HUT72638A - Pharmaceutical compositions containing benzotiophene derivative for inhibiting bone loss and for lowering serum cholesterol and process for its preparation - Google Patents

Description

A nagy nyilvánossággal rendelkező jelenlegi fő csontbetegségek ill. állapotok a következőket foglalják magukba: a menopauza utáni csontritkulást, az ovariektomizált betegeket, az időskori oszteoporozist, a hosszú ideig tartó kortikoszteroid kezelésen átesett betegeket, a glükokortikoid vagy szteroid kezelések mellékhatásait, a Cushing-féle szindrómában szenvedő betegeket, az ivarmirigy disgenezist, a reumás arthritis ízület periarticularis eróziói, az osteoarthritist, a Paget-féle betegséget, az osteohalisteresist, az osteomalaciát, a rosszindulatú hipercalcémiát, a csont metastáziáknak köszönhető osteopéniát, a periodontális betegséget és a hiperparatyroidizmust. Ezeket az állapotokat csontveszteség jellemzi, melyet a csont lebomlás (csont felszívódás) és az új, egészséges csont képződése közötti egyensúly felbomlása okoz. A csont ezen körforgása normálisan az egész élet során folytatódik, ezen a folyamatok keresztül regenerálódik a csont. Azonban a fent leirt állapotokban az egyensúly a csontveszteség irányába billen el, oly módon, hogy a felszívódott csont menniségét nem helyettesíti megfelelően az új csont, ami nettó csontveszteséget okoz.

Az egyik leggyakoribb csontrendellenesség a menopauza utáni csontritkulás, mely csupán az Egyesült Államokban körülbelül 2025 millió nőt érint. A menopauza utáni nők a csontiorgalom sebességében növekedést tapasztalnak, ami nettó csontveszteséget okoz, a keringő ösztrogén szintjeinek csökkenése következtében. A csontiorgalom sebessége csontonként változó, leggyorsabb a trabeculáris csontban gazdag helyeken, mint pl. a gerinc, és a combcsont fej. Ezeken a helyeken a csontveszteség lehetősége a menopauza után közvetlenül 4-5 % évente. A csont tömegben bekövetkező csökkenés és a csontüregek megnövekedett mennyisége a törési kockázat megnövekedéséhez vezet, mivel a csont mechanikai integritása gyorsan romlik.

Jelenleg, az Egyesült Államokban évente 20 millió ember szenved az osteoporosisnak köszönhető detektált gerinc törésben és 250,000 csipőcsont törésben. Ez utóbbi esettel 12 %-os az első két éven belüli mortalitás, és a betegek 30 %-át gondozó otthonokban kell elhelyezni a törés után. így aztán a csont rendellenességeket jelentős halálozási arány jellemzi, jelentős csökkenés a túlélő betegek életminőségében és jelentős anyagi teher az érintett családok esetén.

Alapjában véve a fentebb felsorolt összes állapot számára előnyös lenne az olyan anyagokkal való kezelés, melyek a csont felszívódását gátolják. A csont felszívódását az oszteoklasztoknak nevezett spacializálódott sejtek végzik. Az oszteoklasztok egyedülállóak abban a képességükben, hogy a csont hidroxiapatit ásványait és a szerves mátrixot is képesek felszívni. A kondroklasztoknak nevezett porc felszívó sejtekkel azonosak. Ez az oka annak, hogy az oszteoklasztikus csont felszívódás hatékony inhibitorai gátolni fogják a reumás arthritisben és osteoarthritisben megfigyelt porc sejt-közvetitett lebomlását.

A nettó csontveszteség megakadályozását szolgáló terápiás kezelések ösztrogéneket is felhasználnak. Az ösztrogénekről egyértelműen kimutatták, hogy megakadályozzák a menopuza után megfigyelt csontveszteséget és csökkentik az osteoporosis folyamatát; de a betegek hajlandósága alacsony az ösztrogén mellékhatásainak köszönhetően. Ezek a mellékhatások a következők: a menses visszaállása, mastodinia, a méhrák kockázatának növekedése, valamint feltehetően a mellrák kockázatának növekedése.

Alternatív megoldásként, kalcitonint használtak az osteoporosisban szenvedő betegek kezelésére. A lazac kalcitoninról kimutatták, hogy közvetlenül gátolja az emlős oszteoklasztok felszívási aktivitását és részletesen leírták Olaszországban és Japánban. Azonban a kalcitoninok gátlóan drágák sokak számára és úgy tűnik, hogy rövid hatásúak. Azaz, az oszteoklasztok képesek megszökni kalcitonin felszívást gátló hatása elől, a kalcitonin receptorok lefelé irányuló szabályozása révén. Ezért a jelen klinikai adatok azt sugalljáká, hogy a kalcitoninnal való krónikus kezelés nem rendelkezik hosszú hatással a menopauza utáni csontveszteség megakadályozásában.

II. Szérum koleszterin

Az összes emlős sejtnek szüksége van koleszterinre sejtmembránja struktúr alkotórészeként és a nem-szterol végtermékekhez. A koleszterol a szteroid hormon szintézishez is szükséges. A koleszterol legfontosabb tulajdonsága azonban, az, hogy vízben nem oldódik, potenciálisan letálissá teszi. Ha a koleszterin rossz helyen szaporodik fel, pl. az artériák falán belül, nem lehet könnyen mobilizálni, és jelenléte atherosclerotikus záródá sához vezet. A szérum koleszterin megnövekedett koncentrációja a kis sűrűségű lipoproteinekkel együtt kimutathatóan a fő hozzájáruló faktor az atherosclerozis kialakulásának és fejlődésének.

Emlősökben, a szérum lipoprotein koleszterinből és koleszteril észterekből, trigliceridekből, foszfolipidekből és apoproteinekből áll. A szérum vagy a plazma lipoprotein számos frakcióból áll. A plazma lipoproteinek fő frakciói vagy osztályai a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL), a közepes sűrűségű lipoproteinek (IDL) és a magas sűrűségű lipoproteinek (HDL). Ezek az osztályok egymástól méretben, sűrűségben és a magban levő trigliceridek és koleszteril észterek relatív arányában térnek el, valamint a felszínen levő apoproteinek természetében.

Emlősökben, a szérum koleszterin külső táplálék forrásból valamint endogén szintézisből származik. A koleszterin endogén szintézise enzim katalizált reakciók egész sorát, valamint a mevalonát útnak általánosan nevezett szabályozó mechanizmust foglalja magába. A sejtek komplex problémával állnak szemben a mevalonát szintézis szabályozásában, mivel a koleszterin - a mevalonát metabolizmus nagy mennyiségben levő végterméke - a plazma alacson sűrűségű lipoproteinből származik, mely a sejtbe a receptor által közvetített endocitózis révén jut be, valamint a sejten belüli szintézisből származik. A sejtek ezen külső és belső forrásokat egyensúlyban kell tartsák a mevalonát szintézis fenntartásához, mig el kell kerüljék a szterol túlságos felhalmozódását. Ezt az egyensúlyt a mevalonát szintézisben szereplő legalább két egymást követő enzim - a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) szintetáz és a HMG-CoA reduktáz - valamint az

LDL receptorok feedback szabályozásán keresztül érik el. LDL hiányában a sejtek ezen enzimek magas aktivitását tartják fenn, igy mevalonátot szintetizálnak a koleszterin termeléshez, valamint nem-szterol termékekhez. Ha az LDL jelen van, külső forrásokból, a HMG-CoA szintetáz és reduktáz aktivitás represszált és a sejtek kisebb mennyiségű mevalonátot termelnek a nem-szterol végtermékekhez.

Bőséges bizonyíték áll rendelkezésre annak jelzésére, hogy a hiperlipoproteinemia kezelése megszünteti vagy megelőzi az atherosclerotikus komplikációkat. Egy megfelelő étrenden túl, mely a normál testsúlyt tartja fenn, és minimálisra csökkenti a plazma lipidjeinek koncentrációját, a terápiás stratégiák magukba foglalják az olyan faktorok eliminálását, melyek súlyosbítják a hiperlipoproteinemiát és olyan terápiás anyagok alkalmazását, melyek csökkentik a lipoproteinek plazma koncentrációját, vagy a lipoproteinek termelésének csökkentésével, vagy a plazmából való eltávolításuk hatékonyságának fokozásával.

A hiperkoleszterinemia kezelésének jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek legígéretesebb osztálya a HMG-CoA reduktáz - az endogén koleszterin szintézis sebesség-korlátozó enzim - gátlásán keresztül hat. Az ezen osztályba tartozó gyógyszerek versenyképesen akadályozzák az enzim aktivitását. Végül, ez csökkenti a koleszterin endogén szintézisét és a normális homeosztatikus mechanizmus révén, a plazma koleszterint felveszik az LDL receptorok az intracelluláris koleszterin egyensúly visszaállítása célj ából.

A testben levő más sejtekhez viszonyítva, a májsejtek játszanak kritikus szerepet a szérum koleszterin homeosztazis fenntarfásában, mind az LDL prekurzorok felszabadításával, és a receptor által közvetített szérumból való LDL felvételen keresztül. Emberekben és állati modellekben fordított arány van a máj LDL receptorok és az LDL-lel kapcsolatos szérum koleszterin szint között. Általában, a magasabb hepatocita receptor szám alacsonyabb LDL-lel kapcsolatos szérum koleszterin szintet eredményez. A hepatocitákba jutott koleszterin koleszterin észterként raktározódhat, epesavakká konvertódik és az epevezetékbe jut, vagy az oxikoleszterin raktárba kerül. Erről az oxikoleszterin rektárról vélik azt, hogy részt vesz az LDL receptorok és a koleszterin szintetikus reakcióút enzimjei génjeinek végtermék gátlásában.

Az LDL receptor gén transzkripciójáról ismert, hogy represszálódik, ha a sejtek felesleges koleszterin ellátásban részesülnek, feltehetően oxikoleszterin formájában. Az LDL receptor promoter régiójában levő szterol válasz elemként ismert DNS szekvencia úgy tűnik szterol végtermék repressziót biztosit. Ezt az elemet kiterjedten vizsgálták (Brown, Goldstein és Russell, 4,745,060 és 4,935,363 számú U.S. szabadalmak), és úgy tűnik 16 bázispár hosszúságú szekvenciát tartalmaz, mely az LDL receptor kódoló régió 5' részénél található. A szterol válasz elem olyan génekbe inzertálható, melyek normálisan nem reagálnak a koleszterinre, a kiméra génnek szterol végtermék repressziót adva. Ezen represszió pontos mechanizmusa nem ismert. Azonban számos bizonyíték van arra, hogy a koleszterin bioszintézis poláros közvetítő anyagai és a természtesen előfoduló, valamint szintetikus hidroxiszterolok represszálják a szterol válasz elemet tartalmazó géneket.

Azt feltételezik, hogy a hidroxikoleszterin kötő protein receptorként szolgál. Ha a receptor egy oxiszterolhoz kötődik, úgy hat a szterol válasz elemre, hogy szabályozza a transzkripciót, mely mechanizmus hasonló a szteroid hormon receptor szuper család tagjainak hatásához.

Az olyan populációkban ahol a koszorús szívbetegségek jelentik a fő egészségi problémát a betegség előfordulása jelentősen alacsonyabb nőkben, mint férfiakban. Ez különösen igaz a fiatalabb korú csoportban mint pl. a 35 és 44 éves kor közötti nők és férfiak esetében.

Általában, a plazma lipoprotein metabolizmust az ivari szteroidok keringő koncentrációja befolyásolja. Az ivarmirigy állapotában bekövetkező változásokból, vagy az ivari szteroidok külső alkalmazásából adódó szérum ösztrogén és androgén koncentrációk változásai a szérum lipoprotein szintek változásaival kapcsolatosak. Az ösztrogének és androgének által befolyásolt változások általában azt a feltételezést támasztják alá, hogy a lipoproteinekben levő nemi eltérések a nők és férfiak közötti hormonális eltéréseknek köszönhetőek.

Az általánosan elfogadott kapcsolat az ivari szteroidok és a plazma lipoproteinek között az, hogy az androgének csökkentik a HDL és növelik az LDL koncentrációt, igy hozzájárulnak a férfiak esetében megfigyelt alacsony HDL és magas LDL szintekhez, a nőkhöz viszonyítva. Az ösztrogénekről azt tartják, hogy ellenkező hatásuk van a lipoproteinekre; azaz, a HDL nő és az LDL csökken. A lipoprotein koncentrációkban levő nemi szteroid indukálta különbségeket tartják a cardiovasculáris betegségek nőkben való alacsonyabb előfordulásának felelősének a férfiakhoz viszonyítva. Menopausa után, az ösztrogének védő hatása elvész a nőkben, és a cardiovasculáris betegségek előfordulása a férfiaknál megfigyelt szintekre emelkedik. Az ösztrogéneket szedő menopausa utáni nők esetében a cardiovasculáris betegségek aránya alacsonyabb, mint a hasonló korú, ösztrogéneket nem szedő kortársaik esetében. Az ösztrogén, különösen ha szájon át szedik, csökkenti az LDL plazma szintjét és növeli a HDL-ét.

Az ösztrogén LDL· szintet csökkentő és HDL szintet emelő mechanizmusa nem ismert. Általában egy lipoprotein plazma koncentrációjában bekövetkező változás szintézisének vagy katabolizmusának sebességében bekövetkező változás eredménye. Például, az ösztrogén csökkentheti az LDL szintet az LDL plazmából való eltávolításának fokozásával, mivel az ösztrogén állatokban növeli a hepatikus LDL receptorok számát.

Bár az ösztrogén jótékony hatású a szérum LDL-re, nagyon kis mennyiségben alkalmazva, a hosszútávú ösztrogén terápia számos rendellenességben részt vesz, ideértve a méh rák és feltehetően a mell rák kockázatának fokozását, ami ahhoz vezet hogy a nők közül sokan elkerülik ezt a terápiát. Az utóbbi időben javasolt, a rák kockázatának csökkentését célzó terápiás eljárás, mint pl. a progesztogén és az ösztrogén kombinált alkalmazása a betegeknél rendszeres vérzést okoz, mely elfogadhatatlan a legtöbb idősebb nő számára. Továbbá, a progeszteron ösztrogénnel való kombinálása tompítja az ösztrogén szérum koleszterin csökkentő hatását. Az ösztrogén terápiával kapcsolatos jelentős nem kívánatos hatások miatti aggodalom alátámasztja a hiperkoleszterinemia elleni olyan alternatív terápia kidolgozásának szükségességét, mely a szérum LDL-re a kívánt hatást fejti ki, azonban nem okoz nem kívánatos hatásokat.

Az általánosan antiösztrogénekként ismert vegyületek melyek egymásra hatnak az ösztrogén receptorokkal és/vagy kötik az antiösztrogén kötő helynek nevezett helyet (AEBS) - használatával való ilyen igény megvalósítására tett kísérletek, korlátozott sikereket hoztak, talán annak a ténynek köszönhetően, hogy ezek a vegyületek általában kevert agonista/antagonista hatást mutatnak. Azaz, bár ezek a vegyületek antagonizálhatják az ösztrogén receptorral való kapcsolatát, maga a vegyület ösztrogén választ válthat ki az olyan szövetekben mint a méh, melyek ösztrogén receptorokkal rendelkeznek. Ezért néhány antiösztrogénre, mint a tamoxifén, vonatkoznak ugyanezen az ösztrogén terápiával kapcsolatos negatív hatások.

A találmány vonatkozik egy a csont felszívódás és a csont veszteség gátlására szolgáló módszerre, mely azzal jellemzehető, hogy az erre rászoruló embernek az I-es képlettel rendelkező vegyületet, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját és szolvátját adjuk 50 - 150 mg/nap mennyiségben.

A találmány vonatkozik a szérum koleszterin csökkentésére szolgáló módszerre is, mely azzal jellemezhető, hogy az I képlettel rendelkező vegyület kb. 50 - 150 mg/nap mennyiségét adagoljuk .

A találmány vonatkozik gyógyszerészeti dózis egység formára is, mely azzal jellemezhető, hogy az I képlettel rendelkező vegyület 50 - 150 mg mennyiségét tartalmazza dózisonként.

A találmány úgy véli, hogy a felfedezés, az I képlettel rendelkező vegyületek hasznosak a szérum koleszterin szint csökkentésében, valamint a csont felszívódás és a csontveszteség megakadályozására, kb 50 - 150 mg/nap dózisban. A találmány által biztosított módszerek kivitelezéséhez az I képlettel rendelkező vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai 50 - 150 mg/nap dózisban adagolandók az erre rászoruló betegnek, a szérum koleszterin szint csökkentése és a csont veszteség vagy a felszívódás gátlása céljából.

A gátol fogalmat az általánosan elfogadott jelentése szerint határozzuk meg, mely magába foglalja a meglevő tulajdonságok kivédését, megakadályozását, visszatartását, egy folyamat vagy hevesség lelassítását, megállítását, vagy visszafordítását, valamint ellenőrzése alatt tartja vagy kezeli azt. A találmány módszerei magokba foglalják az orvosi terápiás és/vagy profilaktikus kezelést is, attól függően, hogy melyik a megfelelő .

Általánosságban, a készítményt excipiensekkel, higitószerekkel vagy hordozókkal formulázzuk, és tablettákká préseljük, vagy elixirekké, oldatokká formáljuk a kényelmes orális adagoláshoz, vagy intramusculárisan vagy intravénásán alkalmazzuk. A készítmény adható transzdermálisan, és a készítmény kiválóan alkalmas a visszatartott felszabadulási dózis formákhoz és a hasonlókhoz.

A találmány módszere alkalmazható férfiak, és nők esetében is. Az ösztrogenikus válaszok alapvető hiánya lehetővé teszi, hogy a találmány módszerét férfiak esetében is alkalmazzuk az ösztrogén vagy ösztrogén agonista feminizáló válaszok egyértelműsége nélkül, mint pl a gynecomastia. Előnyösen azonban a találmány módszere nők esetében használható még előnyösebben ösztro gén hiányos nők esetében.

A 2-fenil-3-aroilbenzotiofén vegyületeket, melyek a talál12 mány módszerének aktív vegyületei, először C. Dávid Jones és Tulio Suarez fejlesztette ki fogamzásgátló szerekként (4,133,814 számú

U.S. szabadalom, 1979 január 9-én tették közzé). A csoportban levő néhány vegyület alkalmasnak látszott az emlőtumorok növekedésének gátlására.

Jones később talált egy rokon csoportot, mely hatásos volt antiösztrogén és antiandrogén terápiában, különösen az emlő és prosztata tumorok kezelésében (4,418,068 számú U.S. szabadalom, 1983 november 29-én tették közzé). Ezen vegyületek egyikét, az I képlettel rendelkező vegyület hidrokloridos sóját klinikailag tesztelték rövid ideig a mellrák kezelésére. Ezt a vegyületet hívják raloxifénnek, formálisan keoxifénnek.

A raloxifént jelenleg humán klinikai kísérleteknek vetik alá az osteoporosis és a lipid csökkentésben való alkalmazás céljából. Draper et al (Effects of Raloxifene on Biochemical Markers of Boné and Lipid Metabolism in Healthy Post-Menopausal Women Fourth International Symposium on Osteoporosis, Hong Kong, March 29, 1993) azt tárgyalták, hogy bizonyos pozitív eredményeket találtak a raloxifénnek használhatóságában a csont felszívódás gátlásában és a szérum koleszterin csökkentésében. A vizsgált dózis 200 mg/nap és 600 mg/nap volt. Ahogy az 1994 március 2-án közzétett EP-A-584952 számú EP Publikáció bizonyította (megfelel a 07/920,933 számú U.S. alkalmazásnak, melyet 1992. július 28-án iktattak, (dokumentum szám X-7947)) az előnyben részesített dózis határt 200 - 600 mg/nap között sorolják fel. Míg ez a 200 - 600 mg/nap dózis kielégítő választ biztosit és gyógyszerészetileg elfogadható, most azt találtuk, hogy a raloxifén kb 50 - 150 mg/nap dózisai meglepő módon megfelelő hatást biztosítanak a magasabb dózissal összehasonlítva.

A raloxifénről kimutatták, hogy kötődik az ösztrogén receptorhoz és eredetileg úgy vélték, hogy egy olyan molekula, melynek funkciója, farmakológiája egy antiösztrogénével azonos abban, hogy a méh szövet és ösztrogén-függő mellrák ösztrogén-függő aktivitását blokkolja. Valójában a raloxifén blokkolja az ösztrogén aktivitását néhány sejtben; azonban más típusú sejtekben a raloxifén aktivizálja ugyanezen géneket, ahogyan az ösztrogén is teszi és ugyanazt a farmakológiát mutatja, pl. osteoporosis, hyperlipidemia. Az a sajátáos tulajdonság, melyet a raloxifén mutat, és melyben eltér az ösztrogéntől, az amiről úgy véljük, hogy a raloxifén-ösztrogén receptor komplex számos gén funkciói nak sajátos aktiválásával és/vagy elnyomásával függ össze, ha az ösztrogén-ösztrogén receptor komplex gének akitiválásával és/vagy szupresszálásával hasonlítjuk össze. Ezért bár a raloxifén és az ösztrogén ugyanazt a receptor használja és ugyanazért a receptorért versenyez, a kettő gén szabályozásának farmakológiai eredménye nem könnyen becsülhető és sajátos mindkettőre.

Általában, a vegyületet közönséges excipiensekkel, diluensekkel vagy hordozókkal formulázzuk, és tablettává préseljük vagy elixirekként, vagy oldatokként formázzuk a kényelmes orális alkalmazáshoz vagy intramusculárisan vagy intravénásán alkalmazzuk. A vegyületek adhatók transzdermálisan, intravaginálisan, és formázhatok visszatartott felszabadulású dózis formulákként és hasonlókként.

A találmány módszereiben alklamazott vegyületek a megalapozott eljárásokkal is előállithatók ahogy azt részletezték a 4,133,814, a 4,418,068 és a 4,380,635 számú U.S. szabadalomakban, melyek mindegyike a hivatkozás révén része a találmánynak. Általában az eljárás egy benzo [b]tiofénnel indul, mely 6-hidroxil csoporttal és egy 2-(4-hidroxifenil) csoporttal rendelkezik. A kiindulási vegyület hiodroxil csoportjai védettek, a 3-as pozíció acilált és a terméket deprotektáljuk az I képletű vegyület létrehozására. Az ilyen vegyületek létrehozásának példáit a fent említett U.S. szabadalmak biztosítják.

A találmány módszereiben használt vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sav és bázis addiciós sókat hoznak létre, melyeket gyakran használnak a gyógyszerészeti kémiában. Az ilyen sók szintén részét képezik a találmánynak. Az ilyen sók létrehozására használt tipikus szervetlen savak a hidroklóros, hidrobrómos, hidrojódos, nitrites, kénes, foszforos, hipofoszforos savak és a hasonlók. A szerves savakból származó sók mint a alifás mono és dikarboxiles savak, a fenil helyettesitésü alkanolos savak, a hidrozialkanolos és hidroxialkandiolos savak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak szintén felhasználhatók. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók igy a következőket foglalják magukba: acetát, fenilacetát, trifluoroacetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klorobenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, metilbenzoát, o-acetoxibenzoát, naftalén-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenilbutirát, β-hidroxibutirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, cifrát, formát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroximaleát, malonát, mandelát, masilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, italát, teraftalát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenilpropionát, szali15 cilát, szebakát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szilfit, biszulfit, szulfonát, benzén-szulfonát, p-brómbenzénszulfonát, klorobenzénszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxietánszulfonát, metánszulfonát, naftalén-l-szulfonát, naftalén-2-szulfonát, p-toluénszulfonát, xilénszulfonát tartarát, és a hasonlók. Az előnyben részesített só a hidroklorid só.

A gyógyszerészetileg elfogadható sav addiciós sókat tipikusan az I képletü vegyület és sav ekvimoláris vagy felesleges mennyiségével való reagáltatással hozzuk létre. A reagenseket általában egy közös oldószerben keverjük össze, mint pl. dietil éterben vagy benzénben. A só normálisan egy óra - 10 napon belül kicsapódik az oldatból és szűréssel izolálható vagy az oldószer távolítható el hagyományos módszerekkel.

A sók képzésére gyakran használt bázisok közé a következők tartoznak: ammónium hidroxid és alkáli és alkáli föld fémek hidroxidjai, karbonátok, valamint alifás és primer és szekunder és tercier aminok, alifás diaminok. Az addiciós sók előállításához különösen hasznos bázisok a nátrium hidroxid, a kálium hidroxid, az ammónium hidroxid, a kálium karbonát, a metilamin, a dietilamin, az etilén diamin és a ciklohexilamin.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában fokozott oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek azokal a vegyületekkel összehasonlítva, melyekből származnak és igy gyakran sokkal alkalmasabbak a folyékony és emulziós készítmények előállítására.

A gyógyszerészeti készítményeket a tudomány által ismert eljárásokkal lehet előállítani. Például, a vegyületeket általános excipiensekkel, diluensekkel vagy hordozókkal lehet formulázni, tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká és hasonlókká

alakítani. A formulázáshoz megfelelő excipiensekre, diluensekre és hordozókra példák a következők: fillérek és extenderek, mint pl. a keményítő, cukrok, mennit, és szilícium származékok; kötőanyagok, mint a karboximetil cellulóz és más cellulóz származékok, alginátok, zselatin, és polivinil pirrolidon; nedvesítő anyagok, mint a glicerin; szétoszlató anyagok, mint a kálcium karbonát, és nátrium bikarbónát, az oldódást késleltető anyagok, mint a paraffin; a felszívódás gyorsítók, mint a kvaterner ammóniuum vegyületek; felületaktív anyagok, mint a cetil alkohol, glicerin monosztearát; adszorpciós hordozók, mint a kaolin és a bentonit és a lubrikánsok mint a talkum, kalcium és magnézium sztearát és szilárd polietil glikolok.

A vegyületek formázhatok elixirekként vagy oldatokként a kényelmes orális alkalmazáshoz, vagy a parenterális alkalmazáshoz megfelelő oldatokként, pl. intramusculáris, szubkután, vagy intravénás módokhoz. Továbbá, a vegyületek könnyen formázhatok késleltetett felszabadulási dózisokká és hasonlókká. A készítmények összeállíthatók úgy, hogy az aktiv alkotórész csak egy előnyben részesített speciális helyen szabaduljon fel az emésztőcsatornában, lehetőség szerint egy adott időtartam alatt. A burkolást, csomagolást és a védő mátrixokat például polimer anyagokból vagy viaszokból készítik.

A találmány dózis határai kb 50 - 150 mg/nap , előnyösen 60 - 150 mg/nap és a legelőnyösebben 60 - 100 mg/nap. A találmány határain belül az adott dózisok a következők: 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, és 150 mg/nap.

A készítményeket előnyösen egy egység dózis formában állít- 17 ják elő, minden dózis kb 50 - 150 mg és még előnyösebben a fent felsorolt mennyiséget tartalmazza. Az egység dózis forma fogalom a fizikailag diszkrét egységekre utal, mint pl. tablettákra és kapszulákra, melyek az egységes dozirozáshoz megfelelőek, különösen egységes napi dozirozáshoz, emberek és állatok esetében, minden egyes egység előre meghatározott aktív anyag menynyiséget tartalmaz, melyet úgy számítottak ki, hogy a kívánt terápiás hatást adja, a megfelelő gyógyszerészeti excipienssel együtt.

Az alkalmazás időtartama emberek esetében az 50 - 150 mg/nap dózisnál, a betegség állapot súlyosságától, a beteg egészségi állapotától és kapcsolódó tényezőktől függ, melyet a kezelő orvos határoz meg. A kezelési időtartamot legalább egy hat hónapos időtartamnak számítják, még általánosabban egy évnek és legelőnyösebbenk folyamatos alapon.

A dózis határokat használó készítményekre példákat az alábbiakban adunk meg:

Készítmények

1. készítmény: zselatin kapszulák

A kemény zselatin kapszulák az alábbiak szerint készülnek:

Alkotórész Mennyiség (mg/kapszula)

Raloxifen keményítő, NF keményítő folyósítható por szilikon folyadék 350 centistoke

- 150

- 650

- 650

0-15

Az alkotórészeket összekeverjük, egy 45 lyukmeretü U.S. szitán átengedjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük.

A kapszulás készítményekre mutatunk be példákat az aláb biakban:

2. készítmény: Raloxifen kapszula

Alkotórész

Raloxifen keményítő, NF keményítő folyósítható por szilikon folyadék 350 centistoke

3. készítmény: Raloxifen kapszula

Alkotórész

Raloxifen keményítő, NF keményítő folyósítható por szilikon folyadék 350 centistoke

4. készítmény: Raloxifen kapszula

Alkotórész

Raloxifen keményítő, NF keményítő folyósítható por szilikon folyadék 350 centistoke

Mennyiség (mg/kapszula)

112

225,3

1,7

Mennyiség (mg/kapszula)

108

225,3

1,7

Mennyiség (mg/kapszula)

100

103

225,3

1,7

5. készítmény: Raloxifen kapszula

Alkotórész

Mennyiség (mg/kapszula)

Raloxifen

125 keményítő, NF

150 keményítő folyósítható por

397 szilikon folyadék 350 centistoke

3,0

6. készítmény: Raloxifen kapszula

Alkotórész

Mennyiség (mg/kapszula)

Raloxifen

150

150 keményítő folyósítható por szilikon folyadék 350 centistoke

397

3,0

A fenti speciális készítmények a megadott ésszerű variációkkal összhangban megváltoztathatók.

A tabletta készítmények az alábbiakban megadott alkotórészékből készülnek:

7. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Cellulóz, mikrokristályos

Szilikon dioxid, gőzölt

Sztearát sav

8. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Mennyiség (mg/tabletta)

- 650

- 650

0-15

Mennyiség (mg/tabletta)

• ·

Cellulóz, mikrokristályos

Szilikon dioxid, gőzölt

Sztearát sav

9. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Cellulóz, mikrokristályos

Szilikon dioxid, gőzölt

Sztearát sav

10. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Cellulóz, mikrokristályos

Szilikon dioxid, gőzölt

Sztearát sav

11. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Cellulóz, mikrokristályos

Szilikon dioxid, gőzölt

Sztearát sav

- 650

- 650

0-15

Mennyiség (mg/tabletta)

100

- 650

- 650

0-15

Mennyiség (mg/tabletta)

125

- 650

- 650

0-15

Mennyiség (mg/tabletta)

150

- 650

- 650

0-15

Az alkotórészeket összekeverik és tablettává préselik össze.

Másik lehetőségként az egyenként 50 - 150 mg aktív alkotórészt tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint is elkészít21 hétjük:

12. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Keményítő

Cellulóz, mikrokristályos

Polivinilpirrolidon (vízben levő 10 %-os oldatként)

Nátrium karboximetil cellulóz

Magnézium sztearát

Talkum

13. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifrn

Keményítő

Cellulóz, mikrokristályos

Polivinilpirrolidon (vízben levő 10 %-os oldatként)

Nátrium karboximetil cellulóz

Magnézium sztearát

Talkum

14. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Keményítő

Cellulóz, mikrokristályos

Mennyiség (mg/tabletta)

4,5

0,5

Mennyiség (mg/tabletta)

4,5

0,5

Mennyiség (mg/tabletta)

100

Polivinilpirrolidon (vízben levő 10 %-os oldatként)

Nátrium karboximetil cellulóz

Magnézium sztearát

Talkum

15. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Keményítő

Cellulóz, mikrokristályos

Polivinilpirrolidon (vízben levő 10 %-os oldatként)

Nátrium karboximetil cellulóz

Magnézium sztearát

Talkum

16. készítmény: Tabletták

Alkotórész

Raloxifen

Keményítő

Cellulóz, mikrokristályos

Polivinilpirrolidon (vízben levő 10 %-os oldatként)

Nátrium karboximetil cellulóz

Magnézium sztearát

Talkum

4,5

0,5

Mennyiség (mg/tabletta)

125

4,5

0,5

Mennyiség (mg/tabletta)

150

4,5

0,5

Az aktív alkotórészt, a keményítőt és a cellulózt egy 45-ös • »· lyukméretü U.S. szitán engedjük át és jól összekeverjük. A polivinilpirrolidon oldatát összekeverjük a maradék porokkal, melyeket azután egy 14 lyukméretü U.S. szitán engedünk át. Az igy keletkezett granulumokat 50-60 °C hőmérsékleten megszáritjuk és egy 18-as lyukméretü U.S. szitán engedjük át. A nátrium karboximetil cellulózt, a keményítőt, a magnézium sztearátot és a talkumot korábban már átengedtük egy 60-as lyukméretü U.S. szitán, majd hozzátesszük a granulumhoz, melyet keverés után tabletták előállítása céljából egy tabletta gyártó készülékben préseljük össze.

Az 5 ml dózisokban egyenként 50 - 150 mg orvosságot tartalmazó szuszpenziókat az alábbiak szerint állítjuk elő:

17. készítmény: Szuszpenziók

Alkotórész

Mennyiség (mg/5 ml)

Raloxifen	60	mg
Nátrium karboximetil cellulóz	50	mg
Szirup	1,25	mg
Benzoésav oldat	0,10	ml
ízesítő	q.v.
Színezék	q.v.
Tisztított viz	5 ml	-ig

18. készítmény: Szuszpenziók

Alkotórész	Mennyiség (mg/5 ι
Raloxifen	75 mg
Nátrium karboximetil cellulóz	50 mg
Szirup	1,25 mg

Benzoesav oldat ízesítő Színezék Tisztított víz	0,10 ml q.v. q.v. 5 ml-ig
19. készítmény: Szuszpenziók
Alkotórész	Mennyiség (mg/5 ml)
Raloxifen	100 mg
Nátrium karboximetil cellulóz	50 mg
Szirup	1,25 mg
Benzoesav oldat	0,10 ml
ízesítő	q.v.
Színezék	q.v.
Tisztított víz	5 ml-ig
20. készítmény: Szuszpenziók
Alkotórész	Mennyiség (mg/5 ml)
Raloxifen	125 mg
Nátrium karboximetil cellulóz	50 mg
Szirup	1,25 mg
Benzoésav oldat	0,10 ml
ízesítő	q.v.
Színezék	q.v.
Tisztított víz	5 ml-ig
21. készítmény: Szuszpenziók
Alkotórész	Mennyiség (mg/5 ml)
Raloxifen	150 mg

Nátrium karboximetil cellulóz	50	mg
Szirup	1,25	mg
Benzoesav oldat	0,10	ml
ízesítő	q.v.
Színezék	q.v.
Tisztított viz	5 ml·	-íg

Az orvosságot egy 45-ös lyukmeretü U.S. szitán engedjük át, összekeverjük a nátrium karboximetil cellulózzal és a sziruppal egy sima paszta létrehozása céljából. A banzoéasv oldatot, az ízesítőt és színezéket a viz egy részével hígítjuk és keverés mellett hozzáadjuk. Ezután elegendő mennyiségű vizet adunk hozzá a kívánt térfogat eléréséhez.

A következő példák a találmányban használt vegyületek előállítását illusztrálják.

1. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinetoxi)benzoil]benzo [b]tiofén

6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxifenil)-3-[4-(2piperidinetoxi)benzoil]benzo[b]tiofén hidroklorid 4 g mennyiségét vegyítettük 100 ml denaturált alkohollal és 10 ml 5 N-os nátrium hidroxiddal, visszafolyás alatt 1,5 órán keresztül kevertük nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet száraz állapotig evaporáltuk vákuum alatt és a maradékot 200 ml vízben feloldottuk és 300 ml dietil éterben mostuk. A vizes réteget gázmentesitettük vákuum alatt, majd nitrogént buborékoltattunk át rajta az éter nyomok eltávolítása céljából. A keveréket ezután 1 N-os • ·· ···♦ ···* · ·· · · · · • ·· · ··· 9 * • •999 · ·* ··· ·» 99 99 9 hidroklórossawal savasitottuk, majd lúgossá tettük feleslegben levő nátrium bikarbonáttal. A csapadékot szűréssel gyűjtöttük össze, hideg vízzel mostuk 2,4 g nyers termék kinyerése céljából. Ezt 2 x 30 cm szilikagél oszlopon tisztítottuk, először 700 ml 55 kloroformban levő metanol eluálásával, melyet 1 liter kloroformban levő 10 %-os metanolos eluálás követett. Először a szennyeződések távoztak, a terméket tartalmazó frakciókat vegyítettük és vákuum alatt evaporáltuk 1.78 g sárga olaj nyerése céljából. Az olajat 6 m. acetonban feloldottuk, beoltottuk, fagyasztóban lehütöttük 1.2 g tisztított termék kinyerése céljából, m.p. 143 ° - 147 ° C. A termék azonosságát az alábbiak szerint ellenőriztük: nmr spektrum (100 mHz dmso-dg) δ 1.20 - 1.65 (6H, m.

N(CH₂CH₂)₂CH₂; 2.30-2.45 (4H, m, N(CH₂CH₂)₂CH₂); 2.60 (2H, t, J=

Hz, OCH₂CH₂N); 4.06 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂CH₂N); 6.68 (2H, d, J = 9 H, aromas o-tol OH-ig) ; 6.85 (1H, g, ŰJJ4-H5 ⁼ Hz, ⁼

Hz, a benzotiofén gyűrű H5-e); 6.90 (2H, d, J = 9 Hz, aromás o-től OCH₂CH₂N-ig); 7.18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás m-től OH-ig);

7.25 (1H, d, J = 9 z, a benzotiofén gyűrű H4-e); 7.66 (2H, d, J =

Hz, aromás o-tól CO-ig); 9.72 (2H, széles s, OH).

Az ultraibolya spektrum etanolban: lambda_max (e): 290 nm. (34,000). Az elektron ütközéses tömeg spektrum m/e-nél 473.

2. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2- piperidinetoxi)benzoil]benzo [b]tiofén

6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxifenil)-3- [4- (2piperidinetoxi)benzoil]benzo[b]tiofén 3.6 g mennyiségét oldottuk fel 100 ml tetrahidrofurán és 40 ml metanol elegyében és 10 ml 5

N-os nátrium hidroxidot adtunk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertük, majd az 1. példában leirt eljárással feldolgoztuk 3,5 g sárga szilárd anyag nyerése céljából. A nem tiszta terméket szilikagélen oszlop kromatográfiával tisztítottuk, kloroformban levő metanol 5-30 %-os grádiensének fehasználálásával eluáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat evaporáltuk 1 l, 85 g olajos termék kinyerése céljából, melyet újra kristályosítottunk 1.25 g tisztított termék nyerése céljából,

m. p. 141 ° - 144 ° C.

3. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinetoxi)benzoil]benzo [b] tiofén

Nitrogén takarás alatt, 3 g 4-(2-piperidinetoxi)benzoesav, hidroklorid, 2 csepp dimetilformamid, 2,5 ml tionil klorid és 40 ml klorobenzén elegyét hevitettük 70 - 75 °C hőmérsékleten kb. egy órán keresztül. A feleslegben levő tionil kloridot és az oldószer 15 - 20 ml mennyiségét ledesztilláltuk. A fennmaradó szuszpenziót környezeti hőmérsékletre hütöttük és a következőket adtuk hozzá: 100 ml diklorometánt, 2,7 g 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofént, és 10 g alumínium kloridot. Az oldatot kb. egy órán keresztül kevertük, 7,5 ml etándiolt adtunk hozzá és az elegyet további 45 percig kevertük. Ezután 40 ml tétrahidrofuránt adtunk hozzá, majd 15 ml 20 %-os hidroklóros savat, exotermmel, visszafolyásig. 50 ml vizet és 25 ml telitett vizes nátrium kloridot adtunk hozzá. Az elegyet kevertük és hagytuk környezeti hőmérsékletre lehűlni. A csapadékot szűréssel gyűjtöttük össze és egymást követően 30 ml vizzel, 40 ml 25 %-os vizes tetrahidrofuránnal és 35 ml vizzel mostuk. A szilárd anyagot ezután 40 °C hőmérsékleten megszáritottuk vákuum alatt 5,05 g termék kinyerése céljából, melyet nmr-rel azonosítottunk.

Öl.7 (6H,m, N(CH₂CH₂)₂CH₂); 2.6 - 3.1 (2H, m, NCH2);

3.5 - 4.1 (4H, m, NCH₂); 4.4 (2H, m, OCH₂); 6.6 - 7.4 (9H, m, aromás); 7.7 (2H, d, aromás o CO-ig); 9.8 (2H, m, OH).

Eredmények

Egy 8 hetes, párhuzamos, kettős vakkal rendelkező, placebós vizsgálatot végeztünk el 160 egészséges menopausa utáni nővel. A vizsgálatban használt raloxifén dózisok a következők voltak: 10, 50, és 200. A 10 mg-os dózisnak nem volt szignifikáns aktivitása egyik csont markerrel sem (lásd az I. táblázatot). A sok csont marker esetében megfigyelt időben előforduló előrehaladás miatt, valószínűleg az 50 mg-os raloxifén dózis lesz teljesen aktív, ha hosszabb ideig tartó vizsgálat során értékeljük.

I. táblázat

Alapértékek és átlagok (± SEM) csoport változások az alapvonaltól a végpontig a csont metabolizmus markereiben (GGGC)

Marker	Placebo	Raloxifén	Raloxifén	Raloxifén
	(n=42)	10 mg	50 mg	200 mg
		(n=42)	(n=42)	(n=42)

Szérum alkalikus foszfatáz (U/L)

Alapvonal 77.31 (±3.53) 78.71 (±3.12)

73.86 (±2.69)

79.07 (±2.77)

Változás -1.10 (±2.08)

0.21 (±1.56) -4.78 (±1.52)

-5.93*(±1.48)

Szérum oszteokalcin (ng/ml)

Alapvonal	3.94	(±0.21)	3.86	(±0.19)	3.65	(±0.21)	4.21 (±0.21
Változás	-0.63	(±0.16)	-0.27	(±0.13)	-0.81	(±0.15)	-1.21*(±.018

Rövidítések: n= a bármelyik marker esetében tesztelt alanyok legnagyobb szama; SEM = az atlag standard hibaja. = Statisztikusan szignifikáns (p< 0.051) eltérés a placebótól (két farkas összehasonlítás).

A szérum lipid szinteket az 50 és 200 mg-os raloxifén dózisok befolyásolták. LDL koleszterin csökkenést figyeltünk meg az 50 mg raloxifénnel kezelt alanyok esetében, összehasonlítható csökkentést a 200 mg-os betegekben. A raloxifénnel kezelt alanyok esetében nem volt csökkenés a HDL szintekben.

Statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltünk meg a HDL;LDL arányokban és a teljes szérum koleszterin szintekben a raloxifénnel kezelt alanyok esetében mind 50 és 200 mg-os dózisok esetén.

II. táblázat

Alapvonal érték és átlag (±SEM) csoport változások az alapvonaltól a végpontig a szérum lipidekben (GGGC)

Változó	Placebo	Raloxifén	Raloxifén	Raloxifén
	(n=42)	10 mg	5 0 mg	200 mg
		(n=42)	(n=42)	(n=42)

LDL-C (mmol/l)

Alapvonal 3.67	(±0.11)	4.11#(±0.17)	3.55 (±0.16)	3.68 (±0.13)
Változás 0.02	(±0.08)	0.05 (±0.10)	-0.23* (±0.06)	-0.17 (±0.07)
HDL-C (mmol/l)

Alapvonal	1.41	(±0.06)	1.41	(±0.06)	1.35	(±0.05)	1.32	(±0.05)
Változás	-0.03	(±0.03)	0.01	(±0.02)	0.04	(±0.02)	0.02	(±0.02)

HDL-C : LDL-C arány
Alapvonal 0.40 Változás -0.01	(±0.02) (±0.01)	0.37 0.00	(±0.03) (±0.01)	0.42 (±0.03) 0.03*(±0.01)	0.38 0.03*	(±0.02) (±0.01)

Összes koleszterin (mmol/1)

Alapvonal 5.69 (±0.12) 6.18#(±0.19) 5.82 (±0.21) 5.71 (±0.14)

Változás 0.10 (±0.09) 0.01 (±0.10) -0.23* (±0.08) -0.15 (±0.08)

Rövidítések: LDL-C = alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin;

HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin; n = bármelyik marker esetében tesztelt alanyok legnagyobb száma; SEM = az átlag standard hibája.

# = statisztikailag szignifikánsan (p<0.050) nagyobb, mint az összes többi kezelés (két farkas összehasonlítás).

* = Statisztikailag szignifikánsan (p<0.050) eltér a placebótól (két farkas összehasonlítás).

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás egy gyógyszerészetileg elfogadható készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy a készítmény az I-es képlettel rendelkező vegyület elegyéből, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy szolvátjából áll, melyet ismert módon állítunk elő, megfelelő hordozókkal és a keveréket a csontveszteség vagy csont felszívódás gátlására, vagy a szérum koleszterin szintek csökkentésére használható megfelelő gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk és a kezelést kb 50 - 150 mg/nap mennyiségben biztosítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a vegyületet a hidroklorid só képviseli.
3. 3· Egy gyógyszerészeti készítmény dózis egység formában azzal jellemezve, hogy dózisonként az I-es képlettel rendelkező vegyületből, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójából vagy szolvenséből kb. 50 - 150 mg mennyiséget tartalmaz.
4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény azzal jellemezve, hogy a készítmény a csontveszteség gátlására alkalmazható formában van.
5. 5. A 3. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény azzal jellemezve, hogy a készítmény a szérum koleszterin szint csökkentésére alkalmazható formában van.