PL177348B1 - Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi - Google Patents

Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi

Info

Publication number
PL177348B1
PL177348B1 PL93299814A PL29981493A PL177348B1 PL 177348 B1 PL177348 B1 PL 177348B1 PL 93299814 A PL93299814 A PL 93299814A PL 29981493 A PL29981493 A PL 29981493A PL 177348 B1 PL177348 B1 PL 177348B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
raloxifene
formula
compounds
rats
Prior art date
Application number
PL93299814A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299814A1 (en
Inventor
Larry J. Black
George J. Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25444642&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL177348(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL299814A1 publication Critical patent/PL299814A1/xx
Publication of PL177348B1 publication Critical patent/PL177348B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kosci u ludzi, korzystnie do stosowania w leczeniu i profilaktyce osteoporozy, zawierajacy substancje czynna do inhibitowania ubytku kosci u ludzi, i co najmniej jedna faramceu- tycznie dopuszczalna zaróbke, rozcienczalnik lub nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, R i R1 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, hydroksyl, C1-C6 -alkoksyl, C1-C6 -acyloksyl, C1-C6 - alkoksy-C2 -C6 -acyloksyl, R3 - podstawiony arylok- syl, R3 - podstawiony aroiloksyl, R4 - podstawiony karbonyloksyl, atom chloru lub atom bromu, R2 oznacza pierscien heterocykliczny wybrany z grupy obejmujacej grupe pirolidynowa, piperydynowa i heksametylenoiminowa, R3 oznacza C1 -C3 -alkil, C1 - C3-alkoksyl, atom wodoru lub atom fluorowca, a R4 oznacza C1-C6 -alkoksyl lub aryloksyl, wzglednie jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i profilaktyce osteoporozy.
Mechanizm ubytku kości nie jest w pełni zrozumiały, lecz w praktyce to schorzenie powstaje na tle zaburzenia równowagi pomiędzy tworzeniem się nowej zdrowej kości i resorpcją starej kości, z odchyleniem w kierunku utraty tkanki kostnej. Ten ubytek kości obejmuje zarówno spadek zawartości składników mineralnych, jak i podstawowych składników białkowych kości i prowadzi do zwiększonej łamliwości, zwłaszcza kości udowych oraz kości przedramion i kręgów. Te złamania z kolei prowadzą do zwiększenia chorobowości, wyraźnego pogorszenia się postawy i ruchliwości oraz, w wielu przypadkach, wzrostu śmiertelności na skutek powikłań.
Ubytek kości występuje u wielu pacjentów, w tym u kobiet po menopauzie, u pacjentek po histerektomii, pacjentów poddawanych lub poddanych długotrwałemu leczeniu kortykosterydami, pacjent ów cierpiących na zespół Cushinga i pacjentów z dysgenezją gonad.
Nieleczony ubytek kości może prowadzić do osteoporozy, poważnej, wyniszczającej choroby, której wyraźną cechą jest utrata masy kostnej (obniżenie gęstości i powiększenie przestrzeni śródkostnych) bez zmniejszenia się objętości kości, co prowadzi do porowatości i kruchości.
Jeden z najczęstszych typów osteoporozy występuje u kobiet po menopauzie i w samych tylko Stanach Zjednoczonych Ameryki dotyka, jak oblicza się, 20 do 25 milionów kobiet. Wyraźną cechą poklimakteryjnej osteoporozy jest znaczna i szybka utrata masy kostnej na skutek ustania produkcji estrogenów przez jajniki. Dane z badań rzeczywiście jasno potwierdzają zdolność estrogenów do hamowania postępu utraty kości na tle osteoporozy i wspomagające leczenie estrogenami jest uznaną terapią w przypadku poklimakteryjnej osteoporozy
177 348 w Stanach Zjednoczonych Ameryki i wielu innych krajach. Jednak przy tym korzystnym działaniu estrogenów na kości długotrwała terapia z ich użyciem, nawet w bardzo małych dawkach, była wskazywana jako źródło rozmaitych zaburzeń, w tym wzrostu ryzyka zapadnięcia na raka macicy lub sutka, w związku z czym wiele kobiet unikało tego leczenia. Proponowane ostatnio rodzaje terapii mające na celu obniżenie ryzyka zachorowania na raka, takie jak łączne podawanie progestogenu i estrogenu, powodują u pacjentek regularne krwawienia przy odstawianiu leku, co jest nie do zaakceptowania przez większość starszych kobiet. Znaczące efekty uboczne łączące się z terapią estrogenową oraz ograniczona zdolność estrogenów do odwracania istniejącego ubytku kości sprawiają, że istnieje potrzeba opracowania alternatywnej terapii utraty kości, dającej pożądane efekty w stosunku do kości, a nie powodującej efektów ubocznych.
Próby wyjścia naprzeciw tej potrzebie z użyciem związków dobrze znanych jako antyestrogeny, współoddziaływujących z receptorami estrogenów, odniosły ograniczony sukces, być może ze względu na fakt, iż związki te wykazują mieszane działanie agonistów/antagonistów. Tak więc jakkolwiek owe związki mogą antagonizować współoddziaływanie estrogenu z jego receptorem, te same związki mogą wywoływać odpowiedź estrogenową w tkankach zawierających receptory estrogenów. Tak więc niektóre antyestrogeny powodują niekorzystne skutki uboczne związane z tcra^i^. estrogenową.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4133814 znane są pewne związki 2-fenylo-3-aroiiobenzotiofenowe o działaniu antykoncepcyjnym. Niektóre z nich okazały się użyteczne w hamowaniu wzrostu nowotworów sutka. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068 opisano grupę podobnych związków użytecznych w terapii antyestrogenowej i antyandrogenowej, zwłaszcza w leczeniu nowotworów sutka i prostaty. Jeden z tych związków, znany obecnie jako raloxifene, a uprzednio keoxifene, testowano przez krótki okres czasu w leczeniu raka sutka. Związek ten stosuje się w celach terapeutycznych korzystnie w postaci soli, a najkorzystniej w postaci chlorowodorku.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wyżej wspomniane związki skutecznie inhibitują ubytek kości bez wykazywania ujemnych skutków spotykanych w terapii estrogenowej, a zatem są użyteczne jako skuteczny i akceptowalny lek w leczeniu osteoporozy.
Tak więc zgodny z wynalazkiem środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi, korzystnie do stosowania w leczeniu i profilaktyce osteoporozy, zawierający substancję czynną do inhibitowania ubytku kości u ludzi, i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, R i R1 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, Ct-Có-alkoksyl, CrCó-acyloksyl, C1-C6-alkoksy-C2-C6-acyloksyl, R3 - podstawiony aryloksyl, R3 - podstawiony aroiloksyl, R4 - podstawiony karbonyloksyl, atom chloru lub atom bromu, R2 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynową, piperydyno wą i heksametylenoiminową, r3 oznacza C^-alkil, C1-C3alkoksyl, atom wodoru lub atom fluorowca, a R4 oznacza C-Có-alkoksyl lub aryloksyl, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie środek farmaceutyczny jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, zwłaszcza chlorowodorek raloxifene.
Korzystnie środek farmaceutyczny dostosowany jest do podawania człowiekowi dawki 50 do 200 mg/dzień, zwłaszcza raloxifene lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, najkorzystniej chlorowodorku raloxifene.
Powyższe definicje podstaw-ników·' mają znaczenie uznane w chemii. Przykładowo określenie „Ct-C3-alkil” obejmuje metyl, etyl, propyl i izopropyl. Określenie „C1-C6alkoksyl” obejmuje takie grupy jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentoksyl i heksoksyl, a także grupy rozgałęzione, takie jak np. izopropoksyl i izobutoksyl.
Określenie „Cj-Ce-acyloksyl” obejmuje metanoiloksyl, etanoiloksyl, propanoiloksyl, butanoiloksyl, pentanoiloksyl, heksanoiloksyl, itp., a także grupy rozgałęzione, takie jak np. 2,2-dimetylopropanoiloksyl i 3,3-dimetylobutanoiloksyl.
177 348
Określenie „Ci-CT-alkoksy-Cj^-acyloksyl” obejmuje np. metoksyetanoiloksyl, metoksypropanoiloksyl, metoksybutanoiloksyl, metoksypentanoiloksyl, metoksyheksanoiloksyl, etoksyetanoiloksyl, etoksypropanoiloksyl, etoksybutanoiloksyl, etoksypentanoiloksyl, etoksyheksanoiloksyl, propoksyetanoiloksyl, propoksypropanoiloksyl, propoksybutanoiloksyl, itp.
Należy także rozumieć, że stosowane tu określenia odnoszące się do grup alkilowych i alkoksylowych obejmują także grupy cykloalkilowe i cykloalkoksylowe, w których liczba atomów węgla wynosi co najmniej 3.
Określenia „R3-podstawiony aryloksyl” i „R3-podstawiony aroiloksyl” obejmują takie grupy jak fenyloksyl, tienyloksyl, furyloksyl, naftyloksyl, benzoiloksyl, tienoiloksyl, furoiloksyl, naftoiloksyl itp., w których podstawnikiem R3 może być atom wodoru, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksyl lub atom fluorowca.
Określenie „R4-podstawiony karbonyloksyl”, w którym R4 oznacza Ci-C6-alkoksyl lub aryloksyl, obejmuje grupy węglanowe, takie jak metoksykarbonyloksyl, etoksykarbonyloksyl, propoksykarbonyloksyl, butoksykarbonyloksyl, pentyloksykarbonyloksyl, heksyloksykarbonyloksyl, fenyloksykarbonyloksyl, tienyloksykarbonyloksyl, furyloksykarbonyloksyl i naftyloksykarbonyloksyl.
Korzystnymi z punktu widzenia wynalazku związkami o wzorze 1 są te, w których R i Ri mają znaczenie inne niż atom wodoru, alkoksyl, aryloksyl, atom chloru lub atom bromu, a zatem mają budowę estru i węglanu. Inną grupę korzystnych związków tworzą związki o wzorze i, w którym R i Ri są jednakowe. Korzystnymi ze względu na znaczenie podstawnika R3 związkami są te, w których R2 oznacza grupę pirolidynową lub piperydynową, a zwłaszcza piperydynową, przy czym wśród nich szczególnie korzystne są te, w których R i Ri mają znaczenie inne niż atom wodoru, a zwłaszcza te, w których R i R1 oznaczają hydroksyle. Najkorzystniejszą substancją czynną środka według wynalazku jest ralofixene, zwłaszcza w postaci chlorowodorku.
Wszystkie związki o wzorze i można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak te ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4i338i4 i 44i8068. Ogólnie, związkiem wyjściowym jest benzo[b]tiofen zawierający grupę 6-hydroksylową i 2-(4-hydroksyfenylową). Wyjściowy związek zabezpiecza się, alkiluje i odbezpiecza, z wytworzeniem związku o wzorze i, w którym R i Ri oznaczają hydroksyle. Następnie, w zależności od potrzeb, można wytwarzać związki o wzorze i będące eterami, estrami lub węglanami. Przykładowe sposoby wytwarzania takich związków podano w cytowanych wyżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki. Wytwarzanie konkretnych pochodnych użytecznych zgodnie z wynalazkiem przedstawiono w przykładach. Fachowcy łatwo ustalają jakim modyfikacjom należy te sposoby poddać dla właściwego usytuowania grup funkcyjnych stanowiących podstawniki lub w tych podstawnikach obecnych.
Związki stanowiące substancję czynną środka według wynalazku tworzą farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z wieloma różnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami i zasadami, w tym sole fizjologicznie dopuszczalne, często stosowane w przemyśle farmaceutycznym. Stosowanie tych soli jako substancji czynnej jest także objęte zakresem wynalazku. Do typowych kwasów nieorganicznych, które tworzą takie sole należą kwas solny, kwas bromowOdorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas podfosforowy, itp. Można także stosować sole kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy jedno- i dikarboksylowe, fenylo-podstawione kwasy alkanokarboksylowe, hydroksy-podstawione kwasy alkanokarboksylowe, i hydroksy-podstawione kwasy alkanodikarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Tak więc do owych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą octany, trifluorooctany, fenylooctany, akrylany, askorbiniany, benzoesany, chlorobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksymetoksybenzoesany, metylobenzoesany, o-acetoksybenzoesany, naftaleno-2-benzoesany, bromki, izomaślany, fenylomaślany, β-hydroksymaślany, butyno-i,4-dioniany, heksyno-i,4-dionianv, kapryniany, kaprylany, chlorki, cynamoniany, cytryniany, mrówczany, fumarany, glikolany, heptaniany, hipuroniany, mleczany, jabłczany, maleiniany, hydroksymaleiniany, maloniany, migdalany, mezylany, nikotyniany, izonikotyniany, azotany, szczawiany, ftalany, tereftalany, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, propiolany, propioniany, fenylopropioniany, salicylany, sebacyniany, bursztyniany, suberany, siarczany, wodorosiarczany, pirosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, sulfoniany, benzenosul177 348 foniany, p-bromobenzenosulfomany, chlorobenzenosulfoniany, etanosulfoniany, 2-hydroksyetanosulfoniany, metanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany. naftaleno-2-sulfoniany, p-toluenosulfoniany, ksylenosulfoniany, winiany, itp.
Ponadto niektóre związki o wzorze 1 mogą tworzyć solwaty z wodą lub rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak etanol. Stosowanie tych solwatów jako substancji czynnej jest także objęte zakresem wynalazku.
Te farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się zazwyczaj drogą reakcji związku o wzorze 1 z równomolową lub nadmiarową ilością kwasu. Reagenty łączy się z sobą we współrozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub benzen. Sól na ogół wytrąca się z roztworu w ciągu około od 1 godziny do 10 dni i można ją wyodrębnić drogą odsączenia lub odparowania rozpuszczalnika znanymi metodami.
Do zasad powszechnie stosowanych do wytwarzania soli należą, wodorotlenek amonowy i wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a także alifatyczne i aromatyczne aminy, alifatyczne i aromatyczne diaminy i hydroksyalkiloaminy. Do zasad szczególnie użytecznych w wytwarzaniu addycyjnych soli należą wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dietyloamina, etylenodiamina, cykloheksyloamina i etanoloamina.
Te farmaceutycznie dopuszczalne sole mają z reguły podwyższoną rozpuszczalność w stosunku do związków macierzystych, a zatem łatwo jest wytwarzać z ich użyciem preparaty w postaci cieczy i emulsji.
Przykładowe związki o wzorze 1 użyteczne zgodnie z wynalazkiem przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Nr związku n R i R R2 Forma
1 2 3 4 5
1 0 wzór 2 piperydyno zasada
2 0 wzór 2 piperydyno HCl
3 0 wzór 3 piperydyno zasada
4 0 wzór 3 piperydyno HCl
5 0 -OC(O)CH2CH2CH3 piperydyno zasada
6 0 -OC(O)CH2CH2CH3 piperydyno HCl
7 0 -OC(O)C(CH3)3 piperydyno zasada
8 0 -OC(O)C(CH3)3 piperydyno HCl
9 0 -OC(O)CH2C(CH3)3 piperydyno zasada
10 0 -OC(O)CH2C(CH3>3 piperydyno HCl
11 0 wzór 4 piperydyno HCl
12 0 wzór 5 piperydyno zasada
13 0 -OC(O)OCH2CH2CH2CH3 piperydyno zasada
14 0 -OC(O)i)CH2CH2CH?CH3 piperydyno HCl
15 0 wzór 6 piperydyno zasada
16 0 wzór 6 piperydyno HCl
17 0 wzór 7 piperydyno zasada
18 0 -OC(O)CH2CH2OCH3 piperydyno zasada
177 348 cd. tabeli nr 1
1 2 3 4 5
19 0 -OC(O)CH2CH2OCH3 piperydyno HCl
20 0 OH piperydyno zasada
21 0 H piperydyno HCl
22 0 OH piperydyno zasada
23 1 OH piperydyno HCl
24 2 H piperydyno HCl
25 1 OH piperydyno HCl
26 0 OH pirolidyno zasada
27 0 OH pirolidyno HCl
28 1 OH pirolidyno HCl
29 2 H pirolidyno HCl
30 0 OH heksametylenoimino HCl
31 0 OH heksametylenoimino HCl
33 2 OH heksametylenoimino HCl
34 0 OCH3 piperydyno HCl
Do substancji pomocniczych używanych w środkach farmaceutycznych według wynalazku należą powszechnie stosowane zarobki, rozcieńczalniki i nośniki. Środkom nadaje się znanymi sposobami postać preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, zawiesiny, proszki, itp. Przykładami odpowiednich substancji pomocniczych są wypełniacze i napełniacze, takie jak skrobia, cukry, mannit i pochodne krzemionki, środki wiążące, takie jak karbokymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon, zwilżacze, takie jak gliceryna, dezintegratory, takie jak agar-agar, węglan wapniowy i wodorowęglan sodowy, środki opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina, przyśpieszacze resorpcji, tOkie jak IV-rzędowe związki amoniowe, środki powierzchniowo czynne, takie jak alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny, nośniki asorpcyjne, takie jak kaolin i bentonit, oraz środki smarujące, takie jak talk, stearynian wapniowy lub magnezowy i stałe poliglikole etylenowe.
Środkom według wynalazku można także nadawać postać eliksirów lub roztworów do wygodnego podawania doustnego lub odpowiednich do podawania pozajelitowego, np. domięśniowego, podskórnego lub dożylnego. Ponadto związki o wzorze 1 łatwo dają się formułować jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, itp. Ponadto można wytwarzać preparaty uwalniające związki o wzorze 1 w określonej części przewodu pokarmowego, ewentualnie w pewnym okresie czasu. Powłoczki, otoczki i matryce ochronne można wytwarzać np. z substancji polimerycznych i wosków.
Jak już wspomniano, podstawą wynalazku stało się nieoczekiwane odkrycie, iż związki o wzorze 1 są użyteczne w leczeniu osteoporozy. Hamują one ubytek kości występujący na skutek braku endogennych estrogenów, np. u kobiet, u których ustała miesiączka z powodów naturalnych, w wyniku zabiegu chirurgicznego lub z innych przyczyn. Zmniejszenie gęstości i masy kości rzadziej występuje u mężczyzn, lecz i w ich przypadku wiąże się z zaburzoną gospodarką hormonalną, a zatem nadaje się do terapii z użyciem związków według wynalazku.
Związki o wzorze 1 należą do grupy związków niesterydowych, wykazujących silne powinowactwo do zwykłych receptorów estrogenów w docelowych tkankach gonad. Wywołują one jednak minimalne reakcje estrogenowe w tych tkankach i w rzeczywistości pełnią rolę silnych antagonistów naturalnych estrogenów, takich jak estradiol. Związki o wzorze 1
177 348 wykazują zdolność antagonizowania klasycznych reakcji estragonowych w docelowych tkankach gonad bez znaczącego obniżania gęstości kości po podaniu nietkniętym lub potraktowanym estrogenem zwierzętom i zapobiegają one ubytkowi kości u zwierząt z niedoborem estrogenowym. Ta dwoistość wskazuje na selektywne działanie agonizujące/antagonizujące wobec konkretnych komórek docelowych, co jest cechą wybitnie pożądaną w leczeniu zespołu menopauzalnego. Tak więc rzeczywista korzyść płynąca z wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 1 inhibitują ubytek kości, lecz nie wykazują znaczących reakcji estrogenowych w tkankach gonad. Tak więc nadają się one do stosowania w sposobie inhibitowania ubytku kości, polegającym na podawaniu potrzebującemu leczenia człowiekowi związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości inhibitującej ubytek kości, a nie wywierającej znaczącego wpływu na docelowe tkanki gonad. To połączenie cech związków o wzorze 1 umożliwia długotrwałą terapię schorzeń chronicznych przy zmniejszonym ryzyku powstania niepożądanych efektów związanych z normalna estrogenową terapią uzupełniającą,
Biologiczne działania związków o wzorze 1 jest złożone i może być nie związane z wykrywalną obecnością związku macierzystego we krwi. Po podaniu doustnym korzystnego związku o wzorze 1, rałoxifene (podawanego w postaci chlorowodorku), ludziom poddawanym leczeniu klinicznemu w surowicy krwi pacjentów nie wykryto związku macierzystego. Ustalono, że po podaniu doustnym związek ulegał intensywnemu sprzęganiu z wytworzeniem postaci glukuronidowanej i szybko był usuwany z krwioobiegu. .Jakkolwiek nie mierzono żadnych punktów końcowych u tych pacjentów, istniała obawa, że związek nie jest biodostępny.
Podjęto doświadczenia mające na celu ustalenie biodostępności w próbach na zwierzętach laboratoryjnych, w których można było ocenić działanie biologiczne. Próby na zwierzętach wykazały maksymalną aktywność raloxifene w inhibitowaniu absorbowania przez macicę trytowanego estradiolu i inhibitowaniu normalnej uretotropowej reakcji na estradiol, nawet w warunkach intensywnego wiązania się raloxifene z osoczem zwierząt. Ponadto koniugat wyodrębniony z moczu ludzi leczonych raloxifene wykazywał znaczące działanie antyestrogenowe/antyuterotropowe po dożylnym podaniu szczurom oraz interakcję z trytowanym estradiolem przy receptorach estrogenów w macicy szczura, podobną do interakcji wykazywanej przez związek macierzysty. Wyniki tych badań sugerują, iż sprzężony związek może ulegać przemianie w związek macierzysty w miejscu działania, prawdopodobnie pod wpływem β-glukorunidazy. Taka przemiana może wzmagać aktywność związku. β-Glukorunidaza jest wszechobecna i uważa się, iż jest ona aktywna przy odbudowie kości w procesie resorpcji, a zatem byłaby dostępna w przypadku przemiany sprzężonego związku w związek macierzysty gdyby jej udział był konieczny dla uaktywnienia koniugatu. Tak więc tworzenie koniugatów przez związki o wzorze 1 nie obniża ich biodostępności jako inhibitorów ubytku kości.
Szczególną zaletą sposobu inhibitowania ubytku kości z użyciem związków o wzorze 1 jest unikanie potencjalnych, szkodliwych efektów ubocznych terapii estrogenowej. Inhibitowanie ubytku kości z użyciem związków o wzorze 1 obejmuje zarówno działanie lecznicze, jak i profilaktyczne.
W sposobie inhibitowania ubytku kości z użyciem związków o wzorze 1 można te związki podawać w połączeniu z estrogenem. Stosowane tu określenie „estrogen” dotyczy dowolnego związku o spektrum działania zbliżonym do cząsteczki naturalnej powszechnie uważanej za 17βestradiol. Przykładowymi takimi związkami są estriol, estron, etynyloestradiol, Premarin (handlowy preparat sprzężonych estrogenów wyizolowanych z naturalnych źródeł - Ayerst), itp. I w tym przypadku dzięki selektywnemu działaniu agonizująco/antago-nizującemu związków o wzorze 1 takie połączenie zapewnia pełną korzyść z terapii estrogenowej bez szkodliwych efektów ubocznych związanych z tą terapiąjako taką
Konkretna dawka związków o wzorze 1 skutecznie inhibitująca ubytek kości zależy od nasilenia schorzenia, drogi podawania i pokrewnych czynników i jest ustalana przez lekarza prowadzącego. Na ogół skuteczna dawka związku o wzorze 1 wynosi około 0,1 - 1000 mg, zazwyczaj około 400 mg, a korzystnie około 50 - 200 mg. Taką dawkę podaje się potrzebującego takiego leczenia pacjentowi 1-3 razy dziennie lub częściej, w celu skutecznego powstrzymania ubytku kości.
Na ogół związki o wzorze 1 korzystnie podaje się w postaci ich soli addycyjnych, co jest powszechne w przypadku podawania farmaceutyków zawierających grupę zasadową, taką
177 348 jak pierścień piperydynowy. Korzystne jest także podawanie związków drogą doustną starszym pacjentom (np. kobietom po menopauzie lub mężczyznom, u których prześwietlenie wykazało ubytek kości). Przykłady odpowiednich preparatów podano w przykładach.
Działanie biologiczne związków o wzorze 1 zademonstrowano w niżej opisanych próbach prowadzonych z użyciem modelu postmenopauzalnej osteoporozy. W próbach tych określono oddziaływanie różnych zabiegów na gęstość kości udowych.
Samice szczurów Spraque Dawley (wiek 75 dni, waga 225 - 275 g, nabyte w Charles River Laboratories, Portage, MI) umieszczono po trzy w klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia i (zawartość wapnia około 1%) wody. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność względną 40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemnościach.
Po tygodniu od przybycia szczurom usunięto obustronnie jajniki, przy czym zabieg wykonano pod narkozą (44 kg/mg Ketamine i 5 mg/kg Xylazine (Butler, Indianapolis, IN) podane domięśniowo). Po odzyskaniu przytomności po narkozie w dniu zabiegu rozpoczęto podawanie nośnika estrogenu lub związku o wzorze 1. Substancje te podawano doustnie przez zagłębnik w 0,5 ml 1% kartoksymetylcKcelulozy (CMC). Wagę ciała określano w dniu zabiegu, a następnie co tydzień i dawkowanie dostosowano do jej zmian. Szczury po usunięciu jajnik<5w (ovex) i szczury nietknięte (intact), którym podawano tylko nośnik lub estrogen służyły jako ujemne i dodatnie osobniki kontrolne, badane równolegle ze szczurami, którym podawano lek.
Szczurom podawano badane substancje codziennie przez 35 dni (po 6 szczurów w grupie), a następnie uśmiercono je przez dekapitację w 36 dniu. Trzydziestopieciodniowy okres wystarczał dla uzyskania maksymalnego zmniejszenia gęstości kości mierzonego podanym tu sposobem. Po uśmierceniu wyjęto szczurom macice, usunięto z nich tkankę zewnętrzną i opróżniono je z płynu, a następnie zważono w stanie mokrym dla określenia niedoboru estrogenowego związanego z usunięciem jajników, w wyniku którego waga macicy rutynowo zmniejszała się do 75%. Następnie macice umieszczano w 10% obojętnej buforowanej formalinie i przekazywano do prób histopatologicznych.
Prawe kości udowe wycinano i skanowano na wysokości odsiebnej przynasady 1 mm od bruzdy rzepkowej z użyciem absorpcjometrii pojedynczych fotonów. Wyniki pomiarów densytometrycznych stanowiły obliczenia gęstości kości w funkcji zawartości składników' mineralnych kości i szerokości kości.
Próba A. Wpływ raloxifene na gęstość kości
Wyniki zabiegów kontrolnych z pięciu oddzielnych doświadczeń zebrano w tabeli 2. Ogólnie usunięcie jajników u szczurów powodowało zmniejszenie gęstości kości o około 25% w porównaniu ze szczurami intact traktowanymi nośnikiem. Estrogen, podawany w aktywnej doustnie postaci etynyloestradiolu (EE2) zapobiegał temu zmniejszeniu w sposób dawkozależny, lecz wywierał przy tym działanie stymulujące macice, w wyniku którego waga macicy była zbliżona do wagi macicy szczurów intact przy dawce 100 pg/kg. Wyniki podano jako średnią z pomiarów dla 30 szczurów ± błąd standardowy średniej.
W badaniach z użyciem raloxifene (podawanego w postaci chlorowodorku) stwierdzono, że ten lek także zapobiegał ubytkowi kości w sposób dawkozależny, powodował jednak jedynie minimalny wzrost wagi macicy w połączeniu z wagą macicy szczurów ovex. Wyniki pięciu prób z użyciem raloxifene zestawiono w tabeli 3. Każdy punkt odzwierciedla reakcje 30 szczurów i odpowiada typowej krzywej dawka-reakcja w tym modelu. Wyniki podano jako średniąi błąd standardowy średniej.
Tabela 2
Badane szczury Gęstość kości (mg/cm/cm) Waga macicy (mg)
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 170 ±3 127 ±5
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 220 ±4 545 ± 19
EE2 (100 ąg/kg, doustnie) 210 ±4 490 ±11
177 348
Tabela 3
Badane zwierzęta Gęstość kości (mg/cm/cm) Waga macicy (mg)
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 171 ±3 127 ±5
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 222 ±3 540 ±22
Raloxifene, 0,01 mg/kg doustnie 176 ±3 150 ±5
Raloxifene, 0,10 mg/kg doustnie 197 ±3 196 ±5
Raloxifene, 1,00 mg/kg doustnie 201 ± 3 199 ±5
Raloxifene, 10,00 mg/kg doustnie 199 ±3 186 ±4
Próba B.
Raloxifene w postaci chlorowodorku podawano sam lub w połączeniu z etynyloestradiolem. Waga macic szczurów traktowanych tylko raloxifene była marginalnie wyższa niż kontrolnych szczurów ovex i znacznie niższa niż szczurów traktowanych etynyloestradiolem (która była zbliżona do wagi macicy szczurów kontrolnych szczurów ovex). Terapia raloxifene znacząco zmniejszyła ubytek kości u szczurów ovex, a prowadzona w połączeniu z etynyloestradiolem nie spowodowała znaczącego zmniejszenia zabezpieczającego wpływu estrogenu na gęstość kości. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Badane szczury Doświadczenie A Gęstość kości (mg/cm/cm) Waga macicy (mg)
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 162 ±4 142 ± 18
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 219 ±5 532 ±49
EE2 (100 ąg/kg, doustnie) 202 ±6 450 ± 17
EE2 (100 ąg/kg, doustnie) + raloxifene, 0,10 mg/kg doustnie 204 ±2 315 ±10
EE2 (100 ąg/kg, doustnie) + raloxifene, 1 mg/kg doustnie 200 ±5 250 ±6
Badane szczury Doświadczenie B Gęstość kości (mg/cm/cm) Waga macicy (mg)
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 165 ±6 116 ±6
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 220 ±4 605 ±69
EE2 (100 ąg/kg, doustnie) 215 ± 11 481 ±24
EE2 (100 ąg/kg) + raloxifene, 0,10 mg/kg (doustnie) 197 ±7 263 ±17
raloxifene, 1 mg/kg 198 ±11 202 ±5
177 348
Próba C.
Zdolność raloxifene do inhibitowania ubytku kości porównano ze zdolnością tamoxifenu (SIGMA, St. Louis, MO). Tamoxifen, znany antyestrogen stosowany w leczeniu pewnych raków, okazał się inhibitorem ubytku kości (patrz np. Love, R. i in., „ Effects of tamoxifen on bone minerał density in postmenopauzal women with breast cancer” 1992, N. Eng. J. Med., 326:852; Turner, R. i in., „ Tamoxifen inhibits osteoclast-mediated resorption of trabelcular bone in ovarian hormone-deficient rats” Endo, 122:1146, 1988). Raloxifene i tamoxifen podawano doustnie szczurom ovex jak w poprzedniej próbie, w dawkach mieszczących się w stosunkowo wąskim zakresie. Oba te środki wykazywały zdolność zapobiegania zmniejszaniu się gęstości kości udowej, przy umiarkowanej czynności uretotropowej (określanej na podstawie wzrostu wagi macicy (tabela 5), jednak porównanie kilku parametrów histopatologicznych wykazało wyraźną różnicę między szczurami traktowanymi tymi środkami (tabela 6).
Wzrost grubości nabłonka jest oznaką działania estrogennego środków terapeutycznych i można mu przypisywać zwiększoną częstotliwość raka macicy. Gdy raloxifene podawano w sposób opisany w próbie A, tylko przy jednej dawce uzyskano statystycznie mierzalny przyrost grubości nabłonka w stosunku do kontrolnych szczurów ovex. Zupełnie inne rezultaty osiągnięto w przypadku tamoxifenu i estrogenu. Przy wszystkich badanych dawkach tamoxifen zwiększał grubość nabłonka do wartości takiej jak u szczurów intact i reakcja ta była sześciokrotnie silniejsza od występującej w przypadku raloxifene. U szczurów traktowanych estrogenem wzrost grubości nabłonka był wyższy niż u szczurów intact.
Działanie estrogenne badano także drogą określania ujemnej reakcji na infiltrację eozynofili do zrębu macicy (tabela 6). Raloxifene nie powodował żadnego wzrostu liczby eozynofili w zrębie u szczurów ovex, podczas gdy tamoxifen wywoływał znaczący wzrost tej liczby. Estradiol powodował bardzo duży wzrost liczby eozynofili, co było spodziewane.
Między wpływem raloxifene i tamoxifenu na grubość zrębu i mięśniówki nie zanotowano żadnej różnicy, względnie różnica ta była niewielka. Oba środki powodowały wzrost tej grubości znacznie mniejszy niż w przypadku estrogenu.
Pełna ocena działania estrogennego, będącego sumą wszystkich czterech parametrów, wykazała, że raloxifene działa znacznie mniej estrogennie niż tamoxifen.
Tabela 5
Badane zwierzęta Gęstość kości (mg/cm/cm) Waga macicy (mg)
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 171 ± 5 126 ± 17
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 208 ± 4 490 ± 6
Raloxifene, 0,01 mg/kg doustnie 212 ± 10 501 ±37
Raloxifene, 1 mg/kg doustnie 207 ± 13 198 ± 9
Tamoxifen, 1 mg/kg doustnie 204 ± 7 216 ± 18
Tabela 6
Badane zwierzęta Grubość nabłonka Eozynofile w zrębie Grubość mięśniówki Rozrost zrębu
1 2 3 4 5
Kontrolne szczury ovex (0,5 ml CMC doustnie) 1,24 1,00 4,42 10,38
Kontrolne szczury intact (0,5 ml CMC doustnie) 2,21 4,17 8,67 20,67
EE2 100 gg/kg doustnie 3,42 5,17 8,92 21,17
177 348 cd. tabeli nr 6
1 2 3 4 5
Raloxifene* 1,67 1,17 5,42 14,00
Tamoxifen* 2,58 2,83 5,50 14,17
* w dawce 1 mg/kg
Próba D.
Inne związki o wzorze 1 podano doustnie szczurom w próbie opisanej w przykładzie 1. W tabeli 7 przedstawiono wpływ tych związków w dawce 1 mg/kg jako procentowe inhibitowanie ubytku kości (A) i procentowy wzrost wagi macicy (B)
Tabela 7
Numer związku % Inhibitowanie ubytku kości a) % Wzrost wagi macicy b)
2 86 26
6 24 19
8 66 24
10 52 24
11 26 28
12 60 15
14 121 32
16 108 25
18 21 17
27 25 1
34 26 -1
a Procentowe inhibitowanie ubytku kości = (gęstość kości u traktowanych zwierząt ovex - gęstość kości u nie traktowanych zwierząt ovex) + (gęstość kości u zwierząt ovex traktowanych estrogenem - gęstość kości u zwierząt ovex nie traktowanych estrogenem) x 100 gęstość kości waga macicy.
b) Procentowy wzrost wagi macicy = (waga macicy u traktowanych zwierząt ovex - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) + (waga macicy u zwierząt ovex traktowanych estrogenem - waga macicy u nie traktowanych zwierząt ovex) x 100.
Próba E.
Częstotliwość złamań w wyniku osteoporozy jest odwrotnie proporcjonalna do gęstości mineralnej kości. Zmiany gęstości kości następują jednak powoli i ich znaczącego pomiaru można dokonać dopiero po wielu miesiącach lub latach. Możliwe jest jednak zademonstrowanie korzystnego wpływu związków o wzorze 1, w tym raloxifene, na gęstość mineralną kości i ubytek kości dzięki pomiarom pewnych parametrów biochemicznych odzwierciedlających szybką reakcję metabolizmu kości szkieletu. W niżej opisanej próbie z użyciem raloxifene (w postaci chlorowodorku) wzięło udział co najmniej 160 pacjentek podzielonych stochastycznie na 4 grupy: przyjmującą estrogen, raloxifene (w dwu różnych dawkach) i placebo. Pacjentki przyjmowały te substancje codziennie przez 8 tygodni.
Próbki krwi i moczu pobierano przed, w trakcie i po podaniu tych substancji. Przed rozpoczęciem i po zakończeniu próby dokonywano oceny grubości nabłonka macicy. Grupy dostające estrogen i placebo służyły jako odpowiednio dodatnie i ujemne grupy kontrolne.
Pacjentkami były zdrowe kobiety po menopauzie (na skutek zabiegu lub po menopauzie naturalnej) w wieku 45 - 60 lat, które normalnie uzyskałyby zalecenie wspomagającej kuracji estrogenowej w celu leczenia osteoporozy. Należały do nich kobiety z nietkniętą macicą, które miały ostatnią miesiączkę przed ponad 6 miesiącami, lecz nie wcześniej niż 6 lat wstecz.
177 348
Z prób wykluczono na samym początku pacjentki, którym podano doukładowo jeden z leków z grupy obejmującej witaminę D, kortykosterydy, leki hipolipidemiczne, tiazydy, środki przeciw skazie moczanowej, salicylany, fenotiazyny, sulfoniany, tetracykliny, neomycynę i leki przeciwrobacze, pacjentki, którym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem próby podano dowolny estrogen, progestin lub androgen, pacjentki, którym kiedykolwiek podawano kalcytoninę, fluor i bisfosfonian, pacjentki z cukrzycą, pacjentki z historią raka w ostatnich 5 latach, pacjentki z wszelkimi nie zdiagnozowanymi lub nienormalnymi krwawieniami z dróg rodnych, pacjentki z aktywnymi lub przeszłymi zaburzeniami krzepliwości krwi, pacjentki z uszkodzoną funkcją wątroby lub nerek, pacjentki z anormalnym funkcjonowaniem tarczycy, pacjentki o dużym ryzyku medycznym lub psychiatrycznym i pacjentki spożywające nadmiar alkoholu lub narkotyków.
Pacjentki w grupie estrogenowej otrzymywały 0,625 mg/dziennie, a pacjentki w grupie raloxifene 200 lub 600 mg/dziennie, przy czym we wszystkich grupach podawano kapsułki doustne. Każdego ranka w czasie trwania próby pacjentkom podawano po dwie 648 mg tabletki węglanu wapniowego jako suplement wapnia. Badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Badający i badane nie wiedzieli do której grupy jest przypisana dana pacjentka.
Badanie podstawowe każdej pacjentki obejmowało ilościowy pomiar zawartości wapnia, kreatyny, hydroksyproliny i usieciowanych związków pirolidonu w moczu. Zmierzono także poziom osteokalcyny, specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej, raloxifene i metabolitów raloxifene w surowicy krwi. Zbadano też macice, w tym wykonano biopsje.
W trakcie następnych wizyt u lekarza powtarzano pomiary tych parametrów dla określenia reakcji na leczenie. Wszystkie wyżej wymienione markery biochemiczne, wiążące się z resorpcją kości, uległy inhibitowaniu pod działaniem estrogenu w porównaniu z kobietami kontrolnymi nie otrzymującymi leku. Spodziewane jest, że również raloxifene inhibituje te markery u pacjentek z niedoborem estrogenowym, co starowi wskazówkę, iż raloxifene skutecznie inhibituje ubytek kości od momentu rozpoczęcia leczenia.
Następne dłużej trwające próby pozwolą na bezpośrednie pomiary gęstości kości drogą absorpcjometrii fotonowej i pomiaru częstotliwości złamań w trakcie terapii.
Poniższe przykłady I - VIII ilustrują preparaty środka farmaceutycznego według wynalazku, natomiast przykłady IX - XXVII ilustrują wytwarzanie konkretnych związków stanowiących substancję czynną tych środków. Numery związków w przykładach IX - XXVII odpowiadają numerom w tabeli 1.
Przykład I. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna 0,1 - 1000
Skrobia, NF 0- 650
Sypki proszek skrobiowy 0- 650
Płyn silikonowy (350 x 10- m2/s) 0- 15
Składniki zmieszano ze sobą, przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Przykłady n-V. Kapsułki żelatynowe sporządzono z użyciem jako substancji czynnej chlorowodorku raloxifene postąpiwszy jak w przykładzie I, z użyciem następujących składników:
II. Twarda kapsułka żelatynowa
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
1 2
Chlorowodorek raloxifene 1
Skrobia, NF 112
177 348 cd. tabeli
1 2
Sypki proszek skrobiowy 225,3
Płyn silikonowy (350 x 10- m2/s) 1,7
III. Twarda kapsułka żelatynowa
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Chlorowodorek raloxifene 5
Skrobia, NF 108
Sypki proszek skrobiowy 255,3
Płyn silikonowy (350 x 10- m2/s) 1,7
IV. Twarda kapsułka żelatynowa
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Chlorowodorek raloxifene 10
Skrobia, NF 103
Sypki proszek skrobiowy 255,3
Płyn silikonowy (350 x 10- m2/s) 1,7
V. Twarrda kapsułka żelatynowa
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Chlorowodorek raloxifene 50
Skrobia, NF 150
Sypki proszek skrobiowy 397
Płyn silikonowy (350 x 106 m2/s) 1,7
Powyższy skład kapsułek można zmieniać w zależności od potrzeb.
Przykład VI. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 0,1 - 1000
Celuloza mikrokrystaliczna 0- 650
Krzemionka koloidalna 0- 650
Kwas stearynowy 0- 15
Składniki zmieszano ze sobą i sprasowano w tabletki.
Przykład VII. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/tabletkę)
1 2
Substancja czynna 0,1 -1000
Skrobia 45
Celuloza mikrokrystaliczna 35
177 348 cd. tabeli
1 2
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4
Sól sodowa karbolksyinetylocelulozy 4,5
Stearynian magnezu 0,5
Talk 1
Substancję czynną, skrobię i celulozę przepusz.cz.ono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i dokładnie zmieszano. Otrzymany proszek zmieszano z poliwinylopirolidonem i całość przepuszczono przez sito nr 14 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Otrzymany granulat wysuszono w 50 - 60°C i dodano doń stearynian magnezowy uprzednio przepuszczony przez sito nr 60 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki. Po zmieszaniu otrzymaną mieszankę sprasowano w tabletki.
Przykład VIII. Suspensje
Suspensje zawierające po 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w 5 ml preparatu sporządzono z następujących składników:
Składnik Ilość (mg/5 ml)
Substancja czynna 0,1 - 1000 mg
Sól sodowa k^^<^^^^y^^^lloceiułozy 50 mg
Syrop 1,25 mg
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml
Środek smakowo-zapachowy w dowolnej ilości
Barwnik w dowolnej ilości
Oczyszczona woda do 5 ml
Substancję czynną przepuszczono przez sito nr 45 według norm Stanów Zjednoczonych Ameryki i zmieszano z solą sodową karboksymetyloceluloz.y i syropem na gładką pastę. W trakcie mieszania dodano roztwór kwasu benzoesowego środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńczone niewielką ilością wody. Następnie objętość uzupełniono wodą.
Przykład IX. 6-(4-Fluorobenzoiloksy)-2-[4-(4-fluorobenzoiloksy)fenylo]benzo [b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 1).
Chlorowodorek 6-hydrt4^:^s^^^i^-^(4-lr^;d^ro^.ss^yt^r^_ylo)-^ł^(^m^t^(^i[b]tii^i^^;^^^7l.o-4-[2-((piper^-'dyn1-ylo)etoksy]fenylo]metanonu (czyli chlorowodorek raloxifene) (5,1 g, 10 mmoli) przeprowadzono w stan suspensji w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) i dodano 7,1 g (70 mmoli) trietyloaminy oraz około 10 mg 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny. Suspensję ochłodzono na łaźni lodowej i umieszczono ją w atmosferze azotu. W ciągu 20 minut powoli dodano chlorku 4-fluorobenzoilu (4,75 g, 30 mmoli) rozpuszczonego w 20 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano, pozwalając by powoli ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie przesączono ją i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żywicę. Surowy produkt rozpuszczono w niewielkiej objętości chloroformu i oczyszczono drogą chromatografii (HPLC) w kolumnie z żelem krzemionkowym, prowadząc elucję liniowo gradientową. najpierw chloroformem, a ostatecznie mieszaniną chloroform-metanol (19:1 objętościowo). Frakcje, które według chromatogramu cienkowarstwowego (krzemionka, chloroform-metanol, 9:1) zawierały surowy produkt połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano żywicę. Produkt ten poddano krystalizacji z eteru i otrzymano związek nr 1.
Widmo NMR: zgodnie z budową
FDMS: m/e = 717 M+
Analiza elementarna dla C42H33F2NO6S:
Obliczono: C 70,29; H 4,60; N 1,95
177 348
Stwierdzono: C 70,05; H4,60; N 1,89
Masa cząsteczkowa: 717
Przykład X. Chlorowodorek 6-(4-fluoroben/oiioksy)-2-[4-(4-nuorobenzoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanonu (związek nr 2).
Związek 1 (5,15 g, 7,18 mmola) rozpuszczono w 25 ml THF i dodano 150 ml eteru. Przez roztwór przepuszczono pęcherzykami bezwodny gazowy HCl, w wyniku czego powstał żywicowaty osad. Ciecz zdekantowano, a pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu zawierającego niewielką ilość etanolu dla ułatwienia przejścia w roztwór. Produkt odsączono, przemyto eterem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,41 g związku nr 2 w postaci białego proszku.
Widmo NMR: zgodne z budową
Analiza elementarna dla C42H34ClF2NO6S:
Obliczono: C 66,88; H4,54; N 1,86
Stwierdzono: C 66,59; H 4,39; N U60
Masa cząsteczkowa: 753,5.
Przykład XI. 6-(Cyklopropylokarbonytoksy)-2-[4-(cyklopropylokarbonyloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 3).
Tytułowy związek wytworzono zastosowawszy sposoby analogiczne do użytych w przykładzie IX, z tym wyjątkiem, że zastosowano chlorek cyklopropylokarbonylu, a produktu nie poddano krystalizacji. Wydajność = 2,27 g.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 610 M+
Przykład XII. Chlorowodorek 6-(cyklopropylokarbonyloksy)-2-[4-(cyklopropylokabonyloksy)fenylo]benzo [b]tien-3 -ylo- [4- [2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy] fenylo]metanonu (związek nr 4).
Związek nr 4 wytworzono z związku nr 3 zastosowawszy sposób opisany w przykładzie 2.
Przykład XIII. 6-(n-Butanoiloksy)-2-[4-(n-butanoiloksy)fenylojbenzo|b]tien-3-ylo[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 5).
Związek nr 5 wytworzono z użyciem sposobu z przykładu IX, lecz z zastosowaniem chlorku butanoilu jako związku wyjściowego. Otrzymano 4,12 końcowego produktu w postaci oleju.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 614 M+
Przykład XIV. Chlorowodorek 6-(n-butanoiloksy)-2-[4-(n-butanoiloksy)fenylo]bcnzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanonu (związek nr 6).
Związek nr 5 (4,12 g) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i dodawano roztwór HCl w eterze do ustania wydzielania się osadu. Ciecz zdekantowano, a białą, żywicowatą, pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono. Pozostałość wysuszono i otrzymano 1,33 g związku nr 6.
Widmo NMR: zgodne z budową
Analiza elementarna dla C36H4oClNO6S:
Obliczono: C 66,50; H6,20; N2J5
Stwierdzono: C 66,30; H 6,28 ; N 1,98
Masa cząsteczkowa: 650.24
Przykład XV. 6-(2,2-Dimetylopropanoiloksy)-2-[4-(2,2-dimetylopropanoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 7).
Związek nr 7 wytworzono z użyciem sposobu z przykładu IX, lecz z użyciem chlorku 2,2-dimetylopropanoilu.
Przykład XVI. Chlorowodorek 6-(2,2-dimetylopropaloiioksy)-2-[4-(2,2dimetylcpropaloiioksy)fenylo] benzo [b] tien-3 -ylo- [4- [2-(pipervdyn-1 -ylo)etoksy] feny lo] m etanonu (związek nr 8).
Związek nr 8 wytworzono ze związku nr 7 zastosowawszy sposób opisany w przykładzie X.
FDMS: m/e = 641 (M-HCl-1)
Analiza elementarna dla C3gH44ClNO6S:
Obliczono: C 67,29; H 6,54; N 2,07
177 348
Stwierdzono: C 67,02; H6,54; N 1,90
Masa cząsteczkowa: 6^781,^9
Przykład XVII. 6-(3,3-Dimetykobutanoiloksy)-2-[4-(3,3-dimety’lobut.anoiloksy)fenylo] benzo [b]tien-3 -ylo- [4- [2-(piperydyn-1-vlo)etoksy] fenylo]metanon (związek nr 9).
Związek nr 9 wytworzono zastosowawszy sposób z przykładu IX, lecz z użyciem chlorku 3,3-dimetylobutanoilu.
Przykład XVIII. Chlorowodorek 6-(3,3-dimetyk)butanoiioksy)-2-[4-(3,3-dimetylobutanoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]meta-nonu (związek nr 10).
Związek nr 10 wytworzono ze związku nr 9 zastosowawszy sposób opisany w przykładzie X.
FDMS: m/e = 669 (M-HCl-1)
Analiza elementarna dla CąoHąsCINOóS:
Obliczono: C 68,02; H 6,85; N 1,98
Stwierdzono: C 67,52 ; H 6,83; N 2,04
Masa cząsteczkowa: 7(^^,55
Przykład XIX. Chlorowodorek 6-(4-metylobenzoiloksy)-2-[4-(4-metylobenzoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]meta-nonu (związek nr 11).
Związek nr 11 wytworzono z wolnej zasady zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie X.
FDMS: m/e = 710 (M-HCl-1)
Analiza elementarna dla C^HąoClNOćS:
Obliczono: C 70,811 H 5,33; N 1,88
Stwierdzono: C 7I1IO; H 5,33; N 1,94
Masa cząsteczkowa: 746,33
Przykład XX. 6-Benzoiloksy-2-[4-(benzoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2(piperydyn-1-ylk)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 12).
Związek nr 12 wytworzono z odpowiedniego chlorku kwasowego sposobem opisanym w przykładzie IX.
FDMS: m/e = 682 (M+1)
Analiza elementarna dla C42H35NO6S:
Obliczono: C 73,80; H 5,14; N 2,05
Stwierdzono: C 73,27; H 5,22·, N 1,94
Masa cząsteczkowa: 681,8
Przykład XXI. 6-(n-Butoksyoiloksy)-2-[4-(n-butoksyoiloksy)fenylo]benzo[b]tien3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr 13).
Związek nr 13 zastosowawszy sposób anaaogiczny do opisanego w przykładzie IX, z tym wyjątkiem, że zamiast chlorku kwasowego zastosowano chloromrówczan n-butylu. Otrzymano 6,13 g produktu w postaci oleju.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 674 (M+1)
Przykład XXII. Chlorowodorek 6-(n-butoksykarbonyloksy)-2-[4-(n-butoksykar bony łoksy)feny lo]bei^o|Tb] tien-3-ylo-[4- [2-(piperydyn-1 -yl o)et o k sy ] tenylojmetanonu (związek nr 14).
Związek nr 13 przeprowadzono w chlorowodorek zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIV.
Widmo NMR: zgodne z budową
Analiza elementarna dla C3gH44ClNO6S:
Obliczono: C 64,26; H 5,24; N 1,97
Stwierdzono: C 63,97 ; H 6,34; N 1,98
Masa cząsteczkowa: 710,29
I77 348
I7
Przykład XXIII. 6-(Fenyloksykarbonyloksy)-2-[4-(fenyloksykarbonyloksy) fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-i-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr i5).
Związek nr i5 zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XXI, lecz z użyciem odpowiedniego estru acylowego. Otrzymano 3,59 g produktu w postaci brunatnego amorficznego proszku.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 7I3(M+)
Przykład XXIV. Chlorowodorek f)-(fenyloksykarb()nyll)ksy)-2-[4-(fenyloksykarbonylo)ky)fenylo)benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-1-ylo)etoksy]fenylo]metanonu (związek nr i6).
Związek nr i5 przeprowadzono w jego chlorowodorek zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIV.
Widmo NMR: zgodne z budową
Analiza elementarna dla C38H44GNO6S:
Obliczono: C 67,24; H 4,84; N 1,88
Stwierdzono: C 66,941 H4,96; N 1,88
Masa cząsteczkowa: 7^^0277
Przykład XXV. 6-(Naftoiloksy)-2-[4-(I-naftoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4[2-(piperydyn-i-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr i7).
Związek nr i7 zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX z użyciem odpowiedniego halogenku acylu. Otrzymano 3,5 g białego amorficznego proszku.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 78i (M+)
Analiza elementarna dla C50H39NO6S:
Obliczono: C 76,801 H 5,00; N li79
Stwierdzono: C 76,53 1 H5,20; N 1,55
Masa cząsteczkowa: 7 81,94
Przykład XXVI. 6-(Metoksyetanoiloksy)-2-[4-(metoksyetanoiloksy)fenylo]benzo[b]tien-3-ylo-[4-[2-(piperydyn-I-ylo)etoksy]fenylo]metanon (związek nr i8).
Związek nr I8 zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IX z użyciem odpowiedniego halogenku acylu. Otrzymano 3,6i g żywicowatej substancji stałej.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 6i8 (M+i)
Przykład XXVII. Chlorowodorek 6-(metoksyetanoiloksy)-2-[4-(metoksyetanoiloksy)fenylo]benzo [b]tien-3 -ylo- [4- 12-(piperydyn-i -ylo)etoksy] fenylo] meta-nonu (związek nr i9).
Związek nr I9 wytworzono z 3,5 g związku nr I8 zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w przykładzie X. Otrzymano i ,65 g amorficznego białego proszku.
Widmo NMR: zgodne z budową
FDMS: m/e = 6i8 (M+i)
Analiza elementarna dla C34H36NO8S:
Obliczono: C ^^4^^ 1 H 5,55 1 N 2i 14
Stwierdzono: C 62,23 1 H 5,63 1 N2I5
177 348
Wzór 2
Wzór 4
-0C!0)-©>
Wzór 5
Wzór 6
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi, korzystnie do stosowania w leczeniu i profilaktyce osteoporozy, zawierający substancję czynną do inhibitowania ubytku kości u ludzi, i co najmniej jedną faramceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, R i R1 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydroksyl, Ci-Cfc-alkoksyl, Ci-C()-acyloksyl, C1-C6-alkoksy-C2-C6-acyloksyl, R3 - podstawiony aryloksyl, R3 - podstawiony aroiloksyl, R4 - podstawiony karbonyloksyl, atom chloru lub atom bromu, R2 oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynową, piperydynową i heksametylenoiminową, R3 oznacza C1-C3-alkil, C1-C3alkoksyl, atom wodoru lub atom fluorowca, a R4 oznacza Ci-Cg-alkoksyl lub aryloksyl, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól.
  3. 3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.
  4. 4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dostosowany jest do podawania człowiekowi dawki 50 do 200 mg/dzień.
  5. 5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera raloxifene lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól.
  6. 6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że jako związek o wzorze 1 zawiera chlorowodorek raloxifene.
PL93299814A 1992-07-28 1993-07-27 Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi PL177348B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92093392A 1992-07-28 1992-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299814A1 PL299814A1 (en) 1994-02-07
PL177348B1 true PL177348B1 (pl) 1999-10-29

Family

ID=25444642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299814A PL177348B1 (pl) 1992-07-28 1993-07-27 Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi

Country Status (35)

Country Link
US (4) US5393763A (pl)
EP (4) EP1772150A1 (pl)
JP (2) JP2749247B2 (pl)
KR (1) KR0161300B1 (pl)
CN (1) CN1054742C (pl)
AT (2) ATE152351T1 (pl)
AU (1) AU658075B2 (pl)
BG (1) BG61429B1 (pl)
BR (1) BR9303013A (pl)
CA (1) CA2101356C (pl)
CY (2) CY2044B1 (pl)
CZ (1) CZ281913B6 (pl)
DE (3) DE69334132T2 (pl)
DK (2) DK1438957T3 (pl)
ES (2) ES2283939T3 (pl)
GR (1) GR3024171T3 (pl)
HK (1) HK90197A (pl)
HU (1) HU219233B (pl)
IL (1) IL106450A (pl)
LU (1) LU90334I2 (pl)
MX (1) MX9304432A (pl)
MY (1) MY111188A (pl)
NL (1) NL980044I2 (pl)
NO (2) NO303863B1 (pl)
NZ (3) NZ314686A (pl)
PH (1) PH30032A (pl)
PL (1) PL177348B1 (pl)
PT (1) PT1438957E (pl)
RO (1) RO113212B1 (pl)
RU (1) RU2104697C1 (pl)
SA (1) SA93140340B1 (pl)
SG (1) SG45315A1 (pl)
TW (1) TW366342B (pl)
UA (1) UA26213C2 (pl)
ZA (1) ZA935283B (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39050E1 (en) 1994-03-02 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
ATE406909T1 (de) * 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
TW303299B (pl) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
ZA949715B (en) * 1993-12-14 1996-06-06 Lilly Co Eli Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
CA2143263C (en) * 1994-03-02 2002-01-08 Kerry John Hartauer Orally administrable raloxifene formulations
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US6723739B1 (en) 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
NZ272608A (en) * 1994-07-22 2000-05-26 Lilly Co Eli Inhibiting bone loss by administering a bisphosphonate and a second compound selected from various compounds, including 2-phenyl-3-aroylbenzothienes; bisphosphonate combination salts
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
YU55495A (sh) * 1994-08-22 1998-07-10 Eli Lilly And Company Indianapolis Upotreba benzotiofena za dobijanje leka
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5489587A (en) * 1995-01-20 1996-02-06 Eli Lilly And Company Benzofurans used to inhibit bone loss
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US5571808A (en) * 1995-01-31 1996-11-05 Eli Lilly And Company Method for treating smoking-related bone loss
EP0724879A2 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-azoylbenzothiopenes for inhibiting effects of IL-6
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US6479517B1 (en) 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
JPH08253417A (ja) * 1995-02-28 1996-10-01 Eli Lilly & Co 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6391892B1 (en) 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US20040167080A1 (en) * 1995-03-15 2004-08-26 Dodge Jeffrey A. Glucopyranoside benzothiophenes
US5563054A (en) * 1995-03-31 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparation of benzo[B]thiophene glucuronides
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
DE69600709T2 (de) * 1995-06-07 1999-03-18 Lilly Co Eli Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
AU6335496A (en) * 1995-06-26 1997-01-30 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5726186A (en) * 1995-09-08 1998-03-10 Eli Lilly And Company Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5731328A (en) * 1995-10-10 1998-03-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US5670523A (en) * 1996-01-29 1997-09-23 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
ID15917A (id) * 1996-01-29 1997-08-21 Lilly Co Eli Metode untuk menghambat tumor usus besar
AU707675B2 (en) * 1996-01-29 1999-07-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
AU761274B2 (en) * 1996-01-29 2003-05-29 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination preparation that consists of LHRH-analogues and antiestrogens for treating gynecological disorders
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120263A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
PT910369E (pt) * 1996-03-26 2010-06-04 Lilly Co Eli Benzotiofenos, formulações que os contêm, e métodos
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
US5811437A (en) * 1996-05-21 1998-09-22 Eli Lilly And Company Methods of increasing nitric oxide synthesis
JP2000514048A (ja) * 1996-06-20 2000-10-24 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 薬理学的活性調製物を提供するための化合物および方法ならびにそれらの使用
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
US5980938A (en) * 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
YU10599A (sh) * 1996-08-28 2001-07-10 Eli Lilly And Company Amorfni benzotiofeni, postupak dobijanja istih i njihova farmaceutska formulacija
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
GB9624800D0 (en) * 1996-11-29 1997-01-15 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6780609B1 (en) 1998-10-23 2004-08-24 Genome Therapeutics Corporation High bone mass gene of 1.1q13.3
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
SI1076558T1 (en) * 1998-05-15 2003-10-31 Wyeth 2-phenyl-1-(-(2-aminoethoxy)-benzyl -indole in combination with estrogens
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
SK18792000A3 (sk) 1998-06-16 2001-07-10 Eli Lilly And Company Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
US6353003B1 (en) * 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6087378A (en) * 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000066612A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Strakan Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
TR200403328T2 (tr) 1999-07-06 2005-03-21 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları.
US6326365B1 (en) 1999-07-20 2001-12-04 Apollo Biopharmaceutics, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
US6339078B1 (en) 1999-07-20 2002-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods of prevention and treatment of ischemic damage
EP1605924B1 (en) * 1999-08-31 2008-11-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
KR100334073B1 (ko) * 1999-10-19 2002-04-26 김순택 음극선관용 전자총
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7056931B2 (en) * 2001-05-22 2006-06-06 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
CZ2004118A3 (cs) 2001-07-31 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kit a způsoby zahrnující kombinaci činidla estrogenový agonist/antagonist, estrogenu a progestinu
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US8697029B2 (en) 2002-04-18 2014-04-15 The Regents Of The University Of Michigan Modulated physical and chemical sensors
US20040058458A1 (en) * 2002-04-18 2004-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Modulated chemical sensors
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
EP1826205A1 (en) * 2002-09-30 2007-08-29 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
MXPA06003122A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y procedimientos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y un agonista/antagonista de estrogenos.
US20070191319A1 (en) * 2003-12-17 2007-08-16 Pfizer Inc. Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
EP2098223A1 (en) * 2004-11-10 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
ATE365546T1 (de) * 2004-11-10 2007-07-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
JP4761112B2 (ja) * 2005-02-16 2011-08-31 公益財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物
CN100396667C (zh) * 2006-02-20 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物
US9068977B2 (en) * 2007-03-09 2015-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Non-linear rotation rates of remotely driven particles and uses thereof
EP2826475B1 (en) 2007-10-16 2019-03-20 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for treating diabetes in hypogonadal men
US20090104206A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Mark Zamoyski Bone microenvironment modulated migraine treatments
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
WO2009080364A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Synthon B.V. Raloxifene composition
US20110159084A1 (en) * 2008-04-02 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Raloxifene pharmaceutical formulations
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2012027747A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 The Regents Of The University Of Michigan Asynchronous magnetic bead rotation sensing systems and methods
US9816993B2 (en) 2011-04-11 2017-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Magnetically induced microspinning for super-detection and super-characterization of biomarkers and live cells
US9289467B2 (en) * 2011-08-10 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating bone conditions
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
MX2014007198A (es) 2011-12-16 2014-10-13 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos.
US20150031656A1 (en) 2012-02-29 2015-01-29 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
US9797817B2 (en) 2012-05-03 2017-10-24 The Regents Of The University Of Michigan Multi-mode separation for target detection
IN2013MU00665A (pl) 2013-03-05 2015-07-03 Cipla Ltd
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9983110B2 (en) 2013-11-04 2018-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Asynchronous magnetic bead rotation (AMBR) microviscometer for analysis of analytes
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
KR20180071274A (ko) 2015-10-01 2018-06-27 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
PT3386500T (pt) 2015-12-09 2023-01-06 Univ Illinois Supressores seletivos do recetor de estrogénio à base de benzotiofeno
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2018005860A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
WO2018129387A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
JP2020507566A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
EP3589749A4 (en) * 2017-03-03 2020-12-30 The University of Newcastle TISSUE AGING MARKERS AND ASSOCIATED USES
BR112019027967A2 (pt) 2017-06-29 2020-07-14 G1 Therapeutics, Inc. forma b cristalina isolada, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio, método de um composto ou composição, e, processo para produzir forma b cristalina.
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4185108A (en) * 1977-05-10 1980-01-22 Westwood Pharmaceuticals Inc. Antiosteoporotic agents
GB2097788B (en) 1981-04-03 1985-04-24 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
IL65379A0 (en) 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
EP0068563A3 (en) * 1981-06-23 1983-06-15 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4970237A (en) * 1987-03-20 1990-11-13 Yale University Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5208031A (en) 1989-06-06 1993-05-04 Kelly Patrick D Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent
US5011853A (en) 1989-08-25 1991-04-30 Washington University Compounds for treatment of cholinergic neurotoxins
US5118667A (en) * 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
ZA944377B (en) 1993-06-24 1995-12-20 Lilly Co Eli Hypoglycemic agents
TW303299B (pl) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
US5461065A (en) 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5457116A (en) 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
ZA949715B (en) 1993-12-14 1996-06-06 Lilly Co Eli Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof
US5462949A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5591753A (en) 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5811120A (en) 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5629425A (en) 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6087378A (en) 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39050E1 (en) 1994-03-02 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
ES2283939T3 (es) 2007-11-01
AU658075B2 (en) 1995-03-30
KR0161300B1 (ko) 1998-12-01
HK90197A (en) 1997-08-01
ATE359074T1 (de) 2007-05-15
LU90334I2 (fr) 1999-02-23
RO113212B1 (ro) 1998-05-29
DE19975012I2 (de) 2003-05-22
IL106450A0 (en) 1993-11-15
JP2749247B2 (ja) 1998-05-13
NZ314686A (en) 2000-07-28
CZ149893A3 (en) 1994-04-13
EP1438957A1 (en) 2004-07-21
HU9302163D0 (en) 1993-10-28
CN1088205A (zh) 1994-06-22
CZ281913B6 (cs) 1997-03-12
SG45315A1 (en) 1998-01-16
ZA935283B (en) 1995-01-23
NL980044I2 (nl) 1999-06-01
US5393763A (en) 1995-02-28
JPH06199665A (ja) 1994-07-19
NZ248210A (en) 1997-06-24
CA2101356C (en) 1998-11-17
DE69310288T2 (de) 1997-09-11
CY2044B1 (en) 1998-04-30
PH30032A (en) 1996-11-08
PT1438957E (pt) 2007-06-22
DE69334132D1 (de) 2007-05-24
US5457117A (en) 1995-10-10
DK1438957T3 (da) 2007-07-30
EP1772150A1 (en) 2007-04-11
TW366342B (en) 1999-08-11
BR9303013A (pt) 1994-02-16
CY2599B2 (en) 2010-03-03
MX9304432A (es) 1994-05-31
HUT65707A (en) 1994-07-28
NZ504611A (en) 2005-07-29
EP0584952B1 (en) 1997-05-02
RU2104697C1 (ru) 1998-02-20
NO1999006I1 (no) 1999-04-14
CA2101356A1 (en) 1994-01-29
NO303863B1 (no) 1998-09-14
EP0584952A1 (en) 1994-03-02
NO932650L (no) 1994-01-31
PL299814A1 (en) 1994-02-07
NL980044I1 (nl) 1999-03-01
JPH10114656A (ja) 1998-05-06
DE69334132T2 (de) 2007-12-20
US20030212058A1 (en) 2003-11-13
JP3162662B2 (ja) 2001-05-08
AU658075C (en) 1994-02-03
GR3024171T3 (en) 1997-10-31
US5534527A (en) 1996-07-09
EP1438957B1 (en) 2007-04-11
CN1054742C (zh) 2000-07-26
US6906086B2 (en) 2005-06-14
UA26213C2 (uk) 1999-07-19
DE69310288D1 (de) 1997-06-05
BG61429B1 (bg) 1997-08-29
DK0584952T3 (da) 1997-10-13
NO932650D0 (no) 1993-07-22
EP0781555A1 (en) 1997-07-02
SA93140340B1 (ar) 2004-08-28
AU4422193A (en) 1994-02-03
HU219233B (en) 2001-03-28
KR940005270A (ko) 1994-03-21
BG97982A (bg) 1994-04-29
ES2102602T3 (es) 1997-08-01
IL106450A (en) 1999-12-31
MY111188A (en) 1999-09-30
ATE152351T1 (de) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177348B1 (pl) Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi
RU2150275C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
RU2123335C1 (ru) Средство для снижения содержания холестерина в крови, фармацевтическая композиция
JPH07258080A (ja) 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物
JPH07188014A (ja) 子宮内膜症を抑制する方法
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
HUT72446A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting bone loss containing benzotiophene-derivatives
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215857A (ja) 性的早熟の抑制法
USRE39049E1 (en) Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
JPH101479A (ja) 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
US20060106010A1 (en) Methods for inhibiting bone loss