CZ235398A3 - Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí Download PDF

Info

Publication number
CZ235398A3
CZ235398A3 CZ982353A CZ235398A CZ235398A3 CZ 235398 A3 CZ235398 A3 CZ 235398A3 CZ 982353 A CZ982353 A CZ 982353A CZ 235398 A CZ235398 A CZ 235398A CZ 235398 A3 CZ235398 A3 CZ 235398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutical composition
cells
phenyl
Prior art date
Application number
CZ982353A
Other languages
English (en)
Inventor
Narie Luisa Brandi
Francesco Tonelli
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603148.9A external-priority patent/GB9603148D0/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ235398A3 publication Critical patent/CZ235398A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici mušku 1oaponeurotických fibromatóz, což je soubor nemetastazujících, lokálně invazních dysplastických lézí pojivové tkáně. Zahrnuty jsou nodulární fascitidy, plantární fibromatózy a léze dříve označované jako desmoidní nádory.
Dosavadní stav techniky
Většina desmoidních lézí zahrnuje kosterní svalstvo a asociované fasciální vrstvy. Nejčastěji k nim dochází u žen v břišní stěně v průběhu těhotenství nebo po těhotenství, běžné jsou však i u mužů na mimobřišních místech, včetně hlavy, šíje, stehen a ramen.
Léze se také případně vyskytují v chirurgických jizvách a v mesenteriolu a bývají spojovány s Gardnerovým syndromem. Doporučovaným ošetřemí je vyříznutí spolu se sousední normální tkání. Musí se však ušetřit hlavní cévy a nervy i když je pravděpodobný nový výstyk. Místní opakování je běžné a opětná vyříznutí bývají často nutná. Tyto léze také reagují na radiační terapii. Některé případy vykazují odezvu na tamoxifen. Je však vždy zapotřebí přídavná terapie.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici mušku 1oaponeurotických fibromatóz savců, zvláště lidí spočívá podle vynálezu v tom, že jako účinnou látku obs($^huje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I ····
4 4 * 4 4
4 4 4 4
4444 4 444 4 4
4 * 4 4 4
4· * 4* 44 • ·
4444
4444 4
( I) kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
-C = O nebo -C = O
I I (Ci-ealkyll Ar kde znamená Ar popřipádě substituovnou fenylovou skupinu,
R2 pyrrolidínoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper i d i noskup i nu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu (benzothiofenyl obecného vzorce I jsou ušitečné pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz.
Podle vynálezu se postupuje tak, še se lidem, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro inhibici musku1oaponeurotických fibromatóz. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje prohibici, prevenci, potlačení, zpomalení a zastavení nebo recidivu progrese, závažnosti onemocnění nebo následných symptomů nebo působení.
Raloxifen, sloučenina spadající pod obecný vzorec I, je • « · · · 119 11 • 1191 11 · • · · ·
1111 9 11 ·· «*»«
11 1 1111 1 1 1 91
1 IH 1 1
111 1 91 99 hydrochloridovou solí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 1-piperidinylovou skupinu a je nukleární regulátorovou molekulou. Ukázalo se, ěe raloxifen se váže na estrogenový receptor a původně se považoval za molekulu, jejíž funkce a farmakologie byla antiesterogenní v tom, že blokoval schopnost estrogenu aktivovat děložni tkáň a rakoviny prsu, závislé na estrogenu. Tím raloxifen blokuje Činnost estrogenu v některých buňkách avšak v buňkách jiného typu aktivuje raloxifen některé geny jako estrogen a má stejnou farmakologii, například osteoporosu a hyperiipidemii. Proto se raloxifen označuje jako antiestrogen se smíšenými agonist-antagonistovými vlastnostmi. Jedinečný profil, který raloxifen má, a odlišnost od estrogenu se nyní považují za jedinečné k aktivaci a/nebo k potlačování různých funkcí genu raloxifen-estrogenovým receptorovým komplexem jako protikladu k aktivaci a/ nebo k potlačování genů estrogenovým receptorovým komplexem. Proto jakkoliv raloxifen a estrogen využívají stejného receptoru, farmakologický výsledek z regulace genu těmito dvěma látkami není snadno předpovědi telný a je pro každou z nich jedinečný .
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulámí nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného vzorce T se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzotb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)Ονου skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získá·· ····
- 4 ·· · • · · • · · • ···· • · ···· · • » • · • · • · ·· ·· ·· • · » · · • · · ·· • · ··· · · • · · · ní sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy Lakových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakoěto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu íbenzothiofeny) obecného vzorce T, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nepružnějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běěně pouěíváných ve farmaceutickém průmyslu
Jakoěto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, pouěitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Můěe se také pouěívat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakoěto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za pouěití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, feny]acetát, trif1uoraeetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, beta-hydroxybutyrát, butin1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesy-
lát, nikot.inát, i son i kot i nát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukeinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chiorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhli či taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhl i či tan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost, ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce • · · · · · » ’ ···· · ·· · ·· ··
- 6 T mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičitě; pojidla, jako jsou karboxymethyl celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlbčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních 1átek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz nebo jiných onemocnění, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg/ den, zpravidla přibližně 50 až přibližně 200 mg/den. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních podílech nebo i
- 7 fe · fefefefe • fefe fefe častěji podle potřeby efektivní inhibice muskuloaponeurotických fibromatóz;.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vbodné je podávání orální cestou.
Pro topícké podání se sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu formuluje o sobě snámým způsobem pro přímé nanesení na určité místo. Jakožto běžné formy pro tento účel se uvádějí masti, vodičky, pasty, želé, spreje a aerosoly. Procentový hmotnostní obsah sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v takovém topiekém farmaceutickém prostředku sávisí na různých faktorech, obecně je však 0,5 až 95 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku a zpravidla je 1 až 25 %.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě vodného nebo bezvodého roztoku nebo disperze nebo ve formě emulze nebo suspenze .
Takové farmaceuticky vhodné prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodné nosiče a pomocné přísady ze stavu techniky dobře známé. Je možné připravovat například roztoky za použití alespoň jednoho organického rozpouštědla, vhodného s fysiologického hlediska, voleného, jakožto přísada k vodě, ze souboru zahrnujícího aceton, ethanol, isopropanol, glykolethery, jako jsou například produkty obchodního označení Dowanol” polyglykoly a polyethy1englykoly, alkylestery kyselin s krátkým řetězcem s i až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako jsou s výhodou ethyllaktát nebo isopropyllaktát, triglyceridy mastných kyselin, jako jsou produkty obchodního označení “Miglyol“, isopropy1myristát, živočišné, minerální a rostlinné oleje a polysi 1oxany.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat zahušťovadla, jako jsou celulóza a/nebo deriváty celulózy. Mohou obsahovat t.aké klovatiny, jako jsou například santhanová, guarová klovati na nebo klovatina svatojanského chleba nebo arabská klovatina nebo mohou popřípadě obsahovat polyethylenglykol y, hentony a montmori 1 oni ty.
Galenické formy hlavně přizpůsobené pro topické použití, mohou mít formu krémů, mlék, gelů, disperzí nebo mikroemulzí, vodiček zahuštěných ve větší nebo menší míře, napuštěných polštářků, mastí nebo tyček nebo mohou mít formu aerosolů ve sprejové nebo pěnové formě nebo mohou mít formu mýdla.
Následující příklady farmaceutickýcb prostředků vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Př í k1ady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želat i nová kapsle
Tvrdé ěelat.inové kapsle se připravují z následujících slo žek:
Množství (mg/kapsle) úč i nná 1átka škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
O,1 až 1000 až 650
O až 650 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých mesh U.S. že1at i nových kapslí.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku ohecněho vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení :
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxi fen 1,0 škrob, NF 112,0 ěkrob, roaplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 ěkrob, NF 108,0 ěkroh, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Přiklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množstv í (mg/kaps1e) raloxifen 10,0 ěkrob, NF 103,0 ěkrob, rozplývavý prášek 225, 3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 raloxifenová kapsle
- 10 Množstv í (mg/kapsle) raIoxi fen 50,0 škrob, NF 150,0 škrob, rosplývavý prášek 397,0 silikonová kapal ina 350 mPas 3,0
Určitá složení takových farmaceutických prostředků se může mánii, podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množstv í (mg/tabl
účinná látka 0, 1 až 1000
ce1u1óza, m i krokrysta1 i cká 0 až 650
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650
kyseljna stearová o až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce T se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob -45, 0 ce1u1óza, m i krokrysta1 i cká 35,0 polyvinylpyrrolidon f10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0 ·· ···· • 4
4 · » ····
-11·· 44 · · · · 44
4< 4 4 4 • · · • · 44
Údinná látka, škrob a celulósa se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů).
β
Takto 2ískané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No. 1 8 mesh U.S. ( průměr* ok 1000 mikrometrů) . Natriumkarboxymethy]ováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Př í k1 ad farmaceutického prostředku 8 suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem
účinná látka 0,1 až 1000 mg
nat.r i umkarboxymethyl ce 1 ul óza 50, OO mg
s i rup 1,25 mg
roztok kyseliny benzoové 0, 10 ml
chuťová přísada q. v.
barv i vo q. v.
čištěná voda do 5, 0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok
355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, sředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Účinná látka obecného vzorce I se může zpracovávat také na farroaceutické prostředky pro topické použití.
Příklad farmaceutického prostředku 9 »· ··♦·
- 12 • · · • · · • ···· • · ···· · • ·· *·· · *
Složka hydroxypropy1ce1ulóza účinná látka isopropanol qs
Množství (mg/5 ml)
1,5
1,5 až 30 1OO,00
Příklad farmaceutického prostředku 10 Složka hydroxypropy1ce1u1ósa ethyl 1aktát účinná látka isopropanol qs
Množství (mg/5 ml) 1,5
15, 0
1,5 až 30 1OO, 00
Příklad farmaceutického prostředku 11 Složka hydroxypropy1celulóza butylováný hydroxytoluen účinná látka ethanol qs
Množství (mg/5 ml) 1,00 0, 02
1,5 až 25 100,00
Příklad farmaceutického prostředku 12 Složka hydroxypropy1ce1u1ósa butylováný hydroxytoluen triglyceridy Cs- 12mastných kyselin účinná látka isopropanol qs
Formulace 9 až 12 mají formu gelu.
Množství (mg/5 ml) 1,5 0, 01
10, 0
1,5 až 30 100,00
Příklad farmaceutického prostředku 13
Složka isopropanol účinná látka triglyceridy Cs - t2#iastných kyselin
Množství (mg/5 ml) 46, 00
1,0 až 15 49, 0
- 13 ·« ···· ♦ · · · « • · · · · • «··· · · * * * * · · · .··· · ·· · ··
I · »· ··· ♦ « • * <
• · ««
Příklad f armaceii). i ckého prostředku
Složka ethanol ethyl 1 aktát účinná látka
t.riglyceridy Cg.i2mastných kyselin
Příklad farmaceutického prostředku
Složka i sopropanol aceton ethyl 1aktát účinná látka triglyceridy Cs-!2mastných kyselin
Příklad farmaceutického prostředku Složka ethanol butylováný hydroxytoluen účinná látka
Množství ímg/5 ml) 46, OO 10, O
1,5 až 20 30, O
Množství ímg/5
47, OO 10, 00 10, 0
1.O až 15 30, 0
Množství (mg/5 ml) 95, 08
0, 02
1,5 až 25
Farmaceutické prostředky 13, 14, a 16 mají formu vodiček.
Příklad farmaceutického prostředku Složka bílá vaše lina kapalný parafin rafinovaný parafinový vosk účinná látka
Příklad farmaceutického prostředku Složka bílá vaše1 i na kapa1ný para f i n rafinovaný parafinový vosk účinná látka
Množství (mg/5 ml) 50, 0 15, 0 32, 0
1,0 až 20
Množství (mg/5 ml) 50, 0 13, 0 32, 0
1,0 až 20 • · • · • * · · · · • · ·
* * * . · · · « · · »·· * ·· • .
·« ··
Farmaceutické prostředky 17 a 18 mají formu tyčinek.
Desmoidní nádory jsou zřídka se vyskytující nemetastazující nádory fihrozního původu. Klinické zkušenosti naznačují, še steroidní hormony mají význam v historii těchto nádorů: vyskytují se hlavně u žen v obdohí plodnosti a pokles výskytu těchto nádorů je spojen s menopauzou nebo s antiestrogenovou terapií.
Úkolem této práce je identifikovat estrogenové receptory v desmoidních nádorových primárních buňkách a hodnotit vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na desmoidní buňky v primární kultuře.
Jeli koš se desmoidní nádory vyvíjejí s familiální adenomatozní polyposis (FAP), která můše vést k rakovině tlustého střeva nebo konečníku, zkouší se inhibiční vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na buněčný růst linie adenokarcinomálních buněk (HCT8) a fibroblastů z bioptických vzorků rakoviny tlustého střeva.
Sloučeninou obecného vzorce la je sloučenina obecného vzorce T, kde znamená R2 pyrrolidinoskupinu, R1 a R3 atom vodíku .
Studie vázáni se provádějí na nedotčených buňkách. Desmoidální buňky se nanesou na šest i důlkovou destičku s růstovým prostředím (Coonovo modifikované Ham fl2 prostředí doplněné EOS). Po 24 hodinách se růstové prostředí nahradí pevným prostředím bez fenolové červeně a buňky se ponechají hladovět po dobu 24 hodin. Potom se buňky inkubují po dobu jedné hodiny s 1 ml prostředí bez fenolové červeně obsahujícím 25 mM HEPES a 0,5% ethanol (vazný pufr) a koncentrace se zvyšuje (0,05 aš • · ···· • ·
- 15 ·· ·«·«
9 •
•
9949 •
99
9 9 9 9
9 99
9449 9
9 9
44
IO nlí) [3Η1 17betaE3 a sloučeniny obecného vzorce Ia. Po inkubaci se buňky promyjí dvakrát Í500 ul vazného pufru a β
provádí se lýse 1N roztokem hydroxidu sodného o teplotě 70 C po dobu 30 minut. Přidá se 4N kyselina chlorovodíková do každého důlku sa účelem neutralizace. Měří se rádioaktivita kapalinovou scintilační spektroskopií. Scatchardovou analýzou se hodnotí ER vazná afinita a vazná kapacita.
Všechny následné stupně se provádějí za teploty O aě 4
C. Práškovitá tkáň se homogenizuje se dvěma 10 skundovými řásy v polytronovém homogenizátoru oddělenými 30 sekundovými periodami chlazení v pufru tohoto složení: 10 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 10 mM molyhdenanu sodného, IO mM dithiothreitolu, 10 % glycerolu (objemově), hodnota pH pufru je 7,4. Homogenizát se odstřeďuje při 7000 g po dobu 20 minut a pelety se vyhodí, supernatant se opět, odstřeďuje při 105000 g po dobu 60 min k získání cytosolu pro estrogenovou receptorovou analýzu. Cytosol se sředí na 1 aě 2 mg proteinu/ml. Cytosolový protein se stanovuje způsobem, který popsal Bradford. Pro posouzení estrogenového receptorů se cytosol inkubuje po dobu 16 hodin při teplotě 4 C v koncentračním rozmezí 0,05 aě 5 nM [3H]17betaE2 za použití 500 násobného nadbytku neznačeného 17betaEs a sloučeniny obecného vzorce Ta nebo bez nich. Scatchardovou analýzou se hodnotí ER vazná afinita a vazná kapacita.
Buňky se nanesou na šestidůlkovou destičku v hustotě 8 x 104 buněk na důlek s růstovým prostředím. Po 24 hodin se buňky stimulují v růstovém prostředí bez dodání fenolové červeně s 0,1 % dimethylformamidu, 0,1 % ethanolu a s různými koncentracemi sloučeniny obecného vzorce Ta <2 x 10_5M, 10'5M, 5 x 106M, 10'6Ml.
Buňky se inkubují po dobu šesti dnů, zpracují se roztokem trypsin/ethylendiamintetraoctové kyselina a růst se hodnotí čítáním pod mikroskopem. Stejného způsobu se použije pro bu• 9
- 16 9999 ·
9 9 • 99 9 9 99 • 9
9999 9
9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 99 • 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9
9 99 99 néčnou linii primárních fihroplastů stlustébo střeva. Pro buněčnou linii HCT8: Lato linie se kultivuje v RPMI a inkubuie se po dobu čtyř dnů po stimulaci.
Kolagen typu I v kultivačním prostředí a buněčné vrstvy se méří sa použití enzymem navozené imunozkoušky (ELISA). Buňky se inkubují po dobu 24 hodin v doplňků prostém prostředí Coonové modifikovaném Ham El2 prostředím obsahujícím 50 ug/ml askorbové kyseliny a 100 ug/ml beta-aminopropionitry1fumarátu.
Kultivační prostředí se shromáždí a vhodné se ředí pufrem O, 1 M uhličitan/hydrogenuhličitan (hodnota pH 9,6) a pak se ho používá pro pokrytí ELISA destiček, destičky ELISA se o
ponechají přes noc při teplotě 4 C a inkubují se po dobu 1,5 hodin při teplotě 37 C v PBS obsahujícím 5 % práškového mléka (PBS Blottol k nasycení nespecifických míst vázání, dvě hodiny při teplotě 37 C v PBS obsahujícím kozí antikráličí konjugovaný komplex IgG-alkalický fosfát (Sigma CHemical Co., St. Louis, M01.
Na vzorky se pak působí 10% diethanolaminem (hodnota pH 9,S) s 50 qg/Mg++ a 1 mg/ml páránitrofenylfosfátem jakožto substrátem alkalické fosfatázy při teplotě místnosti. Optická hustota se odečítá při 405 nM a koncentrace se vypočítá na základě standardní křivky. Shromáždí se buněčné monovrstvy v 0,5 N hydroxidu sodném a za použití zvuku se stanoví celulární kolagen typu I. Buněčné extrakty se pak zředí v pufru 0,1 M uh1 ičitan/hydrogenuhli čitan (hodnota pH 9,6) a používá se jich pro pokrytí ELISA destiček. Standardy a vzorky se zkoušejí vždy třikrát. Výsledky se vyjadřují jako ug proteinu/qg celulární DNA. DNA obsah se měří spektrofluorimetricky.
Zkoušky vázání se provádějí za použití [3H]17betaE2 jakožto 1 igandu v buňkách primárního desmoidního nádoru a ve zmrazených vzorcích desmoidního nádoru.
Φ· · ·· 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 9999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9 99 99
- 17 Při obou zkouškách se vázání [3H117betaE2 mírně (přibližně 10%) posune 500 násobným nadbytkem jak značeného estrogenu tak sloučeniny obecného vzorce la. Scatchardova analýza vázání [3H]17betaE2 za použití počítačového programu LIGAND (Munson P.J., Rodbard D., Anal. Biochem. 107, str. 220 až 239, 1980) dokládá obsah ER ve třech různých kulturách a ve dvou různých cytosolových prostředcích bioptických vzorků desmoidních nádorů.
Při růstové zkoušce se desmoidní nádorové primární buňky stimulují vystavením působení různých koncentrací sloučeniny obecného vzorce la. Výsledkem je inhibice buněčného růstu se šoupající koncentrací sloučeniny obecného vzorce la (tabulka I). Podobné výsledky se získají s buněčnou 1inikí HCT8 (tabulka II a s fibroblastovou buněčnou linií rakoviny tlustého střeva (tabulka III).
Desmoidní buňky se inhibují mírou závislou na dávce sloučeniny ohecného vzorce la v koncentracích 105 M, 5 χ ΙΟ-5 M, 10'6M, přičemž se maximálního inhibičníbo účinku dosahuje při koncentraci 105 M (tabulka IV).
Sloučenina obecného vzorce la je schopná posunovat vázání 17betaE2 na desmoidní tkáň pouze při velmi vysokých koncentracích (500 násobná nadbytek).
Sloučenina obecného vzorce la je schopná inhibovat proli feraci desmoidních buněk v mikromolárních koncentracích. Kromě toho v podobných končentracích sloučenina obecného vzorce la inhibuje proliferaci epithe1 iálηích a fibroblastickýcb buněk odvozených od rakoviny lidského tlustého střeva.
Produkce kolagenu typu I se také výrazně snižuje v desmoidních buňkách v primární kultuře působením sloučeniny obec- 18 ·» ···· ·· · • · · · · • · · · · · « «**· · · · · • · · » · ···· * ·· · ·· ·« • · · · • · *· ··· · · • · » • · ·* ného vzorce la.
7.a všech podmínek (elektroporace, Ca/P precipitace, lypo somy) zkoušených pro transfekci desmoidních buněk s prvky s o dezvou na estrogen, se buňky poškozují a nejsou vhodné pro a nalýzu in vitro.
Tabulka I
Sloučenina la (mol/1) kontrola
2. IO5
10-5
5.10-6
106
Buňka x 10'4 12, 3
O, 1 2, 8 7, O
10, O
Tabulka IT
Sloučenina Ta (mol/1
Buňka χ IO'4 kontrola 150
2.10- 5 3
10-5 71
5.10- 5 115
Tabulka III
Sloučenina Ta (mol/1
Buňka χ 10-4 kontrola 7, 6
2.10- 5 0,1
IO“5 5,4
5.10- 5 6,3
IO6 7,6
Β Β ···Β
BB BB BB • · Β Β · Β
Β Β # BB Β · ΒΒΒΒ Β
Β ΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ ΒΒ Β Β
Tabulka IV
DNA (0:D.| DNA (Mg) Kolagen typ I (pg/důlek) Kolagen typ I (pg/pgDNA) P hodnoty
Kontrola 4,85+/-0,32 1,36+/-0,06 47,82+/-4,15 35,00+/-1,41
Sloučenina la 8,20+/-0,23 1,97+/-0,05 43,78+/-5,23 22,00+/-1,46 Ρ < 0,005
1 μΜ
Sloučenina la 6,90+/-0,50 1,85+/-0,24 38,01+/-6,24 20,50+/-0,61 Ρ < 0,005
5 μΜ
Sloučenina la 7,90+/-1,46 1,96+/-0,29 35,16+/-2,44 18,00+/-1,41 P < 0,005
μΜ
Průmyslová využitelnost
Derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro inhibici muškuloaponeuro- / tických fibromatóz savců zvláště lidí ,vyznačuj ící
    se t í m, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3- aroylbenzothiofenu obecného vzorce I fy och2čh2— r2 cc Y ;d (Γ — /)—or3 1 / \_c (f
    kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce
    -C = O nebo -C = O ! I (Ci- 6 a 1ky1) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu,
    R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piper idinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
  2. 2.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u• · · * · · • · » • · ·
    9 8 9
    8 9 9
    8 8 9
    9 ·8
    99 9 8
    8 9
    9 9 9
    8 9 • 9 9 9999
    98 99
    9 9 9 9
    8 · ·· • •9 8 8
    8 9 8
    88 89 jící se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu vzorce nebo jeho hydrochloridovou sůl.
CZ982353A 1996-01-29 1997-01-27 Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí CZ235398A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1077396P 1996-01-29 1996-01-29
GBGB9603148.9A GB9603148D0 (en) 1996-02-15 1996-02-15 Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ235398A3 true CZ235398A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=26308707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982353A CZ235398A3 (cs) 1996-01-29 1997-01-27 Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0907361A4 (cs)
JP (1) JP2000503995A (cs)
KR (1) KR19990082055A (cs)
CN (1) CN1209746A (cs)
AU (1) AU707675B2 (cs)
CZ (1) CZ235398A3 (cs)
EA (1) EA199800678A1 (cs)
IL (1) IL125523A0 (cs)
NO (1) NO983452D0 (cs)
PL (1) PL328127A1 (cs)
WO (1) WO1997026878A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135195C1 (ru) * 1998-12-17 1999-08-27 Овсюк Валерий Григорьевич Способ получения материала, содержащего клетки предстательной железы, материал, содержащий клетки предстательной железы, и способы лечения фиброматоза матки, хронического простатита и нарушений мужской половой функции методом трансплантации
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5552162A (en) * 1993-02-09 1996-09-03 Arch Development Corporation Method for improvement of scar size and appearance
CZ253694A3 (en) * 1993-10-15 1995-05-17 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair

Also Published As

Publication number Publication date
PL328127A1 (en) 1999-01-18
NO983452L (no) 1998-07-27
EP0907361A1 (en) 1999-04-14
WO1997026878A1 (en) 1997-07-31
KR19990082055A (ko) 1999-11-15
NO983452D0 (no) 1998-07-27
EA199800678A1 (ru) 1999-02-25
CN1209746A (zh) 1999-03-03
EP0907361A4 (en) 2002-05-02
AU707675B2 (en) 1999-07-15
IL125523A0 (en) 1999-03-12
AU2124097A (en) 1997-08-20
JP2000503995A (ja) 2000-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2150275C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
CZ283863B6 (cs) Derivát benzothiofenu pro snižování hladiny cholesterolu v lidském seru
PL177348B1 (pl) Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi
CZ321594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting changes of skin and vagina
HUT71481A (en) Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
JPH07304674A (ja) タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
CZ235398A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí
JPWO2004035089A1 (ja) ホルモン依存性癌の治療剤
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
US5670523A (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
JPH07215864A (ja) 女性の多毛症および脱毛症を抑制する方法
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ235498A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro inhibici nádorů tlustého střeva savců zvláště lidí
CA2244247A1 (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic