JP2818384B2 - 骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤 - Google Patents

骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、特定の２−フェニル−３−アロ
イルベンゾチオフェンを少量用いて骨損失を抑制し、お
よび血清コレステロールを低下させる方法およびそのた
めの医薬品製剤に関する。
【０００２】Ｉ．骨損失 世間一般に関心の高い現代の主要な骨の病気または病態
には、閉経期後の骨粗鬆症、卵巣摘出患者、老人性骨粗
鬆症、長期にわたりコルチコステロイド処置を受けてい
る患者、糖質コルチコイドまたはステロイド処置により
生じる副作用、クッシング症候群を患っている患者、生
殖器発育不全、慢性関節リウマチにおける関節周囲のび
らん、変形性関節症、パジェット病、骨石灰脱失症、骨
軟化症、悪性高カルシウム血症、骨転移によるオステオ
ペニア、歯周病、および上皮小体機能亢進症などがあ
る。これらの病態は全て、骨の分解(骨吸収)と新しい健
康な骨の形成との間の不均衡の結果として起こる骨損失
を特徴とする。通常、こういった骨の代謝回転は一生を
通じて続き、またその機構は骨が再生することによるも
のである。しかし、上述の病態では、そのバランスが骨
損失の方に傾くので、再吸収される量の骨が新しい骨と
十分に交替せず、その結果、正味の骨損失が生じる。
【０００３】最も一般的な骨障害の一つには閉経期後の
骨粗鬆症が挙げられ、米国だけでも概算で２０００〜２
５００万人の女性がこの疾患に冒されている。閉経期後
の女性では、循環エストロゲンレベルが低下するに伴っ
て骨の代謝回転率が増大する結果、正味の骨損失が起こ
る。骨の代謝回転率は骨によって異なり、椎骨および大
腿頭といったような小柱骨に富む部位において最も高
い。閉経期直後にこれらの部位で骨損失が起こる可能性
は、年に４〜５％である。骨質量の減少や骨腔隙の拡大
が起こる結果、骨の機械的完全性が急速に低下するのに
伴って、骨折の危険性が増大する。
【０００４】現在、米国においては、年に２０００万人
の人々が骨粗鬆症に起因する発見可能な脊椎骨折を、ま
た２５万人の人々が骨粗鬆症による股関節部骨折を患っ
ている。後者の場合、骨折後、最初の２年以内の死亡率
は１２％であり、患者の３０％がナーシングホームケア
を必要とする。従って、骨障害は、著しい死亡率、生存
者の生活の質の相当な低下、および家族に対する重要な
財政上の負担を特徴とする。
【０００５】基本的に、先に挙げた全ての病態には、骨
吸収を抑制する薬剤を用いての処置が有益である。骨吸
収は、破骨細胞と呼ばれる特殊化細胞の活性により進行
する。破骨細胞は、骨のヒドロキシアパタイトミネラル
および有機マトリックスの両方を再吸収する能力がある
という点で他に類を見ない存在である。破骨細胞は、か
つて軟骨吸収細胞(chondroclasts)と呼ばれていた軟骨
再吸収細胞と同一である。このため、破骨再吸収の強力
なインヒビターは、慢性関節リウマチおよび変形性関節
症において観察される軟骨の細胞媒介性分解もまた抑制
する。
【０００６】正味の骨損失を妨げるための治療処置に
は、エストロゲンの使用が包含される。エストロゲン
は、閉経期後に観察される骨損失を妨げて骨粗鬆症の進
行を制限することが明白に示されている。しかし、エス
トロゲンの副作用により、患者のコンプライアンスは乏
しい。これらの副作用には、月経再開、乳房痛、子宮癌
の危険性の増大、またあるいは胸部癌の危険性の増大が
包含される。
【０００７】あるいはまた、骨粗鬆症の患者を治療する
ためにカルシトニンが使用されている。サケのカルシト
ニンは、哺乳動物の破骨細胞の再吸収活性を直接的に抑
制することが示されており、イタリアや日本において広
く処方されている。しかし、カルシトニンは、庶民には
手が出ないほど高価であり、また効能持続が短いようで
ある。すなわち、破骨細胞は、カルシトニン受容体を下
方調節することにより、カルシトニンの吸収抑制を「逃
れる」ことができる。従って、最近の臨床データは、カ
ルシトニンを用いての常習的処置では、閉経期後の骨損
失を妨げるのに長期の有効性を有し得ないことを示して
いる。
【０００８】II．血清コレステロール 全ての哺乳動物の細胞は、細胞膜の構成成分として、ま
た非ステロール最終産物のためにコレステロールを必要
とする。コレステロールはまた、ステロイドホルモン合
成にも必要とされる。しかし、細胞膜において有用なコ
レステロールを水不溶性にしている特性そのものがま
た、コレステロールを致死的可能性のあるものとする。
コレステロールが不適切な場所(例えば、動脈壁内)に蓄
積すると、容易に移動できず、コレステロールの存在に
よりアテローム性動脈硬化プラークが発生する。低比重
リポタンパクが関与する血清コレステロール濃度の上昇
は、アテローム性動脈硬化症の発生と進行における主要
な寄与因子であることが証明されている。
【０００９】哺乳動物における血清リポタンパクは、コ
レステリルエステル、トリグリセリド、リン脂質および
アポタンパクと共に、コレステロールから成る。血清ま
たは血漿リポタンパクは、幾つかの分画から成る。血漿
リポタンパクの主要な分画またはクラスは、超低比重リ
ポタンパク(ＶＬＤＬ)、低比重リポタンパク(ＬＤＬ)、
中間比重リポタンパク(ＩＤＬ)、および高比重リポタン
パク(ＨＤＬ)である。これらのクラスは互いに、大き
さ、比重が、また核内のトリグリセリドおよびコレステ
リルエステルの相対的割合が、また表面のアポタンパク
の性質が各々異なっている。
【００１０】哺乳動物では、血清コレステロールは、外
因性食事源から、さらには内因性合成により誘導され
る。コレステロールの内因性合成には、一般にメバロン
酸経路と呼ばれる酵素触媒反応と調節機構との複雑な組
み合わせが関与する。メバロン酸代謝の最終産物塊であ
るコレステロールは、受容体媒介性のエンドサイトーシ
スにより細胞に取り込まれる低比重血漿リポタンパクか
ら、さらには細胞内での合成により誘導されるので、細
胞はメバロン酸合成を調節する際、複雑な問題に直面す
る。各々の細胞は、メバロン酸合成を維持する一方でス
テロールの過剰蓄積を避けるために、これらの外因源と
内因源とのバランスを保たなくてはならない。このバラ
ンスは、メバロン酸合成における少なくとも２つの続発
性酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣoＡ)シンターゼおよびＨＭＧ−ＣoＡ
還元酵素のフィードバック調節により得られ、またＬＤ
Ｌ受容体のフィードバック調節によっても得られる。Ｌ
ＤＬがない場合は、哺乳動物の細胞がその２つの酵素活
性を高く維持することにより、コレステロール産生およ
び非ステロール産物産生のためのメバロン酸塩を合成す
る。ＬＤＬがある場合は、外因性源により、ＨＭＧ−Ｃ
oＡシンターゼおよび還元酵素活性が抑制されて、細胞
が非ステロール最終産物のための少量のメバロン酸塩を
産生する。
【００１１】多くの証拠により、高リポタンパク血症の
処置は、アテローム性動脈硬化合併症を減らし、または
予防するということが示される。標準体重を維持し、血
漿中の脂質濃度を最小とする食事療法の他に、治療法に
は、高リポタンパク血症を悪化させる因子の排除、およ
びリポタンパク産生を減らすことにより、または血漿か
らのリポタンパクの除去効率を高めることにより、血漿
リポタンパク濃度を低下させる治療薬の投与が包含され
る。
【００１２】高コレステロール血症の処置に現在有用で
最も期待できる薬物群は、内因性コレステロール合成の
律速酵素であるＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を抑制すること
により作用する。この群に属する薬物は、その酵素活性
を競合的に抑制する。最終的には、この薬物が内因性コ
レステロール合成を低下させ、正常な恒常性機構に基づ
き、血漿コレステロールがＬＤＬ受容体により取り込ま
れ、細胞内のコレステロールのバランスが回復される。
【００１３】体内の他の細胞に比べて、肝細胞は、ＬＤ
Ｌ前駆体の放出により、また受容体に媒介される血清か
らのＬＤＬの取り込みにより、血清コレステロールの恒
常性を維持するうえで重要な役割を果たす。ヒトおよび
動物の両方のモデルでは、肝臓ＬＤＬ受容体とＬＤＬ関
連血清コレステロールレベルとの間には逆の相関関係が
あるらしい。一般に、肝細胞の受容体数が多くなると、
ＬＤＬが関与する血清コレステロールレベルが低下す
る。肝細胞中へ放出されたコレステロールは、コレステ
ロールエステルとして保存され、胆汁酸へと転換され
て、胆管中へ放出され得るか、またはオキシコレステロ
ールプール中に取り入れられる。このオキシコレステロ
ールプールは、ＬＤＬ受容体およびコレステロール合成
経路に関与する酵素の両方の遺伝子の最終産物抑制に必
要であると考えられる。
【００１４】細胞が恐らくはオキシコレステロールの形
でコレステロール供給を過剰に受けると、ＬＤＬ受容体
遺伝子の転写は抑制されることが知られている。ステロ
ール反応要素として知られている、ＬＤＬ受容体プロモ
ータ領域のＤＮＡ配列は、こういったステロール最終産
物抑制を起こすらしい。この要素は、広く研究されてお
り［Ｂrown,Ｇoldstein and Ｒussell、米国特許第４,
７４５,０６０号および同第４,９３５,３６３号］、Ｌ
ＤＬ受容体をコードする領域の５'側に存在する１６塩
基対の配列から成るらしい。ステロール反応要素は、通
常コレステロールには反応しない遺伝子に挿入され、キ
メラ遺伝子にステロール最終産物抑制を起こし得る。こ
ういった抑制の正確な機構は解明されていない。しか
し、コレステロールの生合成において自然に生ずる極性
中間体、さらには合成ヒドロキシステロールが、ステロ
ール反応要素を含有する遺伝子を抑制するという、多く
の証拠がある。
【００１５】ヒドロキシコレステロール結合性タンパク
は受容体として働くということが示されている。その受
容体にオキシステロールが結合されると、ステロール反
応要素に作用し、ステロイドホルモン受容体スーパー遺
伝子ファミリーに属する一員の作用と同様の機構により
転写を調節する。
【００１６】冠状動脈が関与する心臓病が主要な健康問
題である人々において、該病気の発生率は、男性より女
性のほうが著しく低い。このことは特に、３５〜４４歳
の間の男性や女性といったような、若い年代層において
当てはまる。
【００１７】一般に、血漿リポタンパク代謝は、性腺ス
テロイドの循環濃度によって左右される。性腺状態の変
調または外因性性腺ステロイドの投与の結果として起こ
る、血清エストロゲンおよびアンドロゲン濃度の変化
は、血清リポタンパクレベルの変化と関連する。エスト
ロゲンやアンドロゲンにより生じる変化により、リポタ
ンパクにおける性差は、男性と女性との間のホルモン差
によるものであるという主張が一般に支持される。
【００１８】一般的に容認されている性腺ステロイドと
血漿リポタンパクとの間の関係は、アンドロゲンがＨＤ
Ｌ濃度を低下させてＬＤＬを増加させることであるか
ら、このことから、女性と比較して男性において低レベ
ルのＨＤＬと高レベルのＬＤＬが観察されることにな
る。エストロゲンは、リポタンパクに対し、これとは逆
の効果を有するとされている。すなわち、ＨＤＬを上昇
させて、ＬＤＬを減少させる。これらの性ステロイドが
誘発するリポタンパク濃度の相違は、男性と比較して女
性のほうが心臓血管病の発生率が低いことの原因になる
と考えられる。閉経期後、女性においてはエストロゲン
の保護効果が失われて、心臓血管病の発生率が男性のレ
ベルにまで上昇する。エストロゲンを服用している閉経
期後の女性は、一般に、エストロゲンを服用していない
同年代の女性より心臓血管病の割合が低い。エストロゲ
ンを特に経口で服用すると、血漿ＬＤＬレベルを低下さ
せて、ＨＤＬレベルを上昇させる。
【００１９】エストロゲンがＬＤＬレベルを低下させ
て、ＨＤＬレベルを上昇させる機構は、分かっていな
い。一般に、血漿リポタンパク濃度の変化は、その合成
率またはその異化率の変化に起因する。例えば、エスト
ロゲンは、動物における肝のＬＤＬ受容体数を増加させ
るので、エストロゲンは、血漿からのＬＤＬクリアラン
スを増大させることにより、ＬＤＬレベルを低下させる
ことができる。
【００２０】エストロゲンは、血清ＬＤＬに対して有利
な効果を有するが、非常に低レベルでも、長期にわたる
エストロゲン療法では、子宮癌、あるいは胸部癌の危険
性の増大を含め、種々の障害が関係してくるので、多く
の女性がこの処置を避ける原因となる。プロゲストゲン
とエストロゲンとの組合せを投与するといったような、
癌の危険性を減らそうとする最近提唱された治療法で
は、患者は決まって出血を起こすので、大半の高齢女性
にはこの療法が容認されていない。さらに、プロゲステ
ロンをエストロゲンと組合せると、血清コレステロール
を低下させるエストロゲン効果が減弱されるらしい。エ
ストロゲン療法に関連する望ましくない重大な効果につ
いての関心から、血清ＬＤＬに対して望ましい効果を発
揮するが、望ましくない効果は起こさない、高コレステ
ロール血症の代替療法を開発する必要性が支持される。
【００２１】エストロゲン受容体と相互作用し、そして
／または抗エストロゲン結合部位(ＡＥＢＳ)と呼ばれる
部位に結合する、一般に抗エストロゲン物質として知ら
れている化合物の使用により、上記の必要性を満足させ
ようとする試みは、恐らく、これらの化合物が、一般
に、作用薬／拮抗薬混合効果を示すという事実により、
その成功は限定されている。すなわち、これらの化合物
は、受容体とのエストロゲン相互作用に拮抗し得るが、
その化合物自体が、子宮のようなエストロゲン受容体を
有する組織においてエストロゲン様反応を起こし得る。
従って、タモキシフェンのような、幾つかの抗エストロ
ゲン物質の中には、エストロゲン療法が関与する同じ逆
効果のいくつかを受けやすいものがある。
【００２２】本発明は、骨吸収および骨損失を抑制する
方法であって、式Ｉ：
【化３】 で示される化合物および製薬的に許容し得るそれらの塩
並びに溶媒和物を、約５０〜約１５０mg／日の量で、骨
吸収および骨損失を抑制する必要のあるヒトに投与する
ことから成る方法を提供する。本発明はまた、該方法に
使用する医薬品製剤をも提供する。
【００２３】本発明はまた、血清コレステロールレベル
を低下させる方法であって、式Ｉで示される化合物およ
び製薬的に許容し得るそれらの塩並びに溶媒和物を約５
０〜約１５０mg／日の量で投与することから成る方法を
も包含する。本発明はまた、該方法に使用する医薬品製
剤をも包含する。
【００２４】本発明はまた、単位投与形態の医薬品製剤
であって、１回の投与量に式Ｉで示される化合物が約５
０〜約１５０mg含まれる医薬品製剤をも包含する。
【００２５】本発明は、式Ｉで示される化合物が、約５
０〜約１５０mg／日という投与量で、血清コレステロー
ルレベルを低下させて、骨吸収および骨損失を抑制する
のに有用であるという発見に関する。本発明により提供
される方法は、血清コレステロールレベルを低下させ、
または骨損失もしくは骨吸収を抑制するために、式Ｉで
示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩も
しくは溶媒和物を、約５０〜約１５０mg／日の量で、血
清コレステロールレベルを低下させ、または骨損失もし
くは骨吸収を抑制する必要のあるヒトに投与することに
より行う。
【００２６】「抑制」という用語は、その一般に容認さ
れた意味を包含すると定義され、これには、予防するこ
と、遅延すること、拘束すること、および緩徐するこ
と、進行または重篤性を停止させること、もしくは回復
させること、並びに実在する症状を食い止める、そして
／または処置することが包含される。本発明の方法に
は、適切な医学治療処置および／または予防処置の両方
が包含される。
【００２７】一般に、本化合物は、通常の賦形剤、希釈
剤または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしく
は経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製
剤化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等として製剤化するのに十分適している。
【００２８】本発明の方法は、男性に有用であり、さら
には女性に有用である。実質的なエストロゲン様反応が
ないことより、女性化乳房のような、エストロゲンまた
はエストロゲン作用薬の女性化反応を示すことなく、男
性が本発明の方法を利用することが可能である。しか
し、本発明の方法は、好ましくは女性に有用であり、さ
らに好ましくはエストロゲンが欠乏した女性に有用であ
る。
【００２９】本発明の方法における活性成分である２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン化合物は、
Ｃ.Ｄavid Ｊones および Ｔulio Ｓuarez により避妊
薬として最初に開発された［米国特許第４,１３３,８１
４号、１９７９年１月９日公開］。その群に属するある
化合物は、乳房腫瘍の増殖を抑制するのに有用であるこ
とが見い出された。
【００３０】Ｊonesは後に、抗エストロゲンおよび抗ア
ンドロゲン療法、とりわけ乳房および前立腺腫瘍の処置
に有用である一連の関連化合物を見い出した［米国特許
第４,４１８,０６８号、１９８３年１１月２９日公
開］。これらの化合物の１つである、塩酸塩の形の式Ｉ
で示される化合物を、乳癌の処置に関して、短期間のう
ちに臨床試験した。その化合物はラロキシフェンと呼ば
れており、以前はケオキシフェンと呼ばれていた。
【００３１】ラロキシフェンは、現在、骨粗鬆症および
脂質低下における使用に関するヒトの臨床試験を受けて
いる。Ｄraperらは、骨吸収を抑制し、また血清コレス
テロールを低下させる際のラロキシフェンの有用性に関
する、ある実証的研究結果を討議した［「Ｅffects of
Ｒaloxifene on Ｂiochemical Ｍarkers of Ｂone and
Ｌipid Ｍetabolism in Ｈealthy Ｐost-Ｍenopausal
Ｗoman」、第４回 国際骨粗鬆症シンポジウム、香港、
１９９３年３月２９日］。試験投与量は、２００mg／日
および６００mg／日であった。１９９４年３月２日公開
のＥＰＯ公開 ＥＰ−Ａ−５８４９５２［１９９２年７
月２８日出願の米国特許出願第０７／９２０,９３３号
に対応］で示されているように、好ましい範囲を２００
mg〜６００mg／日として記載する。この２００〜６００
mg／日という用量範囲は、十分な反応を確実に提供し、
また製薬的に許容し得るが、現在、約５０mg／日〜約１
５０mg／日という、より少ない１回の投与量範囲のラロ
キシフェンは、より多い範囲のラロキシフェンと比較し
て同等の利点を提供するという、驚くべき結果が生じる
ことが見い出されている。
【００３２】ラロキシフェンは、エストロゲン受容体に
結合することが示されており、またその機能および薬理
学が、子宮組織およびエストロゲン依存性乳癌を活性化
するエストロゲンの能力を遮断するという抗エストロゲ
ンに基づく分子であると初めは考えられていた。なるほ
ど、ラロキシフェンは、ある細胞におけるエストロゲン
の作用を確実に遮断する。しかし、他のタイプの細胞に
おいて、ラロキシフェンは、エストロゲンと同じ遺伝子
を確実に活性化して、同様の薬理学(例えば、骨粗鬆
症、高脂血症)を示す。ラロキシフェンが示し、エスト
ロゲンのものとは異なる独自の特性は、現在、エストロ
ゲン−エストロゲン受容体の複合体による遺伝子の活性
化および／または抑制とは対照的に、ラロキシフェン−
エストロゲン受容体の複合体による種々の遺伝子機能に
関する独自の活性化および／または抑制によるものであ
ると考えられている。従って、ラロキシフェンとエスト
ロゲンは同じ受容体を利用して競合するが、その２つの
遺伝子調節から得られる薬理学的結果は、容易に予想さ
れず、各々に独自のものである。
【００３３】一般に、本化合物は、通常の賦形剤、希釈
剤または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしく
は経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製
剤化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮または腟内投与することができ、
また徐放性投与形態等として製剤化することができる。
【００３４】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
された手順に従って製造することができる［これらは全
て引用によって本明細書に包含される］。一般に、その
製法は、６−ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)基とを有するベンゾ[ｂ]チオフェンで開始され
る。その出発化合物のヒドロキシル基を保護し、第３位
をアシル化して、その生成物を脱保護すると、式Ｉで示
される化合物となる。そのような化合物の製造例は、上
述の米国特許に記載されている。
【００３５】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００３６】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００３７】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム並びにアルカリおよびアルカリ
土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第一、第二および
第三脂肪族アミン、脂肪族ジアミンが包含される。付加
塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン
およびシクロヘキシルアミンが包含される。
【００３８】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００３９】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁液剤、粉末剤等に成形することができる。
そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例
には、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニ
トール、およびケイ素誘導体といったような充填剤およ
び増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセル
ロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビ
ニルピロリドンといったような結合剤、グリセロールと
いったような湿潤剤、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナト
リウムといったような崩壊剤、パラフィンといったよう
な溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったような
吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステ
アレートといったような界面活性剤、カオリンおよびベ
ントナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ス
テアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形
ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００４０】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００４１】本発明に関する投与量範囲は、約５０〜約
１５０mg／日、好ましくは６０〜１５０mg／日、最も好
ましくは６０〜１００mg／日である。本発明の範囲内に
包含される個々の投与量は、５０、５５、６０、６５、
７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０
５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３
５、１４０、１４５、および１５０mg／日である。
【００４２】該組成物は、単位投与形態に製剤化するの
が好ましく、各々の投与量が、約５０〜約１５０mg、さ
らに好ましくは上記量を含有する。「単位投与形態」と
いう用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対し、一
単位投与量として、特に１日の一単位投与量として適当
である、錠剤およびカプセル剤といったような物質的個
別単位を示し、各々の単位が、適当な医薬品賦形剤と共
に、所望の治療効果が生ずるよう計算された、予め決め
られた量の活性物質を含有する。
【００４３】「投与量約５０〜約１５０mg／日を対象と
なるヒトに投与する時間」という用語または期間は、容
体の重篤度、患者の健康状態、および関連要因によって
異なり、これらは担当医師により決定されるであろう。
処置期間は、少なくとも６カ月間、さらに通常は少なく
とも１年間であり、好ましくは長期間を基本とするであ
ろうと思われる。
【００４４】該投与量範囲を利用する製剤例は以下の通
りである。
【００４５】製 剤 例 〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ 〜 １５０ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００４６】カプセル製剤例には、以下に示すものが包
含される。
【００４７】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ６０ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００４８】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ７５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００４９】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １００ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００５０】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １２５ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００５１】 〈製剤例 ６〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００５２】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
【００５３】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００５４】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン ６０ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５
【００５５】 〈製剤例 ８〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン ７５ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５
【００５６】 〈製剤例 ９〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５
【００５７】 〈製剤例 １０〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １２５ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５
【００５８】 〈製剤例 １１〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １５０ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００５９】あるいはまた、活性成分を各々５０〜１５
０mg含有する錠剤を以下のようにして製造する。
【００６０】 〈製剤例 １２〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン ６０ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
【００６１】 〈製剤例 １３〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン ７５ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
【００６２】 〈製剤例 １４〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
【００６３】 〈製剤例 １５〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １２５ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
【００６４】 〈製剤例 １６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ラロキシフェン １５０ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００６５】５ml用量につき、薬物を各々５０〜１５０
mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００６６】 〈製剤例 １７〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） ラロキシフェン ６０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする
【００６７】 〈製剤例 １８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） ラロキシフェン ７５ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする
【００６８】 〈製剤例 １９〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） ラロキシフェン １００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする
【００６９】 〈製剤例 ２０〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） ラロキシフェン １２５ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする
【００７０】 〈製剤例 ２１〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） ラロキシフェン １５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００７１】以下の実施例により、本発明で使用する化
合物の製造を説明する。
【００７２】〈実施例 １〉６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
[４− (２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]
チオフェン ６−メタンスルホニルオキシ−２−(４−メタンスルホ
ニルオキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエト
キシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩４ｇを、
変性アルコール１００mlおよび５Ｎの水酸化ナトリウム
１０mlと合わせて、窒素雰囲気下に還流しながら１.５
時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に蒸発
乾固し、残渣を水２００mlに溶解して、ジエチルエーテ
ル３００mlで洗浄した。その水相を減圧下に脱気した
後、微量のエーテルを全部除去するため、これに窒素を
発泡した。次いで、その混合物を１Ｎの塩酸で酸性とし
た後、過剰の重炭酸ナトリウムで塩基性とした。その沈
澱を濾過により集めて、冷水で洗浄すると、粗生成物
２.４ｇが得られた。これを２×３０cmのシリカゲルカ
ラムを用いて精製し、最初にクロロホルム中５５％のメ
タノール７００mlで溶離した後、クロロホルム中１０％
のメタノール１Ｌで溶離した。最初に不純物が溶離し、
生成物を含有する画分を合わせて減圧下に蒸発すると、
黄色の油状物質１.７８ｇが得られた。その油状物質を
アセトン６mlに溶解し、種晶添加してフリーザー中で冷
却すると、精製物１.２ｇ(融点：１４３℃−１４７℃)
が得られた。その生成物の特性を以下のように確認し
た。ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6中、１００mＨ
z）δ１.２０−１.６５（６Ｈ，ｍ，Ｎ(ＣＨ2ＣＨ 2)2Ｃ
Ｈ 2）；２.３０−２.４５（４Ｈ，ｍ，Ｎ(ＣＨ 2ＣＨ2)2
ＣＨ2）；２.６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz，ＯＣＨ2ＣＨ
2Ｎ）；４.０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈz，ＯＣＨ 2ＣＨ2
Ｎ）；６.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ，芳香族上のＯＨ
に対してオルト位）；６.８５（１Ｈ，ｑ，ＪH4-H5＝９
Ｈz，ＪH5-H7＝２Ｈz，ベンゾチオフェン環のＨ５）；
６.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz，芳香族上のＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｎに対してオルト位）；７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz，芳香族上のＯＨに対してメタ位）；７.２５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz，ベンゾチオフェン環のＨ４）；７.
６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz，芳香族上のＣＯに対して
オルト位）；９.７２（２Ｈ，ブロードｓ，ＯＨ）。 エタノール中での紫外線スペクトル；λmax（ε）：２
９０nm（３４,０００）。 電子衝撃質量スペクトル Ｍt（ｍ／ｅ） ４７３。
【００７３】〈実施例 ２〉６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
[４− (２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]
チオフェン ６−メタンスルホニルオキシ−２−(４−メタンスルホ
ニルオキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエト
キシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン３.６ｇを、テ
トラヒドロフラン１００mlおよびメタノール４０mlに溶
解して、５Ｎの水酸化ナトリウム１０mlを加えた。その
混合物を室温で１６時間撹拌した後、上記実施例１の手
順で行うと、黄色の固体３.５ｇが得られた。その不純
生成物をシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、クロロホルム中５％のメタノール
からクロロホルム中３０％のメタノールまでのグラジエ
ント溶媒で溶離した。生成物を含有する画分を蒸発する
と、油状生成物１.８５ｇが得られ、これをアセトンか
ら再結晶すると、精製物１.２５ｇ(融点：１４１℃−１
４４℃)が得られた。
【００７４】〈実施例 ３〉６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]
チオフェン塩酸塩 窒素でガスシールした状態で、４−(２−ピペリジノエ
トキシ)安息香酸の塩酸塩３ｇ、ジメチルホルムアミド
２滴、塩化チオニル２.５mlおよびクロロベンゼン４０m
lの混合物を７０−７５℃で約１時間加熱した。次い
で、過剰の塩化チオニルと溶媒１５−２０mlを蒸発除去
した。残りの懸濁液を室温まで冷却して、これにジクロ
ロメタン１００ml、６−メトキシ−２−(４−メトキシ
フェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン２.７ｇおよび塩化アル
ミニウム１０ｇを加えた。その溶液を約１時間撹拌し、
エタンチオール７.５mlを加えて、その混合物を４５分
以上撹拌した。次いで、還流して発熱させながら、テト
ラヒドロフラン４０mlを加えた後、２０％の塩酸１５ml
を加えた。水５mlおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液２
５mlを加えた。その混合物を撹拌して、室温となるまで
放置した。沈澱を濾過により集め、水３０ml、２５％の
水性テトラヒドロフラン４０ml、および水３５mlで続け
て洗浄した。次いで、その固体を減圧下に４０℃で乾燥
すると、生成物５.０５ｇが得られ、これをＮＭＲによ
り同定した。 δ１.７（６Ｈ，ｍ，Ｎ(ＣＨ2ＣＨ 2)2ＣＨ 2）；２.６−
３.１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）；３.５−４.１（４Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ2）；４.４（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2）；６.６−
７.４（９Ｈ，ｍ，芳香族）；７.７（２Ｈ，ｄ，芳香族
上のＣＯに対してオルト位）；９.８（２Ｈ，ｍ，Ｏ
Ｈ）。
【００７５】試験結果 約１６０人の健康な閉経期後の女性について、二重盲検
試験、プラセボ試験を８週間にわたり並行して行った。
本試験で使用したラロキシフェンの用量は、１０、５
０、および２００mgであった。１０mg用量では、いずれ
の骨マーカーにも有意な活性は見られなかった（表１参
照）。多くの骨マーカーを用いて経時的な発達が見られ
たので、より長期間の試験にて評価する場合は、５０mg
／日のラロキシフェン用量で十分に活性であるらしい。
【００７６】
【表１】
【００７７】血清脂質レベルは、５０および２００mgと
いうラロキシフェンの用量で影響を受けた(表２)。２０
０mgのラロキシフェンで処置した被験者において観察さ
れるＬＤＬコレステロールの減少と似たＬＤＬコレステ
ロールの減少が、５０mgのラロキシフェンで処置した被
験者において観察された。ラロキシフェンで処置した被
験者では、ＨＤＬレベルに何の変化も示さなかった。Ｈ
ＤＬ：ＬＤＬ比および全血清コレステロールレベルの統
計的に有意な減少が、５０並びに２００mg用量のラロキ
シフェンで処置した被験者双方において観察された。
【００７８】
【表２】
フロントページの続き (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖ ｏｌ．93，Ｎｏ．１，（Ｊａｎ．1994) ｐｐ．63−69 Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎ ｔ，Ｖｏｌ．10，（1987）ｐｐ．31−35 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/445 C07D 333/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
    和物を有効成分として含有するヒト用の医薬製剤であっ
    て、式Ｉの化合物を５５−１５０ｍｇ／日の範囲でヒト
    に投与するように、該医薬製剤を骨損失または骨吸収抑
    制用に適合させている製剤。
  2. 【請求項２】 ヒトが骨粗鬆症を患っていると診断され
    ている請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 ヒトが閉経後の女性である請求項１に記
    載の製剤。
  4. 【請求項４】 ヒトが男性である請求項１に記載の製
    剤。
  5. 【請求項５】 化合物を予防的に投与する請求項１に記
    載の製剤。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物を６０−１００ｍｇ／日の
    範囲で投与する請求項１に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物を６０ｍｇ／日投与する請
    求項１に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物を７５ｍｇ／日投与する請
    求項１に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物を１００ｍｇ／日投与する
    請求項１に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物を１２０ｍｇ／日投与す
    る請求項１に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物を１５０ｍｇ／日投与す
    る請求項１に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載
    の製剤。
  13. 【請求項１３】 式Ｉ： 【化２】 の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
    和物を有効成分として含有するヒト用の医薬製剤であっ
    て、式Ｉの化合物を６０−１００ｍｇ／日の範囲でヒト
    に投与するように、該医薬製剤を骨損失または骨吸収抑
    制用に適合させている製剤。
  14. 【請求項１４】 式Ｉ： 【化３】 の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
    和物を有効成分として含有するヒト用の医薬製剤であっ
    て、式Ｉの化合物を５０−１５０ｍｇ／日の範囲でヒト
    に投与するように、該医薬製剤を骨損失または骨吸収抑
    制用に適合させており、さらに該製剤はカプセル又は錠
    剤の形である経口投与のための形である製剤。
  15. 【請求項１５】 カプセルの形である請求項１４に記載
    の医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 錠剤の形である請求項１４に記載の医
    薬製剤。
  17. 【請求項１７】 用量単位が６０ｍｇの式Ｉの化合物を
    含有する請求項１４に記載の医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 用量単位が７５ｍｇの式Ｉの化合物を
    含有する請求項１４に記載の医薬製剤。
  19. 【請求項１９】 用量単位が１００ｍｇの式Ｉの化合物
    を含有する請求項１４に記載の医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 用量単位が１２０ｍｇの式Ｉの化合物
    を含有する請求項１４に記載の医薬製剤。
  21. 【請求項２１】 用量単位が１５０ｍｇの式Ｉの化合物
    を含有する請求項１４に記載の医薬製剤。
  22. 【請求項２２】 ヒトが骨粗鬆症を患っていると診断さ
    れている請求項１４に記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 ヒトが閉経後の女性である請求項１４
    に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 ヒトが男性である請求項１４に記載の
    製剤。
  25. 【請求項２５】 化合物を予防的に投与する請求項１４
    に記載の製剤。
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