TW565554B - Pharmaceutical composition comprising 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen - Google Patents

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TW565554B
TW565554B TW088107747A TW88107747A TW565554B TW 565554 B TW565554 B TW 565554B TW 088107747 A TW088107747 A TW 088107747A TW 88107747 A TW88107747 A TW 88107747A TW 565554 B TW565554 B TW 565554B
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James H Pickar
Barry S Komm
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Wyeth Corp
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Description

565554
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（，） 本發明像關於使用2-苯基-1-[ 4-(2-胺乙氣基）-苄基] ^ _化合物，其與雌激素一起可作為選擇性雌激素受器 調節劑，及其製藥組成物及使用此化合物之治療方法。 發明背景 已有多例使用激素取代物療法以預防停經後婦女骨質 &失。一般製程使用雌激素補充物如於處方中含雌酮， _三醇，乙炔雌二醇，17/?-雌二醇，酯化雌激素，或 由天然物分離之偶合雌激素（即Premarin®偶合雌激素 $惠氏藥廠製造）或合成雌激素。於某些病人，因未拮 抗雌激素對子宮組織增生效應而使治療有所禁忌（雌激 ^不與黃體酮一起施用）〇此增生會提高子宮内膜炎及 /或子宮内膜癌之危險性。未拮抗雌激素於乳房組織之 效應較不清楚，但亦急可慮。針對可維持骨質效果且降 低子宮及乳房增生副作用之雌激素有明顯需求。某些非 類固醇抗雌激素於卵巢切除鼠模型及人臨床試驗上已顯 不可維持骨質。如Tamoxifen (以Novadex®品牌販售之 tamoxifer^檬酸鹽，由Zeneca藥廠製造，威靈頓，德 拉瓦州）為有用舒解劑以治療乳癌，且顯示於人骨質産 生雌激素類興奮效應。然而，其對於子宮亦為部份興奮 劑，而造成疑慮。Raloxifene, —種苯駢Bf吩抗雌激素 ，於卵巢切除鼠顯示比Tamoxifen較輕之刺激生長，而 仍維持骨質。適當組織選擇性雌激素綜逑可參見"Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs"，Bone V o 1 . 17， No 4， October 1995， 181S-190S〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 _ B7 五、發明說明（> ) 使用吲昤為雌激素拮抗劑已掲示於Von Angerer, Chemical Abstracts, Vο 1 99, No 7 ( 1 9 8 3 ) , Abstracts N o 5 3 8 8 6 \i。亦可見於厂{16(1.(：1161».1 9 9 0，33，2 6 3 5 -2 6 4 0 ; J · M e d · C h e ra · 1 9 8 7，3 0 , 1 3 1 - 1 3 6。亦可見於
Ger. Of fen . , DE 3 8 2 1 1 4 8 A 1 8 9 1 2 2 8及 W0 9 6 / 0 3 3 75〇 此前技藝化合物皆與本發明化合物有相似結構，但功能 不同。化合物含鹸性胺者無苯基以穩固支鏈。 WO A 95 17383(Karo Bio AB)刊載吲呤抗雌激素具長 直鏈。另一相關專利WO A 9 3 1 0 7 4 1刊載5-羥吲_具廣 泛圍支鏈。WO 9 3 / 2 3 3 7 4 ( 0 tsuka藥廠，日本）刊載化合 物與本發明化合物有相似結構，除下式I及II中R 3定義 為硫烷基者，且此參考並無刊載化合物其中吲_氮原子 含鏈者，即本發明所提供之結構。 ^ Postmenopausal Hor班one replace went therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen, An . J . Obstet. Gynecol . , V o 1 . 140,
No. 7, 1981, pp787-792，Kauppila 等人之文獻中刊載 其使用停經後雌激素療法以7週雌激素，再處理以抗雌 激素clomiphene檸樣酸鹽10天。 於 Comparison of Megestrol Acetate and Cloraiphene Citrate as Supplemental Medication in Posmenopausal Oestrogen Replaceraent Therapy, Arch. Gynecol . (1983) 234 : 49-58，Kauppi la等人文獻中刊載對預防停 經後婦女以雌激素及任意補充甲地孕酮乙酸鹽或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（々） cloffliphene檸檬酸鹽之組合療法。 美國專利號4 8 9 4 3 7 3 (Young)教導使用抗雌激素，含 clowiiphene及其異構物，檸檬酸鹽及衍生物，於無雌激 素之下治療停經症狀及防治骨質流失。美國專利號5552401 (Cull inan等人）刊載苯駢瞎盼化合物可用以治療各種治 療停經後症狀伴隨之症狀，及子宮纖維肌瘤，子宮内膜 炎，及主動脈平滑肌增生，此化合物可用於製藥處方任 意含雌激素或黃體酮。美國專利號5646137及5591753 (皆為Black等人）刊載治療骨質疏鬆之方法，係處方以 raloxefine型芳苯駢Pf盼化合物，結合以黃體國選自 medroxyprogesterone,炔諾酮或翔炔諾酮，或其製藥 容許鹽〇美國專利號5 5 5 0 1 0 7 ( L ab r i e )申請一專利含以 抗雌激素及一以上選自雄性素，黃體酮，一以上性類固 醇生成抑制劑，尤為17办-羥類固醇去氳酶及芳酶活性， 一以上激乳素分泌抑制劑，一種生長激素分泌抑制劑， 及一種ACT Η分泌抑制劑以治療乳癌或子宮内膜癌之方法 。美國專利號5 6 7 2 6 0 9 (Bryant等人）刊載毗啶化合物可 用以治療停經後症狀，其處方含雌激素或黃體_。美國 專利號5534527(Black等人）教導使用芳醇苯駢瞎盼及雌 激素以抑制骨質流失。 發明説明 本發明提供製藥處方，使用方法，含下式1及1 1化合 物含雌激素，宜與一以上製藥容許載體或賦形劑一起使 用。本發明處方用途中為舒解婦女停經後症狀，含停經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其化合物選自如上式I或II結構者，其中·· R 1 為 Ο Η ; R 2 R 6 同前； X為選自氰基，硝基，三氟甲基，氣或甲基； Υ為選自如下式基： 、/闩7 \
Re β?及R8結合成（CH2)r-,其中r為4-6之整數，而 形成環.此環可任意取代以1〜3S取代基選自氫，羥基 ，_素，Ci-4烷基，三齒甲基，Ci-4烷氣基，三鹵甲 氯基，Cl-4院硫基，Cl_4院亞磋酿基，Cl-4院橫酸基 ，羥基 “-4 烷基，-C02 H-rCN'-CONlHCi 一4 )烷基， - NH2-，C!_4 烷胺基，二 Ci-4 烷胺基，-烷基，- NHCOUi-# )烷基，及- N〇2。 當R 7及R 8結合，所形成-(C Η 2 ) p -，其中p為2 - 6 ，宜4 - 6之整數而此環更宜任意取代以1〜3個取代基選 自“-3烷基，三氟甲基，鹵素，氫，苯基，硝基，-CN。 本發明包括酚基之硫酸鹽，胺磺酸酯及硫酸酯。硫酸 鹽可由自由酚条化合物與複合如吡啶，三甲胺，三乙胺 等胺之三氧化硫反應來製造。胺磺酸酯可由自由酚条化 合物在如吡啶等適當鹸之存在下以所望之胺基或烷胺基 或二烷胺基胺磺醯氣處理來製造。硫酸酯可由自由酚在 毗啶等適當鹼之存在下與所望烷磺醯氯反應來製造〇本 -id- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 _B7_ 五、發明說明（9 ) 發明又包括在酚含磷酸酯及二烷基磷酸_之化合物。磷 酸酯可由此酚與適當氯磷酸酯反應來製造。二烷基磔酸 酯可水解得自由磷酸酯。又酚與所望二烷基膦醯氯反應 ，得酚之所望二烷基瞵酸酯。 本發明包括從無機或有機酸加成之容許鹽。無機酸包 括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸；有機酸 如乙酸，丙酸，檸檬酸，馬來酸，丙二酸，洒石酸，酞 酸，丁二酸，甲磺酸，甲苯磺酸，莆磺酸，莰磺酸，苯 磺酸。具有鹸性氮之化合物可與許多不同酸（質子性或 非質子性）錯合，本發明化合物通常宜以酸加成鹽投與。 本發明又包括第四銨鹽，可令側鏈之親核性胺與如烷基 鹵或芾基鹵等適當反應性烷化劑反應來製造。 方法 木發明化合物可依如下流程1合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 Α7 Β7 五、發明說明（、° ) 流程
NaH, DMF
--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 欲合成起始吲呤，將適當取代α -溴酮（b )與D M F中與 所望苯胺U )反應成吲11朵（c )後，以节基氣（e )烷化，得 取代吲昤（f )，苄基氯（e )可從醛（d )以2工程即得。産 物（g )可由酯之還原，醇轉變成溴化物，溴化物在如T H F 或I) Μ Ε等適當溶劑中以所望胺取代。最後必要時脫保護 一 1 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 _B7 五、發明說明（"） 。若R. i或R 2或兩者為被保護之酚時須脫保護。適宜之 保護基為便於以若干常法，尤其氫解來去除之苄基。 合成X=H, _素，三氟甲基，氰基，硝基之化合物， 宜如流程2之另一合成法。欲在3位形成鹵素，易由如 N -氯丁二醯亞胺，N -溴丁二醯亞胺或卜碘丁二醯亞胺等 反應劑來施行。所得3 -碘吲昤化合物可由利用耙觸媒及 雙三氟甲基汞（II)之偶合反應來當作3-氟甲基化合物之 先質。在3位有氰基之化合物可製自親電子之氰化或3 位甲醯化（例如以甲醯基亞銨鹽），然後將甲醱基轉變成 IB而脱水成腈。又3-氰基化合物可由3-未取代吲_與異 氤酸氯磺醯酯反應後與三乙胺反應來合成。3位有硝基 之化合物可將吲呤以亞硝酸鈉及乙酸處理來製造。熟悉 此道者不限這些方法，他法也可用。 . --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（a ) 流程2
R
N-NH2 r3 R4 〇
1-EtOH, H+ r3
2-AcOH
H 1- N保護 2以X官能化3位 3 - N脫保護 4-附著側鏈
R4 代表例之合成如下； --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 _B7五、發明說明（G ) 流程3 Ο
CAS# [80494-75-3]
NIH 7 例
NaH, DMF
BnO
OBn
BnO
OBn
LiAIH4
O o )H 例 3 8 0= 0 例2 6 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
PPH3, CBr4 BnO
OBn
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O 哌啶
Q
l 例5 0 2-Pd/C璟己 Br 二烯或 H 2，P d / C o 在〇與鹼性胺之間有3磺鐽之同類物（例166)之合成 如流程4 -1 5- 本紙張尺度遡用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（β 流程 63 OH fl ίΤ KOHt EtOH l^J SOB' JKJcr^- Br OH 二咚烷t Br 例1 OH CAS# [623-05-21
OBn
BnO,
OBn O 例 1 64
Kl, 85eC DMF ,哌啶
10% Pd/C \ )瓌己二烯 0H EtOH/THF --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
O 例16β 流程4之合成程序可用於類似流程3中例97之有二㈣ !«_之化合物。此表示於合成例127之流程4ae -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 Α7 Β7 五、發明說明（π ) 流程4a
--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吲昤在3位有取代（C N ; C 1 )之合成均利用3 -未取代吲 B朵Νο·141為先質。此吲Ιί$用從4 -苄氣乙醱苯CAS No.〔 54696-05-8〕及 4-苄氣苯胼 CAS Μο·〔 51145-58-5]之 縮合衍生之腙依Fisher法合成。然後將此腙Νο.140在乙 酸中用氯化鋅來環化，得所擻求之吲哚1 4 1。此合成見 於流程5。 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7_ 五、發明說明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)及（II)化合物為部份雌激素興奮劑並對雌激素 受器具高親和力^然而，此化合物與許多雌激素不同， 並不會增加子宮溼重。此化合物對子宮為抗雌激素，並 可完全拮抗雌激素對子宮組織之局部興奮效應。此化合 物可用以防治人因雌激素缺乏所伴隨症狀。組織選擇性 允許使用特定雌激素活性於特定組織，如骨，而並不限 制如子宮組織之活性。 本發明可使用雌激素處方含雌酮，雌三醇，馬烯雌_ ,雌二烯，雌馬性素酮，乙炔雌二醇，17办-雌二醇， 17α-二氫雌馬性素酮，17>8-二氫雌馬性素酮（美國專 利2 8 3 4 7 1 2 )， 1 7 α -二氫馬烯雌酮，1 7办-二氫馬烯雌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酮，menstranol及偶合雌激素，如惠氏藥廠之Preiaarin® ，Phytoestrogens,如equol或腸内酯皆可用於本發明 處方及方法。本發明較佳具體實施例含製藥組成物及治 療方法其使用偶合雌激素，如惠氏藥廠之preffiarin<g>， 與一以上式（I)及（III)化合物。酯化雌激素，如Solv ay 藥廠所售商品名為Estratab®，亦可用於本處方。本發 明宜使用適當雌激素之鹽，最宜為鈉鹽。較佳鹽之例子 含雌酮硫酸鈉，馬烯雌酮硫酸鈉，17 α -二氫馬烯雌酮 硫酸鈉，17α-雌二醇硫酸鈉，58,9-去氫雌激素硫酸 鈉，雌馬性素酮硫酸銷，17/S-二氫馬烯雌酮硫酸鈉， 17α-二氫雌馬性素酮硫酸鈉，17/?-雌二醇硫酸鈉， 17/8-二氫雌馬性素酮硫酸鈉，雌激素-3-硫酸鈉，馬烯 雌酮3-硫酸鈉，17α-二氫馬烯雌酮3-硫酸鈉，3/?-羥 -20-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（β) 基-雌- 5(10)，7-二_ -17-_ 3〜硫酸鈉，5α -黃體脂醇 -3冷- 20R -二酉¥20 -硫酸鈉，5α〜黃體_醇-3办，16α -二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇20_酬3-硫酸鈉，5 8,9-去氡雌_3_硫酸鈉，雌-3泠， 17« -二醇3-硫酸鈉，3/?-羥基〜雌_5(1〇卜烯_17-酮3_ 硫酸鈉，或5α:-黃體脂醇-3办，Ua，2〇R_三醇3_硫酸鈉 。較佳雌激素鹽含鈉鹽及胡椒鈉，但並不限於此。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明式（I)及（II)化合物為組織選擇性化合物，具 表現如雌激素興奮劑能力，如豬降低瞻固醇及預防骨質 流失或似雌激素興奮劑。因此，本發明化合物可用以治 療許多病症含骨質疏鬆症，前列腺肥大，不孕症乳癌 ’子宮内增生，子宮内膜癌，子宮内膜炎，囊腺增生， 子宮增生，子宮頸増生，良性前列腺囊增生，心血管病 ’避Alzheimer氏症及黑瘤。本發明處方亦可用以 治療因二次骨質疏鬆而致骨質流失，含天然内分泌因子 ，如由類皮質糖過多，副甲吠腺機能亢進，甲狀腺機能 几進，生殖腺功能不足，激乳素及糖尿病而導致。骨 質流失亦可由藥物引起，如由肝燐脂治療，酒精攝取， 或使用菘草，巴比妥酸鹽或親生飱腺素。由藥物引起骨 質流失亦可因使用促性腺釋放激素（以…或LHRH)或合 成GnRH拮抗劑或興奮劑，如可注射Leupr〇lide&酸鹽由 TAP藥廠所售商品名為LUPROU⑰，或g〇serelin乙酸鹽植 入劑由Zeneca蕖廠所售商品名為zoladex<E>。此骨質流 失亦可因個體癱瘓，慢性腎衰竭，吸收障礙，肝病，慢 性破壞性肝病，風溼性關節炎或肉狀瘤病。 -2 1-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 此外，本處方亦可用於激素取代物療法於預防停經後 婦女或其它雌激素缺乏所伴隨症狀，如當補充雌激素可 改良症狀者。本治法中此化合物及雌激素之互益活性尤 有利於克服雌激素療法之不良症狀，如突發性出血及/ 或過度子宮内膜刺激，其可致子宮内膜增生或子宮内膜 炎。本處方因而可用於防治人過度雌激素子宮剌激之方 法。 本發明處方亦可用於治療骨質流失，其僳因個人新骨 組織形成及舊組織再吸收不協調而造成淨骨流失。此骨 質流失可發生於停經後婦女，進行子宮切除/卵巢切除 之婦女，進行或曽進行皮質類脂醇療法，患有不孕症， 及患有Cushing氏症者。移植骨之特別霈求亦可使用此 處方於患有骨祈，缺陷骨結構，及進行骨相關手術及/ 或人工植入者。除上逑問題外，亦可使用此處方以治療 骨關節炎，Paget氏症，軟骨病，骨質耗損，子宮内膜 癌，多處骨髓瘤及其它癌症會對骨組織有破壞性者。治 療此病方法可投予待治病人以製藥有效量之一以上式（I) 及（II)化合物，或其製藥容許鹽，而同時給予治療有效 量之雌激素。本發明亦含製藥組成物其使用一以上本發 明化合物，及/或其製藥容許鹽，及一以上製藥容許載 體，赋形物等。 雌激素可調節許多生理過程。雌激素主要標的組織含 生殖道（卵巢；子宮；陰道），乳房組織，架構，心血 管条及中樞神經条（CNS)。降低循璟条中雌激素可造 一 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w ) 成許多改變。因停經，子宮萎縮及增加陰道乾燥（缺乏 角質）會降低生殖功能。乳房組織變得相當不活躍。所 有高於35歲者較正常0.5-l.m/年有較高骨質流失（2-7%) 。脂肪組成改變使低密度脂蛋白質（L D L )增加並降低高 密度脂蛋白質（HDL)—般會增加心血管条疾病（心臟病 ，中風）。中樞神經条改變含增加血管蓮動症（熱潮紅） 及認識及記億之改變潛力。 雌激素取代物療法（ERT)將此改變正常化，尤為心 血管条疾病（降低LDL，増加HDL，降低心臟病危險性） ，架構（維持骨質，降低骨折危險性），及中樞神經条 (降低熱潮紅頻率及危險性）。但對生殖道並非所有皆 正向。正向中為可疏解陰道乾燥。然而，副面子宮反應 含肥大及增生，及許多似經期出血。亦會影響乳房，有 數據顯示外來雌激素療法會增加乳癌危險性。 目前，具完整子宮之婦女一般不單獨處方以雌激素， 但以雌激素組合以黃體酮一起施用以降低對子宮之剌激 。當降低子宮内膜癌危險性至非激素治療程度，婦女激 素取代物療法中黃體酮其它副作用亦降低。 本發明化合物之組織選擇性雌激素（TSE)提供似雌 激素之正面架構及心血管效應，而對子宮及乳房無副面 影響。T S E s及雌激素組合使雌激素對C N S，骨及心血管 有正面效應，其組合提供補充或加成效應於骨及心血管 。主要變數於T S E s可阻礙雌激素對子宮及乳房影饗，其 為未拮抗雌激素之二個主要副面影饗。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 Α7 __ Β7 五、發明說明（》) 投予此式（I)及（II)化合物之劑量，方法及形式可視 待治療疾病及病人而定，且霈由翳生判定。宜投予一以 上本發明化合物以低劑量開始，增加劑量直達欲得效用 。相同地，需知本發明處方中雌激素之劑量可依習用方 法選定。最宜偵測劑量以達欲得結果並使用最低雌激素 需要量。 有效投予式（I )及（I I )化合物可以劑量為約〇 . 〇丨毫克/ 天〜約100D毫克/天投予。宜以約1毫克/天〜約6〇〇毫 克/天以單一劑量或二或二者以上次分劑量。最佳單曰 劑量可為約1毫克/天〜約150毫克/天。此劑量可依可 有效將此活性化合物送至病患者之方法投予，含口投予 ，非腸胃投予（含靜脈，腹膜及皮下注射，移檀等）， 由陰道及經皮虜投予。依本刊載目的，經皮虜投予含所 有由身體表面穿越如表皮及粘膜組織之身體内膜者。此 投予可將本發明化合物或其製藥容許鹽以洗液，乳液， 泡沫，阽布，懸浮液，溶液，及栓劑（肛門及陰道）。 此式（I)及（II)活性化合物之口投予處方可含任何習 用口投予形式，含錠劑，膠囊，驊吸入形式，小九，菱 錠及口投予液體，懸浮液或溶液β膠囊可含活性化合物 混以清性濾器及/或稀釋劑如製藥容許澱粉（如玉米， 馬鈐薯或木薯），糖，合成增甜劑，粉狀纖維素，如結 晶纖維素及徹晶纖維素，粉，明膠，膠等。適當錠劑處 方可依習用壓縮，溼製粒或乾製粒方式，使用製藥容許 稀釋劑，結合劑，潤滑劑，崩散劑，懸浮液或穩定劑， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（4) 含硬脂酸_，硬脂酸，十二硫酸鈉，徹晶纖維素，羧甲 基纖維素鈉，聚乙烯毗咯啶，明醪，藻酸，阿拉伯膠， 黃_，檸檬酸納，矽酸鹽複合物，硪酸鈣，甘胺酸，糊 精，Μ糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺 土，甘露糖醇，氯化鈉，滑石，乾澱粉及糖粉。此處口 投予可使用標準遲緩或時放處方以變化活性化合物之吸 收。栓劑處方可由習用物質，含可可奶油，含或不含蠘 (以改變栓劑之熔點），及甘油。亦可使用水溶性栓劑 基質，如各種分子量之聚乙烯乙二醇β 需知本發明雌激素可依病人忍受度及欲得特殊治療或 維特計畫而以習用劑量投予。此處式（I)及（11)化合物 可以將處方雌激素活性激活或拮抗至欲得程度所需量而 投予。當使用偶合雌激素，USP,單日劑量宜為約〇·1毫 克〜約5.0毫克，更宜為約0·3〜約2.5毫克，最宜為約 〇·3〜約1·25毫克/天。當使用mestranol或乙炔雌二醇 ，單日劑量宜為約1微克〜0.1 5毫克/天，且可使用約1 撤克〜〇· 3毫克/天之乙炔雌二醇，宜使用約2微克〜 〇·15毫克/天之乙炔雌二醇。 本發明化合物可單獨處方或與製藥載體以投予，其比 例可由化合物溶解度及化學本質，投予途徑及標準藥理 施用而定。此製藥載體可為固體或液體。 固體載體可含一以上作為芳香劑，潤滑劑，穩定劑， 懸浮劑，填充劑，肋滑劑，肋壓縮劑，結合劑或粒子崩 散劑或製膠囊劑之物。粉劑中，載體可為撤細分散固體 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 _B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而混合以撤細分散活性成份。錠劑中，活性成份以適當 比例混合以具鼷縮性質之載體，再镇充為欲得形狀及大 小粉劑及錠劑宜含高達99%活性成份。適當固體載體 可為磷酸鈣，硬脂酸_，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉 ，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙 烯毗咯啶，低熔點蠘，及離子交換樹脂。 液體載體可用以製備溶液，懸浮液，乳化液，漿液， 佐劑及高壓組成^活性物可溶於或懸浮於製藥容許載體 ，如水，有機溶劑，其混液或製藥容許油或脂肪。液體 載體可含其它適當製藥添加物，如溶解劑，乳化劑，緩 衝液，保存劑，增甜劑，芳香劑，懸浮劑，增稠_，著 色劑，粘稠調節劑，穩定劑或滲透壓調節劑。適當液體 載體為可適用於口及非腸胃投予者，含水（宜含上述添 加物，如纖維素衍生物，宜為羧甲基纖維素鈉溶液）， 醇（含單氫醇及多氫醇，如乙二醇）及其衍生物，卵燐 脂及油（如分層椰子油及花生油）。非腸胃投予時載體 可為油酯如油酸乙酯及十四酸異丙酯。無_液體載體可 用於無_液體形式組成物以作為非腸胃投予。高壓組成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肉發 門化 肌本 肛明 如。 由發 。由予。式本 劑可投予形 ， 進者脈投等時 推液靜口 膠入 許浮由由，灌 容懸可式液或 藥或亦形乳入 製液液物，吸 它溶溶成劑管 其iaM組栓氣6-或無無體用支~2 烴為。固習或 化其射或以# _ 物注體可由 為成下液物當 可組皮以合 C 體藥或可化予 載製内物明投 體體膜合發道 液液腹化本陰 之 ，明 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（<) 合物可處方為水溶液或部份水溶液，其可以氣吸膠形式 使用〇本發明化合物亦可由使用含活性化合物及對活性 化合物惰性載體之皮虜貼布（對皮虜無毒）而由皮虜投 予，而由皮膚糸統性吸收至血液。此載體可為如乳液， 油裔，條膏，膠，及閉合器。乳液及油膏可為油於水或 水於油之粘液或半固體乳液。亦可使用含趿收性粉散於 石油醚或親水性石油醚含活性成份之條音。可使用各種 閉合器以釋放活性成份至血液，如半通透膜覆於含或無 載體之活性成份，或含活性成份基質之貯器。其它閉合 器為文獻已知。 劑量可視所用組成物，投予途徑，病情及待治療病患 而定。治療一般由低於最佳化合物劑量之小劑量起始。 而後増加劑量直達到最佳效果；口投予，非腸胃投予， 皮虜投予，肛門或陰道栓劑，#,或支氣管及其它投予 之精確劑量可由翳生基於待治療病患經驗而定。宜將製 藥組成物以單位劑量形式，如錠劑或膠囊。此形式下可 將組成物次分為含適量活性成份之單位劑量；單位劑量 形式可為包裝組成物，如小包粉，小瓶，安瓶，預镇裝 針筒或含液體之小袋。此單位劑量可為如膠囊或錠劑， 或可為適當數目之任何此包裝形式之組成物。 本發明（I)及（11)化合物及雌激素可以分開劑量單位 投予，如分開藥九，錠劑，粉末等或結合至一處方。當 已確定（I)及（II)化合物及此雌激素之最佳劑量，宜將 二者製為單一劑量以易於投予0需知此處方可或不含其 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（>o 它製藥活性成份〇 反應使用溶劑為不經純化之無水Aldrich Sure Seal™ 。試劑為典型Aldrich且不經純化直接使用◊所有反應 於氮氣下進行。使用2 3 0 - 4 0 0孔矽膠（M e r c k G r a d e 6 0， Aldrich Chemical Company)進行層析。薄層層析使用 E M S c i e n c e 之 S i 1 i c a G e 1 6 0 F 2 5 4 板。由 B r ii k e r A Μ - 4 0 0 機器得於DM SO之1 H NMR光譜及化學移動（PP»1)。赌點得 自Thomas-Hoover器.&為未矯正。IR光譜計錄於Perkin-Elroer繞射儀或Perkin-Elmer784光譜儀。質譜計錄於 Kratos MS 50或Finnigan 8230質譜儀。元素分析得自 Perkin-Elmer2400元素分析器〇分析值為理值範 圍内。 α -海_類之合成_ 方一 原料苯酮溶於乙醚（〇 H 0 · 1 〇 Μ )而於室溫滴下1 · 1當 鱟溴，得α溴酮。反應由T L C對原料之消耗撿知。反應 以先後用重磺酸鈉水和10%亞硫酸鈉水溶液洗淨來收拾❶ 乙醚層用食鹽水洗淨而用硫酸鎂乾燥。濃縮而以高産率 和純度得溴酮，不經精製可供下一工程。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（W ) 3 -申某_類 流程 x-h^Jknh3+ci> CAS# [51145-58-5]
Q
Br
0 1-Et3N,DMF
追加苯胺
例 1-20 表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί—例"nm No. 1 H H No. la F OBn No. 2 H 4，-Obn No. 6 OBn 4’-OEt No. 7 OBn 4，-OBn No. 8 OBn 4，-F No. 9 OBn 3、OMe，4，-OBn No. 10 OBn 3，，4，-OCH20- No. 11 OBn 4’-0-iPr No· 12 OBn 4，-0-Cp No. 13 OBn 4、CF3 No. 14 OBn 4，-CH3 No. 15 OBn 4、C1 No. 16 OBn 2，-OMe，4，-OMe No. 17 OBn 3、OBn No. 18 OBn 4，-OBn，3、F No. 19 OBn 3，-OMe No. 20 OBn 4，-OCF3 29— --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（“） 方法1 : 例7 5-窄氤甚苄氤茱基）ί申基- iHm榮 於燒瓶裝4-苄氧基苯胺鹽酸鹽CAS Νο·[5114558-5](45 克，0 · 23莫耳），4-苄氣基2-溴苯基苯丙酮CAS No · 〔 6 6 4 1 4 -19-5〕（21克，〇·〇66奠耳）和50n»l DMF而加熱回流30分後， 冷卸至室溫而分配於250ffil乙酸乙_和lODmllN鹽酸水溶液 。乙酸乙酯層以重磺酸鈉水和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，濃縮而收入二氯甲烷，如己烷。析出之2 5克粗製固體溶 於二氣甲院，蒸發而矽醪層析（二氟甲烷/己院=1: 5)，得 9 · 2 克褐色固體（3 3 % ) ; Mp = 150-152°C; W NMR (DMSO) 10.88 (s, 1 Η), 7.56 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (cl, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.29 (mf 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8·8, 2·4 Hz)，5·16 (s, 2 H)，5.11 (s，2 H), 2.33 (s，3 H): IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm·1; MS el m/z 419. 方法2 (流稈8 ): 例—·7_ 仿例1，唯試藥增用三乙胺〇該溴_CAS Νο·[ 6 6 4 1 4 Μ9 -5](50·0克，0·16莫耳）溶於200ffll DMF而以該苯胺鹽酸 鹽 CAS Νο·[51 1 45-58-5](44 克，0.22 莫耳）、充氮下反 應約1 〇分後，加三乙胺5 4 · 6 ra 1而加熱1 2 0 eC小時。T L C分 析（乙酸乙酯/己烷）表示原料消失形成更極性之斑點。 冷卻後追加48克該苯胺鹽酸鹽❶加熱15G°C 2小時後追 加5克該苯胺鹽酸鹽。更加熱1 5 Q °C 3 G分後，冷卻至室 温而注入約1 · 5升水中，以2升二酸乙酯萃取，追加乙 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明) 酸乙酯來溶解，以IN NaOH水溶液，1升水和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而濃縮。析出之粗製固體和 500ml甲醇攪拌，和500ml乙酸乙酯攪拌而過濾。次和甲 醇及乙醚攪拌至呈白色，得MP同方法1之産物36克。 叫丨_額夕物理數值 依流程2方法2以適當取代溴圈（如上製造）和苯胺 (A 1 d r i c h )為原料合成下列3 -甲基吲B朵（N 0 - 1 - 2 0 )。
例1 ?-莶甚-3 -申某-1 Η - HI
Mp = 90 -94°C; lH NMR (DMSO) 11.13 (s, 1 H), 7.68 - 7.64 (m, 2 H), 7.54 - 7.46 (m，3 H), 7.37 - 7.32 (m，2 H)，7· 12 - 7.06 (m，1 H)，7.03 - 6.97 (m，1 H)，2.40 (s, 3 H); MS el m/z 207 (M+). 例la F、-氬- 2-U-苄氩茱基）-3-申某-1H-Bg| _
Μ p = 1 4 3 - 1 4 6 °C
例2 2 -（4 -苄氳茱某）-3-申基-1H - BH
Mp= 118- 120°C; !h NMR (DMSO) 11.03 (s, 1 H), 7.57 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz), 7.48 - 7.46 (m, 3 H), 7.44 - 7.28 (m, 4 H), 7.18 -7.11 (m, 2 H), 7.08 - 7.03 (m, 1 H), 7.0 - 6.95 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 2.36 (s,3H); MS el m/z 313 (M+).
例3 节氩某-2-荣某-3-甲基- ΙΗ-叫丨M
Mp = 141-144°C; !H NMR(DMSO) 10.98 (s, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2 H), 7.51-7.44 (m, 4 H), 7.42-7.28 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 2.5Hz), 6.80 (d, 1 H , J = 6.0Hz), 5.10 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H); MS el m/z 313 (M+). 例4 5-节氣某- 2- (4-申氛某莱某）-3-甲某-1H-B引1!朵
Mp =158°C; *H NMR 10.85 (brs, 1 H), 7.56 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.45 - 7.36 (m, 2 H), 7.34 -7.28 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.09 - 7.04 (m, 3 H), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); IR (KBr) 3400,2900, 1610 cm1; MS el m/z 343 (M+); CHN calcd for C23H21N02 + 0.25 H20. -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（w ) 例5 申氩甚- 2- (4 -申氫某茱甚）-3 -申某癸
Mp = 139 - 142°C; *H NMR (DMSO) 10.85 (s , 1 H), 7.57 (d , 2 H , J = 8.8 Hz). 7.19 (d , 1 H , J = 8.6 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.95 (d , 1H , J = 2.2 Hz), 6.71 (dd , 1H , J = 8.5 Hz , J = 2.4 Hz), 3.80 (s , 3 H), 3.76 (s , 3 H), 2.33 (s , 3 H); MS el m/z 267 (M+); CHN calc for Cl7Hl7N02. 例6 5-节氯某_2-（4_乙氨某篆某）-3 -申基-ΙΗ-叫丨B朵
Mp = 143-145°0;^ NMR (DMSO) 10.86 (s , 1H), 7.54 (d , 2 H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2 H , J = 7.3 Hz), 7.41-7.37 (m , 2 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d , 1 H), 7.03 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (dd , 1 H, J = 8.6 Hz, J = 2.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.07 (q , 2 H, J = 6.8 Hz), 2.32 (s , 3 H), 1.34 (t , 3 H, J = 7.0 Hz); MS el m/z 357 (M+). 例8 5-苄氩某-2-(4-氩茱某）-3-申基-1只-时1_—
Mp = 132°C; *Η NMR (DMSO) 11.0 (s, 1 H), 7.68-7.64 (m, 2 H), 7.49-7.47 (m, 2 H), 7.41-7.31 (m, 5 H), 7.23 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1 Ht J = 8.8, 2.4 Hz), 5.11 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H); MS El m/z 331; CHN calcd for C22H18FNO·
例9 5-苄氣某-2-(4-苄氩某-3-申氩茱某）-3-甲基-1R
Mp = 155 -158°C ; !H NMR (DMSO) 10.88 (s , 1H), 7.50 - 7.45 (m , 4 H), 7.41 -7.35 (m ,6H), 7,22 - 7.20 (m , 2 H), 7.14 (s , 2 H), 7.08 (d , 1H , J = 2.2Hz), 6.78 (dd，1H，J = 8.5 Hz, J = 2·4Ηζ)，5.13 (s , 2H)，5.11(s，2H), 3.85 (s，3H)，2.35 (s,3H); MS el m/z 449 (M+). 例10 2-茱并二PgFS-R-甚Ί苄氬某-3-甲基-1H -时丨》朵
Mp = 142-145°C; NMR (DMSO) 10.86 (s , 1H), 7.48 (d , 2 H , J = 7.0 Hz), 7.40 -7.30 (m , 3 H), 7.20 (m , 2 H), 7.10 - 7.05 (m, 3 H ), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J =2.4 Hz )，6.06 (s，2 H), 5· 10 (s，2 H)，2.31 (s , 3 H); MS el m/z 357 (M+); CHN calc for C23Hl9N03. -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I —------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（N) 例11 Γ>-苄氩某-2 -（4-惡丙氩荣某）-3-甲基-1Η-_昤
Mp = 136 - 138°C; *H NMR (DMSO) 10.86 (s, I H), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.50 -7.47 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.28 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.77 (dd, 1 H，J = 2·4 Hz，8.8 Hz), 5.10 (s, 2 H)，4.68 - 4.62 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.28 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); MS el m/z 371 (M+). 例12 5 -苄氤某- 2 -（ 4 -璟戍氩荣某）-3 -甲基-1 H-MM—
Mp = 161 - 167°C; *Η NMR (DMSO) 10.85 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.88 - 4.84 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.99 - 1.88 (m, 2 H), 1.78 - 1.69 (m, 4 H), 1.64 - 1.52 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm·1; MS el m/z 397 (M+); CHN calcd for C27H27N02 + 0.25 H20. 例13 5-苄氫某- 2- (4-三氩申茱某）-3 -申基-J H -吲晚 ]H NMR (DMSO) 11.0 (br s, 1 H), 7.87 - 7.82 (m, 4 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 7.34 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 5.12 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H); CHN calcd for C23H 丨 8F3NO·. 例14 5-节氳某- 2- (4 -甲荣某）-3 -申甚- ΙΗ-时丨昤
Mp = 144 - 146°C; NMR (DMSO) 10.91 (s, 1 H), 7.56 - 7.20 (m, 10 H), 7.08 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 2Λ Hz, 8.6 Hz), 5.11 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H); MS el m/z 327(M+). 例15 5 -絮氩某-2 - U -氣茱甚）_ 3 -申某-1 H - B?| ί朵
Mp = 134-136°C; ]H NMR (DMSO) 11.04 (s , 1H), 7.65 (d , 2H, J = 8.3Hz), 7.53 (d , 2 H , J = 8.5Hz), 7.47 (d , 2 H , J = 6.8 Hz), 7.41 - 7.37 (m , 2H), 7.31 - 7.28 (m , 1H), 7.25 (d , 1H , J = 8.5 Hz), 7.11 (d , 1 H , J = 2.4Hz), 6.82 (dd , 1H , J =8.8 Hz , J = 2.4 Hz), 5.11 (s , 2H), 2.35 (s , 3H); IR (KBr) 3380, 1210 cm' Ms el m/z 347 (M+); CHN calc for C22H,kCINO?· -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 i、發明說明) 例1 6 5-节氩甚- 2- (2·4 -二申氳茉甚-申基-1H-蚓晚— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Oil; lH NMR (DMSO) 10.58 (s, 1 H), 7.50 - 7.18 (m, 7 H), 7.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz), 6.69 - 6.62 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H).
例” 5 -芾氩某-2 - ( 3 -苄氳茏甚）-3 -申某-1 H - Nl »朵 Mp= 83- 8 6°C 例18 5-节氩甚- 节氣-3-氩茱某-甲某-1H-P引P朵
Mp = 135 - 137°C; lH NMR (DMSO) 10.94 (s, 1 H), 7.50 - 7.31 (m, 13 H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 5.23 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H); MS el m/Z 437 (M+); CHN calcd for C29H24FN02. 例19 5 -芾氬某-2 - O申氤茱某）-3 -甲基-1 H - Pgl時
Mp = 107 - 109°C; lH NMR (DMSO) 11.00 (s, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 2 H), 7.43 - 7.20 (m, 7 H), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.93 - 6.90 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 5.7 Hz), 6.86 - 6.82 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz), 5.12 (s, 2 H), 3.83 (s，3 H)，2.38 (s，3 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm·1; MS el m/z 343 (M+); CHN calcd for C23H21N02. 例2 0 5 -节氬某-3-申某- 2- (4-三氩甲氩苯基時
Mp = 127 - 128°C; ]H NMR (DMSO) 11.07 (s, 1 H), 7.77 - 7.74 (dd, 2 H, J = 1.8 Hz, J = 5.0 Hz), 7.50 - 7.48 (d, 4 H, J = 8.3 Hz), 7.42 - 7.25 (m, 4 H), 7.14 - 7.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.87 - 6.83 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz), 5.13 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H); IR (KBr) 3360, 1600 cm·1; MS el m/z 396 (M+); CHN calcd for C21H丨 ANO?. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7_ 五、發明說明（》) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -田甚_盹7, _乙酯類 流程9
表2 例 No· X il No. 21 H H No. 22 OBn H No. 23 OBn 4，-OMe No. 24 OMe 4，-OMe No. 25 OBn 4，-OEt No. 26 OBn 4，-OBn No. 27 OBn 4，-F No. 28 OBn 3’-OMe，4’-OBn No. 29 OBn 4’-0-iPr No. 30 OBn 3’，4’-0CH，0- No. 31 OBn 4，-OCp No. 32 OBn 4，-CF' No. 33 OBn 4，-Cl No. 34 OBn 2，-OMe,4，-OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) 2 -申甚IRI极乙酸乙酯類之合_成_ J U -「R -苄氩甚-2 - ( 4 -苄氩苯基卜3 -申基HI 1!朵-1 -基甲基―] iL氩甚）酴乙酯 例7之5 -苄氯基-2 -（ 4 -节氧苯基）-3 -甲基-1 Η - Ρ3Ι U朵（3 2 克，77毫莫耳）溶於150ϊβ1 DMF而冷卸至fl°C，以NaH(2.2 克，89毫莫耳）處理。攪拌20分後，如苄基氯CAS No· 〔 8 0 4 9 4 - 7 5 -3] (29克，127毫莫耳）。於室溫攪拌 18小時後，注入水中，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，濃縮而以乙醚作成粉末，得21克 白色固體。將此濾液濃縮而以乙_作成粉未，再得7 克白色固體，共2 8克；Mp=129-131°C ·，1 Η NMR (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.39 (qt 4 H, J = 7.9 !lz), 7.36-7,32 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13-7.09 (m, 4 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 4.11 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.15 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS el m/z 612. \ 丨呤乙酯類物拥數倌 依流程9方法3以選自（Ν ο . 1 - 1 6 )之適當取代3 -甲基 B引昤為原料合成下列吲呤烷化産物。 例21 f 4 -「2 -茱某-3-甲某时丨跺-1-某申基1茱氩某）乙 酿乙酯 油；1H NMR (DMSO) 7.57 - 7.30 (m, 7 Η), 7·13 - 7·02 (m, 2 Η), 6·77 - 6.70 (m，4 Η)，5.22 (s，2 Η)，4·65 (s，2 Η), 4.09 (q，2 Η，J = 7.2 Hz), 2.20 (s，3 Η)，1.15 (t，3 H，J = 7·0 Hz); MS el m/z 399 (M+). -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 R7 五、發明說明（w) 例22 (4-「5-苄氩某-2-茱某-3-申某盹盹-1-甚申某1茱 氳乙醚乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 油；1H NMR(DMSO) 7.50 - 7.40 (m，10 H)，7.22 (d，1 Η，J = 8.4Hz)，7·14 (d，1H ,J = 2··5Ηζ)，6.83 (d，1 H，J = 2·5 Hz)，6.72 (s，4 Η )，5.18 (s，2 H)，5·11 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.16 (s, 3 H), 1.14 (t, 3 H , J = 7.0Hz); MS el m/z 505 (M+). 例23 f 4-f5-苄氩某-2 - U-申氩荣某）-3-申甚8¾丨呤-1- 基甲甚Ί莶氩某1 乙酴乙B旨
Mp = 90 - 96°C; *H NMR (DMSO) 7.47 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.03 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.74 (s, 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.11 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm-1; MS FAB m/z 536 (M+H+). 例24 f 4 -「5 -申氬某-2-(4 -申氬荣某）-3 -申基蚓呤-：L -
某甲某1茱氫甚）酴乙SB
Mp = 109-113°C; !H NMR (DMSO) 7.27 (d , 2 H , J = 8.8Hz), 7.17 (d , 1H , J= 8.8 Hz), 7.03 (d , 2 H J = 8.6 Hz), 6.99 (d , 1 H , J = 2.5 Hz), 6.78 - 6.70 (m , 5 H) , 5.15 (s , 2H), 4.65 (s , 2 H), 4.11 (q , 2 H, J = 7.0 Hz), 3.78 (s , 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.15 (s , 3 H), 1.15 (t , 3 H , J = 7.1 Hz); MS el m/z 459 (M+). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 2 5 苄氩甚- 2- U-氬茱某）-3 -申某8¾丨跺-1-基 田某1茱氛某）^酴^酯
Mp = 113-115°C; !H NMR (DMSO) 7.45 (d , 2 H , J =7.3 Hz), 7.40 - 7.25 (m , 5 H), 7.17 (d , 1 H , J =8.8 Hz), 7.11 (d , 1 H , J =2.2 Hz), 7.01 (d , 2 H , J = 6.8 Hz), 6.78 (dd , 1 H , J = 8.8Hz, J = 2.4 Hz), 6.73 (s , 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s , 2 H), 4.65 (s , 2 H), 4.15 - 4.01 (m , 4 H), 2.14 (s , 3H), 1.33 (t, 3 H, J = 5.7 Hz), 1.16 (t, 3 H, J= 7.1 Hz); MS el m/z 549 (M+). -37-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) 例2? f 5 -节氮某-2 - ( 4 -氩茏甚）Ί W甚时1跺-1-基 田甚1茱氨某】 ^酴酯 aH NMR (DMSO) 7.50 - 7.15 (m, 16 Η), 5.20 (s, 2 Η), 5.12 (s, 2 Η), 4.62 (s, 2 Η), 4.13 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.18 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). 例28 ( 4 -『5 _节蕾•甚-2 - ( 3 -申氩某-l苄氤苯基卜3 '里― 甚11¾盹-Ί -某申某1茱氩某）乙酴乙酯 泡沫；丨H NMR (DMSO) 7.50 - 7·30 (m，10 Η), 7·22 (d, 2H，J = 9.1 Hz), 7·13 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.85 - 6.70 (m, 6 H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2 H), 4.66 (s , 2 H), 4.14 (m , 2H), 3.61 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). 例29 5-苄氣某-2- U -里丙氫茱某苄氣某）-3 -甲基 B4I盹-1 -某申某1茱氩甚1 7.酪乙酯 油；W NMR (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m，3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.70 - 4.60 (m, 3 H), 4.10 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.15 (s, 3 H), 1.27 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 1.16 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS el m/z 563 (M+).
例30 i 4 -「5 - Ύ氳某-2 - m 甲二氯基二4二节氲」^_L -3 -甲某帅呤-1 -某申某1荣氩某1乙酸乙_ 油；1H NMR (DMSO) 7.45 (d，2 H，J = 7.0 Hz), 7.37 (m，2 H)，7.32 (m，1 H)， 7.19 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.11 (d，1 H, J = 2.2 Hz)，7.00 (d，1 H，J = 7.9 Hz), 6.90 (d，1 H，5.0 Hz)，6.82 - 6.75 (m，6H)，6.07 (s，2H), 5.16 (s，2 H)，5.10 (s，2H), 4.65 (s，2 H)，4.10 (m，2 H)，2.15 (s , 3 H)，1.15 (t，3 H，J = 7.0 Hz): MS el m/z 549 (M+). 例3 1 f 4 -「5 -苄氣某-2 - ( 4 _璟ΓΚ氤采基)-3 -甲基㈣晚二 1 -某申某Ί荣Μ某）7：酪^酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp = 96-98°C; *H NMR (DMSO) 7.47 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.30 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.74 (s, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.86 - 4.80 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.13 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.15 (s, 3 H), 1.98 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.65 (m, 4 H), 1.62 -1.55 (m, 2 H), i.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm1; MS el m/z 589 (M+); CHN calcd for C:77.39 H:6.67 N: 2.38 Found: C:76.76 H:6.63 N:2.27. 例32 f 4 -「5-苄氳某-3-田某- 2- U-三氬甲薏基）时IP朵-1 -某甲某1茱氤某1 7.酴π酯
Mp = 221°C; !H NMR (DMSO) 7.83 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40 -7.36 (m, 4 H), 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.72 (s, 4 H), 5.21 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.11 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.20 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm-l; MS el m/z 573 (M+); CHN calcd for C34H30F3NO4 + 0.25 H20· 例33 i4-「5-苄氩某- 2- U-氣茉某-申某蚓跺-1-基 申某1荣氩某1 乙酴乙酯
Mp = 99-101°C; lH NMR (DMSO) 7.52 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 7.46 (d, 2 H , J = 6.8 Hz), 7.42 - 7.38 (m ,4 H), 7.36 (m , 1H), 7.25 (d ,1 H , J = 9.0Hz),7.14 (d , 1 H , J = 2.4Hz), 6.83 (dd , 1 H , J = 8.8Hz , J = 2.5
Hz)，6.72 (s，4 H)，5.18 (s，2 H), 5.11( s , 2 H)，4.65 (s，2 H), 4.11 (q · 2 H· J = 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.2 Hz), 2.16 (s , 3 H), 1.15 (t, 3H , J = 7.2 Hz); MS el m/z 539 (M+); CHN calc for C33H30ClNO4. 例34 f 4 -「5-苄氩某- 2- (2. 4-二甲氩茱某）-3 -申某师 呤-1 -甚申甚1茱氩某）酴乙酷 油；1H NMR (DMSO) 7.30 - 6.45 (m, 15 H)，4.95 (s，2 H)，4.75 - 4.65 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.97 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.65 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 1.87 (3 H), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz). -39-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 3 -申某蚓呤茱某π _類 流程1 0
0Η 表3 例血 K Q No. 35 H H No. 36 OMe 4，-OMe No. 37 OBn 4，-OEt No. 38 OBn 4，-OBn No. 39 OBn 4，-F No. 40 OBn 3，，4’-0CH，0- No. 41 OBn 4,-0-iPr No. 42 OBn 4、OCp No. 43 OBn 4，-CF, No. 44 OBn 4，-CH, No. 45 OBn 4，-Cl No. 46 OBn 2，-OMe，4、OMe -40- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 Α7 Β7 五、發明說明（对） 方法4 ·· 2 - S甚时丨呤茱某乙醛類之合成 m\ 3 8 2 - 4-「5-带氩某氣荣基）-3 -申某Nl B朵-1-某甲基Ί 芸《某乙醇_ 例26之産物（5·5克，8·8毫莫耳）溶於THF 50ml,冷郤 至（TC 而滴下 LlaLIU (10ml, 1M)THF溶液。於 0°C 30分 後，小心以水冷卻，分配於乙酸乙酯和1 N鹽酸。將乙酸 乙酯層以硫酸鎂乾燥而濃縮，於矽膠層析（乙酸乙酯/己 烷=2 ·· 3 ),得4 · 0克例3 8之白色泡沫。 !H NMR (DMSO) 7.48-7.46 (m, 4 Η), 7.42-7.27 (m, 8 Η), 7.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.80 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.86 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (q, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.15 (s, 3 H). 啤11¾茱某乙醇額^物琿數值 依流程1 0方法4以選自（N 〇 · 2 1 - 3 4 )之適當取代吲呤乙 酸乙酯為原料合成下列化合物。 例35 f4-f2 -笼某-3-申某盹晬-1-某申某1¾氬基1 乙醇 油；1H NMR (DMSO) 7.57 - 7.32 (m，7 H), 7.13 - 7.02 (m, 2 H), 6.74 (s，4 H), 5.21 (s, 2 Η), 4.80 (s, 1 Η), 3.86 - 3.83 (m, 2 Η), 3.62 (s, 2 Η), 2.20 (s, 3 H); MS el m/z 357 (M+). 例3 6 2- f4-「5 -申氩某-2-(4 -甲氤荣某）-3 -甲基11别 -1 -甚申某1茱氬甚）7.醇 油；1H NMR (DMSO) 7·27 (d，2 Η，J = 8.8Hz)，7.17 (d，1 H，J = 8.8 Hz )，7.03 (d，2 Η J = 8·6 Hz )，6·99 (d，1 Η，J = 2·5 Hz), 6·78 - 6·70 (m，5 Η)，5·14 (s, 2 Η)，4.80 (brs，1Η), 3.85 (t，2 Η，J = 5·0 Ηζ)，3.78 (s , 3Η)，3.76 (s，3 Η)，3·63 (t，2Η，J = 5.0 Ηζ)，2·16 (s，3H); MS el m/z 417 (Μ+). -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 Α7 Β7 五、發明說明u<o 例37 2- (4-「5-苄氳某-2-(4-乙氳蒹某）-3-申某蚓呤 -1-甚田某1荣氬某1乙_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 泡沫】NMR (DMSO) 7.45 (d，2 Η，J =7.3 Hz)，7.40 - 7.25 (m , 5 H)，7.17 (d , 1 H , J = 8.8 Hz), 7.11 (d , 1 H , J =2.2 Hz), 7.01 (d , 2 H , J = 6.8 Hz), 6.78 (dd , 1 H , J = 8.8Hz, J = 2.4 Hz), 6.73 (s , 4H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s , 2H), 4.80 (brs, 1 Η), 4Ό6 (q , 2 H, J = 6.8 Hz), 3.85 (t, 2 H , J = 5.0 Hz), 3.63 (t, 2H , J = 4.8 Hz), 2.14 (s , 3H), 1.33 (t, 3H, J = 6.9 Hz); MS el m/z 507 (M+). 例39 2- (4 -「5-苄氬某-2-(4 -簠茱某）-3-申某盹呤-1- 甚申某1茱氩甚）乙_ 1h NMR (DMSO) 7.40 - 6.60 (m, 16 Η), 5.10 (s, 1 Η), 5.07 (s, 2 Η), 5.02 (s, 2 Η), 3.76 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.06 (s, 3 H). 例4 0 2 -（4 -「5-苄氩甚- 2- (3.4_亞申二氩茱某）-3 -申 甚盹-1 -甚申甚1茱氩某）^醵 油；,H NMR (DMSO) 7·45 (d, 2 H，J = 7.0 Hz), 7.37 (m , 2 H)，7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (d, 1 H ,5.0 Hz), 6.82 - 6.75 (m , 6H), 6.07 (s , 2 H), 5.16 (s , 2 H), 5.10 (s , 2 H), 3.86 (t, 2 H , J = 5.0 Hz), 3.63 (t, 2 H , J = 5.0 Hz), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 507 (M+). 例4 1 2 - ( 4 -「Γ)-苄氳某-2 - U - S丙氢茱某）-3 -甲基师 11¾ - 1 -某申某1采氳某】7\醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 泡沫：1H NMR (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m，3 Η), 7.25 (d，2 H，J = 8.7 Hz)，7·17 (d，1 H，J = 8.7 Hz)，7·11 (d，1 H，J = 2.4 Hz)，6·99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.80 (bs, 1 H), 4.70 - 4.60 (m, 1 H), 3.85 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 2.13 (s, 3 H), 1.30 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); MS el m/z 521 (M+). 例42 2- (4 -「5-苄氫某-2- U-搔戍氩茱某）-3-申某蚓 呤-1 -甚印甚1荣氲某）乙醆 -42-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明）
Mp = 129-131°C; !H NMR (DMSO) 7.47 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.74 (s, 4H), 5.15 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.84 - 4.80 (m, 1 H), 4.79 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 3.86 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (q, 2 H, J = 5.1 Hz), 2.15 (s, 3 H), 1.96 - 1.87 (m, 2 H), 1.77 - 1.65 (m, 4 H), 1.62 -1.53 (m，2 H); IR (KBr) 3490 br, 2920, 1620 cm-1; MS el m/Z 547 (M+).
例4 3 2- -「5-苄氩某- 2- (4 -三氬甲茱某）-3 -甲基时I ΒΦ - 1 -甚申某1茏氩甚）醇 泡沫1H NMR (DMSO) 7.83 (d, 2 H, J = 8.1 Ηζ)，7·59 (d，2 H，J = 7·9 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 - 7.36 (m, 2 H), 7.35 - 7.29 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz), 6.77 - 6.68 (m, 4 H)t 5.21 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.81 (br s, 1 H), 3.85 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 2.19 (s, 3 H); MS el m/z 531. m 4 4 2- f4-f5-苄氩某- 2- U-甲茱某）-3 -甲蕞 甚申某1茱氤某）乙醇 油；1H NMR (DMSO) 7.46 (d，2 H，J = 7.2 Ηζ)，7·45 - 7.18 (m，8 H)，7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s，2 H), 4.80 (bs，1 H), 3.85 (t，2 H，J = 4.8 Hz)，3.63 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.34 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 477 (M+). 例4 5 2 - ( 4 -「5 -苄氫甚-2 - U -氣茉基）-3 -甲某蚓跺-1 _ 某申某Ί茉氤甚1 乙醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μρ= 110« 113°C; ]H NMR (DMSO) 7.52 (d , 2 H, J = 8.6Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 6·8Ηζ), 7.38 (m，4 H)，7.42 - 7.37 (m，1 H)，7.25 (d，1 H，J = 9·0Ηζ)，7·14 (d，1 H， J = 2.4Hz)，6.83 (dd，1H，J = 8.8Hz，J = 2.5 Hz)，6.76 - 6.70 (m, 4 H), 5.17 (s，2 H)，5.11 (s，2H)，3.85 (t，2H，J = 5.2Hz)，3.63 (t，2H，J= 5.0 Hz), 2.16 (s，3 H); MS el m/z 497 (M+). 例4 6 2- ( 5 _苄氤某-2-(2.4-二甲氯苯基）> 3 -甲基 11¾丨眙-1 -某申某1茱氩某）Z醇 油；1H NMR (DMSO) 7.46 (d，2 H，J = 7·5 Hz), 7.39 - 7·35 (m，2 Η)，7·31 - 7·28 (m, 1Η), 7.16 - 7.06 (m, 3 Η), 6.82 - 6.72 (m, 5 Η), 6.68 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.61 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 5.0 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.85 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.69 (d, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.58 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4~—3.40(1, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.80 (s, 3 H).----- 本紙張尺/艾週甲_ 1¾豕保平r兄1·仔、乙丄U A乙力ά·度/ —43_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（4>) 3 -甲某Ml呤荣乙某海類 流程1 1
Br 4 例 _ No. X Q No. 47 H H No. 48 OMe 4，-OMe No. 49 OBn 4，-OEt No. 50 OBn 4，-OBn -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
565554 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 表4 (鑛） X U 也51 OBn 4，-F J^52 OBn 3，，4，-0CH，0- Ji〇^52a OBn 3，-OMe, 4，-OBn J^53 OBn 4^0-iPr J^54 OBn 4，-OCp _N〇^55 OBn 4，-CF, -No· 56 OBn 4、CH, No. 57 OBn 4，-Cl 5 2 W某时I 11¾ ^某海：> 会成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
®L5JL 氩甚_2_U -苄氛茱某）-1 -14 -（2-湟，氩某）苄某Ί - 3- 里^ - 1 Η -盹呤 例38之産物（3.3克，5.8毫莫耳）溶於THF 50ml，如 CBr4 (2.9克，8.7毫莫耳）和PPh3 (2.3克，8.7毫莫耳） 。於室溫攪拌3小時後，濃縮而於矽膠層析（乙酸乙脂/ 己烷，1:4—乙酸乙酯），得3,2克之白色固體。》^=13卜 134°c； ln NMR (DMSO) 7.64-7.30 (m, 10 H), 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.09 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77-6.73 (m, 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.15 (s, 3 H); MS FAB 631/633 (M+H+, Br present). 11¾丨呤茱7：某海類物拥勒倌 依流程Η方法5以選自（N 0 · 3 5 - 4 5 )之適當取代吲呤合 成下列化合物。。 -45-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 例47 1 -「4 - (2-漳7.氫某）苄某卜2-荣甚Ί申基- lH-»gl咚 油；iH NMR (DMSO) 7.57 - 7.32 (m，7 H)，7.13 - 7.02 (m，2 H)，6.74 (s，4 H)， (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 5.21 (s，2 Η)，4·19 (t, 2 H，J = 5.2 Hz)，3.71 (t，2 H，J = 5.5 Hz)，2.20 (s，3 H); MS el m/z 419 (M+). 例4 8 5 -申氤某- 2 - U -申氛茱某）-1 -「4 -（ 2 -溴乙氩基） 节某1 - 3 -申某-1 Η - 呤 油；*H NMR (DMSO) 7.27 (d，2 Η，J = 8.8Ηζ)，7·17 (d，1Η，J =： 8·8 Ηζ)，7.03 (d，2 Η J = 8·6 Hz) , 6.99 (d，1 Η，J = 2·5 Ηζ)，6.80 - 6·69 (m，5 Η)，5.14 (s， 2Η)，4·19 (t，2Η，J = 5·4 Ηζ)，3·78 (s，3 Η)，3.76 (s，3 Η)，3.72 (t，2Η，J = 5.5
Hz), 2.16 (s , 3H); MS el m/z 479 (M+). 例49 5 -苄氩某-2 - U -乙氣茱某）-1 -「4 - ( 2 -溴乙氣基） 苄某Ί - 3 -申某- 1 Η - !»号1 B朵
Mp = 118-120°C; *H NMR (DMSO) 7.45 (d , 2 H , J =7.3 Hz ), 7.41 - 7.26 (m , 5 H), 7.17 (d , 1 H , J = 8.8 Hz), 7.11 (d , 1 H , J =2.2 Hz), 7.01 (d，2 H，J = 6.S Hz), 6·78 (dd，1 H，J = 8·8Ηζ，J = 2.4 Hz)，6.78 - 6·74 (m，4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s , 2 H), 4.22 - 4.18 (m, 2 H), 4.04 (q , 2 H, J = 6.8 Hz), 3.72 (t, 2 H，J = 5.5 Hz), 2.14 (s , 3 H)，1.33 (t, 3 H，J = 7.0Hz); MS el m/z 569 (M+)· 例5 1 5-苄氳甚氯某）苄某1 -2-(4 -氩苯 某）一3 -申某一 1 Η - PM !!朵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mp = 114-116°C; 1h NMR (DMSO) 7.47 (m, 2 H), 7.45 - 7.20 (m, 8 H), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.80 - 6.70 (m, 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (t, 2 H, J = 5.27 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.15 (s，3 H); MS el m/z 543 (M+); CHN calc for C3lH27BrFN〇2· 例& 2 2 -荣并「1 , 3Ί二Bg苻-5 -某-苄氣基-1 -〔 4 - ( 2 -溴 ，氤某）茱某Ί - 3 -申某-1 Η - Nl -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（4Γ )
Mp = 133-136°C; lH NMR (DMSO) 7.45 (d, 2 U, J = 7.0 Hz), 7.41-7.38 (in , 2 M), 7.35-7.30 (m , 1 H), 7.19 (d ,1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (d , 1 H, 1.4 Hz), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.77 (s, 4 H), 6.07 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.20 (t , 2 H, J = 5.5Hz), 3.73 (t, 2H, J =5.2Hz), 2.15 (s , 3H); MS el m/z 569 (M+). 例5 2a 5-苄氫某- l-「4-(2 -漳乙氬某）苄某1 -2-(3 -申氯 某-4 -苄氫茉某）3 -申某- 1 Η - N丨呤 泡沫1H NMR (DMSO) 7·47 - 7·42 (m，4 Η)，7·40 - 7·30 (m, 6 Η)，7·20 (d，1 H, J =8.8 Hz), 7.12 - 7.10 (m, 2 H)t 6.86 - 6.84 (m, 2 H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz)，6.78 (s，4 H)，5.17 (s，2 H)，5.11 (s，2 H)，5.10 (s，2 H)，4.20 (t，2 H，J = 5·0 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.63 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); MS FAB m/z 662 (M+H+). 例53 5 -苄氩某-1-Γ4-(2 -海乙氤某）苄某Ί - 2-(4 -異丙 氩荣某）- 3 -甲基-1 Η - 呤
Mp = 125 - 128°C; lH NMR (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.70 - 4.60 (m, 1 H), 4.19 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 4A Hz), 2.13 (s, 3 H), 1.30 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); MS el m/z 583 (M+). 例5 4 5 -苄氤某- ΐ_Γ4-(2 -海Γι氫某）苄某1 -2-(4 -環r£ 氩茱基）-3 -甲某- 1 Η - N丨11¾
Mp = 110 - 112°C; 7.47 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.35 - 7.28 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.78 - 6.74 (m, 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.86 - 4.83 (m, 1 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.15 (s, 3 H), 2.00 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.65 (m, 4 H), 1.63 - 1.56 (m, 2 H); IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm-1; MS el m/z 609, 611 (M+, Br present). -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（a ) 例55 5-苄氫某-1-Γ4-(2-海乙氫某）苄某Ί -3 -甲基'2二 14 -三氩申茱某）-1 Η - Ml Ρ朵
Mp = 106 -109°C; !Η NMR (DMSO) 7.83 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 7.9 Hz),7.35 - 7.29 (m, 2 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.39 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 6.77 - 6.71 (m, 4 H), 5.22 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.20 (s, 3 H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 595, 593 (M+) 例56 5-苄氩某-1-「4-(2 -海乙氩某）苄基]某-2二 (4 -甲苯基）-1 Η - 11屯 >朵
Mp = 82 - 95°C; !h NMR (DMSO) 7.46 (d, 2 Ht J = 7.2 Hz), 7.45 - 7.18 (m, 8 H), 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 fs, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.19 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 2.34 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 539 (M+). 例57 5 _苄氩某-1- Γ 4-(2 -溴乙氣基）苄基]-3 -甲棊二 < 4 -氣茱某1 Η - »4丨盹 !H NMR (DMSO) 7.52 (d ,2H, J = 8.6Hz),7.46 (d , 2H , J = 6.8Hz), 7.38 (m ,4 H),7.36 (m , 1H),7.25 (d ,1H , J = 9.0Hz),7.14 ( d , 1H , J = 2.4Hz), 6.83 (dd , 1H , J = 8.8Hz , J = 2.5 Hz), 6.72 (m ,4H), 5.17 (s , 2H ), 5.11 ( s ,2H), 4.19 (t, 2H , J = 5.5 Hz), 3.72 (t, 2H , J = 5.5 Hz), 2.16 (s , 3H); MS el m/z 559 (M+). --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公爱） 565554 A7 B7 五、發明說明（47 ) 中間鵲 > 申甚蚓盹茱7^某氣類 流程12
CI 表5 例 No. X Q No. 58 OBn 3，-OBn No. 59 OBn 3，-F，4，-OBn No. 60 OBn 4，-OCF, 方法5 a : 3 -申某柯丨8¾茱乃某氣之合成 例58 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -苄氤某- 2 - ( 3 -苄氤茱某）- 1 -「4 - ( 2 -氯乙氫某）苄基1-3二 甲某-1 Η -蚓跺 9·7克（0.0231毫莫耳）5-芣氣基-3-甲基- 2-(3-芣氯苯 基）一 1 Η -吲呤（例1 7之産物）溶於8 G ro 1乾燥D M F ,而加0 · 8 5 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 ___
五、發明說明UM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克NaH(6(U於礦油）。攪拌30分後（無冒泡），如4.8克1-氣甲基- 4- (2 -氯乙氧基）苯CAS Νο·[99847-87-7]。於室 溫反應一夜後，加200ml乙酸乙酯前以水（3Xl00ml)洗 淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸_乾燥，過濾而 於回轉蒸發器蒸乾，於乙酸乙酯再結晶來回收〇
Mp = 125 - 127°C; Ή NMR (DMSO) 7.48 - 7.46 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 7 H), 7.33 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.07 - 7.04 (m, 1 H), 6.94 - 6.92 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 6.83 - 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, J = 6.3 Hz), 6.78 - 6.72 (m, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.13 - 4.10 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.86 - 3.84
(t，2 H, J = 5.1 Hz)，2.14 (s, 3 H); IR 3420, 2900 cm·’； MS el m/z 587 (M+); CHN calcd for C38H34C1N03.
Nl眙荣7：某氣額夕物拥數倌 依流程12方法5a用No. 18, 20之適當取代吲昤合成下列 化合物。 例5 9 氫某_2_(4~节氩基-2_氩笨某Γ 4-（2_氣 7 Μ某）苄某Ί - 3 -申某-1 Η -㈣呤
Mp = 88-91°C; 1h NMR (DMSO) 7.49-7.43 (m, 4H), 7.43-7.28 (m, 7H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.87 (t, 2H, J =5.2 Hz), 2.16 (s, 3H); MS el m/Z 605 (M+); CHN calcd for C38H33C1FN03. 例6 0 5 -苄氩某-1-「4-(2 -氣7.氣某）苄某Ί -田甚-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U -三鐘•申氩茱某）-1 Η -㈣眙
Mp = 108 - 110°C; *H NMR (DMSO) 7.49 - 7.48 (m, 6 H)f 7.40 - 7.25 (m, 4 H), 7.17 - 7.16 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.88 - 6.84 (m, 1 H), 6.77 - 6.72 (m, 4 H), 5.20 (s, 2 H), 5.14 - 5.13 (d, 2 H, J = 2.3 Hz), 4.16 - 4.11 (m, 2 H), 3.89 - 3.84 (m，2 H), 2.19 - 2.17 (m，3 H); IR 3400, 2900, 1600 cm·1; MS el m/z 566 (M+); CHN calcd for C32H27C1F3N03 + 0.25 H20. 一50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（Ο )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7
五、發明說明（k) 录6 例 No· X Q z No· 61 OBn 4’-OEt 0 No· 62 OBn H 0 No. 63 OBn 4，-OBn 0 No. 64 OBn 4，-OBn 0 No. 65 OBn 4，-OBn ☆ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線秦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（^ ) 表6 (續） 伊J No. X Q Z No. 66 OBn 4，-OBn No. 66a OBn 4，-OBn ( No. 67 OBn 4，-OBn σ No. 68 OBn 4，·ΌΒη a No. 69 OBn 4，-OBn No. 70 OBn 4、OBn XS No. 71 OBn 4，-OBn No. 71a OBn 4，-OBn No. 72 OBn 4，-F 0 _53 %--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（θ) 表6 (續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 No. K Q L No. 72a OBn 4，-F 0 No. 72b OBn 4，-Cl 0 No. 73 OBn 3，，4，-0CH20- 0 No. 74 OBn 4，-0-iPr 0 No. 75 OBn 4，-CH3 0 No. 76 OBn 3，-OBn 0 No. 77 OBn 3、OBn 0 No. 78 OBn 4，-OBn，3，-F 0 No. 79 OBn 4,-OBn，3，-F 0 -54- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（〇 ) 表6(鑛） 例 No. X Q Z No. 80 OBn 3，-OMe 0 No. 81 OBn 4，-OCF3 0 No. 82 OBn 4、OBn hn-〇 No. 83 OBn 4、OBn r~\ V/N— No. 84 OBn 3、OMe 0 方法6丄3 -甲基胺乙氣基吲類之合成（例6 3溴化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 夕取代） 例63 5-苄氤某-2-U-苄氳茱某）-3 -申某- ·啶-Ί -基 7.氛某）节某1 - 1 Η -㈣吟 3·2克（5.0毫莫耳）例50之産物溶於50ml THF,以哌啶 -1-基乙氧基）苄基〕-1H-B引B朵3.2克（5.0毫莫耳）例50之 産物溶於50ml THF,以哌啶（5.0ml，50毫莫耳）處理而 加熱回流。5小時後，濃縮而收入乙酸乙酯中，以飽和 重磺酸鈉水洗淨，以硫酸鎂乾燥，於矽膠層析（乙酸乙酯 / =己烷—乙酸乙酯），得2.7克白色固體。Mp = 93-95 °C;
!H NMR (DMSO) 7.48-7.46 (m, 4 H), 7.42-7.38 (m, 4 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.12-7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J =8.8, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.93 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.41-2.30 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.47-1.42 im, 4 H), 1.36-1.32 (m, 2 H); MS FAB 637 —55_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 565554 A7 B7_ 五、發明說明（Μ ) 另法6 a : 氛化物：> 取代 例76 5-苄氯基爷氤茱甚）-3-甲某-1- ΓΚ2-脈 症-1-基乙氯基）节某1-1H-P4I時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11克（0.00953莫耳）5-苄氣基- 2-(3-苄氣苯基）-1-〔 4-(2-氮乙氧基）苄基】-3-甲基-1H-B3IB朵（例58)溶於10al DMF，而加哌啶（1·1ιβ1，〇·〇ιΐ2 奠耳）及 ΚΙ 0·93 克（0.0561 莫耳）。加熱至40〜50°C4小時而冷卸至室溫後，如150nl 乙酸乙酯而以水（3x100ml)洗淨。有機層以飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而蒸乾，精製而得1.0克。
Mp = 125 - 126°C; *H NMR (DMSO) 7.48 - 7.45 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.41 - 7.35 (m, 7 H), 7.33 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 6.95 - 6.91 (m, 2 H), 6.83 - 6.80 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J = 6.3 Hz), 6.75 - 6.70 (m, 4 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 3.93 - 3.90 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.56 - 2.53 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.49 -2.48 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.46 - 1.40 (m, 4 H), 1.35-1.31 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 cm1; MS el m/z 636 (M+); CHN calcd for (：4311^203+ 0·25 H20. 胺取代化合物物捆數倌 依流程13方法6,惟No. 76〜84為用方法6a製造，得 下列化合物。 例61 5 -苄氫某- 2- (4-乙氳荣某）-3-甲某-卜Γ4-(2-哌 啶-1 -某乙氩某）苄某1 - ΐ Η - HI盹 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mp = 188 - 191°C; Ή NMR (DMSO) 7.45 (d , 2 II , J =7J II/), 7.40 - 7.25 (m , 5 H), 7.17 (d , 1 H , J = 8.8 Hz), 7.11 (d , 1 H , J =2.2 Hz), 7.01 (d , 2 H , J = 6.8 Hz), 6.78 (dd , 1 H , J = 8.8Hz, J = 2.4 Hz), 6.73 (s , 4H), 5.15 (s, 2 H ), 5.10 (s , 2H), 4.05 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.93 (t, 2H , J = 6.0 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.41 - 2.35 (m , 4 H), 2.14 (s , 3 H), 1.46 - 1.40 (m , 4H), 1.38 - 1.30 (m, 5 H); MS el m/z 574 (M+). 例6 2 5-节氩基-2一笨基-3-甲某-1隹Γ 4-(2 -B丫庚惊一1一基 乙氩某）节某1 - 1 Η -时丨呤 油；1H NMR (DMSO) 7.50-7.43 (m，4 Η)，7.42-7.37 (m，5 H)，7.33-7.30(m，1 H), 7.22 (d , 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d , 1 H , J = 2.4 Hz), 6.81 (d , 1 H , J = 6.6 Hz)，6.72(s，4H)，5.18(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J = 6.1Hz)，2.81· 2.75 (m , 2 H), 2.68-2.59 (m , 4 H), 2.16 (s , 3 H), 1.58-1.43 (m , 8 H); MS el m/z 544 (M+). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 565554 A7 B7 五、發明說明（π) 例64 苄氳某- 2- (4 -苄氬茱基）-3-甲某-1- Γ 4-(2 -吖 庠烷-1-甚乙氫某）苄某Ί-1Η -㈣撼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp = 106 - 107°C; 'H NMR (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 -7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.90 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.64 -2.56 (m, 4 H)/2.15 (s, 3 H), 1.58 - 1.44 (m, 8 H); MS FAB m/z 651 (M+H+). 例6 5 5 -节氩某-2一 (4-节氣莱某)-3 -甲基-1- [ 4一 (2_二一 思丙胺某-〗-甚7：氲某）苄某1 - 1 Η -㈣
Mp = 148 - 150°C; *H NMR (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 - 7.32 (m, 2 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.08 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.76 - 6.68 (m, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.75 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.95 (m, 2 H), 2.67 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.15 (s, 3 H), 0.93 (d, 12 H, J = 6.4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+). 例6 6 5 -苄氫某- 2- (4 -苄氩茱某）-3 -甲某-ΐ- i 4-(2 - 丁 — 甚申胺某-1-某^氤某）芾某 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mp = 101 - 104°C; *H NMR ( DMSO) 7.45 (d , 4 H ,J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.25 (m , 8 H ), 7.19 (d , 1 H ,J = 8.8 Hz), 7.12-7.08 (m , 3 H), 6.80 (dd , 1 H , J = 6.5 Hz, J = 2.4 Hz), 6.72 (s, 4 H), 5.14 (s , 2 H) , 5.13 (s, 2 H), 5.10 (s , 2 H), 3.91 (t, 2 H , J = 5.9 Hz), 2.64-2.59 (m , 2H), 2.35-2.29 (m, 2 H), 2.17 (s , 3 H), 2.14 (s ,3 H), 1.40-1.31 (m , 2 H), 1.25-1.19 (m , 2 H), 0.83 (t, 3 H, 7.2 Hz); MS el m/z 638 (M+). 例66a, 5-节氩某麵2-(4 一节氳茉某)一3 -甲某-1- i 4-(2-二— 甲胺某）乙氩甚Ί节甚1 - 1 Η - 11¾丨盹 M p = 1 2 3 - 1 2 4 °。 例67 5-芾氩某醫2-(4 -节氩茱某)-3-甲甚-1- ( 4- Γ 2_:_ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（姑）
U-申1哌甚）Z氯某Ί节甚1 Mp= 12 1°C 例68 5_二节氬某-2-(4 -苄氩茉某）-3-申某-1- (4 -「2-(3 :甲基胤碇-1 -某）乙氩某Ί苄某1 - 1 Η - B4I »朵
Mp= 9〇°C 例6 9 5-苄氫某-2一 (4 -苄氩茱某)-3 一甲甚-1_ ( 4- Γ2-i 4 -甲哌啶 1 -某）乙氤某Ί苄某1 - 1 Η -㈣11¾
Mp = 98°C; *Η NMR (DMSO) 7.46 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.42 - 7.36 (m, 4 H), 7.36 -7.31 (m, 2 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.12 - 7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 Η), 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.85 - 2.78 (m, 2 H), 2.62 - 2.56 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.97 - 1.87 (m, 2 H), 1.55 - 1.47 (m, 2 H), 1.30 - 1.20 (m, 1 H), 1.15 - 1.02 (m, 2 H), 0.85 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); MS esl m/z 651 (M+l)+. 例70 5-节氩某- 2- (4 -苄氩莱某)-3-甲某-1- ί 4- 「2- (順-2.6-二申某脈啶-1-某）乙氩某1苄某1-11^-叫丨呤
Mp = 106 - 107°C; *H NMR (DMSO) 7.46 (d, 4 H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.31 (m, 2 H), 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 -7.09 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.72 (s, 4 H), 5.14 (st 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.84 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.84 (t, 2 H. J = 6.6 Hz), 2.44 - 2.37 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.60 - 1.43 (m, 3 H), 1.32 - 1.18 (m, 1 H), 1.16 - 1.06 (m, 2 H), 1.01 (d, 6 H, J = 6.2 Hz). 例7 1 5 -节氛基- 2_(4-节氣苯某）-3 -甲基-1- (4- [2- (1U-三甲某-6 -吖零環辛-6-某）乙氫基]苄 基 1 - 1 Η - Ml »1朵
Mp = 107°C; MS ESI m/z 705 (M-fl)+ 例7 1 a (1S.4R )-5-节氩甚-2-(4-苄氣茉某）-3-甲基-1二 -5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β) (4 -「2 - ( 2 -吖彎璟f 2 . 2」1寒-2 -某）乙氳基1苄基1 11¾ 依 Syn. Coeiia· 26(3)，577-584(1996)製造用於取代 該溴化物之（lS，2R)-2—吖雙環[2·2·1]庚烷 Μρ = 95 - 100°C; 1h NMR (DMSO) 7.32 - 6.55 (m, 21 H), 5.10 - 4.90 (m, 6 H), 3.69 (t，2 H，J = 5.9 Hz)，2.65 - 2.5 (m, 3 H)，2.10 (s，2 H)，2.0 (s，3 H)，1.50 - 1.0 (m, 7 H). 例72 5-芾氳某- 2- (4_氩茱某）-甲基-1- [4-(2-吖庚 烷-1 -某乙氩某）苄某Ί - 1 Η -㈣ 油；,H NMR (DMSO) 7·50 - 7·43 (m，2 Η)，7·42 - 7·33 (m，4 Η), 7.32 - 7·20 (m，4 Η), 7.13 (d, 1 Η, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 6.7 Hz), 6.71 (s, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.89 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.20 (m, 4 H), 2.74 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.15 (s, 3 H), 1.60 - 1.40 (m, 8 H); MS el m/z 562 (M+). 例7 2a 5 -苄氬某-? - U -藴茱某）-3 -申某-1 - f 4 - ( 2 -脈 啶-〗-某K氳某）苄某1 - 1 Η -蚓呤 油；1H NMR (DMSO) 7·32 - 6.53 (m, 16 Η)，5.00 (s，2 Η), 4·96 (s，2 Η)，3.77 (t，2 Η, J = 5.8 Hz), 3.22 - 3.14 (m, 4 Η), 2.40 (t, 2 Η, J = 5.8 Hz), 2.0 (s, 3 H), 1.29 -1.17 (m, 6 H). 例7 2b 5 -苄氤某_ 2 - ( 4 -氣茱某）-3 -甲某-1 - Γ 4 - ( 2 -脈 啶-1 -某乙氩某）苄某1 - 1 Η - B引呤 油；,HNMR(DMSO)7·52(d，2H，J = 8·6Hz),7·46(d,2H,J = 6·8Hz)，7·41-7.37 (m, 4 Η), 7.35 - 7.29 (m, 1 Η), 7.25 (d, 1 Η, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.72 - 6.65 (mt 4 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.90 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.41 - 2.26 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 1.44 - 1.39 (m, 4 H), 1.38 - 1.29 (m, 2 H); MS el m/z 564 (M+). 例7 3 5-节氩甚- 2- (3.4-¾¾申二氲荣某申某-1-「4 -(2 -脈啶-1 -某乙氳某）韦甚Ί Μ Η - Μ丨 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝—----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 泡沫,H NMR (DMSO) 7.45 (d，2 H，J = 7.0 Hz)，7.41-7.37 (m，2 Η), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (d, 1 H, 1.4 Hz), 6.82 - 6.78 (m , 2H), 6.74 (s, 4 H), 6.07 (s , 2 H), 5.16 (s , 2 H), 5.10 (s , 2 H), 3.93 (t , 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2 H , J = 6.0Hz), 2.41-2.35 (m , 4H), 2.15 (s , 3H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.38-1.28 (m , 2H); MS el m/z 574 (M+). 例74 5 -苄氲甚-( 4 -覉丙氤茱某）-3 -甲基-ΐ - Γ 4 - ( 2 醋腚-1 -某乙氣甚）节某1 - Ί Η - Ml B朵 泡沫 1h NMR (DMSO) 7.46 (d, 2H，J = 7·7 Hz), 7·42 - 7.28 (m, 3 Η)，7·25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.14 (s，2 H)，5.10 (s，2 H)，4.70 - 4.60 (m，1 H)，3.92 (t，2 H，J = 5.7 Hz)，2.55 (U 2 H, 5.7 Hz), 2.40 - 2.30 (bs, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.50 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.30 (m, 2 H), 1.28 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); MS el m/z 588 (M+). 例75 苄氤某- 2- (4-甲茱某)-3 -申某-1- Γ 4-(2 -雜晚— -1 -某Z氳甚）苄某Ί - 1 Η -时丨 油；1H NMR (DMSO) 7·46 (d，2 H，J = 7·2 Ηζ)，7·45 - 7.18 (m，8 H)，7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.45 - 2.30 (m, 7 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50 - 1.40 (m, 4 H), 1.48 - 1.35 (m, 2 H); MS el m/z 544 (M+). 例77 l-f4-(2-P 丫寒烷-1-甚乙氣某）苄某1 -5 -苄氫基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 -(苄氳茉某）- 3 -甲某-1 Η -时丨呤 Μρ = 103 - 105°C; !H NMR (DMSO) 7.47 - 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.35 (m, 7 H), 7.32 - 7.29 (t, 2 H, 7.0 Hz), 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.13-7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 6.95 - 6.91 (m, 2 H), 6.83 - 6.80 (m，lH)，6.75 -6.73 (m，4H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.90-3.87 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.76 - 2.73 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.49 - 2.48 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 1.51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm1; MS el m/z 650 (M+); CHN calcd for C44H46N2〇3. -60-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明) 例？8 芾氩某一2_(4-芾氩甚-3-親茱某)一3 -甲某-1一[ 4 -聊庥-1-某7^氳某）苄某Ί
Mp = 125-128°C; lH NMR (DMSO) 7.50 - 7.45 (m, 4 H), 7.43 - 7.28 (m, 7 H), 7.26 -7.20 (m, 2 H), 7.14 - 7.09 (m, 2 H), 6.82 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.72 (s, 4 H), 5.21 ( s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.62 - 2.56 (m, 2 H), 2.41 - 2.36 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.45 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.31 (m, 2 H); MS el m/Z 654 (M+); CHN calcd for C43H43FN2Ov 例79 5 -窄氩某-2-(4-苄氩甚-3-氩荣某）-3 -申某-1- [4- Q - P丫痛烷-〗-某氩某Ί苄某1 - 1 Η -时丨B朵
Mp = 122-124°C; lH NMR (DMSO) 7.50 - 7.28 (m, 10 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 7.15 - 7.10 (m, 2 H), 6.88 - 6.76 (m，2 H)，6.70 (s，4 H)，5.22 (s, 2H)，5.16 (s, 2H)， 5.11 (s，2H), 3·9·2 - 3.86 (m，2H), 2.82 - 2.65 (m，2H)，2.65 - 2.55 (m，4H)，2.15 (s， 3H), 1.60 - 1.4 (m, 8H); MS el m/Z 668 (M+); CHN calcd for C^FNA· 例8 0 5 -带氛某- 2- (3-甲氣笨某）-1- Γ 4-(2-脈游-1-基 7.氤甚）苄某Ί - 3 -申某-1 Η -盹》全
Mp 86 - 87°C; !H NMR (DMSO) 7.50 - 7.49 (m, 2 H), 7.46 - 7.31 (m, 4 H), 7.24 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.15 - 7.14 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.00 - 6.93 (m, 2 H), 6.88 - 6.81 (m，2 H)，6.75 (s, 4 H)，5.18 (s，2 H), 5.12 (s, 2 H)，3.96 - 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.71 (s, 3 H), 2.59 - 2.55 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.37 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 1.49 - 1.42 (m, 4 H), 1.37 - 1.34 (m, 2 H); MS el m/z 561 (M+); CHN calcd for C37H40N2O3 + 0.25 H20. 例81 5 -苄氩甚-3-甲某-1- Γ4-(2 -脈啶-1-某？：氩某）苄 基]-2 - U -三氬甲氩荣某-1 Η - Β4Ι Β朵
Mp = 107 - 108°C; *H NMR (DMSO) 7.52 - 7.45 (m, 6 H), 7.41 - 7.26 (m, 4 H), 7.17 - 7.16 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.87 - 6.84 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.4 Hz), 6.75 -6.68 (m, 4 H), 5.18 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.95 - 3.91 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.58 -2.54 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.38 - 2.34 (m, 4 H), 2.17 - 2.15 (s, 3 H), 1.49 - 1.42 (m, 4 H), 1.35 - L34 (d, 2 H, J = 4.9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cmMS el m/z 615 (M+); CHN calcd for C37H37F3N203. -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 1、發明說明（w ) 例82 2- f4-(5-芾氩某-2-U-苄氬茱某）-3-申某腑tg-l- 基申某Ί茏氬某l?^某）環己胺
Mp = 87-90X; 1H NMR (DMSO) 7.46(dd，4H，J= 6·9Ηζ，0·6Ηζ)，7.42-7.27 (m, 9H), 7.19 (d, 1H, J= 9Hz), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H, J= 6.4Hz, 2.4Hz), 6.75- 6.70 (m, 4H), 5.15(s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.89 (t, 2H, J= 5.6), 2.84 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80 ( m, 2H), 1.65 ( m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.96-1.19 (m, 5H); MS el m/Z 650 (M+); CHN calcd for CJi46N2Or 例8 3 5-节氫基-2- (4-节氬荣某)-3 -甲某-1馨(4 - f 2-(2- 申某·眭-1 -甚）^氳甚）芾某）-1 Η - 呤
Mp = 88-91°C; ^ NMR (DMSO) 7.47 (m, 4H), 7.26-7.42 (m, 8H), 7.19 (d, 1H, J= 8.8), 7.10-1.12 (m, 3H), 6.80 (q, 1H, J= 6.3Hz, 2.4Hz), 6.73 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J= 5.9Hz), 2.59 (t, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS el m/Z 652 (M+); CHN calcd for C43H45N303. 例84 1 - Γ 4-(2 -B 丫痒烷_1'甚乙氳某）苄某卜5-苄氩某-2- (3 -申氩荣某）-3 -申某-1 Η - _ 11¾
Mp = 103 - 105°C; !H NMR (DMSO) 7.47 - 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.35 (m, 7 H), 7.32 - 7.29 (t, 2 H, 7.0 Hz), 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 6.95 - 6.91 (m, 2 H), 6.83 - 6.80 (m, 1 H), 6.75 - 6.73 (m, 4 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 3.90 · 3.87 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.76 - 2.73 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.49 - 2.48 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), I. 51 (s, 8 H); IR 3400, 2900 cm MS el m/z 650 (M+); CHN calcd for CuH4,N2Ov ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（p) 從表11 (後述ER受體數值表）之化合物之數值和製造
表 7 例 X Q Ζ No. 85 Η Η Ο No· 86 Η 4，-ΟΗ ο --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明) 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Jr ------------------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表7(續） 例 No·" X Q Z No. 87 OH H 〇 No· 88 OMe 4，-OH o No. 89 OH 4、OMe o No. 90 OMe 4，-OMe o No. 91 OMe 4，-OMe o No. 92 OH 4，-OEt o No. 93 OH 4，-OEt Ό No. 94 F 4’-OH o No. 95 OH H Ό No. 96 OH 4，-OH Ό No. 97 OH 4，-OH O No. 98 OH 4，-OH 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明“ο 表7 (績） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1χ 1ω |ζ No. 99 OH 4，-OH 〇 No. 100 OH 4，-OH / N\ No. 101 OH 4，-OH 厂 Nv_ No. 102 OH 4，-OH /^’ No. 103 OH 4，-OH ( No. 104 OH 4，-OH N仁 No. 105 OH 4，-OH / No. 106 OH 4，-OH V」. / No. 107 OH 4，-OH -b No. 108 OH 4，-OH
65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（“） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 (績） 例 | X NSL· 1 Q Z No. 109 OH 4，-OH No. 110 OH 4，-OH o No. 111 OH 4，-OH No. 112 OH 4，-OH No. 113 OH 4，-OH N^^OH No. 114 OH 4’-OH No. 115 OH 4，-OH No. 116 OH 4，-F o No. 117 OH 4，-F 〇 No. 118 OH 3、OMe,4，-OH o No. 119 OH 3，，4，-0CH20- o .66 --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) 表7 (鑛） 例 X Q Z No·, No. 120 OH 4,-0-iPr 〇 No. 121 OH 4,-0-iPr o No. 122 OH 4，-0-Cp o No. 123 OH 4，-CF3 o No. 124 OH 4、CH3 o No. 125 OH 4，-Cl o No. 126 OH 2，，4，，-二甲氣基 o No. 127 OH 3，-OH o No. 128 OH 3，-OH o No· 129 OH 4，-OH，3，-F o No. 130 OH 4’-OH，3’-F o No. 131 OH 3，-OMe o No. 132 OH 4，-OCF3 o -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（从）
4P 含苄某_之Ml盹：> 氩化 方法"7— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例97 荣甚）Ί申基-1- [4-(2-锨#-1_棊乙蓋- 某）窄某1-1^叫1時-5 -酴 1 0 % P d / C ( 1 · 1克）懸浮於乙醇，以例6 3之化合物（2 · 2 克，3.4毫奠耳）和THF/乙醇之溶液處理。加環己二烯 (6.Q克，63毫莫耳）而攪拌48小時後，用矽藻土濾除蝕 媒，濃縮而於矽膠層析（甲醇··二氯甲醇=1:19〜1:10) ，得〇 . 8克白色固體。
Mp =109-113°C; CHN calc’d for C29H32N203 + 0.5 H20; !H NMR 9.64 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d； 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.95-3.93 (m, 2 H), 2.60-2.51 (m, 2 H), 2.39-2.38 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.46-1.45 (m, 4 H), 1.35-1 ·34 (m，2 H); IR (KBr) 3350 (br), 2920, 1620, 1510 cm-1; MS (El) m/z 456. 又可將此化合物溶於THF/乙酵或其他適當溶液，用 氣球或Parr産氫器以氫和10% Pd/C來氳化皆可。於多數 實施例，化合物作成酸加成鹽。鹽酸鹽之製法如下（方 法8) 〇 方法8 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得例97之化合物1.0克溶於大試管中之20ml甲醇， 徐徐加2.6«111.(^鹽酸和4.〇1〇1脱離子水。部分開放大 氣使溶劑徐徐蒸發。約10分後，開始出現結晶。4小時 後，過濾而將此固體結晶水洗，得0.4 2克白色結晶。融 點1 8 4 - 1 8 5 °C。從母液又得0 · 3 0克白色固體，融點1 7 7 - -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 Α7 Β7 五、發明說明（π ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 182 °G〇 CUN calc^ for C29H32N2 〇a +HCL + 1 H2 0 此化合物又可作成四级銨鹽。例107之合成實施例如 下（方法9)。 方法9 例1 0 7 2-(4-释笨某）-3 -申某-ΐ- Γ 4-(2-脈症-1-基乙氯 某）苄某1 - 1 Η -㈣11¾ Ί酚申某確 例97之化合物0.8克溶於18 THF,以2nl甲基碘處理。 加熱回流1小時後，放冷至室溫。濾集固體，得〇 . 7 2克 結晶固體。
Mp = 214 - 217°C, CHN calcd for C29H32N203 + CH3I + 0.5 H20. 例1 0 6 2-U -錚荣某）-申某-1-「4-(2 -二申某-ΐ-某乙 氛某）节某1 - IH-叫丨時-5-酚甲某碥(仿例1 0 7，惟以例1 0 0 之化合物為原料來製得）。Mp = 245-250°C; iHNMRODMSO) 9.66 (s, 1 Η), 8.69 (s, 1 Η), 7.16 (d, 2 Η, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.81 - 6.75 (m, 6H), 6.56 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 3.70 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.11 (s, 9 H), 2.09 (s, 3 H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS el m/z 416 (M+); CHN calcd for C26H28N2〇3 + 1·09 CH3I + 0.8 H20. 昜後脱保認化合物夕物捶黻倌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用適當节醚為前驅體，仿前述方法7 ,得下列化合物 之自由鹼，鹽酸鹽或乙酸鹽。若表1之化合物不含酚官 能，則無須脱苯甲酸鹽。該化合物8 5，9 0，9 1之物理數值 也列入。 例8 5 4- f3 -申某-1-「4-(2-脈啶-1-某乙氩某）苄某1 -1 Η - IKI時）隳酴翰 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（U )
Mp = 134 - 137°C; *H NMR (DMSO) 10.33 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 6 H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.14 - 7.0 (m, 2 H), 6.80 (s, 4 H), 5.24 (s, 2 H), 4.28 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.50 - 3.40 (m, 4 H), 3.0 -2.95 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.80 - 1.60 (m, 5 H), 1.40 - 1.35 (m, 1 H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cmMS (+) FAB m/z 425 [Μ+ΗΓ; CHN calcd for C29H32N20 + 1.0 HC1 + 1.0 H20· 例86 4 - f3 -甲某-卜「4-(2-哌啶-1-某乙氤某）苄某1-1J - Pill 11¾ - 2 -甚 1 酚隳 _ 铺
Mp = 192 - 194°C; 1H NMR (DMSO), 10.28 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.0 Hz, 0.7 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.09 - 7.02 (m, 2 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.80 (s, 4 H), 5.20 (s, 2 H), 4.28 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.50 - 3.35 (m, 4 H), 3.0 - 2.85 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.80 - I. 60 (m, 5 H), 1.40 - 1.30 (m, 1 H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm*1; MS el m/z 440 (M+); CHN calc for C29H32N202 + 1 HC1. 例8 7 3 -甲某-2-茱某-1-「4-(2-脈啶-1-某乙篕某）苄某1 -1 η - mi B朵-5 -酚镟酴a
Mp = 228-230°C; *H NMR 10.1 (brs , 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.55 - 7.45 (m , 5 H ),7.10 (d , 1 H , J = 8.8 Hz), 6.85 - 6.80 (m , 5 H), 6.61 (d , 1 H , J = 8.8 Hz), 5.15 (s, 2 H), 4.25 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.47-3.35 (m , 4 H), 2.96-2.87 (m , 2 H), 2.12 (s , 3 H), 1.75-1.65 (m , 5 H), 1.31-1.28 (m , 1 H); MS el m/z 440 (M+); CHN calcd for C29H32 N202 + 1 HCL + .33 H20; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm -1. 例88 4- ffi-甲氩甚-申某-「4-(2 -哌啶-1-甚乙氬某）苄 甚1 - 1 Η -㈣1!朵一2 -某1 m
Mpt = 87-90°C; !H NMR (DMSO) 9.67 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.16 (1 H buried), 6.98 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.85 (d, 2 H, J= 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.76 (s, 3 H), 2.63-2.50 (m, 2 H), 2.43-2.31 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49-1.40 (m, 4 H), 1.39-L25 (m, 2 H); IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm*1; MS el m/z 470; CHN calcd for C30H34N2O3 + 0· 1 Η2〇· -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明U9 ) 例8 9 2 -U -申氩茱某）-3 -申某-1- ί4-「2-(脈啶-1-基） 乙氫某1苄某1 - 1 Η - 盹-5 -酚
Mp = 188-189°C; lH NMR (DMSO) 8.70 (s, 1 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H), 6.58 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.79 (s, 3 H), 2.56 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.41-2.32 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 1.47-1.41 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 2 H); MS el m/z 470; CHN calcd for C3〇H34N203 + 0·1 H20. 例9 0 5 -甲氬某- 2- (4 -甲氤茱某）-3-甲某-1- Γ4 -(2 -脈 啶-1-某Z氬某）苄某）镧酴翰
Mp = 188-191°C; *H NMR (DMSO) 10.35 (brs , 1 H), 7.27 (d , 2 H , J = 8.8Hz), 7.17 (d , 1H , J= 8.8 Hz), 7.03 (d , 2 H J = 8.6 Hz) , 6.99 (d , 1 H , J = 2.5 Hz), 6.82 - 6.78 (m , 4 H), 6.71 (dd , 1 H , J = 8.8 Hz , J = 2.5 Hz), 5.17 (s, 2 H), 4.31 -4.22 (m , 2H), 3.79 (s , 3H), 3.76 (s , 3H), 3.43 - 3.36 (m ,4 H), 2.97 - 2.83 (m , 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.80 - 1.59 (m ,5 H), 1.41 - 1.26 (m , 1H); IR (KBr) 2920 ,1450 , 1250 cm -1; MS el m/z 484 (M+); CHN calc for C31H36N203 + 1 HCL· 例9 1 1-「4 - (2 -吖庚烷-1-某乙氲某）苄某1-5-申氲某-2 -(4 一甲氣莱某）-3 -申某-1 Η -蚓II朵稱酸藤 Mp = 161-163°C; ]H NMR (DMSO) 10.65 (brs , 1H), 7.27 (d, 2 H , J = 8.8Hz), 7.17 (d, 1H , J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 2 H J = 8.6 Hz), 6.99 (d，1 H , J = 2·5 Hz), 6.82 - 6.77 (m, 4 H) ,6.71 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2·5 Hz), 5.17 (s，2 H), 4.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H ), 3·44 - 3.30 (m，4 Η), 3·17 (m , 2H)，2·16 (s , 3H), 1·82 - 1·77 (m, 4 H), 1.63 - 1.48 (m, 4 H); MS el m/z 499 (M+); CHN calc for C32H38N203 + 1 HC1. · 例9 2 氩茱某)痛3 一甲某一 1 一 「4-(2-脈貯-1-某乙 氤某）芾某1 - 1 Η -蚓- 5 -酚
Mp = 173-175°C ; *H NMR (DMSO) 8.69 (s , 1 H), 7.25 (d , 2 H , J = 8.8Hz), 7.04 (d , 1H, J = 8.8 Hz), 6.99 (dd , 2 H , J = 6.8 Hz , J = 2.0 Hz), -7 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線Φ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（>) 6.80 (d , 1 H , J = 2.2 Hz), 6.73 (s ,4H), 6.59 (dd , 1 H , J = 8.5 J = 2.2), 5.09 (s , 2H), 4.05 (q , 2 H, J = 7.03 Hz), 3.93 (t, 2 H , J = 6.0 Hz), 2.62 - 2.56 (m，2H), 2·41 - 2·36 (m ,4 H)，2.09 (s , 3H), 1.45 · 1.41 (m，4H), 1.38 · 1.30 (m, 5H); MS el m/z 484 (M+); CHN calc for C3lH36N203 + ·25Η20· 例93 1 - Γ4-(2-吖_烷-基乙氯基）苄基卜2-(4 -乙 篆某）-3 -申某-T Η -㈣_ - 5 -酚
Mp = 133-135°C; NMR (DMSO) 8.69 (s , 1 H), 7.25 (d , 2 H , J = 8.8Hz), 7.04 (d , 1H, J = 8.8 Hz), 6.99 (dd , 2 H , J = 6.8 Hz , J = 2.0 Hz), 6.80 (d , 1 H , J = 2.2Hz), 6.73 (s ,4H), 6.59 (dd , 1 H , J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz), 5.09 (s , 2H), 4Ό5 (q , 2H, J = 7.03 Hz), 3.90 (t, 2H , J = 6.1 Hz), 2.75 (t, 2H , J =6.0 Hz), 2.62 - 2.58 (m , 4 Η), 2·09 (s，3 Η)，1·58 - 1.44 (m，8 H), 1.33 (t，3H，J = 7.0 Hz); IR (KBr) 2930，1470，1250 CM·1; MS el m/z 498 (M+); CHN calc for C32H3gN203. 例9 4 4- f 5-氩-甲某-1-「4-(2 -脈啶-1-基乙氯基）节__
基1 - 1 Η - W炫· 2 -基1酚嫌酴發I
Mp = 223-225°C; fH NMR (DMSO) 10.30 (br s , 1H), 7.27 - 7.23 (m , 2 H), 7.17 (d，2 H , J = 8.6 Hz)，6·88 - 6.79 (m，7H), 5.20 (s , 2H)，4.28 (t，2H，J = 5.0 Hz)，3.42 · 3.35 (m，4 H)，3.00 - 2.85 (m，2 H), 2.14 (s , 3 H)， 1.78 - 1.70 (m , 4 H), 1.67 - 1.59 (m , 1 H), 1.40 - 1.26 (m , 1 H); MS el m/z 458 (M+). 例9 5 1- f 4-(2-H丫南院-Ί-某乙M基）节基Ί-3-甲基-2- 茱某-1H-^l¾ll!$-!S-酚賴l酴¾
Mp = 203-204°C ; !H NMR (DMSO) 10.50 (brs , 1 H), 8.80 (s , 1 H), 7.50 - 7.38 (m，5 H); 7.10 (d , 1 H，J = 8.8Hz)，6.83 - 6.77 (m，5 H)，6.60 (d , 1 H，J = 6.6 Hz), 5.15 (s , 2H ), 4.26 (t, 2 H , J = 5.2 Hz), 3.45 - 3.35 (m , 4 H), 3.21-3.10 (m , 2 H)，2.12 (s，3H)，1.85-1.75 (m，4 H), 1.70 - 1·51 (m，4 H); MS el m/z 454 (M+); CHN calc for + 1 HC1. -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（V) 例9 6 2-U-»莶甚）Ί申甚-1- Γ 4-(2-吡咯烷-1-基乙氯— 甚）芾甚 1 - 1 Η - IRI - 5 -酚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp = 105-110°C; CHN calc，d for C28H3〇N2〇3 + 0.4 H20; *H NMR (DMSO) 9·65 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 2 H), 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H), 5.09 (s, 2 H), 3.95 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.39-3.23 (m, 4 H), 2.80-2.75 (mf 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.67-1.64 (m, 4 H); IR (KBr) 3410 (br), 1620, 1510 cm'1; MS (El) m/z442 例97 1-「4-(2-8 丫庵烷-1-基乙氳某）苄基2-(4 -經蓋.. 甚）-3 -申某-1 Η -㈣呤-5 -酚鹽酸鹽 Μρ = 168 - 171°C; *Η NMR (DMSO) 10.11 (br s, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H); 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80 -6.77 (m, 5 H), 6.56 (ddt 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.48 - 3.30 (m, 4 H), 3.22 - 3.08 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.83 - 1.76 (m, 4 H), 1.67 - 1.48 (m, 4 H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610; MS FAB m/z 471 (M+H+); CHN calcd for C30H34N2O3 + 2.5 H20 + HC1.
例98例97之乙酸鹽（例97之自由鹽由丙酮和乙酸沈澱而 得，融點 1 7 4 - 1 7 8 °C 例9 9卜Γ 4 - ( 2 -丨丫辛烷-1 -某乙氛基）苄基卜2 - ( 4 -經.蓋_ 某）一3 -甲某一1 Η - B4I - 5 -齡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μρ = 98 - 102°C; !h NMR (DMSO) 9.63 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.15 - 7.13 (m, 2 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.83 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H), 6.55 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.89 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.74 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.55 (bs, 4 H), 2.08 (s, 3 H), 1.55 (s, 2 H), 1.46 (s, 8 H); IR 3400,2900, 1250 cm*1; MS el m/z 484 (M+); CHN calcd for C3iH36N2〇3 + -30H2〇. 例1 0 0 2-(4 -镩茏某）-3-宙甚-1- Γ 4-(2 -二申某-1 -基乙 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5松54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（P ) 氦>苄甚1 - 1 H - IMH B朵-5 -酚
Mp = 95 - 105°C; IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm*1; MS el m/z 416 (M+); CHN calcd for + 0.5 H20. 例1 0 1 2-(4-掷茱某）-3 -甲某-1- Γ 4-(2-二乙某-1-基乙 1基）苄某1 - 1 Η -㈣_ - 5 -酚
Mp = l〇〇-l〇7°C; CHN calcM for C28 H32 N203 + 0.25 H20； !H NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.95-3.85 (m, 2 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.58-2.40 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 0.93 (t, 6 H, J = 7Ό Hz); IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm1; MS FAB 445 (M+H+). 例102 1-「4-(2 -二丙胺Γ·氩某）苄某1-2-(4-猙篆基）-3- 甲甚一1 Η - 1»羽11¾ - 5 -朌
Mp = 83 - 860(^^1 NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 Η), 8·67 (s, 1 H), 7.14 (d，2 H，J = 8.6), 7.04 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.72 (m, 4 H), 6.55 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.88 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.80 - 2.63 (m, 2 H), 2.59 - 2.45 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 1.41 - 1.30 (m, 4 H), 0.79 (t, 6 H, J = 7.3 Hz); IR 3400, 2900, 1250; MS FAB m/z 473 [M+H+]; CHN calcd for C30H36N2O3 + ·20 H2〇· 例103 1- Γ4-(2 -二丁胺7•氤某）苄某1-2-U -揮茱某）-3- 申某一1 Η - 1»屮11朵一5 -酿 泡沫1H NMR (DMSO) 9.63 (s，1Η)，8.66 (s , 1 Η), 7.15 (d , 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d , 1 Η , J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 6.78 - 6.71 (m, 4 H), 6.55 (dd , 1 H , J = 8.6 Hz J = 2.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 3.88 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.68-2.62 (m , 2H), 2.42-2.34 (m, 4 H), 2.08 (s , 3 H), 1.38 - 1.19 (m , 8H), 0.82 (t, 6 H, J = 7.2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm -1; MS el m/z 501 (M+). -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（W ) 例104 1-「4-(2 -二羼丙胺乙氩某）节某1-2-(4 -锊笨基） -3 -申某一1 Η - Nl P朵一5 - Β» Μρ = 96 - 102°C; JH NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.77 - 6.69 (m, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.75 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.01 - 2.92 (m, 2 H), 2.67 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.09 (s, 3 H), 0.93 (d, 12 H, 6.6 Hz); IR (KBr) 3400 br, 2940, 1620 cm-1; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN calcd for C30H36N2O3 + 0.5 H20· 例105 1-(4-「2-(丁某申胺某）^氩某1苄某1-2-(4-锊荣某）-3 -甲某-1 Η - 1^1面朵-5 -酚
Mp = 102-107°C; *H NMR (DMSO) 9.60 (s , 1H), 8.67 ( s, 1H),7.14 (d , 2 H，J = 8.4 Hz), 7.04 (d , 1 H，J = 8.6 Hz)，6.82 (d , 2 H，J = 8·8 Hz )，6·78 (d，1 H , J= 2·3 Hz ), 6·73 (s , 4 H)，6.55 (dd，1 H，J = 8.8 Hz，J = 2·4 Hz), 5·08 (s，2 H)，3.92 (t，2H , J =6·0 Hz)，2·64-2·59 (m，2 H), 2.38-2.29(m , 2 Η), 2·20 (br s，3 H), 2.08 (s，3 H)，1.40-1.31 (m，2 H)，1.25-U9 (m，2 H)，0.83 (t，3 H， 7.2 Hz); IR (KBr) 3420,1460,1230 cm *1; MS el m/z 638 (M+). 例1 0 8 2 - ( 4-羥苯基）-3-甲某-1- 「2-(2-申某_晾 -1 -基）乙氣基）苄某1 - 1 Η - W B全Ί酚
Mp = 121 - 123°C; !H NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.74 (s, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.97 - 3.86 (m, 2 H), 2.95 - 2.73 (m, 2 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 -2.14 (m，2 H)，2·09 (s, 3 H), 1.61 - 1.30 (m, 4 H)，1.28 - 1Ό9 (m, 2 H)，0.98 (d, 3 H, J = 5.1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm*1; CHN calcd for C3〇H34N2〇3 + 0.25 H20. 例109 Z_r—U—r羥笨基)-3 -甲基-1- f4- Γ2-(3-田甚脈庥 -1 -基）乙氫基）苄某1 - 1 Η - Nl 11¾ - R-酚 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（Μ )
Mp = 121 - 123°C; lH NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.14 (dd, 2 H, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz), 6.84 (dd, 2 H, J = 8.6 Hz, 1.7 Hz), 6.79 (s, 1 H), 6.79 (s, 4 H), 6.56 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.86 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 - 2·50 (m, 2 H)，2.48 (s, 3 H), 1.92 - 1·79 (m, 2 H), 1.63 - 1.35 (m, 5 Η), 0·79 (d, 3 H, J = 5·2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm·1; CHN calcd for C30H34N2O3 + 0.25 H20. 例1 1 0 2 - U -镩茱甚）-3 -甲某-ΐ - f 4 - [ 2 - ( 4 -甲基哌晚. - 1 -甚）7^·氩某）节某1 - 1 Η -㈣眙-5 -酚
Mp = 154 - 162°C; lH NMR (DMSO) 10.00 (brs, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.83 -6.77 (m, 4 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.51 - 3.35 (m, 4 H), 3.01 - 2.87 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.74 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 1.61 - 1.37 (m, 4 H), 0.88 (d, 3 H, J = 6.4 Hz); IR (KBr) 3410,2910, 1620 cm·1; MS el m/z 470 (M+H+); CHN calcd for C30H34N2O, + HC1 + 2H20. 例1 1 1 「2 -(3· 3 -二申某脈啶-1-某）乙氩基）苄― 甚1 - 2 - ( 4 -掷茱甚）-3 -申某-1 Η -㈣呤-5 -酚
Mp = 100°C; !H NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.74 (s, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.93 (tt 2 H, J = 5.7 Hz), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.37-2.25 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.46 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 1.13 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 0.86 (s,6H); MS elm/z484. 例112 1 - f 4 _ Γ 2 -（順- 2 . 6 -二申某哌腚-1 -某）乙氤甚） 节某1 - 2 - (4 -镡茱甚）-3 -申某-1 Η -时1 11朵-5 -酚
Mp = 114 - 121°C; lH NMR (DMSO) 9.62 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.11 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 、發明說明（π ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.72 - 6.66 (m, 4 H), 6.53 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 5.06 (s, 2 H), 3.86 - 3.72 (m, 2 H), 2.86 - 2.76 (m, 2 H), 2.43 - 2.35 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.78 - 1.59 (m, 3 H), 1.29 - 1.17 (m, 1 H), 1.12 - 0.92 (m, 8 H); IR (KBr) 3400 br, 2920,1630 cm-1; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN calcd for C31H36N203 + 〇·1丙酮+〇·75Η2 0o 例113 2-(4 -辉茱某）-1- i4-「2-U -掷某脈啶-1-某氩 基）节某1 -3-申某-1Η-_Β$-5 -酚 Μρ = 80 - 90oC; 1Η NMR (DMS0) 9.66 (s, 1 Η), 8·68 (s, 1 Η)，7.15 (d，2 H，J = 7.6 Hz), 7.04 (d, 1 H，J = 8·8 Hz), 6·84 (dd，2 H，J = 2·0 Ηζ，6·6 Hz), 6.78 (d，1 H，2·2 Hz)，6.73 (s, 4 H)，6·55 (dd，1 H，J = 2·2 Hz, 8.6 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.50 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 3.92 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.40 (m, 2 H), 2.72 (m，2 H)，2.60 (m，2 H), 2.10 (s，3 H)，2· 15-2.05 (m, 1 H)，1.75-1.63 (m, 2 H), 1.42 - 1.28 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm-1; MS el m/z 472 (M+); CHN calcd for C Η N O + .11 CH Cl . 29 32 2 4 2 2 例 1 1 4 (IS. 4R)-1 - f4-「2-(2-吖•環「2.2.1Ί 磨-2-某） 乙氤某1 苄某1 -2-U-辉茱某）-3-申某-11-114111朵-5-酚 Μρ = 125 - 130°C; !h NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.13 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.04 (df 1 H, J = 8.5 Hz), 6.83 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H), 6.55 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.95 -3.8 (m, 2 H), 2.90 - 2.70 (3 H), 2.30 - 2.20 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.70 - 1.60 (m, 1 H), 1.60 - 1.30 (m, 4 H), 1.25 - 1.15 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500; MS (+) FAB m/z 469 [M+H】+; CHN calcd for C3()H32N2〇3 + .34 EtOAc. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 1 1 5 2-U -锊荣基）-3 -申甚-1- ( 4- Γ 2-Π.3·3-三申 某-ft - Β丫萼環「2 . 2 . Ί 1辛-ft -甚）Γι氫甚1苄甚飞-11^时111癸 - 5 - 8¾ -77-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（外）
Mp = 98 - 100°C; !H NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.75 - 6.69 (m, 4 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 5.08 (s, 2 H), 3.83 (t, 2 H, J= 5.9 Hz), 3.12 - 3.07 (m, 1 H), 2.94 - 2.87 (m, 1 H), 2.85 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 2.78 - 2.70 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 2.09 (s, 3 H), 1.55 - 1.42 (m, 2 H), 1.29 (q, 2 H, J = 13.6 Hz), 1.14 (s, 3 H), 1.11 - 1.02 (m, 2 H), 0.96 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H); IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm*1; MS ESI m/z 525 (M+H+); CHN calcd for + 0·5 H20. 例"6 2 - U -氩荣某）-3 -甲某-1 -「4 - ( 2 -瞅啶-卜基乙.氳_ 某）苄某Ί Η - 1^1晬-5 -酚翰酴鹽
Mp = 201 - 203°C; 1h NMR (DMSO) 10.22 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.45 - 7.35 (m, 2 H), 7.34 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6·90 - 6.70 (m, 5 Η), 6·61 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 5.15 (S，2 H), 4.27 (t, 2 H, 4.8 Hz), 3·50 - 3·34 (m，4 Η), 3·0 - 2·85 (m, 2 Η), 2·10 (s, 3 Η), 1.80 (m，5 Η), 1·40 · 1·25 (m, 1 H); MS el m/z 458 (M+); CHN calcd for C29H31FN2〇2 + 1 HC1. 例117 1-「4-(2 -吖南烷-1-某乙氩基）苄基1-2-(4 -氩笨— 某）一3 -甲某一1 Η - IHI !1朵一5 — ·
Mp = 181 - 184°C; !h NMR (DMSO) 10.68 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.50 - 7.36 (m, 2 H), 7.34 - 7.26 (m, 2 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.86 - 6.73 (m, 5 H), 6.63 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.29 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.50 - 3.30 (m, 4 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.90 - 1.70 (m, 4 H), 1.68 - 1.45 (m, 4 H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm*1; MS e/I m/z 472 (M+); CHN calcd for C3cH33FN2°2+1HC1· 例1 1 8 2 -（3 -甲氫某-4-锊茱基）-3-申某-卜Γ 4-(2 -哌啶 -1 -某Γ·氩某）苄某1 - ΐ Η - NI吟-5 -酚
Mp = 16M63°C ; !H NMR (DMSO) 10.12 (brs, 1H), 9.25 (s, 1 H), 8.71 (s , 1H), 7.05 (d, 1H , J = 8.5Hz), 6.85 - 6.79 (m, 8 H), 6.57 (dd , 1H , J = 8.5Hz , J = 2.2Hz), 5.13 (s , 2H), 4.27 (t, 2H , J = 5.0Hz), 3.64 (s , 3H), 3.44 - 3.37 (m , 4 H), 2.93 - 2·85 (m，2H)，2.11 (s，3H)，1.80 · 1.60 (m，5 H)，1·40 - 1·25 (m , 1H); MS el m/z 486 ( M+); CHN calc for C30H34N2O4 + 1HCL + 1 H20; IR (KBr) 3190, 1470, 1230 cm·1· -7 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 Α7 Β7 五、發明說明（77) 例"9 2 -茱并 f 1,31 二 -某-3-甲某-ΐ 一 Γ4-(2-_ 碇-卜基乙氣某）苄某1-1Η-Ι^ΙΙ^-5 -酚翰酴翰
Mp = 122-125°C ; !H NMR (DMSO) 9.80 (brs , 1 H), 8.73 (s , 1 H)J.07 (d , 1 H, J = 8.7 Hz), 7.02 (d , 1 H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d , 1 H,J = 1.7 Hz), 6.80 -6·75 (m , 6 H), 6.58 (dd , 1 H，J = 6.4 Hz, J = 2·2Ηζ), 6.06 (s , 2H)，5·13 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m , 2 H), 3.51 - 3.30 (m , 4 H), 2.99-2.85 (m, 2 H), 2.10 (s , 3 H), 1.81-1.59 (m , 5 H), 1.41-1.26 (m , 1 H); MS el m/z 484(M+); CHN calc for C30H32N2O4 + HC1 +.26 H20. 例1 2 0 2-(4 -累丙氩茏某）-3-申某-1-「4-(2 -哌iff -1-某乙氫某）苄某1 - 1 Η -盹眙-5 -酚锞酴鞔
Mp = 120 - 125°C; !h NMR (DMSO) 10.18 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J =8.6 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.82 - 6.80 (m, 5 H), 6.59 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.67 - 4.61 (m, 1 H), 4.27 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.50 - 3.35 (m, 4 H), 3.0 - 2.85 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), L80 -1.60 (m, 5 H), 1.40 - 1.25 (m, 7 H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS el m/z 498 (M+); CHN calcd for C32H38N2〇3 + 1.0 HC1 + .70 H2〇. 例1 2 1 1-「4 - (2 -吖痒烷-1-某乙氬某）苄某1-2-(4 -累丙 氩茱某）-3 -申某-1 Η - Pi?丨Ί齡輓酴翰
Mp = 120 - 125°C; 1h NMR (DMSO) 10.36 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.26 - 7.23 (m，2 Η), 7·05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.01 - 6·98 (m, 2 H), 6.85 · 6.75 (m, 5 Η), 6·57 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 5.12 (s, 2 H), 4.67 - 4.61 (m, 1 H), 4.27 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.50 - 3.30 (m, 4 H), 3.20 - 3.10 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.85 -1.75 (m, 4 H), 1.65 - 1.50 (m, 4 H), 1.27 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250: MS el m/z 512 (M+); Calcd for (：33¥2〇3 + 1.0 HC1 + ·5 H2〇. 例1 2 2 2-(4 -環戊氬荣某申某-1- [4-(2 -哌啶-1-基 7^氩某）苄某Ί - 1 Η -㈣盹Ί酚 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 i、發明說明（4)
Mp = 121 - 135°C; !H NMR (DMSO) 9.80 (br s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.83 -6.78 (m, 5 H)； 6.57 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2 H), 4.86 - 4.82 (m, 1 H), 4.25 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.50 - 3.38 (m, 4 H), 2.92 (q, 2 H, J = 8.8 Hz), 2.11 (s, 3 H), 1.98 - 1.85 (m, 2 H), 1.81 - 1.56 (m, 11 H), 1.41 - 1.29 (m, 1 H); IR (KBr) 3400，2920, 1620 cm-1; MS el m/z 524 (M+); CHN calcd for + 0.5 H20. 例123 3-申某-1- Γ4-(2-醱啶-1-某^氩某）苄某1-2 -(4 -三氩田茱某）-1 Η -时I - 5 -酚
Mp = 174°C; !H NMR (DMSO) 8.8 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.75 - 6.68 (m, 4 H), 6.65 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2 H), 3.93 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.62 -2.56(m，2H)，242-2J2(m，4H),2.15(s,3H),1.48- 1.40(m，4H),1.39- 1.29 (m, 2 H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm-1; MS el m/z 508 (M+); CHN calcd for C3〇H3IF3N202 + 0·25 H20. 例124 3 -甲某-Ί - Γ 4-(2 -脈啶-1-某7‘氣某）苄某1-2- 對甲茉某-1 Η - HI H朵-5 -酚
Mp = 162 - 164°C; NMR (DMSO) 8.70 (s, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 4 H), 7.07 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H), 6.58 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.45 - 2.30 (m, 7 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50 - 1.40 (m, 4 H), 1.48 - 1.35 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200; MS el m/z 454 (M+); CHN calcd for C3〇H34N2〇2· 例1 2 5 2-(氣茱某）-3-甲某-1-「4-（2-脈啶-1-某7^氩 甚）苄某1 Μ Η - M丨盹-5 -酚镧酴锞
Mp = 161-164°C; !H NMR (DMSO) 10.12 (brs , 1H), 8.80 (s , 1H), 7.53 (d , 2H , J = 8.3 Hz), 7.36 (d , 2H , J = 8.8 Hz), 7.12 (d , 1 H , J = 8.8Hz), 6.85-6·75 (m，5 H), 6.63 (dd , 1H，J = 8.8 Hz , J = 2.4 Hz), 5.14 (s , 2H)，4.29-4.22 (m , 2H), 3.45-3.36 (m , 4 H), 2.97 - 2.84 (m , 2H), 2.11 (s , 3H), 1.83 - 1.61 (m , 5H), 1.37 - 1.25 (m , 1H); MS el m/z 475 (M+); CHN calc for C29 H31C1N202 +HCL + .25 H20. -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（α) 例1 2 6 2-(2.4-二甲氤茱某）-3-申某-1-「4-(2-赧游-1-某乙氩某）苄甚Ί - 1 Η - 時-5 -酚 Μρ = 85 - 92°C; lH NMR (DMSO) 8.62 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.80 - 6.70 (m, 5 H), 6.69 (d, 1 H, 2.2 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.5 Hz), 6.52 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 5.02 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 4.83 (d, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.0 - 3.90 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.65 - 2.50 (m, 2 H), 2.45 - 2.30 (m, 4 H), 2.0 (s, 3 H), 1.55 - 1.40 (m, 4 H), 1.39 - 1.30 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS el m/z 500 (M+); CHN calcd for C3|H36N2〇4 + .05 CH2C12· 例1 2 7 2 -(3 -锊茱某）-3-申某-1-「4-(2-脈啶-1-某乙氩 ^ ^ « 1 - 1 Η - >41 8¾ B iS» Μρ = 115 - 118°C; *H NMR (DMSO) 9.57 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.27 - 7.23 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.06 - 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.81 - 6.74 (m, 8 H), 6.59 - 6.56 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz), 5.12 (s, 2 H), 3.94 - 3.91 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.57 - 2.54 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.36 (s, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.45 - 1.41 (m, 4 H), 1.34 - 1.33 (m, 2 H); IR (KBr) 3400, 2900 cm'1; MS el m/z 456 (M+); CHN calcd for C29H32N203+ 1.0 H20. 例128 1-「4 - (2 -吖虜烷-1-某乙氤某）苄某1-2-( 3-羥茱 某）一3 -甲某一1 Η - IMI B朵一5 -脱 Μρ = 94 - 97°C; *H NMR (DMSO) 9.58 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.27 - 7.23 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.07 - 7.04 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.81 - 6.74 (m, 8 H), 6.59 - 6.56 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J = 6.3 Hz), 5.12 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 1.54 - 1.50 (m, 8 H); IR 3400, 2900 cm·1; MS el m/z 470 (M+); CHN calcd for 0.75 H20 + 0.23 Ethyl Acetate. 例1 2 9 2-(3-氟-4-镩荣某）-3-甲某-1-「4-(2-哌碇-1二 某乙氩某）节某1 - 1 Η -时丨呤-5 -酚
Mp = 117-119°C; !h NMR (DMSO) 10.1 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 4 H), 6.80 (d, 1H, J = 2.2Hz), 6.74 (s, 4H), 6.59 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz), 5.1 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3 H), 1.45 -1.40 (m, 4H), 1.36 -1.32 (m, 2H); MS el m/Z 475 (M+); CHN calcd for ^29^3I^^2^3* -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（彳〃） 例1 3 0 2 - ( 4-三氩甲荣某）- 3 -申某-1- Γ 4-(2 -B丫南烷-1 -基乙氩某）苄甚1 - 1 Η -时丨- 5 -酚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp = 88 - 91°C; lH NMR (DMSO) 10.10 ( s, 1H), 8.71 ( s, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 4 H), 6.80( d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.74 ( s, 4 H), 6.58 ( dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz), 5.10 ( s, 2 H), 3.91( t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 5.9), 2.62 - 2.60 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 8 H); MS el mfZ 488 (M+); CHN calcd for C3〇H33FN2〇3· 例1 3 1 2-(3 -三氟甲笨某)-3-申某琴1· Γ4-(2 -脈啶-1- 某乙氳甚）芾某〗Η - 眙-5 -酚
Mp = 120 - 123°C; 'H NMR (DMSO) 8.76 (s, 1 H), 7.42 - 7.46 (tt 1 H, J = 7.9 Hz), 7.12 - 7.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 6.99 - 6.92 (m, 2 H), 6.86 - 6.83 (m, 2 H), 6.76 (s, 4 H), 6.63 - 6.60 (dd, 1 H, J = 2.1 Hz, J = 6.5 Hz), 5.14 (s, 2 H), 3.96 - 3.92(1, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.59 - 2.55 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.37 (s, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 1.49 - 1.44 (m, 4 H), 1.35 - 1.34 (m, 2 H); IR 3400, 2950, 1600 cm*1; MS el m/z 471 (M+); CHN calcd for C30H34N2O3. 例1 3 2 3 -甲某-1- f4-(2-脈啶-1-某乙氣基）苄基1-2-(4-三氬申氩茱某）-1 Η - 盹-5 -酚
Mp = 122 - 125°C; *Η NMR (DMSO) 8.80 (s, 1 H), 7.51 - 7.45 (m, 4 H), 7.17 - 7.14 (d，lH，J = 8.7Hz),6.85 - 6.84 (d，lH，J = 2.0Hz)，6.75 - 6.69 (m，4H)，6.66-6·62 (m，1 H)，5.14 (s, 2 H)，3.95 · 3.92 (t，2 H, J = 5.8 Hz)，2.59 - 2.55 (t，2 H，J = 5.6 Hz)，2.49 - 2.38 (m, 4 H)，2.13 (s，3 H)，1.47 - 1.44 (m，4 H)，1.36 - 1.34 (d，2 H, J = 4.8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm MS el m/z 525 (M+); CHN calcd for C3〇H3iF3N2°3 + °*25 H20. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吲呤之3位用氣、乙基或氰基取代之化合物之合成法和
Z ----^4-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表8 例 No·國 X Q L No. 133 Cl H o No. 134 Cl H o No. 135 Cl H 〇 No. 136 Cl ch3 O No. 137 Et H o No. 138 CN H o No. 139 CN H o 氣同類物例1 3 3 - 1 3 6之合成 流稈14 3 -氣蚓之合成 ΌΒη
OBn 例 1 4 1 - R = Η 例 142-R=H 例 143-R=CH3 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（h) 例1 4 0腙之形成 混合 4-苄氧苯腺 CAS Νο.[51145-58-5](50·0克，233.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳），4-节氣苯乙酮CAS No.〔 5 4 6 9 6 - 0 5 - 8〕（63·0克 ,280.()毫莫耳）和純乙醇800ffll而滴下觸媒量乙酸（5滴） ，加熱回流2 . 5 0小時同時使熱溶液濃縮出固體。冷卻至 室溫而真空過濾，得淡黃色固體（85克，86% ); 86%). Mp = 165-174°C; lH NMR (DMSO) 8.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 - 7·32 (m，10 H)，7.12 (d，2 H，J = 9 Hz)，7.00 (d，2 H，J = 8.8 Hz)，6.88 (d, 2 H, J = 9.0 Hz). 5.11 (s, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H); MS el m/z 422 (M+). 例1 4 1自腙形成吲呤：5 -窄氩某-2 - ( 4 -节氯茱基）-1 Η '时I晚 於燒瓶裝N-(4-苄氧基苯基）-N’ -〔 1-(4-苄氧苯基）亞 乙基〕胼（例140)(10.0克，23.7毫莫耳），氣化胼（8·06 克，59.17毫莫耳）和70ial乙酸而加熱105°C 20分以内， 同時用T L C小心監視原料之消失，加熱時析出固體産物 。冷卻至室溫而不再析出産物後，注入含乙醚1 〇 〇 1和 水200ml之分液漏斗中而激烈震盪。真空濾集乙醚層中 不溶目的物，再以乙醚精製，得淡灰色固體（4 . 4克， 46% ) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mp = 202 - 204°C; NMR (DMSO) 11.24 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 -7.41(m，4 H)，7·45 - 7.27 (m，6 H)，7.25 (d, 1 H，J = 8.6 Hz)，7.12 - 7.04 (m, 3 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 5.14 (s，2 H), 5.08 (s，2 H); IR 3420, 3000, 1625 cm·1; MS el m/z 405 (M+); CHN calcd for C28H23NO2 + 0.40 H2〇. 例1 4 2 #引B朵氯化得5-苄氩甚-3-氣-2-(4-节氤茱某）-111- m ^ 於燒瓶裝5-苄氣基-2-(4-苄氣苯基）-1Η-吲昤例141 一 8 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（衫） (8 . 0克，2 0 . 0毫莫耳）和5 0 m 1二氯甲烷而冷卻至0 °C ,加 正氯丁二醯亞胺（2.9克，22毫莫耳）。於0°C攪拌20分後 ，用10 %亞硫酸鈉溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥而濃縮。於 所得褐色固體加甲醇而攪拌15分。濾集固體，得褐色固 體（6 . 8克，78%)。
Mp = 157-160°C ; fH NMR (DMSO) 11.5 (s , 1 H), 7.80 (d , 2 H , J = 7.0 Hz), 7.42 -7.28 (m，11 H)，7.17 (d，2 H，J = 8.7 Hz)，7.01 (d，1 H，J = 2.2Hz), 6.88 (dd , 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 5.17 (s , 2H), 5.13 (s , 2H); MS el m/z 439 (M-h). 例143 5 —节氩甚一3晒氣一2-(2 -甲某一4-辛氩来某ί朵 仿例1 4 2得本吲昤Μ Ρ = ’H NMR (DMSO) 11.34 (s，1 Η), 7.48 - 7.44 (m，4 Η)，7.42 - 7.24 (m，8 Η), 7.02 (dd，2 Η , J = 9.3 Hz，J = 2.4 Hz), 6.95 (dd，1 Η，J = 8.4 Hz，J = 2·6Ηζ)，6·88 (dd，1 H, J = 8·8Ηζ，J =2.4 Hz)，5·16 (s，2 Η), 5.14 (s，2 H)，2.23 (s，3 H); MS el m/z 453 (M+). 例1 4 4 B引B朵之烷化得 (4-「5-苄氛甚- 2- U-苄氲荣某） - 3 -氣-1H-N丨盹-l -某甲甚Ί 茉氬某1 Z酴乙酯 仿方法3合成3 -甲基吲昤乙酸乙酯來施行。
Mp = 90-94°C; !H NMR (DMSO) 7.45 (d , 4Ht J= 7.8 Hz),7.41 - 7.26 (m, 9H), 7.14 (d，2 H，J = 8.7 Hz)，7.04 (d，1 H，J = 2.4 Hz )，6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz, J = 2.5 Hz)，6.80-6.74 (m，4H)，5.24 (s , 2H)，5.15 (s，2H)， 5·14 (s，2H)，4.66 (s , 2 H)，4.12 (q，2H，J = 7.2 Hz), 1.16 (t，3H，J = 7.5 Hz); MS el m/z 631(M+). 例1 4 5還原例1 4 4 ,得2_{ 4- [ 5-苄氯基-2- (4-苄氯茱基） -3 -氛-1 Η -㈣8¾ - 1 -某申甚1 茉氩某1 乙醇 仿方法4合成3 -甲基吲昤來施行。所得化合物不精製 而供下列工程。 例1 4 6溴化例1 4 5，得5 -苄氣基-2 - ( 4 -节氣苯基）-卜〔4 - ( 2 - -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 1^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（R) 海Γι酴乙酯氫某）苄某Ί Ί氣-1 Η -时丨_ 仿方法5合成3 -甲基吲Β朵來施行。
Mp = 155-158°C; !H NMR (DMSO) 7.45 (d A H, J= 7.8 Hz),7.41 - 7.25 (m , 9H), 7.14 (d , 2 H , J = 8.7 Hz), 7.04 (d , 1 H , J = 2.4 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz, J = 2.5 Hz), 6.74 (s, 4H), 5.24 (s , 2 H), 5.15 (s , 2H), 5.14 (s , 2 H), 4.20 (t, 2 H, J= 5.3Hz), 3.74 (t, 2 H , J = 5.3 Hz); MS el m/z 651 (M+). 例1 4 7用哌啶取代例1 4 6 ,得5-1氩基-2- (4-苄氫茏基）_ -3-氣一1-「4-(2-脈游一1-某一乙氛某）节某1 -1只一时1»朵 用哌啶取代溴，仿方法6合成3 -甲基吲呤來施行。
Mp 96-98°C; ]H NMR (DMSO) 7.45 (d , 4 H, J= 7.8 Hz), 7.40 - 7.30 (m , 9 H), 7.14 (d, 2 H , J = 8.7 Hz), 7.04 (d , 1 H , J = 2.4 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz, J = 2.5 Hz), 6.74 (s, 4 H), 5.24 (s , 2H), 5.15 (s , 2 H), 5.14 (s , 2 H), 3.93 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2 H , J= 6.0 Hz), 2.41-2.32 (m , 4 H), 1.48-1.39 (m , 4 H), 1.38-1.31 (m , 2 H). 例148 5-苄g某-2-(4 -苄氤茱某> -氣-1-「4-(2 -吖庚_ 烷-1 -某-乙氩某）节某1 - 1 Η -卩彳丨8¾ 仿上，惟所用胺為六亞甲基胺
Mp = 94-97°C; Ή NMR (DMSO) 7.45 (d , 4H, J= 7.8 Hz), 7.42 - 7.30 (m , 9H), 7.14 (d , 2 H , J = 8.7 Hz), 7Ό4 (d，1 H，J = 2.4 Hz )，6.91 (dd，1 H，J = 9.0Hz，J = 2.5 Hz)，6.74 (s，4 H)，5.24 (s，2H)，5.15 (s，2H), 5.14 (s , 2H), 3.93 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.63-2.59 (m , 4 H), 1.58-1.44 (m , 8 H); MS el m/z 671 (M+). 例149 5 一苄氳某一2-(2 -甲某-4一苄氩荣某)-3-氣-1- Γ 4- (2 -脈啶-ΐ -某-乙氤某）苄某1 - 1 Η -叫丨P朵 仿例1 4 7得。 油；,H NMR(DMSO) 7·50 - 7.29 (m，11 Η), 7.17 (d，1 Η，J = 8·4Ηζ), 7.05 (d，1 H, J = 2·4Ηζ)，7.02 (d , 1H，J = 2·4Ηζ)，6·93 - 6.85 (m，2 Η)，6·75 - 6.65 (m， 4Η)，5.14 (s，2Η)，5·13 (s，2Η)，5·07 (m，2 Η)，3.92 (t，2 Η，J = 5·9Ηζ)，2·55 (t，2Η，J = 5·9Ηζ)，2.42 - 2.29 (m，4 Η)，1.94 (s，3Η)，1.44 - 1.40 (m，4 Η)，1.38 -1.34(m，2H). _-86-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) ---------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（k) 例1 3 3 3垂氣- 2- (辉篆某）-ΐ- Γ 4 - (2-8¾胳综-1-某乙氣 某）苄甚Ί - 1 Η -时1瞄翰酪鹽 仿例1 3 4而得。
Mp = 233-235°C; !H NMR (DMSO) 10.50 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.30 -7.20 (m, 3 H), 6.90 - 6.80 (m, 7 H), 6.68 (dd, 1 H, J = 2.4, Hz, 8.8 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.47 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.10 (bm, 4 H), 1.90 (s, 4 H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm-1; MS el m/z 462 (M+); CHN calcd for C27H27ClN2〇3 + 1 HC1 + .75 H2〇. 例1 3 4除去苄醚，得3 -氛- 2- (4 -羥苯基）：1- f 4-(2 -哌 啶-1-某-乙氬某）苄某Ί -1H-M丨呤-5 -酚隳酴隳 仿方法7合成3 -甲基吲來除去苄醚後，仿方法8轉 換為鹽酸鹽。Mp = 207-209°C; MNMRPMSO) 10·10 ibs , 1 Η), 9.86 (s , 1H), 9.07 (s , 1 H), 7.26 (dv 2 H, J = 8.6 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d , 2 H , J = 8.6Hz), 6.81 - 6.78 (m , 5 H), 6.65 (dd , 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 5.20 (s, 2 H), 4.27 (t, 2H, J = 5.0Hz), 3.44 - 3.37 (m , 4 H), 3.00 -2.85 (m , 2 H), 1.81-1.60 (m , 5H), 1.41 - 1.26 (m ,1 H); IR (KBr) 3350, 1470 ，1250 CM -1; MS el m/z 476 (M+); CHN calc for C28H29C1N203 + HCL + 1.5 H20· 例1 3 5 3 -氛-2- (4 -掷茱某）-1-「4-(2 -吖唐烷-1-某乙氳某） 苄某1 - 1 Η - 11¾丨8$囅酴隳-5 -酚 仿例1 3 4合成。
Mp = 196-198°C; *H NMR (DMSO) 10.10 (brs , 1 H), 9.86 (s , 1H), 9.07 (s , 1 H), 7.26 (d, 2 H，J = 8.8 Hz), 7.22 (d，1 H，J = 9.0 Hz), 6.87 (d，2 H , J = 8.6Hz)， 6.84 - 6.78 (m , 5 H )，6.65 (dd，1 H，J = 8.8 Hz，J = 2.2 Hz)，5.20 (s，2 H)，4.27 (t ，2H，J = 5·0Ηζ)，3.45-3.30 (m，4 H)，3.21-3.10 (m , 2 H)，1.82-1 J6 (m，4 H)， 1.65 - 1.46 (m , 4 H); MS el m/z 491 (M+); CHN calc for C29H3IC1N203 + 1 HC1 + .37 H20; IR (KBr) 3400，3200, 1450, 1125 例 1 3 6 3-M - 2- U-W X - 2- φ )-1- Γ 4 f 2 - Hie - 1 - -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 __B7__ 五、發明說明（# ) 基乙氳某）苄某]-1 Η -时1盹-5 -酚 仿例134合成，惟不轉換為鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 泡沫丨H NMR (DMSO) 9·64 (s，1Η)，9·01 (s , 1Η), 7·25 (d，1 Η, J = 8·8Ηζ), 7.03 (d，1 Η，J = 8.1 Hz), 6.79 (d，1 Η，J= 2.4 Ηζ)， 6.78 - 6·65 (m , 7 H)，5·06 - 4·92 (m , 2 H)，3.94 (t，2 H，J = 5·9 Hz), 2.62 · 2.57 (m ,2 H), 2.42 - 2.32 (m , 4 H), 1.90 (s , 3 H), 1.48- 1.40 (m , 4 H), 1.40 - 1.32 (m，2 H); MS el m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900，1450 cm·丨；CHN calc for C29H3丨C1N203 + 1·0Η2Ο· 例1 3 7 3 - π 11¾丨眙同頼物^会成 仿上3 -甲基吲昤之合成，用方法a和2 - 8而得。惟用 原料4’-(苄氧基）-苯丁_043^1〇.〔 26-945-7卜1〕代替 4 f -(苄氧基）苯丙酮。中間體之數值如下。 例1 5 0 5 -苄氧基-2 -（ 4 -苄氣苯基）-3 -乙基-1 Η -B3I B朵 Μρ = 101 - 108°C; MS el m/z 433 (M+). 例151 f 4 -「5 -苄氬甚-2 - U -节氬茱某）3 -乙某㈣找-1二 某申甚1签気甚）乙酗乙酯 Μρ = 72 - 75°C; MS el m/z 625 (M+). 例1 5 2 2 - ( 4 -「5 -节氳某-2 - U -节氤茱甚）3 7•甚帅呤 -1 基甲基1茱氩某1乙醆 Mp =105-113 °C; MS el m/z 583 (M+). 例1 5 3 5-芾氩某- 2- U-节氩茱某）-1-「4-(2 -浪7.氳某） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nlf.基1-3織7^某一1->马||>朵
Mp = 140°C (decomp.); MS el m/z 647, 645 (M+, Br present). 例1 5 4 5-苄氩某-2-(4-苄氤茱某）-3-7^某-1-「4-(2-哌 碇二卜基乙氩甚）苄甚1 -1 H - 11¾ _ -8 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（以）
Mp = 92 - 96°C; }U NMR (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.42 - 7.39 (m, 4 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 4 H), 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.62 - 2.53 (m, 4 H), 2.40 - 2.33 (m, 4 H), 1.49 - 1.42 (m, 4 H), 1.37 - 1.30 (m, 2 H), 1.10 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS el m/z 650 (M+H+). 例1 3 7 2 - ( 4 -郑荣某）-3 -乙某-1 -「4錄（2-腑啶-卜某乙 蕾.甚）芾某1 - 1 Η -时丨盹酚獮酴鞠 Μρ = 160 - 164°C; lH NMR (DMSO) 9.78 (br s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.69 (s, I II), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.87 - 6.78 (m, 7 H), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.08 (s, 2 H), 4.25 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 3.45 - 3.38 (m, 5 H), 3.00 - 2.86 (m, 2 H), 2.57 - 2.50 (m, 2 H), 1.83 - 1.59 (m, 5 H), 1.41 -1.28 (m，1 H)，1.10 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm-1; MS el m/z 470 (M+); CHN calcd for C30H34N2O3 + HC1 + 1.5 H20.
BnO,
OBn 例 155 ---------------------訂---------線秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CAS# [111728-87-1J
Cl SOBr2, THF
例 156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上述 89-
NaH, DMF BnO.
OBn 例 157
例 141 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 例 1 5 5 5-π3^ 氣基-3 二-氫-基二.2 二 乂_4 -节氣来某）-1 Η - ΙΜΙ _ 於燒瓶裝例141之5_节氯基_2-(4_苄氣苯基）-1卜吲哚 (5.90克，14.6毫莫耳）和二氣甲烷90ml，冷卻至fl°C (原 料不完全溶於二氣甲烷）。激烈攪拌下，以45分滴下異 氰酸氯磺醯酯（2.26克，16.0毫莫耳）和二氛甲院25ml之 溶液。於〇°C反應2小時並以TLC檢知不溶解卜氯磺醯胺 中間體之形成。其間於〇 °C以2小時滴下三乙胺（1 · 4 7克 ，14.6ml)和二氯甲烷25ml之溶液。近滴下完了時不溶 物溶解而於〇°C 1小時和室溫2小時之反應。由不溶固體 産物之生成得知反應進行。蒸除溶劑而用甲醇精製，得 4 · 0克（63 · 8%)。1^ = 238 -242。(：； iHNMMDMSO) 12.31 (s，1 H)，7.88(d，2H，J 8.8 Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.25 Hz), 7.55 - 7.30 (m, 7 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1 Ht J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 5.20 (s, 2 H), 5.17 (s, 2 H); MS el m/z 430 (M+). 例1 5 6 4 ( 2 -氣乙氬某）苄甚淳 4-(2 -氯乙氧基）苄醇 CAS No·〔 11 1 728-87-1〕 （6·4克 ，3 4 . 3 1毫莫耳）溶於二烷1 0 0 in 1 ,而於0 °C徐徐添加亞 磺醯溴（7 · 13克，34 · 3毫莫耳）。於0°C反應約5分後，
用乙醚2 0 0 m 1稀釋·，前後用水（1 X 3 0 m 1 )，重碩酸鈉（2 X 25ml)和食鹽水（30ml)洗淨，而用硫酸鎂乾燥，於矽膠 層析（15%乙酸乙酯/己胺），得目的物5.0克（58% )。
Mp = 64-66°C; !h NMR (DMSO) 7.37 (d, 2 H, J = 8.8
Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.68 (s, 2 H), 4.24 (t, 2 H, J = 5.05 Hz), 3.93 (t, 2 H, J = 5.27 Hz); MS el m/z 248 (M+). 例1 5 7节氩某-2 - U -节氩荣某）-1 -「4 - ( 2 -氣Z氬某）苄 基]-3-氣某一1 Η — 11別if朵 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) = 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
五、發明說明（打） 於燒瓶裝例155之5-苄氣基- 2-(4-苄氣苯基）-1Η-Β引呤 (5.90克，14.6毫莫耳）和二氯甲烷90!«1，冷卻至0°〇(原 料不完全溶於二氯甲烷）。激烈攪拌下，以4 5分滴下異 氡酸氯磺醯酯（2.26克，16·0毫莫耳）和二氣甲烷25ml之 溶液。於0 °C反應2小時並以T L C檢別不溶解N -氯磺醯胺 中間體之形威。其間於〇 °C以2小時滴下三乙胺（1 . 4 7克 ，1 4 · 6 m 1 )和二氯甲烷2 5 m 1之溶液。近滴下完了時不溶 物溶解而於0 °C 1小時和室溫2小時之反應。由不溶固 體産物之生成得知反應進行。蒸除溶劑而用甲醇精製， 得 4 · 0 克（6 3 · 8 % )。 70.4%). Mp = 160-162°C; lH NMR (DMSO) 7.53 - 7.28 (m, 13 H), 7.23 (m, 3 H), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.86 - 6.78 (m, 4 H), 5.37 (s, 2 H), 5.18 (s, 4 H), 4.15 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.87 (t, 2 H, J = 5.3 Hz); MS el m/z 598 (M+). 例158和159 用例1 5 7為原子，仿方法6用哌啶和六亞甲胺取代氯。 例158 5-苄氩某-2-(4-苄氬荣某-氤甚-1-「4-(2 -脈 啶-1 -甚7.氩基）苄甚1 - 1 Η - IHI眙
Mp = 148 - 150 °C; !h NMR (DMSO) 7.54 - 7.30 (m, 13 H), 7.25 - 7.18 (m, 3 H), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.84 - 6.74 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 5.17 (s, 4 H), 3.94 (t, 2 H, 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, 5.7 Hz), 2.35 (bs, 4 H), 1.50 - 1.40 (m，4 H), 1.38 - 1.25 (m, 2 H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm·丨；MS FAB 648 [M+H]+· 例1 5 9 5-节氤某- 2-(4-^氩采某）-3-氤基-1- [ 4-(2 -P丫 南烷-1 -某乙氤某）苄某Ί - 1 Η -时丨呤 !h NMR (DMSO) 8.60 (br s, 1 H), 7.60 - 7.28 (m, 12 H), 7.25 - 7.16 (m, 3 H), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.88 - 6.75 (m, 4 H), 5.35 (s, 2 H), 5.17 (s, 4 H), 3.92 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.77 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.63 (t，4 H，J = 4.8 Hz), 1·78 - 1.68 (m，2 H)，1.60 - 1·40 (m，4 H); MS el m/z 661 (M+). _91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
565554 A7 B7 五、發明說明（％ ) 例1 3 8和1 3 9 用1，4-環己二烯和10% Pd/C仿方法8轉移氟來除去 苄醚後，仿方法8轉換為各鹽酸鹽。 例1 38 5-苄氫某- 2- U-苄氬茏某）-1- f4-(2 -脈餑-1-某 Z氩某）苄某Ί - 1 Η - 眭-3 -申腈翰酴翰 Μρ = 173 - 175°C; NMR (DMSO) 10.40 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.02 - 6.90 (m, 3 H), 6.88 (s, 4 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9Hz), 5.33 (s, 2 H), 4.30 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.51 - 3.38 (m, 4 H), 2.92 (m, 2 H), 1.85 - 1.73 (m, 4 H), 1.68 - 1.59 (m, 1 H), 1.26-1.21 (m, 1 H); IR 3400, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 467 (M+); CHN calcd for c29h29n3〇3+ 1.0 HC1 + 1.0 h2〇. 例139 l-f4-(2 -吖I#烷-1-某乙氩甚）苄某1 Ί镡某 -2 - U -锊茱某）- 1 Η _时丨盹-3 -申睛锞酴翰 Μρ = 160 - 163°C; lH NMR (DMSO) 10.22 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 7.40 - 7.37 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H, 8.8 Hz), 7.0 - 6.90 (m, 3 H), 6.87 (s, 4 H), 6.74 (dd, 1 H, J = 2.41 Hz, 9 Hz), 5.33 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.50 - 3.30 (m, 4 H), 3.20 (m, 2 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.65 - 1.50 (m, 4 H); IR 3300, 2200, 1250 cm-1; MS el m/z 481 (M+); CHN calc for C3()H3|N3〇3 + 1 HC1 + 1 H20· --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
〇 565554 Α7 Β7 五、發明說明（w ) 8¾ m ：你I 9 7¾ 98
VR 表9 伊j No. R Z No. 160 Et o No. 161 t-Bu o No. 162 t-Bu o 例1Θ2 2-(4-镩茱某)讎3 -甲某-1 一 「4-(2 -脈游-1-某?^氩 某）节基Ί - 1 Η -㈣盹-5 -酚之二恃戍酴酷 用例9 7之自由鹼為原料（1 · 0克，2 · 5毫莫耳）溶於2 0 ffl 1 二氯甲烷而用二異丙基乙胺（0.7克，6.3毫莫耳）和觸媒 DMAP處理。冷卻至0°C而用特戊醯氣（0.7ml，5.6毫莫耳） 處理。於室溫攪拌一夜後，用二氣甲烷稀釋而用水和食 鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，濃縮而於矽膠層析（甲醇： 二氟甲烷=1 : 1 9 )，得橙色泡狀目的物1 . 0 8克。將此收 1 5 m 1乙酸乙酯而用2 . 5 m 1 1 Μ鹽酸/乙醚溶液處理，添加 —93_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（9>) 己烷至溶液混濁而以鹽酸鹽析出後，從乙酸乙酯/己烷 再結晶，得 0 · 4 2 克純品。No· 162: Mp = 182 · 185°C; CHN calcd for C39H48N205 + HC1 + 0.25 H20. #11 160 1-Γ4 -（2-吖庚烷-1-某乙氫某）苄某Ί -2-(4-_荣 某）一 甲某一1H· 8号1 B朵一 5 —酿之二丙酸酷鹽酸鹽 仿例1 6 2 ,惟所用原料為例9 8，醯化劑為丙醯氯，Μ p = 170.5 - 172°C; CHN calcd for C36H42N205 + HC1 + 0.75 H20; MS FAB 605 (M+Na)+. m 1 6 1 1-「4 - (2 -吖虜烷-1-某乙氩某某1 - 2 -(4-羥 茱某）-3 -甲某-1 Η - P4I睬-5 -酚之二特戍酴B旨鹽酴鹽 仿例1 6 2，惟所用原料為例9 8，M p = 1 4 3 - 1 5 1 °C ; C Η Ν calcd for QoH^NA + HC1 + 〇·75 Η20· 例166 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
--------訂---------線I 565554 Α7 Β7 五、發明說明（w > HI 6 例1 β ft ^会成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------裝--------訂---------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -95# 本紙張尺度適用中國規格（济0>< 297公釐） -ΐ··mm 565554 A7 B7 五、發明說明（9f )
fiLLSJL 2-0經苌某卜3 -申某-卜i4-XJ~r·!哌虛-:丄二基)丙氣基I 节某 Ί 一 1 Η -时1 8¾ _ 5 - 8¾ 依流程1 6和下列方法製造目的物。 方法1 1 例163a 4 - Ο氣丙氩某）芾醆 4-羥苄醇CAS Νο·[623-05-2](1〇克，80·5毫莫耳）溶於 乙醇7ml,用1，3 -溴氯丙烷和Κ〇Η(5·〇克，89毫莫耳）處理 加熱回流2小時後，冷卻而過濾，濃縮而收入乙酸，用水 和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，於矽_層析（乙酸乙酯/ 己烷=3 : 7)，得 1 1 · 6 克白色固體：Mp = 65°C; W NMR (DMSO) 7·21 (d，2 Η， =8.8 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.03 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.05 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.77 (t, 2 H, J = 6.4 Hz); MS el m/z 200. 方法1 2 例163b 4 - ( 3 -氣丙氳某）苄某溴 4 -（3-氯丙氯基）苄醇（10.fi克，52 · 8毫莫茸）溶於二呜 烷丨2 5 m 1，冷卻至0 °C而滴下亞磺醯溴（1 2 · 0克，5 8 · 0毫 莫耳）。1 (1分後反應完成。該二吗烷層用乙酸乙酯稀釋 ，用水和食鹽水洗淨，用硫酸«乾燥，濃縮而得1 5克油。 *H NMR (DMSO) 7.36 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.68 (s, 2 H), 4.08 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.77 (t, 2 H, J = 6.4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H+). 方法1. 3 : 例1 6 4 5 -节氬某-2 - ( 4 -苄氩采某1 - f 4 - ( 3 -氣丙氫某） 苄基1 - 3 -甲某- Ί Η -时1 例7(1之5-苄氧基-2- (4-苄氣苯基）-1H-吲呤（6 · 5克， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n ϋ a^i 一sot I ϋ ϋ I i>— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 】5.5毫莫耳）溶於DMF 冷卻至0°C，添加NaH(0.68 克，14.5毫莫茸）而攪拌2〇分後，徐徐滴下4-(3-氣丙氯 基）笮基溴和I) N F 1 〇 m 1之溶液。於室溫攪拌2小時後，注 人水中，用乙酸乙酯萃取，用水和食鹽水洗淨，用硫酸 _乾燥，用甲醇處理，得5克白色固體，融點13fl-132°C。 方法1 4 : 例165 基-2-(4-帑氤茱某）-1-「4-(3-脈啶_1-甚 g «.遙JJgj ] - 3 -田甚-1 Η - Ml 11¾ 例164之5-苄氧基- 2-(4-苄氧苯基）-1-〔 4-(3-氯丙氣 基）苄基〕-3 -甲基-1 Η -㈣( 3克，5 · 1毫莫耳），K I ( 2 · 5
克，15.3毫莫耳）和哌啶（3·0ηι1, 30.6毫莫耳）溶於DMF 30ml,加熱l〇〇°C 18小時後，注入水中，用乙酸乙酯 萃取，用水和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，濃縮成油 ，用甲醇處理，得白色固體。M p = 1 0 4 - 1 0 6 °C ; 1 Η NMR (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (q, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.36-7.30 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.10 (m, 4 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.72 (s, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.86 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.35-2.20 (m, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.47-1.42 (m,4 H), 1.40-1.31 (m，2 H); MS el m/z 650· 方法1 5 例If) 6 2-(4 -苄氤茱某卜某-1- ί 4- Γ 3-(脈啶-1-基） 丙氩某1 节某1 - 1 Η - I!# _ - 5 -酚 例165之5-竿氣基- 2- (4-,氣苯基）-1-〔 4-(3 -脈旋 -1-基丙氣基）亨基〕-3-甲基-1H-吲8朵（2 · 35克）溶於 Τ Η P 2 5 οι 1和乙醇2 5 m 1 ,添加2 · 3克1 0 % P d / C添加環己 •97· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- 丨 I 裝---I----訂·!丨丨線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 五 A7 B7 發明說明（外） 二烯10m]而於室溫攪拌18小時後，用矽藻土濾除觸媒 ，濃縮而於矽醪層析（二氯甲烷：甲醇=4: 1)，得白 色泡沫 0 · 8 克。Mp = 125-130°C; 4 NMR 9.68 (s，1 H)，8.70 (s, 1 Η), 7.15 (d, 2 Η, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.74 (d, 4 H, J = 2.6 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.09 (s, 2 H), 3.88 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.60-3.15 (m, 2 H), 2.62-2.38 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.92-1.78 (m, 2 H), 1.55-1.43 (m, 4 H), 1.42-1.30 (m, 2 H); IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm-1; MS el m/z 470. MJL67 和 会成 -------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Z 訂---------線 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表10
-98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 Α7 Β7 五、發明說明（π 流程17 ffl lfi7» 168之合成嘛《
K2C〇3, ν'
OBn Λ 171 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7
五、發明說明（9方）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -萍笨蒂）-1- f 申氯基喊游-1-基乙__氣基丄1£_ 例1 6 9 ^ V甲氧苯氣棊）乙酹乙酷 於燒瓶混合香草醛（20克，0·13莫耳），漠乙酸乙醋 (2 8 · 4克，0 · 1 7莫耳），磺酸鉀和丙酮2 0 0 m 1，加熱回流3 小時後，降至室溫，蒸除丙酮，分配於水和乙酸乙酷， 用食鹽水洗淨，用硫酸_乾燥，濃縮而用己烷處理，得 28 · 4克固體。Ν〇· 169· ΜΡ = 56 - 59 °C; *Η NMR (DMSO) 9.83 (s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.91 (s, 2 H), 4.16 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN calcd for CI2H丨4〇5· 例”0 〇氣甲基-2二里氯基）乙酸乙酯 例169之産物（28·8克。〇·119莫耳）溶於60flffll乙醇/ T H F ( 1 : 1 ),於0 °C用硼氫化鈉（2 · 2 5克，0 · 0 6莫耳）處 理而攪拌45分後，蒸去溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用 鹽酸洗淨。所得油（Η·2克，0.0 5 9莫耳）溶於140ml THF，冷卻至（TC而滴下亞磺醯氣（7·88克，0·062莫耳） 。1小時後，注入4 0 0 m 1水中，用乙醚萃取，用重硪酸 鈉水洗淨，用硫酸鎂乾燥，濃縮而於矽_層折（乙酸 乙_/己烷=1:9)，得10.5克白色固體。》^=64- 66°C; NMR (DMSO) 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.91 、 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 2.2 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.75 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.13 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3,77 (s, 3 H), 1.19 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN calcd for C, H CIO . 12 15 4 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^--------^---------線·_ 泞填 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 565554 A7 B7__ 五、發明說明（"） 例1 7 1 (2讎甲氩某-4- 「5-节氤某氩荣基)-3讎申— 基吲哚-1-基甲基〕苯氣基}乙酸乙酯 用例1 7 0産物為親電子劑，仿方法3使例7之吲Β朵烷 化。 Μρ= 120- 123°C; iH NMR (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H), 7.18 - 7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H), 5.10 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.58 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.15 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS el m/z 641 (M+). 例1 7 2 2- (2-甲氳某-4- Γ 5-苄氳某-2-U -苄氳茏基）-3二 甲基朵-1-基甲基]苯氣基}乙醇 仿方法4使例171之酯還原。 Μρ = 86 - 90°C; lH NMR (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H), 7.18 - 7.10 (m, 3 H), 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H), 5.10 (s, 2 H), 4.76 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.83 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.63 (q, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.56 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 599 (M+). 例173 5 -苄氬某-2 - ( 4 -苄氳茶某）-1 -〔 3 -申氳基-4 - ( 2二 海7：氬某）苄某Ί - 3 -某-1 Η -叫丨B朵 仿方法5使例172之醇轉換為溴化物。 Μρ = 150 - 152°C; 1h NMR (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H), 7.18 - 7.10 (m, 3 H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H), 5.10 (s, 2 H), 4.15 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.70 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.58 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 661 (M+). 例1 7 4 5 -苄氩某-2-U -苄氩兼基卜3 -甲基-1- Γ 3 - S.._氬_ 甚-4 - ( 2 -脈腚-1 -某Z氫某）苄基Ί - 1 Η -㈣時 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（、〜） 仿方法6用哌啶取代溴化物。 lH NMR (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 Η), 7.18 - 7.10 (m, 3 Η), 6.80 fdd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H. J = 2.0 Hz). 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.55 (s, 3 H), 2.62 - 2.50 (bs, 2 H), 2.45 - 2.30 (bs, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.50 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.35 (m, 2 H); MS FAB m/z 667 (M+H+). 例1 7 5 5 -苄氩甚-2-(4-节氤茱甚）-3-申某-1- Γ 2-甲氯_ 某-4 - ( 2 - B丫磨烷-1 -某乙氤某）苄甚Ί - Ί Η -时1呤 仿方法1 7 4 ,惟取代溴化物之W啶改為六亞甲胺。 泡沫 1h NMR (DMSO) 7.48 - 7.20 (m，13 Η)，7.18 - 7.10 (m, 3 Η)，6·80 (dd, 1 Η, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H), 5.10 (s, 2 H), 3.90 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.55 (s, 3 H), 2.85 - 2.70 (bs, 2 H), 2.70 - 2.55 (s, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 1.60 - 1.15 (m, 8 H); MS FAB m/z 681 (M+H+) 例1 6 7 2-( 4-锊茱甚）-1-「3-甲氩某_4-(2-_症二1-基乙 氩某）节某1 - 3 -甲某-ΐ Η - B4I盹-5 -酚 仿方法7由轉移氫化使例1 7 3化合物氫化。此溶於乙 醚而用1 · 2當量1Ν乙醚/鹽酸溶液處理而以鹽酸鹽分離 (此為方法8之變法）。 Μρ = 123 - 127 °C; iH NMR (DMSO) 10.20 (bs, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (m, 2 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 6.33 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz, 8.1 Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.23 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.60 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.70 (m, 5 H), 1.35 (m, 1 H); IR 3500, 1500, 1275 cm^1; MS (+) FAB m/z 487 (M+H)+; CHN calcd for C Η N O + 1 HC1+1.0H O. 30 34 2 4 2 -102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
565554 A7 B7 I、發明說明（…） 例168 9-U -镡茱某）-1_「>申氯基-4- C2_-吖庚烷-1二1 乙氢某）苄甚1 3 -申某-1 Η -师B朵-5 -酚 仿例1 6 7製造。 Μρ = 142 - 146 °C; lH NMR (DMSO) 10.36 (s. 1 H). 9.72 (s. 1 H), 8,71 (s. 1 U\ 7.18 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.6 Hz ), 6.87 (d, 2 H, J = 8.3 Hz)t 6.82 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.33 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 5.11 (s, 2 H), 4.24 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.60 (s, 3 H), 3.40 (m, 4 H), 3.20 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.75 (m，4 H)，1.55 (m, 4 H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm·1; MS (+) FAB m/z 501 (M+H)+; CHN calcd for C H NO + 1.0 HC1 + 0.12 CH OH. 31 36 2 4 3 牛物方法 a體外雌激袤夸躲結会分析
HMJiL 將過度表達雌激素受器之CH0細胞於150m«»2盤，於 Ι)ΜΕΜ+1(Π_Μ萄聚糖被覆磺，無小牛血清下生長。將盤 以PBS洗2次再以10毫莫耳Tris-HCl , PH7.4, 1毫莫耳 E D Τ Α洗1次。由表面刮取細胞並將細胞懸浮液置於冰上 。將細胞以手動細胞研磨器，以2次1D秒而破壞細胞。 將粗製液於12000g離心20分再於lOOOOOg離心60分可得 無核糖體胞液。將胞液冷凍於_80°C 胞液中蛋白質濃 度使用BC A分析器以參考標準蛋白質而估計得。 結仝分析修件 使用96井板（聚苯乙烯*)以進行競爭，其結合<2.05ί總 輸入[3 Η ] - 1 7 >8 -雌二醇，且各數據點任三個重覆。將 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 565554 A7 B7 五、發明說明（) 100徹克/100微升受器製劑加至各井中。將飽和劑量2.5 毫微莫耳[3 Η卜1 7泠-雌二醇+競爭劑（或緩衝液）於 50徹升體積加至起始競爭，當評估1QGX及5 0 0 Χ競爭劑 ，僅使用0.8毫微莫耳[3 Η卜17/?-雌二醇。將平板於室 溫下培養2 . 5小時。加入冰冷卻葡萄聚糖被覆磺（5% 活性碳被覆以〇 . 〇 5 X 6 9 Κ 葡萄聚糖）至各井，於4 °C 及9 9K下離心5分。移出2 0 0撤升上清液以放射性計量。 計量樣本至U或10分（任一者先到達）。因聚苯乙烯 吸收小量[3 H卜1 7泠-雌二醇，使用井中含放射性及胞 液，但不處理以磺者以計量可得放射性量。亦使用并中 含放射性及胞液，且處理以磺者以估計未移除[3 Η ] - 1 7 -雌二醇之 DPM。使用 Corning #25880-96, 96 并平板， 因其僅結合最少量雌二醇^ 結果分析 將放射活性之每分鐘計量（CPM)自動轉為每分鐘嵌入 量（DPM)，其使用Beckman LS 7 5 0 0放射性計數器，使用 一組中止反應以得各樣本之Η #。於存在1 0 0 X或5 0 0 X競 爭劑下計算雌二醇結合率U),可使用下式： ((DPM樣本-不由磺移除之DPM)/(DPM雌二醇-不由磺移除之DPM))X 10(U = %雌二醇結合率 為得I C m曲線，將％結合率與化合物作圖。由化合物 於5 0 0 X競爭劑濃度下具> 3 (U競爭力製得I C 50。此方法 可參見 Hulme，E . C . , e d . 1 9 9 2 〇 Receptor-Ligand
Interaction: A Practical Approach. IRL Press， New York ·(參見第8章）。 --104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、發明說明（、〇) 表1 1 雌激素受器結合
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 X Q Z 受器結合 No. IC5a0，s uM " No. 85 H H o 0.45 No. 86 H 4，-OH o 0.12 No. 87 OH H o 0.030 No. 88 OMe 4，-OH o 0.35 No. 89 OH 4，-OMe o 0.30 No. 90 OMe 4，-OMe o 0.60 No. 91 OMe 4，-OMe —o 0.52 No. 92 OH 4，-CWEt o 0.062 105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（、。〇 表11 (鑛） 例 X Q Z 受器結合 No. IC^Ts uM " No. 93 OH 4，-OEt o 0.090 No. 94 F 4’-OH o 0.20 No· 97 OH 4，-OH o 0.060 No. 98 OH 4,-OH o 0.050 No. 99 OH 4，-OH 〇 0.03 No. 100 OH 4，-OH / N\ 0.06 No· 101 OH 4、OH /~ N\_ 0.04 No. 102 OH 4，·ΟΗ V 0.08 No. 103 OH 4，-OH C 0.2 No. 104 OH 4，-OH 0.1 No. 105 OH 4，-OH / 0.028 No. 106 OH 4，-OH V- / 0.1 No. 107 OH 4，-OH -b 0.06 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -106 565554 A7 B7 五、發明說明（、<) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 1 (績） 例 X Q Z 受器結合 No· · IC5『0，s uM No. 108 OH 4，-OH b 0.02 No. 109 OH 4’-OH 0.17 No. 110 OH 4，-OH o 0.037 No. Ill OH 4，-OH 0.15 No. 112 OH 4，-OH 0.07 No. 113 OH 4，-OH N(~^OH 0.047 No. 114 OH 4，-OH 0.001 No. 115 OH 4，-OH 0.15 No. 116 OH 4，-Fl o 0.04 No. 117 OH 4，-Fl 〇 0.10 No. 118 OH 3，-OMe，4，-OH o N/A No. 119 OH 3，，4，-0CH20- o 0.070 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107 565554 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 1 (績） 例 X Q Z 受器結合 No. · IC50\s uM No. 120 OH 4’-0-iPr o 0.10 No. 121 OH 4，-0-iPr o 0.080 No. 122 OH 4，-OCp o 0.080 No. 123 OH 4，-CF3 o 0.17 No. 124 OH 4，-CH3 o 0.11 No. 125 OH 4，-Cl o 0.11 No. 126 OH 2，,4，，-二甲氣基 o N/A No. 127 OH 3，-OH o, 0.019 No. 128 OH 3，-OH o 0.009 No. 129 OH 4，-OH，3，-Fl o 0.0055 No. 130 OH 4，-OH，3，-H 〇 0.013 No. 131 OH 3，-OMe o 0.12 No. 132 OH 4，-OCF3 o 0.05 108- ---------------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（^7) 表12 雌激素受器結合
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 X Q Z 受器結合 No. ICAO’s uM L No. 133 Cl H Ό 0.004 No. 134 Cl H O 0.024 No. 135 Cl H 〇 0.029 No. 136 Cl ch3 o 0.013 No. 137 Et H o 0.15 No· 138 CN H o 0.011 No· 139 CN H 〇 0.023 109- 訂---------养 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Γ清汔閱漬背面W主意事頃再嗔寫表頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 110 --------訂---------線l 565554 A7 B7 五、發明說明) 例 X Q Z 受器結合 No. IcS〇，s uM ' No· 166 OH 4，-OH 〇 0.099 表1 5 雌激素受器結合
Z 例—No· Z 受器結合 __ICAO’s uM 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------始
No. 167
N 0.08 8 6 IX α Ν
N 0.057 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、路明說明（^) 方法17 鳙朐赫磯酸遍分析 Μ持殆慮拥 將 Ishikawa細胞維持於 DMEM/F12(50%:5(a)含酚紅 +10Χ 小牛血清，旦補充以2毫莫耳Glutamax, IX Pen/Strap 及】毫莫耳酮丙酸鈉。開始各實驗（處理細胞）5天前 ，將培養液換為無酚紅DMEM/F12+ 10%_葡萄聚糖被覆 剝離血清〇處理前1天，使用0.5J:胰蛋白酶/EDTA收集 細_並以5父10-4細胞/井於9 6井組織培養平板。將實驗 化合物以1 (Γ6，1 〇·7，及1 (T8莫耳除了 1 〇·6 莫耳（化 合物）+ 1 (Γ9 莫耳1 7冷-雌二醇以評估化合物作為雌激 素之能力。分析前將細胞處理48小時。各96井平板含 雌二醇對照。各劑量之樣本量為n = 8。 H酸酶分析 4 8小時後，趿除培養液，將細胞以磷酸鹽緩衝之食鹽 水（PBS)洗3次。將50微升裂解緩衝液（0.1莫耳 Tris-HCl ，ΡΗ9·8, 0·2% Triton X-100)加至各井。置於- 8fleC 至 少15分。於37。0回溫後加人150徹升0.1莫耳 Tris-HCl， PH9.8，含4毫莫耳對硝苯磷酸鹽（PNPP)至各井（終濃度， 3毫莫耳 pNPP)。 使用 KineticCalc程式（Bio-Tek Instruments, Inc.， W i η ο o s k i，V T )可得吸光度及斜率計算值。結果以平均 + S.D·之酶反應率（斜率）表示，其已於動力反應曲線中 線性部份間平均化（30分趿光值中每5分之最佳密度值）。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565554 A7 B7 五、 發明說明（ 合 物結 果總 結以 相 對於 1毫徹莫耳1 7泠-雌 二 醇 之 反 應 分 比。 以鹼 磷酸 酶 方法 分析各種化 合 物之 雌 激 素 活 性 計算 相對 E D 5 0 值 (95% C · I ·)。下 表 可作 為 參 考 標 準 17 β -雌二 二醇 0.03 毫 徹莫 耳 1 7 a -雌二 二醇 1.42 毫 撤莫 耳 雌三 醇 0.13 毫 徹莫 耳 雌酮 0.36 毫 撤莫 耳 此 方法 可參 見Ho 1 i nka , C.F. , Hat a , H·, K u r am 〇 t 〇 , 及 G u r p 丨 i d e， E . (1 9 8 6 ) :E f f c t s ο f s t e r oid ho r m on ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) aπd antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (IshikawaM BS ) 〇 Cancer Researchm 46:2771-2774,¾ Littlefield, B. A ·，G u r p i d e，E ·，M a r k i e w i c z，L ·，M c k i n 1 e y , B .及 Hochberg, R.B. (1990)〇 A simple and sensitive micro titer* plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cell si Estrogen action of D 5 adrenal steroids. Endocrinology, 6:2757-2762〇 1 7泠-雌二醇 1 〇 〇 %活性 〇%活性（45%用ΙηΜ 17泠-雌二醇） 5%活性（5%用InM 17泠-雌二醇） 1%活性（1%用InM 17/?-雌二醇） •113· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tamoxifen raloxifene 例98 565554 A7 B7 五、發明說明（w) 方法1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 XVTT ERE鏞满染分析 紬朐嫌持及處理 將中國黃金鼠子宮細胞（CHO)已穩定轉臧染以人雌激 素受器者維持於DMEM + 10%小牛血清（FBS)。處理前48 小時，將培養液換為DMEM但無酚紅+ 10JK菌葡萄聚糖被 覆磺剝離FBS (處理培養液）。將細胞以50 00細胞/井之密 度置於96井平板含200撤升培養液/井。 SIlfeA·感 將受器DNA(Proinega質體 pGL2於最低胸嘧啶激酶促進 子控制發光素酶基因前含2個vitellogenin ERE重覆） 結合以表達Θ -半乳糖單酶質體pCHllfl(Phar«iacia)及載 體1) N A ( p T Z 1 8 U )以下列比例：
1 0微克受器D N A 5 微克 PCHU0DNA 5 徹克 P T Z 1 8 ϋ 2 0徼克1) H A / 1毫升轉感染液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DNA (20撤克）溶於500微升之2 5 0毫莫耳無_二氯化 鈣，滴加至500徹升 2XHeBS(0.28莫耳 NaCl，50毫莫耳 HEPES, 1.5毫莫耳Na2 HP〇4 , PH7.05),於室溫下培養 2 0分。加2 0徹升此混液至各并細胞中並維持1 6小時。培 養後移除沈澱，以培養液洗細胞，換以新鮮處理培養液 ，將細胞處理以載體，1毫徹莫耳17 >8 -雌二醇，1毫徹 莫耳化合物或1毫微莫耳化合物+ 1毫徹莫耳1 7 -雌二 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7
五、發明說明（W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇（測試雌激素拮抗力）。各處理條件進行於8井（n = 8) ，其於進行發光素酶分析前培養2 4小時。 g彥米素_分析 與化合物反應2 4小時後，移除培養液，將各井清洗以 2 X125徹升之無Mg<及Ca*PBS。移除PBS後，加入25 徹升Promega裂解緩衝液至各井，置於室溫下15分，再 置於- 80°C 15分後於37°C 15分。將20徹升裂解液移至透 明9 6井平板進行發光素酶活性評估，剩餘裂解液（5徹升） 進行-半乳糖單酶活性評估（轉誠染標準化）。將發光 素酶受質（Pr omega)以發光計數器自動加100撤升至各井 ，加入10秒後讀取生成之光（相對光單位）。 感染發光素_分析（檁進） 化合物 %活袢 10 0 %活性 3 8 %活性 0 %活性（1 0 %用1 η Μ 1 7冷-雌二醇） 0%活性（0%用InM 17々-雌二醇） -半乳糖Μ _分析 於剩餘5微升裂解液中加入45徹升PBS。加入50微升 Promega-半乳糖單酶2X分析緩衝液，均勻混合，於37°C 下培養1小時。各實驗中皆準備一平板含標準曲線（0.1 〜1·5毫單位，三個重覆）。將平板以Molecular Devices 光譜平板計錄器於410 rim分析。由標準曲線以數學外插 法將未知之光學密度轉為毫單位活性。 1 7冷-雌 雌三醇 tamoxifen raloxifene 醇 .115. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 565554 A7 B7 五、發明說明卜4·)
將發光素酶數據以10秒累積得相對光犟位（RLlJs)，自 _轉為JMP(SAS Inc)檔案，其中背景RLUs已移除。將/?-半乳糖單酶數據自動由檔案輸入，除以RLUs以檫準化數 據。平均及_準誤差由n = 8至各處理而定。各平板中， 將化合物活性與1 7 /?-雌二醇相比。對於1 7 -雌二醇之 活性百分比可使用％ =雌激素-對照組）/(化合物值）X 100 而計算。此技術逑於 Tzukerfflan，M.T.，Esty，A.，Santiso 'Mere,D. ,Danielian,P. ,Parker,M.G. ,Stein,R.B. ,Pike ，J*W·及 Mcdonnel，D-P.(1994)· Human estrogen receptor transactivational capacity was determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions(參 見 Molecular Endocrinology，8:21-30)。 --------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -116 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（"Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 感染發光素酶活性 表16 例 No. luM 1 uM + 17β 雌二醇 No. 85 -2 43 No. 86 -5 2 No. 87 0 0 No. 88 4 44 No. 89 16 18 No. 90 3 58 No. 91 -3 56 No. 92 -4 -2 No. 93 -3 -2 No. 94 -5 15 No. 95 -4 -4 No. 96 12 8 No. 97 - 4 -5 No· 98 5 5 No. 99 5 6 No. 100 9 10 No. 101 14 9 No. 102 9 10 No· 103 13 10 No. 104 7 7 No. 105 5 5 No· 106 10 81 No· 107 -1 54 No. 108 11 10 No. 109 6 5 No. 110 8 10 No. Ill 25 23 No. 112 10 10 No. 113 14 16 No· 114 1 -1 No. 115 11 10 No. 116 -1 1 No. 117 0 1 No. 118 N/A N/A No. 119 -1 -1 No. 120 -1 1 No. 121 0 1 No. 122 1 5 No· 123 -1 1 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（4 ) 表16 (鑛） 威染發光素酶活性 例 Ν〇· 1 uM luM+ 17β 雌二酵 No· 124 -2 -2 No. 125 -3 -2 No. 126 -1 0 No. 127 -3 -4 No. 132 -5 -2 No. 133 7 9 No· 134 9 5 No. 135 7 3 No. 136 16 10 No. 137 6 8 No. 138 -2 •1 No. 139 -12 -13 No. 160 N/A N/A No. 161 N/A N/A No. 162 -14 -13 No. 166 25 23 No. 167 4 10 No. 168 3 7 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 565554 A7 B7 五、發明說明（”7) 方法19 I子宮溢善/杭芊宙滋着生物分析 化合物之雌激素及抗雌激素性質可以未成熟鼠子宮滋 養分析（4 天大）（由 L · J · B 1 a c fc a II d R . L · G ο 〇 d e，L i f e Sciences，26 ,1453(1980)所述）。將未成熟 Sprague-Dawley 鼠（雌，18天）以一群6隻作試驗。將動物每日由ip注射 以10微克化合物，100微克化合物，（100撤克化合物+1 徹克17/?-雌二醇）以及1徹克17彡-雌二醇以試驗抗雌 激素性質，其中使用50% DMS0/51U食鹽水作為注射載 體。於第4天以C02窒息殺死動物，移除子宮，割除多 餘脂肪，移除任何液體，並测溼重。將少量角進行組織 切H,將剩餘抽其總RN A以評估互補成份3之基因表達。 表17 3天鼠未成熟鼠子宮分析 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 子宮重量 mg 100uG化合物 子宮重量 mg lOOuG化合物+ luG Π β -雌二醇 子宮重量 mg luG Π β -雌二醇 子宮重量 围g 載Ί Tamoxifen 71.4 mg N/A 98.2 mg 42.7 mg No. 85 41.1 mg 92.4 mg 94.4 mg 26.6 mg No· 94 28.1 mg 93.7 mg 88.5 mg 22.3 mg No. 97 27.4 mg 24.3 mg 63.2 mg 30.7 mg No. 98 29.4 mg 27.9 mg 94.1 mg 35.9 mg No. 100 59.9 mg 68.7 mg 91.9 mg 23.4 mg No. 101 65.1 mg 71.0 mg 113.7 mg 27.7 mg No. 122 46.7 mg 38.7 mg 103.4 mg 30.3 mg No· 123 39.2 mg 61.4 mg 94.4 mg 26.1 mg No. 138 28.4 mg 37.9 mg 93.9 mg 24.6 mg No. 139 30.4 mg 45.0 mg 82.1 mg 20.5 mg No. 168 43.2 mg 81.7 mg 98.9 mg 25.5 mg 方法20 6週齡除卵巢模式 從 Tacnic Farm 手術後 1 日得 Sprague Dawley CD雌 •119 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線· 565554 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（"〇 鼠除卵巢或假除卵巢（體重2 4 0〜2 7 5克 >。在14/ 10 (光 /暗）室内每籠3或4隻，自由給食物（Purina 500鼠飼 料）及水。所有研究之處理在動物到達後1曰開始，每 週投與5或7日，連績6週。每一研究以一組同齡假手 術未受任何處理之鼠為原封飽滿雌激素之對照組。所有 處理製備成所定濃度於正常食鹽水之1% Tween 8G，使 處理容量為每10 0克體重0.1 ml。1卜β雌二醇溶在玉米 油（2 0 # g / m 1)而皮下注射0 · 1 m 1 /鼠。每隔3週依組平 均體重測定調節所有劑量。 開始處理後5週及研究結束前1週，各鼠評價骨礦物 質密度（BMD)。將脬骨近端（PT)及第4腰椎（L4)之BMD在 麻醉下用雙能量卜光趿收計（Eclipse XR-2 6,諾蘭公司 Ft, Atkins, WI)(DXA)测定如下：DXA測定15分前，腹脛 注射 lflOmg/Kg ketamine(必治妥，Syracuse，NY)及 〇·75 fflg/Kg aceproroazine (Aveco，Ft, Dodge, LA)來麻醉。 老鼠放在D X A掃描機下之壓克力桌，將四肢伸展而以紙 帶固定在桌面。初掃描乃用掃描速50πιι«/秒，掃描解離 1 · 5 X 1 · 5ηιι«施行來測定相關ΡΤ及L4區。用小軟體以掃描 速lflmm/秒，解離0.5x〇.5fflm作終BMD測定。軟體容許訂 1 · 5cm寬區涵蓋L4總長。各部位之BMD由主艨下發生之雙 線（46.8及80KeV) X光之變小功能及主體上沿所定區走 之偵測器由軟體計算〇 BMD值（g/cw 2 )及各掃描器之數 據供統計分析。BMD評價後一週，以C0 2處死，採血測 定膽固醇。取出子宮而量重量。總膽固醇之測定乃用騰 固醇/ Η P套Μ以百靈佳汨立9 1 1臨床分析器測定❶統計 乃依Dunne t氏試驗用變方之單道分析比較之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_120 I------------1------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線隊

Claims (1)

  1. 565554 I公告衣ί ' 11 ' Μ . ----im 声· _ 六、申請專利範圍 (9 2年9月修正
    第88 1 07747號「含2-苯基-l-[4-(2-胺乙氧基）_苄基]_ D弓丨哚及雌激素之醫藥組成物」專利案 ——--------------------- 六、申請專利範圍： 1· 一種用於作爲雌激素劑之醫藥組成物，其含有一種 或一種以上之雌激素及如下式之化合物：
    其中： L爲選自Η ,ΟΗ，^^酯（直鏈或分枝）或甲氧基或 苄氧基，或鹵素； R2，R3，R4，R5 及 R6 各選自 H，0H，CV6 酯，C" 烷醚，苄氧基，環戊氧基，鹵素，或包括三氟甲醚 及三氯甲醚之Ci.4鹵化醚，氰基，C^6烷基，三氟甲 基，當Ri爲Η時R2不爲0H ; X爲選自Η或CV6烷基； η爲2或3， 565554 ❿ 六、申請專利範圍 Y爲選自 a )如下式基： 式中R7&R8各選自Η或CV6烷基； b) 5-7員飽和，未飽和，或部份未飽和之含一個 氮之雜環，任意取代以烷基或羥基； c) 雙環系C6.12橋連或稠合，該雜環含1-2個選 自-NH-之雜原子； 或其製藥容許鹽，以及製藥容許載劑或賦形劑。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中 Ri選自H，0H或Ci.4酯（直鏈或分枝）或甲氧基或 苄氧基或鹵素； R2，R3，R4，1?5及 R6 各選自 H，0H，（^4 酯，CrQ 烷醚，苄氧基，環戊氧基，鹵素，氰基，（^.6烷基， 或三氟甲基，當Ri爲Η時R2不爲〇H ; X爲選自11或G.6烷基； Y爲選自如下式基： ,b7 Rb 、N Rq · R7及R8各選自Η或CVC6烷基； 或其製藥容許鹽，以及製藥容許載體或賦形劑 3·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中 565554 、申請專利範圍 Ri爲〇H ; R2，R3，R4，R5 及 R6 各選自 H , OH，（V4 酯，C】-C6 烷醚’苄氧基’環戊氧基，鹵素，氰基，Ci 6烷基， 或三氟甲基，當Ri爲Η時r2不爲〇H ; X爲選自CH3 ; Y爲選自如下式基： \ V· · 1 R7及Rs各選自Η或Ci-C6院基； 或其製樂容許鹽’以及製藥容許載體或賦形劑。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲5 -苄氧基- 2- (4 -乙氧苯基）-3 -甲基-1-[4·(2 -哌啶 -1-基乙氧基）苄基]-1Η -吲哚或其製藥容許鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲1-[4-(2-吖庚-1-基乙氧基）苄基卜2-(4 -羥苯基）-3 -甲基-1 Η -吲哚-5 -酚或其製藥容許鹽。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲4-{3 -甲基-1-[4·(2 -哌啶-1-基乙氧基）苄基]-1Η-吲哚）或其製藥容許鹽。 7·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 56 令554 六、申請專利範圍 4- { 5 -氟-3-甲基-1-〔 4-(2 -哌啶-1-基乙氧基）苄 基〕-1H-吲哚-2-基}酚或其製藥容許鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲1-〔 4-(2 -吖庚烷-1-基乙氧基）苄基〕-2-(4 -羥苯 基卜3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其製藥容許鹽。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲2-(4 -羥苯基）-3 -甲基- l-〔 4-(2 -二甲基-1-基乙 氧基）苄基〕-1H-吲哚-5-酚或其製藥容許鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲2-(4 -羥苯基）-3 -甲基- l-〔 4-(2 -二乙基-1-基乙 氧基）苄基〕-1H-吲哚-5-酚或其製藥容許鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲2-(4 -環戊氧苯基）-3 -甲基- l-〔 4-(2 -哌啶-1-基 乙氧基）苄基〕-1H-吲哚-5-酚或其製藥容許鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲3 -甲基- l-〔 4-(2 -哌啶-1-基乙氧基）苄基〕-2-(4 -三氟甲苯基）-1Η -吲哚-5-酚或其製藥容許鹽。 13. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲2-(4 -羥苯基）-1-〔3 -甲氧基- 4- (2 -哌啶-1-基乙 氧基）苄基〕-3 -甲基-1H -吲哚-5-酚或其製藥容許 鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中化合物 爲2-(4 -羥苯基）-1-〔3 -甲氧基- 4- (2 -吖庚烷-1-基 -4- 565554 六、申請專利範圍 乙氧基）苄基〕-3 -甲基-1H -吲哚-5-酚或其製藥容許 鹽〇 15·如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中一種或 一種以上雌激素係選自馬烯雌酮，雌馬性素酮，雌 一細’乙炔雌一醇，1 7 P -雌二醇，1 7 α -二氫雌馬性 素酮，1 7 y5 _二氫雌馬性素酮，曼斯徹醇 (menstranol) ’偶合雌激素，雌酮，17c^雌二醇硫 酸鹽’58,9-去氫雌酮，雌馬醇（”11〇1)或腸內酯 (enterolactone);或其製藥容許鹽。 16·如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中一種或 一種以上之雌激素之製藥容許鹽爲鈉鹽。 17. —種用於治療或防治動物骨質流失之醫藥組成物， 其包含有效量之雌激素及有效量如申請專利範圍第i 項中定義之化合物或其製藥容許鹽。 18. —種用於治療或防治動物因缺乏雌激素所引起症狀 之醫藥組成物，其包含有效量之雌激素及有效量如 申請專利範圍第1項中定義之化合物或其製藥容許 。 19. 一種用於治療或防治動物心血管病之醫藥組成物， 其包含有效量之雌激素及有效量如申請專利範圍第1 項中定義之化合物或其製藥容許鹽。 20. —種用於治療或防治動物因增生或異常發展、子宮 內膜或似子宮內膜組織作用或生長所引起症狀之醫 565554 六、申請專利範圍 藥組成物，其包含有效量之雌激素及有效量如申請 專利範圍第1項中定義之化合物或其製藥容許鹽。 21.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中疾病爲
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