se 29 g (127 mmol) benzylchloridu CAS č. (80494-75-3) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Ethylacetátový podíl se zahustí a rozetře s etherem za vzniku 21 g bílé pevné látky. Filtrát se zahustí a rozetře s etherem za vzniku dalších 7 g bílé pevné látky.
Celkový výtěžek 28 g.
Teplota tání = 129 až 131 °C 'H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s,3H), 1,16 (t,3H, J = 7,2 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 612.
Fyzikální vlastnosti indolethylesterů
Následující produkty alkylace indolů se připraví podle schématu 9 při zachování postupu 3 s vhodně substituovanými 3-methyl indoly (č. 1 - 16) jako počátečního materiálu.
Příklad 21 ethylester {4-[2-fenyl-3-methylindol- 1-yl-methyl]-fenoxy} acetátu
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,57 - 7,30 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 399 (M+).
Příklad 22 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-fenyl-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy(-acetátu Olej;
’H NMR (DMSO): 7,50 - 7,40 (m, 10 H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s,3H), 1,14 (t,3H,J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 505 (M+).
-27CZ 299334 B6
Příklad 23 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu Teplota tání = 90 až 96 °C 'H NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3 H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm1;
Hmotové spektrum FAB m/z 536 (M+H+).
Příklad 24 ethylester {4-[5-methoxy_2-(4-methoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu Teplota tání = 109 až 113 °C 'H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 459 (M+).
Příklad 25 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu
Teplota tání = 113 až 115 °C 'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),
5.15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz),
1.16 (t,3H,J = 7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 549 (M+).
Příklad 27 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)_3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu 'H NMR (DMSO): 7,50-7,15 (m, 16 H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
-28CZ 299334 Β6
Příklad 28
Ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-methoxy—4-benzyloxy)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxy}-acetátu
Pěna;
'H NMR (DMSO): 7,50- 7,30 (m, 10 H), 7,22 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,85-6,70 (m,6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s,3H), 2,17(s,3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Příklad 29
Ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)_3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}acetátu
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz),
2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6 H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J= 7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 563 (M+).
Příklad 30
Ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(3,4-methylendioxybenzyloxy)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxyj-acetátu
Olej;
'HNMR(DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 549 (M+).
Příklad 31 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}acetátu
Teplota tání = 96 až 98 °C 'H NMR (DMSO): 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5 H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98- 1,85 (m, 2H), 1,79- 1,65 (m, 4H), 1,62- 1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
-29CZ 299334 B6
IR (K.Br) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm1; Hmotové spektrum el m/z 589 (M+);
CHN vypočteno pro C 77,39; H, 6,67; N 2,38,
Nalezeno; C 76,76; H 6,63; N 2,27.
Příklad 32 ethylester {4-[5-benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-indol-l-yl-methyl]-fenoxy}— acetátu
Teplota tání = 221 °C 'H NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (K.Br) 2920, 1730 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 573 (M+);
CHN vypočteno pro: C34H30F3NO4 + 0,25 H2O.
Příklad 33 ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu Teplota tání = 99 až 101 °C 'H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 539 (M+);
CHN vypočteno pro C33H30CINO4.
Příklad 34 ethylester {4—[5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxy)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,30 - 6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75 - 4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
-30CZ 299334 B6
3-methylindolfenylethanoly
OH
Schéma 10
Tabulka 3
| Příklad č. | X | Q |
| 35 | H | H |
| 36 | OMe | 4'-OMe |
| 37 | OBn | 4’-OEt |
| 38 | OBn | 4'-OBn |
| 39 | OBn | 4’-F |
| 40 | OBn | 3' ,4‘ -OCH2O- |
| 41 | OBn | 4’-O-iPr |
| 42 | OBn | 4’-OCp |
| 43 | OBn | 4’-CF3 |
| 44 | OBn | 4'-CH3 |
| 45 | OBn | 4'-CI |
| 46 | OBn | 2'-OMe, 4’-OMe |
Experimentální postup syntézy 3-methylindolfenethanolů - postup 3
Ilustrováno jako příklad 38 ío 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylÍndol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Roztok 5,5 g (8,8 mmol) produktu 26 v 50 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 10 ml 1M roztoku lithium-aluminium-hydridu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se reakění směs opatrně promyje vodou a rozdělí mezi ethylacetát a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátový podíl se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se a čistí chromatografií na silikagelu při eluci roztokem ethylacetátu v hexanu v poměru 2:3 za vzniku 4,0 g produktu č. 38 jako bílé pěny.
H NMR (DMSO): 7,48- 7,46 (m, 4H), 7,42- 7,27 (m, 8 H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).
Fyzikální vlastnosti indolfenethanolů
Následující produkty se připraví podle schématu 10 při zachování postupu 4 s vhodně substituovanými ethylestery indolů (č.2 l-č.34) jako počátečního materiálu.
-32CZ 299334 Β6
Příklad 35
2-{4-[2-fenyl_3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,57- 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 357 (M+).
Příklad 36
2-{4-[5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,78- 6,70 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 417 (M+).
Příklad 37
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Pěna;
'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 507 (M+).
Příklad 39
2-{4-[5-benzyIoxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol 'H NMR (DMSO): 7,40-6,60 (m, 16 H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
Příklad 40
2-{4-[5-benzyloxy-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}ethanol
Olej;
- 33 CZ 299334 B6 'HNMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); Hmotové spektrum el m/z 507 (M+).
Příklad 41
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Pěna:
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J= 2,4 Hz,
8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 521 (M+).
Příklad 42
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol Teplota tání = 129 až 131 °C 'H NMR (DMSO): 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6.79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 - 4,80 (m, 1H),
4.79 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,77- 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H);
IR (KBr) 3490 br, 2920, 1620 cnf';
Hmotové spektrum el m/z 547 (M+).
Příklad 43
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-indol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Pěna:
'H NMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 531.
Příklad 44
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-methylfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
-34CZ 299334 B6
Olej:
' H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 477 (M+).
Příklad 45
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methylindol-T-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol Teplota tání = 110 až 113 °C 'H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76 - 6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
2,16 (s,3H);
Hmotové spektrum el m/z 497 (M+).
Příklad 46
2- {4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methylindol-T-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol Olej;
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H),
7,16 - 7,06 (m, 3H), 6,82 - 6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).
3- methylindol-fenylethyl-bromidy
Br
Schéma 11
Tabulka 4
| Příklad č. | X | Q |
| 47 | H | H |
| 48 | OMe | 4'-OMe |
| 49 | OBn | 4*-0Et |
| 50 | OBn | 4'-OBn |
| 51 | OBn | 4'-F |
| 52 | OBn | 3',4’-OCH2O |
| 52a | OBn | 3'-OMe, 4'-OBn |
| 53 | OBn | 4‘-O-iPr |
| 54 | OBn | 4’-OCp |
| 55 | OBn | 4’-CF3 |
| 56 | OBn | 4’-CH3 |
| 57 | OBn | 4'-Cl |
Experimentální postup syntézy 3-methylindolfenethylbromidů postup 5 ίο IIustrováno jako příklad 50
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol
Do roztoku 3,3 g (5,8 mmol) produktu Příkladu 38 v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,9 g 15 (8,7 mmol) CBr4 a 2,3 g (8,7 mmol) trifenylfosfinu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě
-36CZ 299334 Β6 místnosti a pak se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci gradientem poměrů roztoku ethylacetátu v hexanu od 1:4 do roztoku ethylacetátu za vzniku 3,2 g bílé pevné látky o teplotě tání 131 až 134 °C.
'H NMR (DMSO): 7,64 - 7,30 (m, 10 H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12- 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 6,77- 6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum FAB 631/633 (M+H+, přítomnost Br).
Fyzikální vlastnosti indolfenethylbromidů
Následující produkty se připraví podle schématu 11 při zachování postupu 5 za použití vhodně substituovaných indolů (č.35 - č. 45) jako počátečního materiálu.
Příklad 47
-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-2-feny 1-3-methyl-1 H-indol
Olej;
'H NMR (DMSO): 7,57- 7,32 (m, 7 H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 419 (M+).
Příklad 48
5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol Olej;
'H NMR (DMSO): 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 479 (M+).
Příklad 49
5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol Teplota tání = 118 až 120 °C 'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 5 H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 569 (M+).
-37CZ 299334 Β6
Příklad 51
5-benzyloxy-1 -[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-1 H-indol Teplota tání = 114 až 116 °C 'H NMR (DMSO): 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 8 H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 543 (M+);
CHN vypočteno pro CuHojBrFNOj.
Příklad 52
2-benzo[ 1,3]dioxyl-5-yl-5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol Teplota tání = 133 až 136 °C 'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35- 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82- 6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 569 (M+).
Příklad 52a
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]_2-(3-methoxy-4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lHindol
Pěna;
'H NMR (DMSO): 7,47- 7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 6 H), 7,20 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m,2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4 H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H),
2,17 (s,3H);
Hmotové spektrum FAB m/z 662 (M+H+).
Příklad 53
5-benzyloxy-1 -[4-(2-bromethoxy)-benzy l]-2-(4-izopropoxyfeny l)-3_methyl-1 H-indol
Teplota tání = 125 až 128 °C 'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J - 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6 H, J = 5,9 Hz);
-38CZ 299334 B6
Hmotové spektrum el m/z 583 (M+).
Příklad 54
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-l H-indol Teplota tání = 110 až 112 °C
7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,18 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,83 (m, 1H), 4,20 (t,2H, J= 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00- 1,87 (m, 2H), 1,79- 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,56 (m,2H);
IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 609, 611 (M+, přítomnost Br).
Příklad 55
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-l H-indol Teplota tání = 106 až 109 °C 'HNMR (DMSO): 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77-6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3H);
IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 595, 593 (M+).
Příklad 56
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-(4-methylfenyl)-lH-indol Teplota tání = 82 až 95 °C
Ή NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 539 (M+).
Příklad 57
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-(4-chlorfenyl)-l H-indol
-39CZ 299334 B6 'HNMR(DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,4ž(d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J - 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 559 (M+).
3-methylindol-fenylethyl-chloridy používané jako meziprodukty ío Schéma 12
ci
Tabulka 5
| Příklad č. | X | Q |
| 58 | OBn | 3'OBn |
| 59 | OBn | 3'-F, 4'-OBn |
| 60 | OBn | 4'-OCF3 |
Experimentální postup syntézy 3-methylindolfenethylchloridů - postup 5a Ilustrováno jako příklad 58
5-benzy loxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-chlorethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol
Do roztoku 9,7 g (0,0231 mol) 5-benzyloxy-3-methyl-2~(3-benzyIoxyfenyl)-lH-indolu (indol Příkladu 17) v 80 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 60% disperze 0,85 g hydridu sod-40CZ 299334 B6 ného v minerálním oleji. Směs se nechá 30 minut míchat do ukončení vývoje bublinek, a následně se přidá 4,8 g l-chlormethyl-4-(2-chlorethoxy)-benzenu CAS č. (99847-87-7). Reakční směs se přes noc nechá při teplotě místnosti, přidá se 200 ml ethylacetátu a reakční směs se promyje třikrát 100 ml vody. Organický roztok se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje do sucha na rotačním odpařovači. Produkt se krystalizuje z ethylacetátu.
Teplota tání = 125 až 127 °C.
ío 'HNMR (DMSO): 7,48 - 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7 H), 7,33 - 7.28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83- 6,80 (dd, 1H, J= 2,5 Hz, J= 6,3 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 4,13 - 4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3 H);
IR 3420, 2900 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 587 (M+);
CHN vypočteno pro C38H34CINO3.
Fyzikální vlastnosti indolfenethylchloridů
Následující produkty se připraví podle schématu 12 při zachování postupu 5a za použití vhodně substituovaných indolů č. 18 a č. 20.
Příklad 59
5-benzy loxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyI)-l-[4-(2-chlorethoxy )-benzyl]-3-methyl-l Hindol
Teplota tání = 88 až 91 °C 'HNMR (DMSO): 7,49- 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m,2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz),
3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 605 (M+);
CHN vypočteno pro C38H33C1FNO3.
Příklad 60
5-benzyloxy-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-l H-indol
Teplota tání = 108 až 110 °C 'H NMR (DMSO): 7,49 - 7,48 (m, 6 H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 7.17 - 7,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6.88- 6,84 (m, 1H), 6,77- 6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5.14-5,13 (d, 2H, J= 2,3 Hz), 4.16 - 4,11 (m, 2H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 3H);
IR 3400, 2900, 1600 cm';
Hmotové spektrum el m/z 566 (M+);
CHN vypočteno pro C32H27CIF3NO3 + 0,5 H2O.
-41 CZ 299334 B6
Aminoethoxyindoly
Schéma 13
Z (aminy)
THF, kde X=Br
Příklady č.
nebo Z (aminy)
DMF, Kl kde X=CI
47-60
Příklady
č.
61-84
Tabulka 6
| Příklad č. | X | £ | Z |
| 51 | OBn | 4’-0Et | 0 |
| 62 | OBn | H | 0 |
| 63 | OBn | 4’-OBn | 0 |
| 64 | OBn | 4’-OBn | 0 |
| 65 | OBn | 4’-0Bn |
-42 CZ 299334 B6
Tabulka 6 (2. část)
| Příklad č. | X | £ | Z |
| 66 | OBn | 4’-OBn | |
| 66a | OBn | 4’-OBn | / |
| 67 | OBn | 4'-OBn | a |
| 68 | OBn | 4’-OBn | a |
| 69 | OBn | 4’-OBn | O |
| 70 | OBn | 4’-OBn | |
| 71 | OBn | 4’-OBn | |
| 71a | OBn | 4’-OBn | |
| 72 | OBn | 4’-F | 0 |
-43 CZ 299334 B6
Tabulka 6 (3. část)
| Příklad č. | X | Q. | Z |
| 72a | OBn | 4’-F | 0 |
| 72b | OBn | 4’-Cl | 0 |
| 73 | OBn | 3',4’-OCH:O- | 0 |
| 74 | OBn | 4'-O-iPr | 0 |
| 75 | OBn | 4’-CH3 | 0 |
| 76 | OBn | 3’-OBn | 0 |
| 77 | OBn | 3’-OBn | 0 |
| 78 | OBn | 4’-OBn,3’-F | 0 |
| 79 | OBn | 4’-OBn,3'-F | 0 |
-44CZ 299334 B6
Tabulka 6 (4. část)
| Příklad č. | X | Q | z |
| 80 | OBn | 3’-0Me | O |
| 81 | OBn | 4’-OCFj | 0 |
| 82 | OBn | 4’-OBn | HN—( |
| 83 | OBn | 4’-OBn | N M— |
| 84 | OBn | 3’-OMe | O |
Experimentální postup syntézy 3-methylaminoethoxyindolů - postup 6
Substituce bromidu
Ilustrováno jako příklad 63
5-benzyioxy-2-{4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-{2-piperidm-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol
Na roztok 3,2 g (5,0 mmol) produktu Příkladu 50 v 50 ml tetrahydrofuranu se působí 5,0 ml 15 (50 mmol) piperidinu a zahřívá na teplotu refluxu. Po 5 hodinách se reakční směs zahustí a zpracuje ethylacetátem, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu za použití gradientově eluce od roztoku ethylacetátu v hexanu od ethylacetátu. Vznikne 2,7 produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 93 až 95 °C.
Ή NMR (DMSO): 7,48 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,41 -2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47 - 1,42 (tn, 4H), 1,36- 1,32 (m, 2H);
Hmotové spektrum FAB 637 (M+H+).
-45 CZ 299334 B6
Alternativní postup syntézy Postup 6a
Substituce chloridů
Ilustrováno jako příklad 76
3-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol
Do roztoku 1,1 g (0,00953 mol) 5-benzyloxy-2-(3-benzyIoxyfenyl-l-[4-(2-chlorethoxy)benzyl]-3-methyl-lH-indolu (Příklad 58) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 ml (0,0112 mol) piperidinu a 0,93 g (0,0561 mol) jodidu draselného. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu -40 až -50 °C. Po chlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá 150 ml ethylacetátu a směs se třikrát promyje 100 ml vody. Organický roztok se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, zbytek se filtruje, odpařuje a po čištění vznikne 1,0 g produktu.
Teplota tání = 125 až 126 °C.
7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 - 3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56- 2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,14 (s,3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 636 M+;
CHN vypočteno pro C43H44N2O3 + 0,5 H2O.
Fyzikální vlastnosti sloučenin substituovaných aminem
Následující sloučeniny se připraví podle schématu 13 při zachování postupu 6, kromě příkladů 76 - 84, které se připraví podle postupu syntézy 6a
Příklad 61
5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl_ethoxy)-benzy 1]-1 H-indol Teplota tání = 188 až 191 °C 'HNMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J= 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41 -2,35 (m,4H), 2,14 (s,3H), 1,46, 1,40 (m, 4H), 1,38- 1,30 (m, 5 H);
Hmotové spektrum el m/z 574 (M+).
-46CZ 299334 B6
Příklad 62
5-benzyloxy-2-fenyl-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-l H-indol Olej;
'HNMR (DMSO): 7,50- 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 5H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s,2H), 3,90 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 2,81- 2,75 (m, 2H), 2,68- 2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8 H);
Hmotové spektrum el m/z 544 (M+).
Příklad 64
5-benzy loxy-2-(4-benzy loxyfeny l)-3-methyl-1 -[4-(2-azepan-1 -y l-ethoxy)-benzy 1]-1Hindol
Teplota tání = 106 až 107 °C 'HNMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H);
Hmotové spektrum FAB m/z 651 (M+H+).
Příklad 65
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diizopropylamino-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 148 až 150 °C 'HNMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36- 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H? J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz,
2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum FAB m/z 653 (M+H+).
Příklad 66
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1 -[4-(2-butylmethy lamino-1 -yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol
Teplota tání = 101 až 104 °C ’H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 8 H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12- 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz);
-47CZ 299334 B6
Hmotové spektrum el m/z 638 (M+).
Příklad 66a
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1-{4-dimethylamino)-ethoxy]-benzyl}-lHindol
Teplota tání = 123 až 124 °C
Příklad 67
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-(2-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-l H-indol
Teplota tání = 121 °C
Příklad 68
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-(3-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-l H-indol Teplota tání = 90 °C
Příklad 69
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-l H-indol Teplota tání = 98 °C 'HNMR (DMSO): 7,46 (d, 4 H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz,
2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97- 1,87 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,30- 1,20 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
Hmotové spektrum esl m/z 651 (M+l)+.
Příklad 70
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl_l-{4-[2-((cis)-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)ethoxy ]-benzyl}-1 H-indol Teplota tání = 106 až 107 °C ‘H NMR (DMSO): 7,46 (d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz,
2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60- 1,43 (m, 3H), 1,32 - 1,18 (m, 1H), 1,16- 1,06 (m, 1H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
-48CZ 299334 B6
Příklad 71
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(l,3,3-trimethyl-6-aza-bicyklo[3,2,l]okt-6-yl)-ethoxy]-benzyl}-l H-indol Teplota tání = 107 °C
Hmotové spektrum ESI m/z 705 (M+l)+
Příklad 71 a (1 S,4R)-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,1 ]-hept-2yl)-ethoxy]benzyl}-l H-indol (lS,2R)-2-aza-bicyklo[2,2,l]heptan použitý k substituci bromidem se připraví podle postupu syntézy popsaného v Syn. Comm. 26(3), 577-584 (19961).
Teplota tání = 95 až 100 °C 'H NMR (DMSO): 7,32 - 6,55 (m, 21H), 5,10- 4,90 (m, 6 H), 3,69 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7 H).
Příklad 72
5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-(2-azepan-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-l H-indol Olej;
'H NMR (DMSO): 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 8H); Hmotové spektrum el m/z 562 (M+).
Příklad 72a
5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-l H-indol Olej;
'HNMR(DMSO): 7,32 -6,53 (m, 16 H), 5,00 (s, 2H), 4,96(s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22 -3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,291,17 (m, 6 H).
Příklad 72b
5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperídin-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-l H-indol Olej;
-49CZ 299334 B6 'H NMR (DMSO): 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz,
2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,29 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 564 (M+).
Příklad 73
5-benzyloxy-2-[3,4-methylendioxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl)_ethoxy)benzyl]-l H-indol
Pěna;
'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4 H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,38- 1,28 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 574 (M+).
Příklad 74
5-benzy loxy-2-[4-izopropoxyfeny l)-3-methy 1-1 -[4_(2-piper idi η-1 -y 1 )-ethoxy)-benzy 1]-1Hindol
Pěna;
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40-2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3H), 1,50- 1,40 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,2 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 588 (M+).
Příklad 75
5-benzyloxy-2-[4-methylfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-l H-indol Olej;
'H NMR (DMSO): 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8 H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4 H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 2,45- 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50- 1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 544 (M+).
-50CZ 299334 B6
Příklad 77 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lHindol
Teplota tání = 103 až 105 °C 'H NMR (DMSO): 7,47- 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,11 - 7,35 (m, 7H), 7,32 - 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06- 7,03 (m, 1H),
6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 -6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8 H);
IR 3400,2900 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 650 (M+);
CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
Příklad 78
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
Teplota tání = 125 až 128 °C 'H NMR (DMSO): 7,50- 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7 H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J= 5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m,4H), 1,40-1,31 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 654 (M+);
CHN vypočteno pro C43H43FN2O3.
Příklad 79
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]— 1 H-indol
Teplota tání = 122 až 124 °C 'H NMR (DMSO): 7,50- 7,28 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4 H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,65 -2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,4 (m, 8H);
Hmotové spektrum el m/z 668 (M+);
CHN vypočteno pro C44H45FN2O3.
-51 CZ 299334 B6
Příklad 80
5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-l -[4-(2-piperidin-] -yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H— indol
Teplota tání = 86 až 87 °C 'H NMR (DMSO): 7,50- 7,49 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 4H), 7,24-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,00- 6,93 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4 H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,3 7 - 1,34 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 561 (M+);
CHN vypočteno pro C37H40N2O3 + 0,25 Η2Ο.
Příklad 81
5-benzyloxy-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4_trifluormethoxyfenyl)ÍH-Índol
Teplota tání = 107 až 108 °C 'H NMR (DMSO): 7,52 - 7,45 (m, 6 H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H),
3,95 - 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (d, 2H, J = 4,9 Hz);
IR 3400, 2900, 1600 cm“';
Hmotové spektrum el m/z 615 (MH+);
CHN vypočteno pro C37H37F3N2O3.
Příklad 82 (2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethyl)_ cyklohexylamin
Teplota tání = 87 až 90 °C 'H NMR (DMSO): 7,46 (dd, 4H, J = 6,9 Hz, 0,6Hz), 7,42 - 7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J= 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96- 1,19 (m, 5H);
Hmotové spektrum el m/z 650 (M+);
CHN vypočteno pro C44H46N2O4;
-52CZ 299334 B6
Příklad 83
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-methylpiperazin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}1 H-indol
Teplota tání - 88 až 91 °C 'HNMR (DMSO): 7,47 (m, 4H), 7,26-7,12 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10- 1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J= 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
Hmotové spektrum el m/z 652 (M+);
CHN vypočteno pro: C43H45N3O3.
Příklad 84 l-[4-(2-azepan-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol
Teplota tání = 103 až 105 °C 'H NMR (DMSO): 7,47- 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H), 7,32 - 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 7,13- 7,12 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,06- 7,03 (m, 1H),
6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H);
IR 3400, 2900 cm“':
Hmotové spektrum el m/z 630 (M+);
CHN vypočteno pro C44H46N2O3.
Výsledky a postupy syntézy sloučenin tabulky 11 (tabulka výsledků měření na estrogenních receptorech)
- 53 CZ 299334 B6
Tabulka 7
| Příklad č. | X | a | Z |
| 85 | H | H | o |
| 86 | H | 4’-OH | |
| 87 | OH | H | O |
| 88 | OMe | 4’-OH | O |
| 89 | OH | 4’-OMe | Ό |
| 90 | OMe | 4’-OMe | O |
| 91 | OMe | 4’-0Me | O |
| 92 | OH | 4’-0Et | o |
| 93 | OH | 4’-0Et | O |
| 94 | F | 4’-OH | o |
| 95 | OH | H | o |
| 96 | OH | 4’-0H | Ό |
| 97 | OH | 4’-OH | O |
| 98 | OH | 4’-OH | O |
-54CZ 299334 B6
Tabulka 7 (2. část)
Příklad č.
| 99 | OH | 4’-OH | O |
| 100 | OH | 4’-OH | / |
| 101 | OH | 4’-OH | |
| 102 | OH | 4’-OH | |
| 103 | OH | 4’-0H | |
| 104 | OH | 4’-OH | >- v |
| 105 | OH | 4’-OH | / N'x~~x |
| 106 | OH | 4’-OH | N— / |
| 107 | OH | 4’-OH | -O \_í |
OH
4’-0H
N
108
-55CZ 299334 B6
Tabulka 7 (3. část)
| Příklad δ. p JΩ | Z | ||
| 109 | OH | 4’-OH | tí |
| 110 | OH | 4’-OH | O- |
| 111 | OH | 4’-OH | tí |
| 112 | OH | 4’-OH | |
| 113 | OH | 4’-OH | t/ OH |
| 114 | OH | 4’-OH | |
| 115 | OH | 4’-OH | |
| 116 | OH | 4’-F | o |
| 117 | OH | 4’-F | O |
| 118 | OH | 3’-OMe,4’-OH | o |
| 119 | OH | 3’,4’-OCH.O- | o |
-56Tabulka 7 (4. část)
CL 299334 B6
| Příklad č. | 2 | a | z |
| 120 | OH | 4’-O-iPr | O |
| 121 | OH | 4’-0-iPr | O |
| 122 | OH | 4’-O-Cp | o |
| 123 | OH | 4’-CFj | o |
| 124 | OH | 4’-CHj | o |
| 125 | OH | 4’-Cl | o |
| 126 | OH | 2’,4’,-Dimethoxy | o |
| 127 | OH | 3’-OH | o |
| 128 | OH | 3’-OH | o |
| 129 | OH | 4’-OH,3’-F | o |
| 130 | OH | 4’-OH, 3’-F | O |
| 131 | OH | 3’-OMe | o |
| 132 | OH | 4’-OCF, | o |
Hydrogenace indolů obsahujících benzylether(y)
Postup 7 io Ilustrováno jako příklad 97
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy}-benzyl]-lH-indol-5-ol
Na suspenzi 1,1 g 10% palladia na aktivním uhlí v ethanolu se působí 2,2 g (3,4 mmol) roztoku 15 produktu Příkladu 63 ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu. Přidá se 6,0 ml (63 mmol) cyklohexadienu a reakční směs se 48 hodin míchá. Katalyzátor se filtruje přes Celit, reakční směs se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při gradientní eluci směsí
-57CZ 299334 Β6 methanolu a methylenchloridu od 1:19 do 1:10 za vzniku 0,8 g produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání = 109 až 113 °C.
*H NMR: 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,39 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46 - 1,45 (m,4H), 1,35 - 1,34 (m,2H);
IR (KBr): 3350 (br), 2920, 1620, 1510 cm’1;
Hmotové spektrum (EI) m/z 456.
Sloučeniny se eventuálně rozpustí v roztoku tetrahydrofuranu v ethanolu nebo v jiném vhodném rozpouštědle a hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku nebo v Parrově hydrogenačním zařízení. V mnoha příkladech se sloučeniny připraví jako kyselé adiční směsi. Postup přípravy hydrochloridů je uveden v postupu 8.
Postup 8
Volné báze 1,0 g produktu 97 po shora uvedené hydrogenaci umístěné ve velké reakční trubici se rozpustí ve 20 ml methanolu. Na tuto směs se působí 2,6 ml 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a pak 4,0 ml dejonizované vody. Reakční nádoba se částečně otevře k urychlení odpařování rozpouštědla. Po přibližně deseti minutách se začnou tvořit krystaly. Po 4 hodinách se roztok filtruje a krystaly se promyjí vodou. Vznikne 0,42 g bílých krystalů o teplotě tání 184 až 185 °C. Z matečné kapaliny se získá dalších 0,30 g bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 182 °C.
CHN vypočteno pro: C29H32N2O3 + HC1 + 1 H2O.
Sloučeniny lze připravit eventuálně jako kvartémí amoniové soli podle postupu přípravy produktu příkladu 107 (postup 9).
Postup 9
Příklad 107
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-olmethyljodid
V 18 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 0,8 g produktu Příkladu 97 a na vytvořený roztok se působí 2 ml methyljodidu. Roztok se hodinu zahřívá na teplotu refluxu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a podíl pevné látky se filtruje za vzniku 0,72 g jako krystalické pevné látky o teplotě tání 214 až 217 °C.
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + CH3I + 0,5 H2O.
Příklad 106
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l -[4-(2-dimethy 1-1 -yl-ethoxy)-benzyl]-1 H-indol-5-olmethyljodid
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 106 za použití produktu příkladu 100 jako počátečního materiálu o teplotě tání 245 až 250 °C.
-58CZ 299334 B6 'H NMR (DMSO): 9,66 (s, IH), 8,69 (s, IH), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, ÍH, J = 8,8 Hz),
6,84 (d, IH, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, IH, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H);
lR(KBr)3250, 1500, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 416 (M+);
CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 1,09 CH3I + 0,8 H2O.
Fyzikální vlastnosti výsledných sloučenin zbavených ochranných skupin
Následující sloučeniny jsou buď volné báze, hydrochloridové soli, nebo acetáty. Sloučeniny se připraví podle postupu 7 za použití odpovídajících benzyletherů jako prekurzorů. Pokud sloučenina uvedená v Tabulce 1 neobsahuje volnou funkční fenolovou skupinu, je nutné tuto sloučeninu zbavit benzylátu a nepostupovat podle postupu 7. Fyzikální vlastnosti těchto sloučenin (č.85, 9091) jsou ale také následně uvedeny.
Příklad 85
4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol}(hydrochlorid)
Teplota tání = 131 až 137 °C.
‘H NMR (DMSO): 10,33 (s, IH), 7,36- 7,38 (m, 6 H), 7,32 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4 H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,0 - 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3Η), 1,80 - 1,60 (m, 5 Η), 1,40 - 1,35 (m, 1H);
IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm ';
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 425 [M+HJ+;
CHN vypočteno pro C29H32N2O + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Příklad 86
4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-2-yl}-fenolhydrochlorid (hydrochlorid)
Teplota tání = 192 až 194 °C 'H NMR (DMSO): 10,28 (s, IH), 9,75 (s, IH), 7,51 - 7,49 (m, IH), 7,27 (dd, IH, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09- 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4 H), 5,20 (s,2H), 4,28 (t, 2H, J= 4,9 Hz), 3,50- 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40- 1,30 (m, IH);
IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm“1;
Hmotové spektrum el m/z 440 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32H2O2 + 1 HCI.
-59CZ 299334 B6
Příklad 87
3- methyl-2-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-l H-indol-5-ol (hydrochlorid) Teplota tání = 228 až 230 °C 'H NMR: 10,1 (brs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 -1,65 (m, 5 Η), 1,31 - 1,28 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 440 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O2 + 1HC1 + 0,33 H?O;
IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm'1.
Příklad 88
4- {5-methoxy-3-methyl-l-{4-[2-(piperidÍn-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-lH-indol-2-yl}-fenol Teplota tání = 87 až 90 °C 'H NMR (DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,16 (1H buried), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 2H);
IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 470;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 89
2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-(piperidin-l-yl)-ethoxy]-benzyl)-lH-indol-5-ol Teplota tání = 188 až 189 °C 'H NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,88, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,31 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 470;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Příklad 90
5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-benzyl]-l H-indol (hydrochlorid)
-60CZ 299334 B6
Teplota tání = 188 až 191 °C
Ή NMR (DMSO): 10,35 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H);
lR(KBr)2920, 1450, 1250 cm
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C31H38N2O3 + 1 HCI.
Příklad 91 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol (hydrochlorid)
Teplota tání = 161 až 163 °C ‘HNMR (DMSO): 10,65 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82- 1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H);
Hmotové spektrum el m/z 499 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3 + 1 HCI.
Příklad 92
2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidÍn-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol Teplota tání = 173 až 175 °C 'H NMR (DMSO): 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J= 6,8 Hz, J= 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,09 (s,3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H);
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 93 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol Teplota tání = 133 až 135 °C
-61 CZ 299334 B6 'H NMR (DMSO): 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J= 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,73 (s, 4h), 6,59 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J= 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8 H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 498 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3.
Příklad 94
4- {5-fluor-3-methy 1-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-benzy 1]-1 H-indo 1-2-y 1}-fenol (hydrochlorid)
Teplota tání = 223 až 225 °C 'H NMR (DMSO): 10,30 (br s, 1H), 7,27- 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 3,00- 2,85 (m, 2H), 2,14 (s,3H) 1,78- 1,70 (m, 4H), 1,67- 1,59 (m, 1H), 1,40- 1,26 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 458 (M+).
Příklad 95 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-fenyl-lH-indol-5-ol (hydrochlorid) Teplota tání = 203 až 204 °C 'HNMR (DMSO): 10,50 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50- 7,38 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,83 - 6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 3,21 -3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H);
Hmotové spektrum el m/z 454 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O7 + 1 HC1.
Příklad 96
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-pyrolidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol
Teplota tání = 105 až 110 °C
CHN vypočteno pro: C28H30N2O3 + 0,4 H>O;
H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J - 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4 H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80- 2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H);
IR (KBr) 3410 (br), 1620, 1510 cm';
-62 CZ 299334 B6
Hmotové spektrum (El) m/z 442.
Příklad 97
-[4-(2-azepan-l -yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 168 až 171 °C 'H NMR (DMSO): 10,11 (brs, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 7,15 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80- 6,77 (m, 5 H), 6,56 (dd, 1H, J - 8,8 Hz,
2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,67 - 1,48 (m, 4H);
IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610;
Hmotové spektrum FAB m/z 471 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H34N7O3 + 2,5 H2O + HCI.
Příklad 98
Acetát produktu příkladu 97
Sloučenina se připraví precipitací produktu příkladu 97 jako volných bází z acetonu a kyseliny octové.
Teplota tání = 174 až 178 °C.
Příklad 99 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol Teplota tání = 98 až 102 °C 'HNMR(DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz,
8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4 H), 2,08 (s,3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H);
IR 3400, 2900, 1250 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C3iH36N2O3 + 0,30 H2O.
Příklad 100
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 -[4-(2-dimethy 1-1 -y l-ethoxyý-benzyl]-1 H-indol-5-ol
-63CZ 299334 B6
Teplota tání = 95 až 105 °C
IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm'1; Hmotové spektrum el m/z 416 (M+);
CHN vypočteno pro C26H28N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 101
-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 —[4—(2—diethy 1— 1 -y l-ethoxy)-benzyl]-l H-indol-5-ol
Teplota tání = 100 až 107 °C
CHN vypočteno pro: C28H32N2O3 + 0,25 H2O;
'H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,80- 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz);
IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm'1;
Hmotové spektrum FAB 445 *(M+H+).
Příklad 102
-[4-(2-dipropylaminoethoxy)-benzy l]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 H-indol-5-ol Teplota tání = 83 až 86 °C 'H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,80- 2,63 (m, 2H), 2,59- 2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6 H, J = 7,3 Hz);
IR 3400, 2900, 1250;
Hmotové spektrum FAB m/z 473 (M+H+);
CHN vypočteno pro C3oH36N203 + 0,20 H2O.
Příklad 103
-[4-(2-dibutylaminoethoxy)-benzy l]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1 H-indol-5-ol
Pěna;
'H NMR (DMSO): 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78 - 6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3 Η), 1,3 8 - 1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6 H, J = 7,2 Hz);
-64CZ 299334 Β6
IR (KBr) 3400, 1450 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 501 (M+).
Příklad 104 l-[4-(2-diizopropylaminoethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyI-lH-indol-5-ol Teplota tání = 96 až 102 °C 'H NMR (DMSO): 9.64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz,
2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s,3H), 0,93 (d, 12H, 6,6 Hz);
IR (KBr) 3400 br, 2940, 1620 cm ';
Hmotové spektrum FAB m/z 473 (M+H+);
CHN vypočteno pro C30H36N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 105 l-{4-[2-(butylmethylamino)-ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol Teplota tání = 102 až 107 °C 'HNMR (DMSO): 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J - 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz);
IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 638 (M+).
Příklad 108
2- (4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-l H-indol3- ol
Teplota tání = 121 až 123 °C 'H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6.84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 2,09 (s,3H), 1,61 - 1,30 (m,4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d,3H,J = 5,l Hz);
IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm'1;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
-65CZ 299334 Β6
Příklad 109
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(3-methylpiperidin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-l H-indol— 5-ol
Teplota tání = 121 až 123 °C 'H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4 H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 5 H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz);
IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm1;
CHN vypočteno pro C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Příklad 110
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(4-methylpiperidin-l -yl)-ethoxy]-benzyl}-l H-indol— 5—ol
Teplota tání = 154 až 162 °C 'H NMR (DMSO): 10,00 (brs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz,
2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,35 (m, 4H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,61 - 1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz);
IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+H+);
CHN vypočteno pro Qo^N^ + HCI + 2H2O.
Příklad 111 l-{4-[2-(3,3-dimethylpiperidin_l-yl)-ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-]Hindol-5-ol
Teplota tání = 100 °C 'H NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, IH, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60- 2,50 (m,2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6 H);
Hmotové spektrum el m/z 484.
- 66 CZ 299334 B6
Příklad 112
1-{4-[2-(cis-2,6-dimethylpiperidin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl—
H-indol-5-ol
Teplota tání = 114 až 121 °C 'H NMR (DMSO): 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 - 6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, ío 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H),
1,78- 1,59 (m,3H), 1,29- 1,17 (m, 1H), 1,12-0,92 (m, 8H);
IR (KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm1;
Hmotové spektrum FAB m/z 485 (M+H+);
CHN vypočteno pro C31H36N2O3+ 0,1 aceton + 0,75 H2O.
Příklad 113
2-(4-hydroxyfenyl)-l-{4-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-methyl-lHindol-5-ol
Teplota tání = 80 až 90 °C 'H NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz,
8.6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15- 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,42- 1,28 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 472 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + 0,11 methylenchlorid
Příklad 114 (lS,4R)-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 125 až 130 °C 'HNMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4 H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz,
8.6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95 - 3,8 (m, 2H), 2,90- 2,70 (3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1 Η), 1,60 - 1,30 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2950, 1500;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 469 (M+H)+;
CHN vypočteno pro C30H32N2O3 + 0,34 EtOAc.
-67CZ 299334 B6
Příklad 115
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3,2,l]-okt-6-yl)ethoxy]-benzyl}-l H-indol-5-ol Teplota tání = 98 až 100 °C 'H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,78- 2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55- 1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11 - 1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H);
IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm’1;
Hmotové spektrum ESI m/z 525 (M+H+);
CHN vypočteno pro C34H40N7O3 + 0,5 H2O.
Příklad 116
2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 201 až 203 °C 'H NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,34- 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90- 6,70 (m, 5 H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,50 - 3,34 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5 H), 1,40 - 1,25 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 458 (M+);
CHN vypočteno pro C29H3iFN2O2 + 1 HCl.
Příklad 117 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol
Teplota tání = 181 až 184 °C 'H NMR (DMSO): 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50- 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86- 6,73 (m, 5 H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50- 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90- 1,70 (m, 4H), 1,68- 1,45 (m,4H);
IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 472 (M+);
CHN vypočteno pro C30H33FN2O2 + 1 HCl.
-68CZ 299334 B6
Příklad 118
2-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol-5-oI (hydrochlorid)
Teplota tání = 161 až 163 °C 'H NMR (DMSO): 10,12 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
6,85 - 6,79 (m, 8 H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80- 1,60 (m, 5H), 1,40- 1,25 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 486 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1HC1 + 1H2O;
IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm
Příklad 119
2-benzo-[l,3]dioxol-5-yl-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání - 122 až 125 °C 'H NMR (DMSO): 9,80 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = B,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80 - 6,75 (m, 6 H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,51 - 3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 484 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31N2O4 + HC1 + 0,26 H2O.
Příklad 120
2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl)-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 120 až 125 °C 'H NMR (DMSO): 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H,J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5 H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50- 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80- 1,60 (m, 5H), 1,40- 1,25 (m, 7H);
IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 498 (M+);
CHN vypočteno pro C32H38N2O3 + 1,0 HC1 + 0,70 H3O.
-69CZ 299334 B6
Příklad 121 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 120 až 125 °C 'H NMR (DMSO): 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26- 7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,85- 6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J= 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,50- 3,30 (m, 4H), 3,20- 3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz);
IR (KBr) 3400, 1500, 1250;
hmotové spektrum el m/z 512 (M+);
vypočteno pro C33H40N2O3 + 1,0 HC1 + 0,5 H2O.
Příklad 122
2-(4-cyklopenty loxyfeny l)-3-methyl-1 —[4—(2—piperidin—1 -yl)-ethoxy)-benzyl]-1 H-indol-5ol
Teplota tání = 121 až 135 °C 'H NMR (DMSO): 9,80 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86 -4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,50- 3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s,3H), 1,98- 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,56 (m, 11H), 1,41 -1,29 (m, 1H);
IR (KBr) 3400,2920, 1620 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 524 (M+);
CHN vypočteno pro C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Příklad 123
3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-lH-indol-5-ol
Teplota tání = 174 °C 'H NMR (DMSO): 8,8 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H);
IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm1;
Hmotové spektrum el m/z 508 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31F3N2O2 + 0,25 H2O.
-70CZ 299334 B6
Příklad 124
3-methy 1-1 —[4—<2—p i peridin-1 -y l-ethoxy)-benzyl]-2-p-toly 1-1 H-indol-5-ol
Teplota tání = 162 až 164 °C 'H NMR (DMSO): 8,70 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7 H), 2,10 (s, 3H), 1,50- 1,40 (m, 4H), 1,48- 1,35 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1200;
Hmotové spektrum el m/z 454 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O2.
Příklad 125
2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 161 až 164 °C 'H NMR (DMSO): 10,12 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29- 4,22 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 4H), 2,97- 2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H),
1,83 - 1,61 (m, 5H), 1,37 - 1,25 (m, 1H);
Hmotové spektrum el m/z 475 (M+);
CHN vypočteno pro C29H31CIN2O2 + HC1 + 0,25 H2O.
Příklad 126
2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol Teplota tání = 85 až 92 °C 'H NMR (DMSO): 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 Hz,
8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,30 (m, 2H);
IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250;
Hmotové spektrum el m/z 500 (M+);
CHN vypočteno pro C3|H36N2O4 + 0,05 methylenchlorid
-71 CZ 299334 Β6
Příklad 127
2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol Teplota tání = 115 až 118 °C 'HNMR(DMSO): 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J = 8, 1Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94- 3,91 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 2,57- 2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,34 - 1,33 (m, 2H);
IR(KBr)3400, 2900 cm·';
Hmotové spektrum el m/z 456 (M+);
CHN vypočteno pro C29H32N2O3 + 1,0 H2O.
Příklad 128
-[4-(2-azepan-1 -y l-ethoxy)-benzyl]-2-(3-hydroxyfeny l)-3-methyl-1 H-indol-5-ol Teplota tání = 94 až 97 °C 'HNMR (DMSO): 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27-7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07-7,04(d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8 H), 6,59 - 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54 - 1,50 (m, 8 H);
IR 3400, 2900 cm
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+);
CHN vypočteno pro C3oH34N203 + 0,75 H?O + 0,23 ethylacetát
Příklad 129
2-(3-fluor-A-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5ol
Teplota tání = 117 až 119 °C ‘HNMR (DMSO): 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J= 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 475 (M+);
CHN vypočteno pro C29H3iFN2O3.
Příklad 130
2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-t-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol
-72CZ 299334 B6
Teplota tání = 88 až 91 °C 'HNMR(DMSO): 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12 -6,94 (m, 4H), 6,80(d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 8 H);
Hmotové spektrum el m/z 488 (M+);
CHN vypočteno pro C30H33FN2O3.
Příklad 131
2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol Teplota tání = 120 až 123 °C 'H NMR (DMSO): 8,76 (s, 1H), 7,42 - 7,46 (t, 1H, J - 7,9 Hz), 7,12 - 7,09 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,99- 6,92 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63 - 6,60 (dd, 1H, J= 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96- 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35- 1,34 (m, 2H);
IR 3400,2950, 1600 cm'1;
Hmotové spektrum el m/z 471 (M+);
CHN vypočteno pro C30H34N2O3.
Příklad 132
3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-y l-ethoxy )-benzy l]-2-(4-trifluormethoxyfeny l)-1 H-indo l-3-o I Teplota tání = 122 až 125 °C 'HNMR(DMSO): 8,80 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,17-7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95 - 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,59- 2,55 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47 - 1,44 (m, 4H), 1,36 - 1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz);
IR 3400, 2900, 1600 cm ';
Hmotové spektrum el m/z 525 (M+);
CHN vypočteno pro C30H3T3N2O3 + 0,25 H?O.
Postup přípravy a fyzikální vlastnosti sloučenin substituovaných chlorem, ethylem nebo kyanoskupinou na 3-pozici indolu.
- 73 CZ 299334 B6
Tabulka 8
| Příklad č. | X | Q | Z |
| 133 | a | H | Ό |
| 134 | Cl | H | Ό |
| 135 | a | H | O |
| 136 | a | CHj | o |
| 137 | Et | H | o |
| 138 | CN | H | Ό |
| 139 | CN | H | O |
Syntéza 3-chlor-analogů č. 133-136
Schéma 14 io Syntéza 3-chlorindolu
-74CZ 299334 B6
CASW51145-58-5] R = H nebo CH3 příklad 140 - R = H
OBn
Příklad 143 - R = CH3
Příklad 140
Příprava hydrazonu
V roztoku 63,0 g (280,0 mmol) 4-benzyloxyacetofenonu (CAS č.54696-05-8) v 800 ml čistého ethanolu se smíchá 50,0 g (233,4 mmol) 4-benzyloxyfenylhydrazinu (CAS č.51145-58-5). Do reakčního roztoku se přidá katalytické množství (5 kapek) kyseliny octové. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Kondenzovaný produkt z horkého roztoku tuhne během zahřívání. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti. Požadovaný produkt se sebere vakuovou filtrací za vzniku 85 g (86 %) světle žluté pevné látky o teplotě tání 165 až 174 °C.
'HNMR (DMSO): 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 422 (M+).
Příklad 141
Příprava indolu z hydrazonu:
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indol
Reakční nádoba se naplní 10,0 g (23,7 mmol) N-(4-benzyloxyfenyl)-N'-[l-(4-benzyloxyfenyl)-ethyliden]-hydrazinu (č. 140), 8,06 g (59,17 mmol) chloridu zinečnatého a 70 ml kyseliny octové. Reakční nádoba se 20 minut zahřívá na teplotu 105 °C. Během zahřívání se průběh reakce opatrně sleduje TLC k určení vyčerpání počátečního materiálu. Průběh reakce lze sledovat podle tuhnutí produktu během zahřívání reakčního roztoku. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti, čímž se získá další porce produktu. Směs se vlije do dělící nálevky obsahující 100 ml etheru a 200 ml vody, která se energicky protřepává. Nerozpustný zbytek jako požadovaný produkt v etherové vrstvě se sebere vakuovou filtrací. Produkt se dále čistí rozetřením v etheru za vzniku 4,4 g (46 %) světle šedé pevné látky. Teplota tání = 202 až 204 °C.
'H NMR (DMSO): 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 4H), 7,45 - 7,27 (m, 6 H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H);
IR 3420, 3000, 1625 cm1;
-75 CZ 299334 B6
Hmotové spektrum el m/z 405 (M+);
CHN vypočteno pro C2SH23NO2 + 0,40 H2O.
Příklad 142
Chlorinace indolu:
5-benzyloxy-3-chlor-2-(4-benzyloxyfenyl)-l H-indol
Reakční nádoba se naplní 8,0 g (20,0 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indolu (č. 141) a 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C a přidá se 2,9 g (22 mmol) n-chlorsukcinimidu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C. Reakční směs se pak promyje 10% roztokem siřičitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Do vytvořené hnědé pevné látky se přidá methanol a směs se 15 minut míchá. Pevný produkt se filtruje za vzniku 6,8 g žlutohnědé pevné látky s výtěžkem 78 % o teplotě tání 157 až 160 °C.
'HNMR (DMSO): 11,5 (s, IH), 7,80 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,42- 7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, IH, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, IH, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 439 (M+).
Příklad 143
5-benzy loxy-3-ch lor-2-(2-methy 1-4-benzy loxy feny 1)-1 H-indol
Tento indol se vyrobí stejně jako indol č. 142.
'H NMR (DMSO): 11,34 (s, IH), 7,48 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,24 (m, 8 H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, IH, J= 8,4 Hz, J= 2,6 Hz), 6,88 (dd, IH, J = 8,8 Hz,
J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 453 (M+).
Příklad 144
Alkylace indolu:
ethylester (4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlorindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-acetátu
Sloučenina se připraví podle postupu ethylesterů 3-methylindolacetátů popsané v postupu 3.
Teplota tání = 90 až 94 °C 'HNMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 9H), 7,14. (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, IH, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 631 (M+).
-76CZ 299334 B6
Příklad 145
Redukce produktu příkladu 144:
2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlorindol-l-yl-methyl]-fenoxy}-ethanol
Tato reakční směs se připraví podle postupu syntézy 3-methylindolů popsané v postupu 4. Sloučenina se nečistí a neurčuje, ale použije se jako taková v následujícím postupu syntézy.
Příklad 146
Bromace produktu příkladu 145:
benzy!oxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]—3—chlor-1 H-indol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu syntézy 3-methylindolů popsaného v postupu 6 o teplotě tání 155 až 158 °C.
'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H),
5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J - 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,3 Hz);
Hmotové spektrum el m/z: 651 (M+).
Příklad 147
Substituce produktu příkladu 146 piperidinem:
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlor-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu syntézy 3-methylindolů popsaného v postupu 6 za použití piperidinu, který substituuje bromid.
Teplota tání 96 až 98 °C.
'H NMR (DMSO): 7,45 (d, 4 H, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 9 H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H),
5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 1,48-1,39 (m,4H), 1,38- 1,31 (m, 2H).
Příklad 148
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlor-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-l H-indol
Reakce se provede podle shora uvedeného postupu, kde se jako substituční amin použije hexamethylenamin.
Teplota tání = 94 až 97 °C.
- 77 CZ 299334 B6 'Η NMR (DMSO): 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J - 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H),
5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63 - 2,59 (m, 4H), 1,58 - 1,44 (m, 8H);
Hmotové spektrum el m/z 671 (M+).
Příklad 149
5-benzyloxy-2-(2-methyl-4-benzyloxyfenyl)-3-chlor-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol
Sloučenina se připraví podle postupu přípravy sloučeniny příkladu 147.
Olej;
1H NMR (DMSO): 7,50 - 7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H),
1,44- 1,40 (m, 4H), 1,38- 1,34 (m, 2H).
Příklad 133
3-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu přípravy sloučeniny příkladu 134.
Teplota tání = 233 až 235 °C 'H NMR (DMSO): 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7 H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H,
J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H);
IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm“';
Hmotové spektrum el m/z 462 (M+);
CHN vypočteno pro C27H27CIN2O3 + 1 HCI + 0,75 H2O.
Příklad 134
Odstranění benzyletherů:
3-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Benzylethery se odstraní podle postupu popsaného pro přípravu 3-methylindolů popsaného v postupu 7. Tato sloučenina se pak přemění na hydrochlorid podle postupu 8.
Teplota tání = 207 až 209 °C.
- 78CZ 299334 B6 'HNMR (DMSO): 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, lh), 7,26 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,81-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 - 3,37 (m, 4H), 3,00- 2,85 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m,5H), 1,41-1,26 (m, 1H);
IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm“';
Hmotové spektrum el m/z 476 (M+);
CHN vypočteno pro C2SH29CIN2O3 + HCI + 1,5 H2O.
Příklad 135
3-chlor~2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Produkt se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 134.
Teplota tání = 196 až 198 °C 'H NMR (DMSO): 10,10 (brs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84- 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 - 3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,65 - 1,46 (m, 4H);
Hmotové spektrum el m/z 491 (M+);
CHN vypočteno pro C29H31C1N2O3 + 1 HCI + 0,37 H2O;
IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125.
Příklad 136
3-cb lor-2-(4-hydroxy-2-methy Ifeny 1)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy )-benzyl]-1 H-indol-5ol (hydrochlorid)
Produkt se připraví podle postupu přípravy produktu příkladu 134, ale sloučenina se nepřeměňuje na hydrochlorid.
Pěna;
'H NMR (DMSO): 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,78- 6,65 (m, 7H), 5,06- 4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2.62 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H); Hmotové spektrum el m/z 490 (M+);
IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm';
CHN vypočteno pro C29H3iC1N2O3 + 1,0 H2O.
Syntéza 3-ethylindolanalogů (č.137)
-79CZ 299334 B6
Sloučenina se připraví přesně podle postupu shora uvedené přípravy 3-methylindolů, znázorněné postupy 2-8. Jedinou odlišností je počáteční materiál 4'-(benzyloxy)-butyrofenon CAS č.226945-71-1 namísto 4'-(benzyloxy)-propiofenonu.
Fyzikální vlastnosti meziproduktů jsou následující:
Příklad 150
5-benzyloxy-2-(4-benzy loxyfenyl)-3-ethy 1-1 H-indol
Teplota tání = 101 až 108 °C
Hmotové spektrum el m/z 433 (M+).
Příklad 151
Ethylester {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-indol-l-yl-methyl]-fenoxy}octové kyseliny
Teplota tání - 72 až 75 °C
Hmotové spektrum el m/z 625 (M+).
Příklad 152
Ethylester 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-indol-l-yl-methyl]-fenoxy}octové kyseliny
Teplota tání = 105 až 113 °C
Hmotové spektrum el m/z 583 (M+).
Příklad 153 benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-ethyl-l H-indol Teplota tání = 140 (za rozkladu)
Hmotové spektrum el m/z 647, 645 (M+, přítomnost Br).
Příklad 154
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol
Teplota tání = 92 až 96 °C
Hmotové spektrum el m/z 650 (M+H);
-80CZ 299334 B6
Ή NMR (DMSO): 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4H), 2,40 - 2,33 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Příklad 137
2-(4-hydroxyfenyl)-3-ethyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lH-indol-5-ol (hydrochlorid)
Teplota tání = 160 až 164 °C 'H NMR (DMSO): 9,78 (br s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,45 - 3,38 (m, 5H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1,83 - 1,59 (m, 5H), 1,41-1,28 (m, 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz);
IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 470 (M+);
CHN vypočteno pro C3oH34N203 + HC1 + 1,5 H2O.
Schéma 15
Příprava 3-kyano-indolů
BnO.
OBn 1-C!SO,NCO
2-Et3N
BnO,
OBn •O
HO ,CI SOBr3, THF
Příklad 156
NaH. DMF
CAS# [1Π728-87-1]
Shora popsáno
-81 CZ 299334 B6
Příklad 155
5-benzyloxy-3-kyano-2-(4-benzy loxyfenyl)-1 H-indol
V reakční nádobě se směs 5,90 g (14,6 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indolu (č.141) a 90 ml methylenchloridu zchladí na teplotu 0 °C (počáteční materiál není úplně rozpuštěn v methylenchloridu). Za stálého energického míchání se po kapkách během 45 minut přidá roztok 2,26 g (16,0 mmol) chlorsulfonylizokyanátu ve 25 ml methylenchloridu. Reakce probíhá 2 hodiny při teplotě 0 °C, za sledování chromatografií na tenké vrstvě TLC vytvoření nerozpustného N-chlorsulfonylamidového meziproduktu. Následně se po kapkách během 45 minut přidá při teplotě 0 °C 1,47 g (14,6 ml) triethylnitritu ve 25 ml methylenchloridu. Nerozpustný zbytek se rozpustí v rozpouštědle (triethylnitritu) k ukončení reakce. Reakce probíhá další 1 hodinu při teplotě 0 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce lze sledovat podle vytvoření produktu jako nerozpustné pevné látky. Rozpouštědlo se stripuje a pevný zbytek se čistí rozetřením s methanolem za vzniku 4,0 g (63,8 %) produktu o teplotě tání 238 až 242 °C.
'H NMR (DMSO): 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55 - 7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 430 (M+).
Příklad 156
4-(2-chlorethoxy)-benzylbromid
Do roztoku 6,4 g (34,31 mmol) 4-(2-chlorethoxy)-benzylalkoholu CAS č. 111728-87 v 100 ml dioxanu se při teplotě 0 °C pomalu přidá 7,13 g (34,31 mmol) thionylbromidu. Reakce probíhá 5 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 200 ml etheru a lx se promyje 30 ml vody, 2x 25 ml hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci 15% roztokem ethylacetátu v hexanu za vzniku 5,0 g (58 %) požadovaného produktu o teplotě tání 64 až 66 °C.
'H NMR (DMSO): 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2 H, J = 5,27 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 248 (M+).
Příklad 157 benzyloxy-2-(4-benzy loxyfenyl)-1 -[4_(2-chlorethoxy)-benzy l]-3-kyano-1 H-indol
V reakční nádobě se rozpustí 2,86 g (6,64 mmol) 3-kyanoindolu (příklad 155) v 25 ml dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se pomalu přidá 191,2 mg (8 mmol) hydridu sodného. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C. V oddělené reakční nádobě, obsahující roztok 1,81 g (7,28 mmol) 4-(2-chlorethoxy)-benzylbromidu (č.156) v 15 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C zpracuje shora uvedená reakční směs, ke které se stříkačkou pomalu přidá roztok indolového anionu. Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C, a pak se 1 hodinu nechá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním několika kapek vody. Reakční směs se rozdělí mezi 2x 100 ml ethylacetátu a 80 ml vody. Organický extrakt se promyje 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí rozetře-82CZ 299334 B6 ním s etherem za vzniku 2,80 g (70,4 %) produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C.
'H NMR (DMSO): 7,53 - 7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4 H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 598 (M+).
Příklad 158
Substituce atomu chloru piperidinem a hexamethylenaminem byla provedena jako v postupu 6, produkt z příkladu 157 byl použit jako výchozí látka.
5-benzy loxy-2-(4—benzy loxyfeny l)-3-kyano-1—[4—(2—piperidin— 1 -y l-ethoxy)-benzyl]-1Hindol
Teplota tání 148 až 150 °C, 'H NMR (DMSO): 7,54 - 7,30 (m, 13 H), 7,25 - 7,18 (m, 3 H), 6,98 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84 - 6,74 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,94 (t, 2 H, 5,9 Hz), 2,55 (t, 2 H, 5,7 Hz), 2,35 (bs, 4 H), 1,50- 1,40 (m, 4 H), 1,38 - 1,25 (m, 2 H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm1; MS FAB 648 [M+H]+.
Příklad 159
5-benzy loxy-2-(4-benzy loxyfenyl)-3-kyano-1-[4-(2-azepan-1-ylethoxy)benzyl]-1 H-indol 'H NMR (DMSO): 8,60 (br s, 1 H), 7,60 - 7,28 (m, 12 H), 7,25 - 7,16 (m, 3 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88 - 6,75 (m, 4 H), 5,35 (s, 2 H), 5,17 (s, 4 H), 3,92 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,08 - 3,00 (m, 2 H), 2,77 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 1,78 - 1,68 (m, 2 H), 1,60-1,40 (m, 4 H); MS el m/z 661 (M+).
Benzylethery v příkladech 138 a 139 byly připraveny postupem 7 a převedeny na hydrochloridy způsobem 8.
Příklad 138
5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy (-benzyl J-1 H-i ndol-3karbonitril (hydrochlorid)
Teplota tání = 173 až 175 °C.
'H NMR (DMSO): 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H);
IR 3400, 2200, 1250 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 467 (M+);
CHN vypočteno pro C29H29N3O3 + 1,0 HC1 + 1,0 H2O.
-83CZ 299334 B6
Příklad 139 l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lH-indol-3-karbonitril (hydrochlorid)
Teplota tání = 160 až 163 °C 'H NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, ío 8,8 Hz), 7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4 H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H); IR 3300,2200, 1250 cm’1;
Hmotové spektrum el m/z 481 (M+);
CHN vypočteno pro C30H31N3O3 + 1 HC1 + 1 H^O.
Estery indolu 97 a 98
Tabulka 9
Příklad č.
| ri iwau v. | a | Z |
| 160 | Et | 0 |
| 161 | t-Bu | 0 |
| 162 | t-Bu | Ό |
Postup 9
Příklad 162 di-pivalát-ester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-lHindol-5-olu
-84CZ 299334 B6
Volné báze produktu Příkladu 97 se použijí jako počáteční materiál syntézy. Na roztok 1,0 g (2,5 mmol) produktu Příkladu 97 v 20 ml methylenchloridu se působí 0,7 g (6,3 mmol) diizopropylethylaminu a katalytickým množstvím DMAP. Reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C, působí se na ní 0,7 ml (5,6 mmol) pivaloylchlorid, nechá se zahřát k teplotě místnosti a přes noc se míchá. Reakční směs se zpracuje zředěním methylenchloridem a promytím vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se roztok zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí methanolu a methylenchloridu v poměru 1:19 za vzniku požadovaného materiálu jako 1,08 g oranžové pěny. Tento materiál se pak zpracuje 15 ml ethylacetátu a na směs se působí 2,5 ml 1M roztoku kyseliny ío chlorovodíkové v ethylacetátu. Do roztoku se přidá hexan do zakalení roztoku. Produkt precipituje jako hydrochloridová sůl. Tento materiál se nechá krystalizovat z roztoku ethylacetátu v hexanu za vzniku 0,42 g čistého výsledného produktu o teplotě tání 182 až 185 °C.
CHN vypočteno pro C39H48N2O5 + HCI + 0,25 H2O.
Příklad 160 di-propionát l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol20 5-olu (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu syntézy produktu Příkladu 162, kde se jako počáteční materiál použije produkt Příkladu 98 a jako acy lační činidlo se použije propionylchlorid.
Teplota tání = 170,5 až 172 °C.
CHN vypočteno pro C36H42N2O5 + HCI + 0,75 H2O;
Hmotové spektrum FAB 605 (M+Na)+.
Příklad 161 di-pivalát l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-535 olu (hydrochlorid)
Sloučenina se připraví podle postupu syntézy produktu příkladu 162, kde se jako počáteční materiál použije produkt příkladu 98.
Teplota tání = 143 až 151 °C;
CHN vypočteno pro C40H50N2O5 + HCI + 0,75 H2O.
-85CZ 299334 B6
Schéma 16
Příprava produktu 166
Cl Cl
Příklad 163a příklad 163b
A V
A //
o.
Příklad 166
o.
Příklad 165
Ilustrováno jako příklad 166
Příklad 166
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[3-piperidin-l-yl)-propoxy]-benzyl}-lH-indol-5-ol
Výsledná sloučenina se připraví schématu 16 a podle níže uvedeného postupu:
Postup 11
Příklad 163a
4-(3-chlorpropoxy)-benzylalkohol
Na roztok 10 g (80,5 mmol) 4-hydroxybenzylalkoholu CAS č.623-05-2 v 70 ml ethanolu se působí 16,0 g (100 mmol) 1,3-bromchlorpropanu a 5,0 g (89 mmol) hydroxidu draselného a pak se 2 hodiny refluxuje. Roztok se zchladí a filtruje, a pak se filtrát zahustí. Zahuštěný zbytek se zpracuje etherem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 3:7 za vzniku 11,6 g produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 65 °C.
'H NMR (DMSO): 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, IH, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 200.
Postup 12
Příklad 163 b
4-(3-chlorpropoxy)-benzylbromid
Roztok 10,6 g (52,8 mmol) 4-£3-chlorpropoxy)-benzylalkoholu (Příklad 162) v 0,125 1 dioxanu se zchladí na teplotu 0 °C a na reakční roztok se po kapkách působí 12,0 g (58,0 mmol) thionylbromidu. Po 10 minutách je reakce ukončena. Dioxanový roztok se zředí ethyletherem, promyje
-87CZ 299334 Β6 se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad síranem hořečnatým. Produkt se zahustí za vzniku 15 g oleje.
'H NMR (DMSO): 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz);
Hmotové spektrum (FAB) 266 (M+H+).
Postup 13
Příklad 164
5-benzy loxy-2-(4~benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-chlorpropoxy)benzyl]-3-methy 1-1 H-indol
Roztok 6,5 g (15,5 mmol) 5-benzyloxy-2-(4—benzyloxyfenyl)-3-methyl-lH-indolu (Příklad 7) v 60 ml dimethylformamidu se zchladí na teplotu 0 °C. Na roztok se působí 0,68 g (17,0 mmol) hydridu sodného a 20 minut se míchá. Pomalu se přidá 10 ml roztoku 4-(3-chlorpropoxy)benzylbromidu (Příklad 163) v dimethylformamidu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Na zahuštěný zbytek se působí methanolem za vzniku sraženiny, 5 g požadovaného produktu jako bílé pevné látky o teplotě tání 130 až 132 °C.
Postup 14
Příklad 165
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)_l-[4-(3-píperidin-l-yl-propoxy)-benzyl]-3-methyl-lHindol
Roztok 3g (5,1 mmol) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-chlorpropoxy)benzyl]-3methyl-lH-indolu (Příklad č. 164), 2,5 g (15,3 mmol) jodidu draselného a 3,0 ml (30,6 mmol) piperidinu se 18 hodin zahřívá v 30 ml DMF při teplotě 100 °C. Reakční směs se zpracuje vlitím do vody a extrakcí ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se zahustí na olej a produkt se precipituje přidáním methanolu. Produkt se získá jako bílá pevná látka o teplotě tání 104 až 106 °C.
'H NMR (DMSO): 7,47 (d, 4 H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4 H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4 H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz). 2,35 - 2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 4H), 1,40-1,41 (m, 2H);
Hmotové spektrum el m/z 650.
Postup 15
Příklad 166
2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)-propoxy]-benzyl}-lH-indol-5-ol
-88CZ 299334 B6
Roztok 2,35 g 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-piperidin-l-yl-propoxy}-benzyl]3-methyl-lH-indolu (Příklad 165) v 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml ethanolu se přidá do 23 g
10% palladia na aktivním uhlí. Přidá se 10 ml cyklohexadienu a reakční směs se nechá 18 hodin míchat při teplotě místnosti. Katalyzátor se filtruje přes celit, reakční směs se zahustí a vytvořený zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí dichlormethanu a methanolu v poměru
4:1 za vzniku 0,8 g produktu jako bílé pěny o teplotě tán 125 až 130 °C.
'H NMR: 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, ío 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 2H), 2,62 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s,3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,55 -1,43 (m, 4H), 1,42 - 1,30 (m, 2H);
IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm'1:
Hmotové spektrum el m/z 470.
Syntéza produktu příkladu 167 a 168
Tabulka 10
-89CZ 299334 B6
Schéma 17
Schéma syntézy produktů příkladů č. 167 a 168
CAS #(121-33-5]
Syntéza produktu příkladu č. 167
2-(4-hydroxyfenyI)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-lHindol—5—ol
Příklad 169 ethylester(4-formyl-2-methoxyfenoxy)-octové kyseliny
Reakční nádoba obsahující 20 g (0,13 mol) vanilinu, 28,4 g (0,17 mol) ethylbromacetátu, 32,7 g (0,24 mol) uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti. Acetonový podíl se stripuje a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Organický podíl se zahustí a pevná látka se rozetře se směsí hexanů za vzniku 28,4 g produktu Příkladu 169.
Teplota tání = 56 až 59 °C.
'H NMR (DMSO): 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
- 90CZ 299334 B6
Hmotové spektrum el m/z 238 (M+);
CHN vypočteno pro C12H14O5.
Příklad 170 ethylester (4-chlormethyl-2-methoxyfenoxy)-acetátu
Roztok 28,8 g (0,119 mol) produktu Příkladu 169 v 600 ml směsi ethylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1 se působí 2,25 g (0,06 mol) borhydridu sodného při teplotě 0 °C a 45 minut se míchá. Rozpouštědlo se odpařuje, reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku 14,2 g (0,059 mol) produktu jako oleje, který se rozpustí ve 140 ml tetrahydrofuranu a zchladí se na teplotu 0 °C. Na roztok se pak po kapkách působí přidáním 7,37 g (0,062 mol) thionylchloridu. Po 1 hodině se reakění směs vlije do 400 ml vody a roztok se extrahuje etherem. Etherový podíl se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se vytvořený zbytek čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:19. Jako produkt se získá 10,5 g bílé pevné látky o teplotě tání 64 až 66 °C.
'HNMR (DMSO): 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J= 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J ==2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 258 (M+);
CHN vypočteno pro C12H15CIO4.
Příklad 171 ethylester {2-methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]fenoxyj-acetátu
Alkylace indolu (č. 7) se provede podle postupu 3 za použití produktu příkladu 170 jako elektrofilu.
Teplota tání = 120 až 123 °C 'H NMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H),
5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
Hmotové spektrum el m/z 641 (M+).
Příklad 172
2-{2-methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylindol-l-yl-methyl]-fenoxy}ethanol
Redukce esteru 171 se provede podle postupu 4 o teplotě tání 86 až 90 °C.
-91 CZ 299334 B6 1H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H),
5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s,3H), 2,15 (s, 3 H);
Hmotové spektrum el m/z 599 (M+).
Příklad 173
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-lHindol
Konverze alkoholu (příklad č. 172) na bromid se připraví podle postupu 5
Teplota tání = 150 až 152 °C 'H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4 H),
5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
Hmotové spektrum el m/z 661 (M+).
Příklad 174
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-l H-indol
Substituce bromidu piperidinem se provede podle postupu 6.
'H NMR (DMSO): 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H),
5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H) 2,45-2,30 (bs, 4 H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40- 1,35 (m, 2H);
Hmotové spektrum FAB m/z 667 (M+H+).
Příklad 175
5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[2-methoxy-4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-l H-indol
Syntéza se provede podle syntézy produktu Příkladu 174, kde se použije hexamethylenamin.
Pěna;
'HNMR (DMSO): 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18- 7,10 (m, 3H), 5,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz),
6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H),
5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85 - 2,70 (bs, 2H), 2,70 - 2,55 (s, 4H), 2,10 (s,3H), 1,60-1,15 (m, 8H);
Hmotové spektrum FAB m/z 681 (M+H+).
-92CZ 299334 Β6
Příklad 167
2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-lHindol-5-ol
Sloučenina Příkladu 173 se hydrogenuje transferovou hydrogenací podle postupu 7. Sloučenina se připraví jako hydrochloridová sůl, která se rozpustí v etheru a na roztok se působí 1,2 ekv. IN roztoku etheru v kyselině chlorovodíkové (obměna postupu 8).
Teplota tání = 123 až 127 °C.
'H NMR (DMSO): 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, IH, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5 H), 1,35 (m, 1H);
IR 3500, 1500, 1275 cm’1;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 487 (M+H)+.
CHN vypočteno pro C30H34N2O4 + 1 HCI + 1,0 H2O.
Příklad 168
2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-l H-indol— 5-ol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu příkladu 167.
Teplota tání = 142 až 146 °C;
'HNMR(DMSO): 10,36(s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m,4H), 1,55 (m, 4H);
IR(KBr)33OO, 1500, 1270, 1200 cm'1;
Hmotové spektrum (+) FAB m/z 501 (M+H)+;
CHN vypočteno pro C3|H36N2O4 + 1,0 HCI + 0,12 CH3OH.
Biologické sledování
Postup 16
Stanovení in vitro vazby na estrogenní receptory
Příprava receptorů
Na 150 mm2 kultivačních plotnách se pěstovaly CHO buňky s expresí estrogenních receptorů v živném prostředí stávajícího se z DMEM + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem
-93CZ 299334 B6 ve stripovaném fetálním hovězím séru. Plotny se dvakrát promyjí PBS a jedenkrát 10 mM roztokem Tris-HCl o pH 7,4 a 1 mM roztokem EDTA. Buňky se sklidí seškrábáním povrchu a buněčná suspenze se umístí na led. Buňky se rozbijí ručním homogenizátorem s dvěmi desetisekundovými nárazy. Hrubý preparát se 20 minut centrifuguje při zatížený 12.000 g, a následně 60 minut při zatížení 100.000 g za vzniku cytosolu zbaveného ribozomů. Cytosol se pak zmrazí a uloží se při -80 °C. Koncentrace bílkovin v cytosolu se určí BCA procedurou aje vztažena na standardní protein.
Podmínky zkoušky vazby
Kompetiční vazba se provede na polystyrénové plotně s 96 prohlubněmi, který váže méně než 2,0 % celkové dávky [Ή]-17-estradiolu. Každé měření se provádí třikrát. Do každé prohlubně se umístí 100pg / 100μ1 přípravku obsahujícího receptory. V předběžném kompetičním testu, ve kterém se testuje 100 a 500 násobný kompetitor se použije pouze 0,8 nmol [3H]—17-estradiolu. Do úvodní kompetice se přidá saturační dávka 2,5 nmol [3H]-17-estradiolu a kompetitor (nebo pufr) v objemu 50 μΐ. Plotny se inkubují 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci inkubační doby se do každé prohlubně přidá 150 μΐ ledem chlazeného 5% aktivního uhlí obaleného 0,05% 69 K dextranem. Plotna se ihned 5 minut centrifuguje při přetížení 99g a při teplotě 4 °C. K scintilačnímu měření se odebere 200 μΐ supematantového roztoku. Vzorky se odečítají do 2 % nebo 10 minut. Protože polystyrénové plotny absorbují malé množství [3H]-17-estradiolu, prohlubně vykazující radioaktivitu a obsahující cytosol, ale bez aktivního uhlí byly zahrnuty ke kvantifikaci odpovídajícího izotopu. Prohlubně obsahující radioaktivní materiál, ale bez cytosolu, se zpracovaly aktivním uhlím ke stanovení neodstraníte lné aktivity (DPM) [3 Η]-17-estradiolu. Ke zkoušce byly použity desky Corning č. 25880-96 s 96 prohlubněmi, protože se prokázalo, že vážou nejmenší množství vázaného estradiolu.
Rozbor výsledků
Impulsy radioaktivního záření za minutu se za použití Beckmanova LS 7500 scintilační čítače převedou na rozpady za minutu za použití sady zhasnutých standardů pro výpočet aktivity 3H v každém vzorku. K výpočtu % zastoupení vázaného estradiolu za přítomnosti 100 násobného nebo 500 násobeného množství kompetitoru se vycházelo z následujícího výpočtu:
((DPM vzorku-DPM nezpracované aktivním uhlím / (DPM estradiolu-DPM nezpracované aktivním uhlím)) x 100 % = % vázaného estradiolu
Pro získání křivek IC50 se vynášela % vazby proti látce. Hodnoty IC50 byly vypočteny pro látky vykazující více než 30 % kompetice při 500 násobné koncentraci kompetitoru. Tyto postupy jsou popsány E. C. Hulme: Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach, IRL Press, New York, 1992 (především kapitola 8).
-94CZ 299334 B6
Tabulka 11
Vazba estrogenních receptorů
| Příklad č. | X | Q | Z | Vazba receptoru IC50 μΜ |
| 85 | H | H | O | 0.45 |
| 86 | H | 4’-OH | o | 0.12 |
| 87 | OH | H | o | 0.030 |
| 88 | OMe | 4’-OH | o | 0.35 |
| 89 | OH | 4’-OMe | o | 0.30 |
| 90 | OMe | 4’-OMe | o | 0.60 |
| 91 | OMe | 4’-OMe | o | 0.52 |
| 92 | OH | 4’-OEt | o | 0.062 |
-95 CZ 299334 B6
Tabulka 11 (2. část)
| Příklad č. | X | £ | 2 | Vazba receptoru IC50 μΜ |
| 93 | OH | 4’-0Et | O | 0.090 |
| 94 | F | 4’-OH | o | 0.20 |
| 97 | OH | 4’-OH | Ό | 0.060 |
| 98 | OH | 4’-OH | O | 0.050 |
| 99 | OH | 4’-OH | o | 0.03 |
| 100 | OH | 4’-OH | / | 0.06 |
| 101 | OH | 4’-OH | nCZ | 0.04 |
| 102 | OH | 4’-OH | N^~\ | 0.08 |
| 103 | OH | 4’-OH | 0.2 | |
| 104 | OH | 4’-OH | ú | 0.1 |
| 105 | OH | 4’-OH | / Νχ _ | 0.028 |
| 106 | OH | 4’-OH | \+l- N— / | 0.1 |
| 107 | OH | 4’-OH | -b | 0.06 |
-96CZ 299334 B6
Tabulka 11 (3. část)
| Příklad č. | X | Ω | Z | Vazba receptoru IC50 μΜ |
| 108 | OH | 4’-OH | b | 0.02 |
| 109 | OH | 4’-OH | tí | 0.17 |
| 110 | OH | 4’-OH | O- | 0.037 |
| 111 | OH | 4’-OH | 0.15 | |
| 112 | OH | 4’-OH | 0.07 | |
| 113 | OH | 4’-OH | O-°h | 0.047 |
| 114 | OH | 4’-OH | rf | 0.001 |
| 115 | OH | 4'-OH | 0.15 | |
| 116 | OH | 4’-Fl | O | 0.04 |
| 117 | OH | 4’-Fl | O | 0.10 |
| 118 | OH | 3’-OMe,4’-OH | o | N/A |
| 119 | OH | 3’,4’-OCH,O- | o | 0.070 |
-97CZ 299334 B6
Tabulka 11 (4. část)
Vazba receptoru
| Přiklad í. | X | Q | Z | IC50 μΜ |
| 120 | OH | 4’-0-iPr | 0.10 | |
| 121 | OH | 4’-0-iPr | O | 0.080 |
| 122 | OH | 4’-0-Cp | o | 0.080 |
| 123 | OH | 4’-CF3 | Ό | 0.17 |
| 124 | OH | 4’-CK, | o | 0.11 |
| 125 | OH | 4’-Cl | o | 0.11 |
| 126 | OH | 2’,4’,-Dimethoxy | o | N/A |
| 127 | OH | 3’-OH | o | 0.019 |
| 128 | OH | 3’-OH | o | 0.009 |
| 129 | OH | 4’-OH,3’-Fl | o | 0.0055 |
| 130 | OH | 4’-OH, 3’-Fl | O | 0.013 |
| 131 | OH | 3’-OMe | o | 0.12 |
| 132 | OH | 4’-OCF, | o | 0.05 |
-98CZ 299334 B6
Tabulka 12
Vazba esterogenních receptorů
Vazba receptoru
| Příklad 6. | X | Q | 2 | IC50 μΜ |
| 133 | Cl | H | N0 | 0.004 |
| 134 | Cl | H | 0.024 | |
| 135 | Cl | H | O | 0.029 |
| 136 | CI | ch3 | o | 0.013 |
| 137 | a | H | o | 0.15 |
| 138 | CN | H | Ό | 0.011 |
| 139 | CN | H | O | 0.023 |
-99CZ 299334 B6
Tabulka 13
Vazba estrogenních receptorů
Vazba receptoru
| Příklad č. | R | z | IC50 μΜ |
| 160 | Et | O | N/A |
| 161 | t-Bu | o | N/A |
| 162 | t-Bu | o | neváže se |
Tabulka 14
Vazba estrogenních receptorů
- 100CZ 299334 B6
Vazba receptoru
| Příklad č. | X | z | IC50 μΜ | |
| 166 | OH | 4’-OH | O | 0.099 |
Tabulka 15
Vazba estrogenních receptorů
Postup 17
Stanovení metodou stimulace alkalické fosfatázy buněk Ishikawa
Příprava buněk a podmínky pokusu
Ishikawa buňky se pěstují v živném prostředí složeném z DMEM a F12 v poměru 50 % : 50 % a obsahujícím fenolovou červeň + 10 % fetálního hovězího séra. Živné prostředí se doplní 2mM Glutamaxem, 1 % Pen/Strap a lmM pyruvátu sodného. Pět dní před každým pokusem na buňkách se živné prostředí vymění za DMEM/F12 (neobsahující fenolsulfonaftalein) + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem ve stripovaném fetálním hovězím séru. Den před vlastním pokusem se buňky seberou za použití 0,5% roztoku trypsinu v EDTA a umístí se v koncentraci 5 x 104 buněk/prohlubeň na kultivační plotny s 96 prohlubněmi. Sledovaná sloučenina se aplikuje v množství 10fy 10 7 a 10~8 M, jakož i 10“6M (sloučenina) + 10'9M 17f3-estradiolu ke zhodnocení antiestrogenních vlastností sloučenin. Buňky se zpracují 48 hodin před zkouškou. Každá kultivační plotna s 96 prohlubněmi obsahuje kontrolu s I7p-estradiolem. Každá dávka byla testována na osmi paralelních stanoveních (n=8).
Stanovení alkalické fosfatázy
Po 48 hodinách se živné prostředí odsaje a buňky se třikrát promyjí fyziologickým roztokem s fosfátovým pufrem (PBS). Do každé prohlubně se přidá 50 μΐ lyzátového pufru (0,lM
- 101 CZ 299334 Β6
Tris-HCl o pH 9,8, 0,2% Triton X-100). Kultivační misky se umístí minimálně na 15 minut do teploty -80 °C. Misky se nechají roztát při teplotě 37 °C, a následně se do každé prohlubně přidá 150 μΐ 0,1Μ Tris-HCl o pH 9,8 obsahujícího 4 mM para-nitrofenylfosfátu (pNPP) do konečné koncentrace 3 mM pNPP.
Absorbance: Sklon křivky je vypočítán pomocí programu KineticCalc Application (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr +/- směrodatná odchylka rychlosti enzymatické reakce (sklon absorbanční křivky) vzatý přes lineární úsek kinetické reakční křivky (hodnoty optické hustoty jsou odečítány každých 5 minut po dobu 30 minut). Sumární výsledky pro jednotlivé sloučeniny jsou vyjádřeny jako procenta odpovědi vztažené k lnM 17 β-estradiolu.
Estrogenní aktivita jednotlivých sloučenin se analyzuje pomocí metody s alkalickou fosfatázou, přičemž se vypočítá odpovídající ED50 (95% konfidenční intervaly (C.I.)). Čtyři následující sloučeniny uvedené v tabulce se požívaly jako vztažné standardy.
17P-estradiol 0,03 nM
17P-estradiol 1,42 nM estriol 0,13 nM estron 0,36 nM
Literatura: 1/ C.F. Holinka, H. Hata, H. Kuramato a E. Gurpide (1986): Effects of steroid hormones and antisteroids on alkalin phosphatase activity in human endometrical cancer cells (Ishikawa Line) Cancer Research, 46: 2771-2774.
2/ B. A. Littlefield, E. Gurpide, L. Markiweicz, B. McKinley, B. a R. B. Hochberg (1990), A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids, Endocrinoloogy, 6: 2757-2762.
Výsledky stanovení alkalické fosfatázy buněk Ishikawa
Sloučenina 17-estradiol tamoxifen raloxifen příklad 98 %aktivita
100% aktivita
0% aktivita (45 % s lnmol 17β-estradiolu) 5% aktivita (5 % s lnmol Πβ-εςΟ^ίοΙυ) 1% aktivita (1 %s lnmol 17β-ββύ^ϋοΙυ)
Postup 18
Zkouška 2X VIT ERE transfekce
Příprava buněk
Stabilně transfektované ovariální buňky čínského křečka (CHO) lidským receptorem estrogenů se pěstují v DMEM + 10% fetálním hovězím séru (FBS). Živné prostředí se 48 hodin před zkouškou nahradí DMEM (neobsahujícím fenolovou červeň) + 10% roztoku aktivního uhlí obaleného dextranem ve stripovaném telecím séru (živné prostředí k provedení zkoušky). Buňky byly naočkovány v hustotě 5000 buněk na prohlubeň, kde každá prohlubeň obsahovala 200 μΐ živného prostředí.
- 102 CZ 299334 B6
Transfekce fosforečnanem vápenatým
Reporterová DNA (Promega plazmid pGL2 obsahující dvě tandemové kopie vitelogeninového ERE před minimálním thimidinkinázovým promotorem a genem luciferázy) se kombinuje s plazmidem pCHllO (Pharmacia) exprimujícím β-galaktozidázu a cDNA (pTZ18U) v tomto poměru:
pg reportérové DN A pgpCHllO DNA pgpTZ18U pg DNA/1 ml transfekčního roztoku
V 500 pl 250 mM sterilního roztoku chloridu vápenatého se rozpustí 20 pg DNA a po kapkách se přidá do 500 pl 2 X HeBS (0,28 M chloridu sodného, 50 mM HEPES, 1,5 mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 7,05). Směs se 20 minut inkubuje při teplotě místnosti. Do každé prohlubně obsahující buňky se přidá 20 pl této směsi a ponechá se 16 hodin. Po ukončení inkubace se sraženina odstraní, buňky se promyjí živným prostředím a na buňky umístěné do čerstvého živného prostředí se působí oběma látkami: 1 nM 17p-estradiolem, 1 pM roztokem testované látky nebo 1 pM sloučeniny + 1 nM 17P-estradiolu (testy antagonismu s estrogenem). Každá modifikace byla provedena na osmi prohlubních (n=8), které se inkubovaly 24 hodin před stanovením luciferázy.
Stanovení luciferázy
Po 24 hodinách expozici testovanými látkami se médium odstraní a každá prohlubeň se dvakrát promyje 125 pl PBS zbaveného kationtů hořečnatého a vápenatého. Po odstranění PBS se přidá 25 pl Promega lyzátového pufru, kterým se působí nejprve 15 minut při teplotě místnosti, dále 15 minut při teplotě -80 °C, a následně 15 minut při teplotě 37 °C. K vyhodnocení aktivity luciferázy se na neprůhlednou desku s 96 prohlubněmi přemístí 20 pl lyzátu a zbylých 5 pl lyzátu se použije k vyhodnocení β-galaktozidózové aktivity. Ve lOOpl alikvotech se do každé prohlubně automaticky luminometrem přidá luciferázový substrát (Promega) a relativní jednotky se odečítají 10 sekund po adici.
Stanovení infekční luciferázy
Sloučenina
17P-estradiol estriol tamoxifen raloxifen %Aktivace
100% aktivita
38% aktivita
0% aktivita (10 % s 1 nM 17-estradiolem) 0% aktivita (0 % s 1 nM 17-estradiolem)
Stanovení β-galaktosidázy
Do 45 pl PBS se přidá zbylých 5 pl lyzátu. Následně se přidá 50 pl Promega β-galaktosidázového 2X pufru k provedení zkoušky, důkladně se zamíchá a inkubuje se 1 hodinu při teplotě 37 °C. Každá plotna obsahující standardní křivku (0,1 až 1,5 milijednotek v jednom ze tří vyhotovení) se k exprimuje. Kultivační desky se analyzují spektrofotometrickou čtečkou fi Molecular Devices při vlnové délce 410 nm. Hodnoty absorbance mimo rozsah byly přepočteny na jednotky aktivity matematickou extrapolací standardní křivky.
Analýza výsledků
Údaje pro aktivitu luciferázy jako relativní jednotky (RLU) získané během desetisekundového měření se automaticky převedou do souboru JMP (SAS lne.) po odečtení relativních hodnot
- 103 CZ 299334 B6 pozadí. Výsledky zkoušky s β-galaktosidázou se automaticky importují do tohoto souboru a normalizují se. Průměr a standardní odchylka se určí z n=8 pro každou modifikaci z osmi paralelních stanovení. Aktivita sloučeniny se pro každou kultivační plotnu porovná s 17(3-estradiolem. Procenta aktivity porovnává s aktivitou 17|3-estradiolu se vypočítá podle vzorce: %=((estradiol-kontrola)/(hodnota látky)) x 100.
Tyto metody jsou popsané Μ. T. Tzukermanem, A. Esty, D. Santiso-Mere, P, Daníelian, M. G. Parker, R. B. Stein, J. W. Pike a D. P. McDonnel (1994).
Transaktivační kapacita lidského estrogenního receptoru se určí v buněčné a promotérové souvislosti a je zprostředkována dvěmi funkčně odlišnými intramolekulámími oblastmi (viz Molecular Endocrinology, 8:21-30).
Tabulka 16
| Příklad č. | 1 μΜ | 1 μΜ + 17β estradiol |
| 85 | -2 | 43 |
| 86 | -5 | 2 |
| 87 | 0 | 0 |
| 88 | 4 | 44 |
| 89 | 16 | 18 |
| 90 | 3 | 58 |
| 91 | -3 | 56 |
| 92 | -4 | -2 |
| 93 | -3 | -2 |
| 94 | -5 | 15 |
| 95 | -4 | -4 |
| 96 | 12 | 8 |
| 97 | -4 | -5 |
| 98 | 5 | 5 |
| 99 | 5 | 6 |
- 104CZ 299334 B6
Tabulka 16 (pokračování)
| Příklad č. | 1 μΜ | 1 μΜ + 17β estradiol |
| 100 | 9 | 10 |
| 101 | 14 | 9 |
| 102 | 9 | 10 |
| 103 | 13 | 10 |
| 104 | 7 | 7 |
| 105 | 5 | 5 |
| 106 | 10 | 81 |
| 107 | -1 | 54 |
| 108 | 11 | 10 |
| 109 | 6 | 5 |
| 110 | 8 | 10 |
| 111 | 25 | 23 |
| 112 | 10 | 10 |
| 113 | 14 | 16 |
| 114 | 1 | -1 |
| 115 | 11 | 10 |
| 116 | -1 | 1 |
| 117 | 0 | 1 |
| 118 | N/A | N/A |
| 119 | -1 | -1 |
| 120 | -1 | 1 |
| 121 | 0 | 1 |
| 122 | 1 | 5 |
- 105 CZ 299334 B6
Tabulka 16 (pokračování)
| Příklad č. | 1 pM | 1 pM + 17β estradiol |
| 123 | -1 | 1 |
| 124 | -2 | -2 |
| 125 | -3 | -2 |
| 126 | -1 | 0 |
| 127 | -3 | -4 |
| 132 | -5 | -2 |
| 133 | 7 | 9 |
| 134 | 9 | 5 |
| 135 | 7 | 3 |
| 136 | 16 | 10 |
| 137 | 6 | 8 |
| 138 | -2 | -1 |
| 139 | -12 | -13 |
| 160 | N/A | N/A |
| 161 | N/A | N/A |
| 162 | -14 | -13 |
| 166 | 25 | 23 |
| 167 | 4 | 10 |
| 168 | 3 | 7 |
Zkouška uterotrofického a antiuterotrofického účinku na krysách
Estrogenní a antiestrogenní účinky sloučenin se určí na nedospělých krysách čtyřdenní zkouškou uterotrofie popsané L. J. Blackem a R. L. Goodem v Life Sciences, 26, 1453 (1980). Zkouška se provede ve skupinách po šesti nedospělých Sprague-Dawleyho krysách (ženského pohlaví, 18 dnů starých). Zvířatům se denně aplikovala intraperitoneální injekce 10 pG sloučeniny, 100 pG
- 106CZ 299334 B6 sloučeniny, (ΙΟΟμΟ + 1 pG 17-estradiolu) ke kontrole antiestrogenity a 1 pG 17-estradiolu spolu s 50% roztokem DMSO v 50% roztoku fyziologického roztoku. Čtvrtý den se zvířata usmrtila zadušením oxidem uhličitým, jejich dělohy se odpreparovaly, přebytek kapaliny se stripuje, odstraní se jakákoli tekutina a určí se vlhká hmotnost. Pro histologické vyšetření se odebere malá část z rohu děložního a ostatní zbytek se použije k izolaci veškeré RNA ke zjištění komplementárních částí 3 genové exprese.
Tabulka 17 o
Třídenní zkouška uterotrofie na nedospělých krysách
| Vlhká hmotnost dělohy (mg) | Vlhká hmotnost dělohy (mg) | Vlhká hmotnost dělohy (mg) | Vlhká hmotnost dělohy (mg) | |
| Příklad č. | 100 pg sloučeniny | 100 pg sloučeniny + 1 pg 17β- estradiol | 1 pg 17B- estradiol | Nosné prostředí |
| Tamoxifen | 71,4 mg | N/A | 98,2 mg | 42,7 mg |
| 85 | 41,1 mg | 92,4 mg | 94,4 mg | 26,6 mg |
| 94 | 28,1 mg | 93,7 mg | 88,5 mg | 22,3 mg |
| 97 | 27,4 mg | 24,3 mg | 63,2 mg | 30,7 mg |
| 98 | 29,4 mg | 27,9 mg | 94,1 mg | 35,9 mg |
| 100 | 59,9 mg | 68,7 mg | 91,9 mg | 23,4 mg |
| 101 | 65,1 mg | 71,0 mg | 113,7 mg | 27,7 mg |
| 122 | 46,7 mg | 38,7 mg | 103,4 mg | 30,3 mg |
| 123 | 39,2 mg | 61,4 mg | 94,4 mg | 26,1 mg |
| 138 | 28,4 mg | 37,9 mg | 93,9 mg | 24,6 mg |
| 139 | 30,4 mg | 45,0 mg | 82,1 mg | 20,5 mg |
| 168 | 43,2 mg | 81,7 mg | 98,9 mg | 25,5 mg |
- 107CZ 299334 B6
Postup 20
Šestitýdenní zkouška na ovariektomizovaných krysách
Pokus se provede na krysách ženského pohlaví Sprague Dawley CD (ovarektomizovaných - ovx nebo simulované ovarektimizovaných - sham ovx) o hmotnosti v rozmezí 240 až 275 g. Zvířata se 1 den po chirurgickém zákroku (Taconic Farm) umístí po 3 až 4 v kleci, s režimem světla a tmy 14:10 a s nabídkou krmivá (Purina 500) a vody ad libitum. Následující den po umístění se zahájí léčba podle všech modifikací, zvířatům se podává dávka 5 nebo 7 dní v týdnu po dobu ío 6 týdnů. Jako kontrolní skupina pro každou modifikaci se použije skupina stejně starých zvířat, falešně ovarektomizovaných, s normální hladinou estrogenů a bez pokusné léčby.
Pro všechny typy modifikací se podával přípravek jako 1% roztok tween 80 ve fyziologickém roztoku s definovanou koncentrací sloučeniny, takže objem dávky byl 0,1 ml/lOOg tělesné hmotnosti. 17|3-estradiol se rozpustí v kukuřičném oleji (20 pg/ml) a podkožně se aplikuje dávka 0,1 ml. Všechny dávky se upraví do třítýdenních intervalů podle průměrné tělesné hmotnosti skupin.
Pět týdnů po začátku terapie a jeden týden před ukončením studie se každému zvířeti změří kostní denzita (BMD). Hodnoty BMD se krysám měřily v anestezii na proximální části tibie (PT) a čtvrtém lumbámím obratli (L4) přístrojem, který měří absorpci rentgenových paprsků dvou různých vlnových délek, (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI). Měření duálním absorpciometrem rentgenového záření DXA se každému zvířeti provedla následovně:
Patnáct minut před měřením DXA se zvířeti podala intraperitoneální injekce 100 mg / kg ketaminu (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) a 0,75 mg / kg acepromazinu (Aveco, Ft. Dodge, IA). Krysa se umístí na akrylový stůl pod skener DXA kolmo na směr paprsku, kterým se skenuje. Končetiny natažené v extenzi se připevnily papírovou náplastí k povrchu stolu. Provede se předběžný snímek rychlostí 500 mm/s s rozlišovací schopností snímku 1,5 mm x 1,5 mm k určení oblasti zájmu na proximální části tibie (PT) a čtvrtého lumbálního obratle (L4). Pro přesné určení hodnot BMD se použil softwarový program pro čtení malých objektů s rozlišovací schopností 0,5 mm x 0,5 mm. Program umožnil určit 1,5 cm široké místo k překrytí celkové délky čtvrtého lumbálního obratle.
Hodnoty BMD daných míst se zpracovaly pomocí softwarového programu jako funkce zeslabení duálního paprsku (46,8 keV a 80 keV) rentgenového záření vyzařujícího ze zdroje pod objektem měření a dopadajícího na detektor pohybujícího se nad danou oblastí objektu. Hodnoty BMD (g/cnr a jednotlivé snímky se uložily ke statistickým analýzám.
Týden po hodnocení hustoty minerální kostní tkáně (BMD) se krysy usmrtily zadušením oxidem uhličitým a krev se odebere pro stanovení cholesterolu. Odebraly se dělohy ke stanovení hmotnosti. Hodnota celkového cholesterolu se stanoví použitím klinického analyzátoru BoehringerMannheim Hitachi 911 za použití kitu cholesterol / HP. Statistická analýza rozptylu se provede pomocí jednostranného Dunnetova testu.
- 108CZ 299334 B6
Tabulka 18
Šestitýdenní zkouška na ovariektomizovaných krysách
| Terapie | BMD (mg/cm2)a b‘ | Tělesná hmotnost (g)ac· | Hmotnost dělohy (mg)ac· | Choleste- rol (mg/dl)ac· | |
| Prox. tibie | L 4 | ||||
| Studie d | 0,211“ | 0,183* | 43,0* | 426,4“ | 71,6“ |
| sham (intakt.) | ±0,003 | ±0,003 | ± 6,0 | ± 25,0 | ± 5,0 |
| Nosné | 0,189 | 0,169 | 62,7 | 118,2 | 87,2 |
| prostředí (ovx) | ± 0,004 | ±0,004 | ±8,2 | ±7,8 | ±3,0 |
| Příklad 98 | 0,210“ | 0,173 | 46,8 | 149,3 | 59,0“ |
| 0,3 mg/kg p.o. | ± 0,003 | ± 0,003 | ± 6,6 | ± 4,4 | ±2,2 |
| Raloxifen | 0,207“ | 0,170 | 25,3“ | 191,6“ | 55,0“ |
| 3 mg/kg | ± 0,006 | ± 0,003 | ± 5,4 | ±9,3 | ±2,4 |
| 17B-estradiol | 0,224“ | 0,169 | 33,1“ | 426,0“ | 95,5 |
| 2pg/krysa s.c. | ± 0,004 | ± 0,004 | ± 4,9 | ± 18,4 | ± 3,9 |
a průměr ± směrodatná odchylka b 5 týdnů terapie c 6 týdnů terapie d terapie denně, 7 dní v týdnu, 6 týdnů ío * p < 0,05 proti odpovídající hodnotě nosiče ** p < 0,01 proti odpovídající hodnotě nosiče
- 109CZ 299334 B6
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden estrogen a sloučeniny 2-fenyl-l-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]indolové obecného vzorce 1 nebo II:ío kde:Rj označuje vodík, hydroxyskupinu, přímý nebo větvený řetězec C1-C12 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec C|-Ci2alkyletherů, halogeny nebo C1-C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru,R2, R3, R4, R5 a Rý jsou nezávisle vodík, hydroxyskupina nebo přímý nebo větvený řetězec C|-C|2 esterů nebo přímý nebo větvený řetězec Cj-C^alkyletherů, halogeny nebo C;-C4 halogenované ethery včetně trifluormethyletheru a trichlormethyletheru, kyanoskupina, přímý nebo větvený řetězec Ci-C6alkylu nebo trifluormethyl, za předpokladu, že R| je vodík a R2 není20 hydroxyskupina,X označuje vodík, C,-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, halogen, n je 2 nebo 3,Y nezávisle označuje:a) skupinu:\ r830 kde R7 a Rg nezávisle označují vodík C|-C6alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný kyanoskupinou, přímý nebo větvený řetězec Ci-C6alkylu, přímý nebo větvený řetězec C|-C6alkoxy, halogen, hydroxyskupinu -CF3 nebo -OCF3, nebo R7 a Rg jsou vzájemně spojeny jako -(CH2)P, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, především35 4 až 6. Takto připravený kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty - napříkladCi-C3alkylem, trifluormethylem, halogenem, vodíkem, fenolem, nitroskupinou a nebo kyanoskupinou.-110CZ 299334 B6b) pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený, nenasycený nebo částečně nenasycený heterocyklus, obsahující maximálně dva heteroatomy (-0-, -NH-, -N(C|-C4 alkyl)-, -N= a —S(O)m—, kde m znamená celé číslo od 0 do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C[-C4alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C|-C4acyloxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, C,-C4alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONHRi, -NH2, C,-C4alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, -NHSCbRi, NHCORi, -NO2 a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (C,-C4)alkyly, kde R] je shora definován neboje C|-C6alkyl,c) bicyklický heterocyklus obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů přemostěný nebo kondenzovaný a obsahující maximálně dva heteroatomy (-O-, -NH-, -N(C]-C4 alkyl)- a -8(0),,,-, kde m znamená celé číslo od 0 do 2), popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, kterými mohou nezávisle být hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogen-methyl, C|-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C,-C4acyloxy, Ci-C4alkylthio, C|-C4alkylsulfinyl, C]-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C|-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONHR,, -NH2, C(-C4alkylamino, di-(Ci-C4)alkylamino, -NHSO2R|, NHCOR], -NO2 a fenyl popřípadě substituovaný jedním až třemi (Ci-C4)alkyly, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodným nosičem nebo pomocnou látkou.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II, kde:Ri nezávisle označuje vodík, hydroxyskupinu nebo Ci-C)2estery nebo Ci-Ci2alkyletbery, halogen,R2, R3, R4, R5 a Rí nezávisle označují vodík, hydroxyskupinu nebo Cj-C^estery nebo C|-C|2alkylethery, halogeny, kyanoskupinu, Ci~C6alkyl nebo trifluormethyl, za předpokladu, že Ri je vodík a R2 není hydroxyskupina,X označuje vodík, Ci-C6alkyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, halogen,Y je skupina r7 kde:R7 a Rs označuje nezávisle vodík, C|-C4alkyl nebojsou sloučené v (CH2)P-, kde p znamená celé číslo od 2 do 6, za vzniku kruhu, který je popřípadě substituován maximálně třemi substituenty (vodík, hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, Ci-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, C|-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C|-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(C|-C4)alkyl, -NH2, Ci-C4alky lamino, di(C|-C4)alkylamino, NHSO2(C]-C4)alkyl, -NHCO(C,-C4)alkyl a-NO2.nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou nebo nosičem.- 111 CZ 299334 B6
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II kde:Ri je hydroxyskupina,R2, R3, R4, R5 a R<, nezávisle označují vodík, hydroxyskupinu nebo Ci~Ci2estery nebo C)-C|2alkylethery, halogen, kyanoskupinu, Ci~C6alkyl nebo trifluormethyl, za předpokladu, že Ri je vodík a R2 není hydroxyskupina,X nezávisle znamená chlór, NO2, CN, CF3 nebo CH3 aY je skupina:a R7 a Rg jsou společně spojeny jako -(CH2)r-, kde r znamená celé číslo od 4 do 6, za vzniku kruhu popřípadě substituovaného maximálně třemi substituenty (hydroxyl, halogen, C|-C4alkyl, trihalogenmethyl, Ci-C4alkoxy, trihalogenmethoxy, C|-C4alkylthio, Ci-C4alkylsulfinyl, Ci-C4alkylsulfonyl, hydroxy(C)-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(Cj-C4alkyl), -NH2, C,-C4alkylamino, di-(C,-C4alkylamino, -NHSO2(C,-C4)alkyl, -NHCO(C,-C4)alkyl a -NO2 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, společně s farmaceuticky vhodnou pomocnou látkou nebo nosičem.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-lyl-ethoxy)benzyl]-l H-indol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-1 H-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol} nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 4-{5-fluor-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl_ethoxy)benzyl]-lHindol-2-yl}-fenol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-dimethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-diethyl-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.-112CZ 299334 B6
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-{2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.5
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluormethylfenyl)-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou ío složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-methoxy-A-(2-azepan-l-yl-ethoxy)15 benzyl]-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že alespoň jedním estrogenem jsou: ekvilin, estradien, ekvilenin, ethynylestradiol, 17β-estradiol, 17a-dihydroekvilenin, 17p-dihydroekvilenin, 17a-dihydroekvilin, 17p-dihydroekvilin, menstranol20 akonjugované estrogenní hormony, estron, 17oc-estradiolsulfát, delta8,9-dihydroestron, ekvol nebo enterolakton, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky vhodná sůl alespoň jednoho estrogenu je jejich sodná sůl.
- 17. Produkt, vyznačující se t í m , že obsahuje jeden nebo více estrogenů a sloučeninu obecného vzorce I nebo II podle nároků 1 až 14 jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití v terapii nebo prevenci kardiovaskulárních onemocnění nebo onemocnění savců, které jsou výsledkem proliferace, abnormálního vývoje, funkce nebo růstu30 endometria nebo tkáně podobné endometriální, nebo onemocnění nebo syndromů způsobených nebo spojených s nedostatkem estrogenů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7956198A | 1998-05-15 | 1998-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004254A3 CZ20004254A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ299334B6 true CZ299334B6 (cs) | 2008-06-25 |
Family
ID=22151320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004254A CZ299334B6 (cs) | 1998-05-15 | 1999-05-11 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1076558B1 (cs) |
| JP (3) | JP2002515431A (cs) |
| KR (1) | KR100620772B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230163C (cs) |
| AP (1) | AP1424A (cs) |
| AR (1) | AR020074A1 (cs) |
| AT (1) | ATE245026T1 (cs) |
| AU (1) | AU760378B2 (cs) |
| BE (1) | BE2015C026I2 (cs) |
| BG (1) | BG64783B1 (cs) |
| BR (1) | BR9911040A (cs) |
| CA (1) | CA2329530A1 (cs) |
| CU (1) | CU23241B7 (cs) |
| CY (1) | CY2015020I1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299334B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909616T2 (cs) |
| DK (1) | DK1076558T3 (cs) |
| EA (1) | EA005932B1 (cs) |
| EE (1) | EE04262B1 (cs) |
| ES (1) | ES2203131T3 (cs) |
| FR (1) | FR15C0035I2 (cs) |
| GE (1) | GEP20033079B (cs) |
| HR (1) | HRP20000778B1 (cs) |
| HU (2) | HU226587B1 (cs) |
| ID (1) | ID26890A (cs) |
| IL (1) | IL139130A (cs) |
| IN (1) | IN192220B (cs) |
| LT (1) | LTC1076558I2 (cs) |
| LU (1) | LU92699I2 (cs) |
| NO (2) | NO328129B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508200A (cs) |
| OA (1) | OA11552A (cs) |
| PL (1) | PL194750B1 (cs) |
| PT (1) | PT1076558E (cs) |
| SI (1) | SI1076558T1 (cs) |
| SK (1) | SK284666B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003377T2 (cs) |
| TW (1) | TW565554B (cs) |
| UA (1) | UA66861C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999059581A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006959B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2203131T3 (es) * | 1998-05-15 | 2004-04-01 | Wyeth | 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos. |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| AU5957500A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Endorecherche Inc. | Methods of treating and/or suppressing weight gain |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| US6455568B2 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-24 | Wyeth | Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence |
| JP2004502730A (ja) * | 2000-07-06 | 2004-01-29 | ワイス | ビスホスホネート、エストロゲン剤および所望によるエストロゲンの組み合わせ |
| EP1359940A2 (en) * | 2000-07-06 | 2003-11-12 | Wyeth | Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens |
| WO2002003989A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence |
| AU2001271784A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Therapy for prosthesis-related bone degeneration |
| US6376486B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Methods of inhibiting sphincter incontinence |
| DE10117441A1 (de) * | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Schering Ag | 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate |
| IL158871A0 (en) | 2001-07-31 | 2004-05-12 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
| KR100470274B1 (ko) | 2002-11-08 | 2005-02-05 | 진 장 | 덮개층을 이용한 비정질 물질의 상 변화 방법 |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| HRP20150864T1 (hr) | 2008-04-16 | 2015-09-25 | Karo Bio Ab | Novi receptorski ligandi estrogena |
| AR072297A1 (es) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
| GB201113538D0 (en) | 2011-08-04 | 2011-09-21 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
| CN102690225B (zh) * | 2012-04-11 | 2014-12-24 | 南京友杰医药科技有限公司 | 巴多昔芬的合成方法 |
| CN103709090A (zh) * | 2014-01-16 | 2014-04-09 | 江苏万特制药有限公司 | 醋酸巴多昔芬的制备方法及其关键中间体 |
| CN103739540B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-05-04 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种醋酸巴多昔芬中间体的制备方法 |
| CN105669518B (zh) * | 2014-12-04 | 2019-06-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 醋酸巴多昔芬及其a晶型的制备方法 |
| EP3724183B1 (en) * | 2017-12-15 | 2022-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole ether compounds |
| IT201800006562A1 (it) * | 2018-06-21 | 2019-12-21 | Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli | |
| US20230158152A1 (en) * | 2020-03-17 | 2023-05-25 | Medshine Discovery Inc. | Proteolysis regulator and method for using same |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0639567A1 (en) * | 1992-05-08 | 1995-02-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Indole derivative |
| WO1995017383A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Karo Bio Ab | Indole derivatives as anti-estrogens |
| DE4426625A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP0802183A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | American Home Products Corporation | Estrogenic agents |
| EP0802184A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | American Home Products Corporation | N-Benzyl-2-phenylindoles as estrogenic agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| CA2259598A1 (en) * | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Smithkline Beecham S.P.A. | Indole derivatives for the treatment of osteoporosis |
| US5672609A (en) * | 1996-07-18 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use |
| TR200001012T2 (tr) * | 1997-10-15 | 2000-09-21 | American Home Products Corporation | Yeni ariloksi-alkil-dialkilaminler. |
| EP1049472A4 (en) * | 1997-10-28 | 2002-04-03 | Merck & Co Inc | GONADOLIBERIN ANTAGONISTS |
| UA68365C2 (en) * | 1997-11-06 | 2004-08-16 | Wyeth Corp | Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin |
| ES2203131T3 (es) * | 1998-05-15 | 2004-04-01 | Wyeth | 2-fenil-1-(-(2-aminoetoxi) bencilindol en combinacion con estrogenos. |
-
1999
- 1999-05-11 ES ES99921834T patent/ES2203131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 EA EA200001193A patent/EA005932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 UA UA2000127184A patent/UA66861C2/uk unknown
- 1999-05-11 AT AT99921834T patent/ATE245026T1/de active
- 1999-05-11 HR HR20000778A patent/HRP20000778B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 CZ CZ20004254A patent/CZ299334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 EE EEP200000652A patent/EE04262B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-05-11 CA CA002329530A patent/CA2329530A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-11 NZ NZ508200A patent/NZ508200A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 IL IL13913099A patent/IL139130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 OA OA1200000311A patent/OA11552A/en unknown
- 1999-05-11 KR KR1020007012821A patent/KR100620772B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 HU HU0103096A patent/HU226587B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-05-11 EP EP99921834A patent/EP1076558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 GE GEAP19995675A patent/GEP20033079B/en unknown
- 1999-05-11 JP JP2000549246A patent/JP2002515431A/ja not_active Withdrawn
- 1999-05-11 ID IDW20002312A patent/ID26890A/id unknown
- 1999-05-11 SI SI9930339T patent/SI1076558T1/xx unknown
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010217 patent/WO1999059581A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-11 SK SK1720-2000A patent/SK284666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 TR TR2000/03377T patent/TR200003377T2/xx unknown
- 1999-05-11 BR BR9911040-7A patent/BR9911040A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-11 PT PT99921834T patent/PT1076558E/pt unknown
- 1999-05-11 AP APAP/P/2000/001970A patent/AP1424A/en active
- 1999-05-11 AU AU38944/99A patent/AU760378B2/en not_active Expired
- 1999-05-11 CN CNB99808655XA patent/CN1230163C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 DK DK99921834T patent/DK1076558T3/da active
- 1999-05-11 DE DE69909616T patent/DE69909616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 PL PL99345268A patent/PL194750B1/pl unknown
- 1999-05-13 TW TW088107747A patent/TW565554B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-14 AR ARP990102310A patent/AR020074A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 BG BG104930A patent/BG64783B1/bg unknown
- 2000-11-14 NO NO20005770A patent/NO328129B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 CU CU20000255A patent/CU23241B7/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 ZA ZA200006959A patent/ZA200006959B/en unknown
-
2001
- 2001-07-31 IN IN419CA2001 patent/IN192220B/en unknown
-
2008
- 2008-07-29 JP JP2008195115A patent/JP5607871B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-12 JP JP2014098831A patent/JP5872624B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-04-15 LT LTPA2015018C patent/LTC1076558I2/lt unknown
- 2015-04-17 HU HUS1500023C patent/HUS1500023I1/hu unknown
- 2015-04-24 LU LU92699C patent/LU92699I2/xx unknown
- 2015-04-28 BE BE2015C026C patent/BE2015C026I2/fr unknown
- 2015-05-06 FR FR15C0035C patent/FR15C0035I2/fr active Active
- 2015-05-29 CY CY2015020C patent/CY2015020I1/el unknown
- 2015-06-02 NO NO2015015C patent/NO2015015I2/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0639567A1 (en) * | 1992-05-08 | 1995-02-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Indole derivative |
| WO1995017383A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Karo Bio Ab | Indole derivatives as anti-estrogens |
| DE4426625A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP0802183A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | American Home Products Corporation | Estrogenic agents |
| EP0802184A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | American Home Products Corporation | N-Benzyl-2-phenylindoles as estrogenic agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5872624B2 (ja) | エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール | |
| US6479535B1 (en) | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations | |
| US6326367B1 (en) | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents | |
| JP4093611B2 (ja) | エストロゲン剤 | |
| MXPA00011178A (en) | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens | |
| HK1031691B (en) | 2-phenyl-1-[-(2-aminoethoxy)-benzyl -indole in combination with estrogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990511 |