ES2283939T3 - Raloxifeno para el tratamiento de osteoporosis posmenopausica. - Google Patents
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Abstract
El uso de raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en una mujer posmenopáusica estando dicho medicamento en forma de un comprimido o cápsula.
Description
Raloxifeno para el tratamiento de osteoporosis
posmenopáusica.
Esta invención se refiere al uso de raloxifeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis
posmenopáusica en una mujer posmenopáusica, estando dicho
medicamento en forma de un comprimido o cápsula.
La osteoporosis es una enfermedad debilitante
principal cuya característica prominente es la pérdida de masa ósea
(densidad disminuida y agrandamiento de los espacios óseos) sin una
reducción en el volumen óseo, produciendo porosidad y
fragilidad.
El mecanismo de la pérdida ósea no está bien
comprendido, pero a efectos prácticos, el trastorno surge de un
desequilibrio en la formación de nuevo hueso sano y la resorción del
hueso antiguo, desviado hacia una pérdida neta de tejido óseo. Esta
pérdida ósea incluye una disminución tanto en el contenido mineral
como en los componentes proteicos de matriz del hueso, y conduce a
un índice de fracturas aumentado de, predominantemente, el hueso
femoral y huesos del antebrazo y las vértebras. Estas fracturas, a
su vez, conducen a un aumento general de la morbilidad, una pérdida
marcada de la estatura y movilidad, y, en muchos casos, un aumento
en la mortalidad como resultado de las complicaciones.
Uno de los tipos más comunes de osteoporosis se
encuentra en las mujeres posmenopáusicas que afecta como estimación
a unos 20 a 25 millones de mujeres solo en los Estados Unidos. Una
característica significativa de la osteoporosis posmenopáusica es
la pérdida grande y rápida de masa ósea debido a la producción de
estrógenos por los ovarios. De hecho, los datos apoyan claramente
la capacidad de los estrógenos para limitar el progreso de la
pérdida ósea osteoporótica, y el reemplazo de estrógenos es un
tratamiento reconocido para la osteoporosis posmenopáusica en los
Estados Unidos y muchos otros países. Sin embargo, aunque los
estrógenos tienen efectos beneficiosos sobre el hueso, dados
incluso a niveles muy bajos, la terapia con estrógenos a largo plazo
se ha implicado en una diversidad de trastornos, incluyendo un
aumento en el riesgo de cáncer uterino y de mama, lo que causa que
muchas mujeres eviten este tratamiento. Recientemente los regímenes
terapéuticos sugeridos, que buscan disminuir el riesgo de cáncer,
tales como administrando combinaciones de progestógenos y
estrógenos, causan que el paciente experimente una hemorragia de
retirada regular, que es inaceptable para las mujeres más ancianas.
Las cuestiones sobre los efectos indeseables significativos
asociados con la terapia de estrógenos, y la capacidad limitada de
los estrógenos de invertir la pérdida ósea existente, apoyan la
necesidad de desarrollar una terapia alternativa para la pérdida
ósea que genere los efectos deseados sobre el hueso pero que no
cause los efectos indeseables.
Los intentos por cumplir esta necesidad por el
uso de compuestos habitualmente conocidos como antiestrógenos, que
interaccionan con el receptor de estrógenos, ha tenido éxito
limitado, quizá debido al hecho de que estos compuestos
generalmente presentan un efecto agonista/antagonista mixto. Es
decir, aunque estos compuestos pueden antagonizar la interacción de
los estrógenos con el receptor, los propios compuestos pueden causar
respuestas estrogénicas en los tejidos que tienen receptores de
estrógenos. Por lo tanto, algunos antiestrógenos están sometidos a
los mismos efectos adversos asociados con la terapia de
estrógenos.
La presente invención se refiere a la inhibición
de la pérdida de hueso sin los efectos adversos asociados de la
terapia de estrógenos, y por tanto la invención proporciona un
tratamiento eficaz y aceptable para la osteoporosis.
C. David Jones y Tulio Suarez desarrollaron
primero un grupo de compuestos de
2-fenil-3-aroilbenzotiofeno
incluyendo genéricamente el componente activo en las formulaciones
y uso de esta invención como agentes anti-fertilidad
(véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.133.814, expedida el 9 de
enero de 1979). Se descubrió que ciertos compuestos del grupo eran
útiles para suprimir el crecimiento de tumores de mama.
Después Jones descubrió un grupo de compuestos
relacionados como útiles para la terapia con antiestrógenos y
antiandrógenos, especialmente en el tratamiento de tumores de mama y
próstata (véase la Patente de Estados Unidos 4.418.068, expedida el
29 de noviembre de 1983). Uno de estos compuestos era el raloxifeno
(antiguamente
keoxifeno).
keoxifeno).
Esta invención proporciona el uso de raloxifeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis
posmenopáusica en una mujer posmenopáusica, estando dicho
medicamento en forma de un comprimido o cápsula. El raloxifeno es un
compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 0, R y R^{1} son
hidroxilo, y R^{2} es un anillo piperidino. Cuando se administra
para terapia, el raloxifeno está preferiblemente en forma salina,
más preferiblemente en forma de la sal
clorhidrato.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que el raloxifeno y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo son útiles en el tratamiento de la
osteoporosis. El raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables
del mismo inhiben la pérdida de hueso provocada por la carencia de
estrógenos endógenos tal como sucede en mujeres después del cese de
la menstruación debido a procesos naturales, quirúrgicos, u otros
procesos.
El raloxifeno y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo son compuestos no esteroides que muestran
elevada afinidad por receptores de estrógenos convencionales en
tejidos diana sexuales principales. Sin embargo, provocan
respuestas estrogénicas mínimas en esos tejidos, y realmente sirven
como antagonistas potentes de los estrógenos naturales tales como
el estradiol. El raloxifeno y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo son capaces de antagonizar las responses estrogénicas
clásicas en tejidos diana sexuales principales sin reducir
significativamente la densidad ósea cuando se dan a animales
intactos o tratados con estrógenos, y evitan la pérdida ósea en
animales deficientes en estrógenos. Esta dicotomía indica acciones
agonistas/antagonistas selectivas sobre células diana específicas
que parecerían ser elevadamente deseables en el tratamiento del
síndrome menopáusico. Por consiguiente, el beneficio real del
presente descubrimiento es que el raloxifeno y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo inhiben la pérdida de hueso
pero no provocan respuestas estrogénicas significativas en tejidos
diana sexuales principales. Por tanto, la presente invención se
refiere a un tratamiento que no afecta significativamente a los
tejidos diana sexuales principales. Esta combinación de
características permite el tratamiento a largo plazo de la
enfermedad crónica con un riesgo disminuido de desarrollar efectos
indeseables de la terapia de reemplazo de estrógenos habitual.
La acción biológica del raloxifeno o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo es compleja y puede no estar
relacionada con la presencia detectable del compuesto precursor en
la sangre. Después de la administración oral de raloxifeno
(administrado en forma de la sal clorhidrato), a sujetos humanos en
la clínica, el compuesto precursor no se detectó en el suero de
esos sujetos. Se determinó que después de la administración oral, el
compuesto se conjugaba extensivamente en la forma glucuronidada y
se eliminaba rápidamente del torrente sanguíneo. Aunque no se
midieron criterios de valoración biológicos en los destinatarios
humanos, existía la cuestión de que el compuesto no estaba
biodisponible.
Se emprendieron experimentos para abordar la
cuestión de la biodisponibilidad en animales de laboratorio en los
que podía evaluarse la actividad biológica. Los estudios en animales
indicaron que el raloxifeno tenía su máxima actividad de inhibición
tanto de la captación uterina de estradiol tritiado como de la
respuesta uterotrófica normal al estradiol incluso en condiciones
en las que el raloxifeno se conjugaba extensivamente en el plasma
de los animales. Además, el conjugado, aislado de la orina de
sujetos humanos tratados con raloxifeno, presentaba actividad
antiestrogénica/antiuterotrófica significativa cuando se
administraba por vía intravenosa a ratas, e inhibía la interacción
del estradiol tritiado con el receptor de estrógenos uterino de la
rata de un modo similar al compuesto precursor. Estos estudios
sugirieron que el compuesto conjugado puede haberse convertido en
la forma precursora en el sitio de acción, supuestamente por la
acción de la \beta-glucuronidasa. Dicha
conversión puede contribuir a la actividad del compuesto. La
\beta-glucuronidasa es bastante ubicua y se cree
que es activa en el proceso de resorción del remodelado óseo, y
supuestamente estaría disponible para convertir el compuesto
conjugado en la forma precursora si fuera necesario para la
actividad. Por lo tanto, la conjugación del raloxifeno no se
considera necesariamente perniciosa para su biodisponibilidad como
un inhibidor de la pérdida ósea.
Por tanto, el tratamiento que puede realizarse
usando esta invención se practica administrando a un ser humano que
necesita inhibición de la pérdida ósea, una dosis de raloxifeno o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
inhibir la pérdida ósea. Un beneficio particular de este uso es que
evita los efectos secundarios estrogénicos potencialmente dañinos e
inaceptables. La inhibición de pérdida ósea contemplada por el
presente uso incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico
médico, según sea apropiado.
\newpage
El uso también incluye la administración de un
medicamento proporcionado por el uso de acuerdo con la invención
dado en combinación con estrógenos. El término estrógeno como se usa
en este documento se refiere a cualquier compuesto que se aproxima
al espectro de actividades de la molécula de acción natural que se
cree habitualmente que es 17\beta-estradiol. Los
ejemplos de dichos compuestos incluyen estriol, estrona, etinil
estradiol, Premarin (una preparación comercial de estrógenos
conjugados aislados de fuentes naturales - Ayerst), y similares. De
nuevo, debido a las propiedades agonistas/antagonistas selectivas
del raloxifeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, esta
combinación proporciona los beneficios completos de la terapia de
estrógenos sin los efectos adversos concomitantes asociados con
terapia de estrógenos sola.
El raloxifeno y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo usadas en la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos establecidos, tales como
los detallados en la Patente de Estados Unidos Nº 4.133.814 y la
Patente de Estados Unidos Nº 4.418.068. En general, el procedimiento
comienza con un benzo[b]tiofeno que tiene un grupo
6-hidroxilo y un grupo
2-(4-hidroxifenilo). El compuesto de partida se
protege, se alquila, y se desprotege para formar raloxifeno. Un
ejemplo de la preparación de raloxifeno se proporciona en la Patente
de Estados Unidos Nº 4.418.068.
El raloxifeno forma sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables con una amplia diversidad de ácidos
orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente
aceptables que a menudo se usan en química farmacéutica. Dichas
sales también son parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos
típicos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico,
hipofosfórico y similares. También pueden usarse sales derivadas de
ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos
alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos
hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente
aceptables por tanto incluyen sales acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,4-dioato, caprato,
caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato,
glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato,
hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato,
isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato,
succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito,
bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato,
p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato, y
similares.
Además, el raloxifeno o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden formar solvatos con agua o
disolventes orgánicos tales como etanol. Estos solvatos también se
contemplan para su uso en esta invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables típicamente se forman haciendo reaccionar el raloxifeno
con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos
generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal como éter
dietílico o benceno. La sal normalmente precipita de la solución en
aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse por filtración
o el disolvente puede retirarse por extracción mediante medios
convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables
generalmente tienen características de solubilidad potenciada en
comparación con el compuesto del que se obtienen, y por tanto a
menudo son más susceptibles para la formulación como líquidos o
emulsiones.
La presente invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas para inhibir la pérdida ósea, que
comprenden raloxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, más uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las
formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por procedimientos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden
formularse con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes, y
formarse en comprimidos o cápsulas. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes, y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones
incluyen los siguientes: cargas y diluyentes tales como almidón,
azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes
tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa,
alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes
tales como glicerol; agentes disgregantes tales como
agar-agar, carbonato cálcico, y bicarbonato sódico;
agentes para retardar la disolución tales como parafina;
aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico,
monoestearato de glicerol; vehículos de adsorción tales como caolín
y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y
magnesio, y polietilglicoles
sólidos.
sólidos.
Además, el raloxifeno o sales farmacéuticamente
aceptables son muy adecuados para su formulación como formas de
dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones
pueden constituirse de tal manera que liberen el ingrediente activo
sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto
intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los
revestimientos, envueltas, y matrices protectoras pueden prepararse,
por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de raloxifeno o sal
farmacéuticamente aceptable necesaria para tratar o inhibir la
pérdida ósea de acuerdo con esta invención dependerá de la gravedad
de la enfermedad, su vía de administración, y factores relacionados
que decidirá el médico que atiende. Generalmente, las dosis
aceptadas y eficaces serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1000 mg del compuesto, típicamente de aproximadamente 50 a
aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 50
a aproximadamente 200 mg. Dichas dosificaciones se administrarán a
un sujeto que necesita tratamiento, de una vez a aproximadamente
tres veces cada día, o más a menudo según sea necesario, para
inhibir de forma eficaz el proceso de pérdida ósea.
Habitualmente se prefiere administrar raloxifeno
en forma de una sal de adición de ácidos, como es habitual en la
administración de compuestos farmacéuticos que llevan un grupo
básico tal como el anillo piperidino. También es ventajoso
administra dicho compuesto por vía oral a una mujer posmenopáusica
que muestra evidencias de pérdida ósea por análisis de rayos X.
Para dichos propósitos están disponibles las siguientes formas de
dosificación oral.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina duras se preparan
usando lo siguiente:
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través
de un tamiz U.S. de malla Nº 45, y se cargan en cápsulas de
gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de formulaciones de cápsula
específicas que contienen raloxifeno que se han preparado incluyen
los mostrados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Formulación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Las formulaciones específicas anteriores pueden
cambiarse conforme a las variaciones razonables proporcionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación de comprimido se prepara usando
los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos.
\newpage
Como alternativa, los comprimidos que contienen
cada uno 0,1-1000 mg de ingrediente activo se
preparan del siguiente modo:
Formulación
7
El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa
se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla Nº 14. Los gránulos producidos de este modo se secan a
50°-60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 18. El
carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio, y el talco,
previamente pasado a través de un tamiz U.S. Nº 60, después se
añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en
una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
los procedimientos y formulaciones de esta invención.
Ejemplo
1
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se usó un modelo de osteoporosis posmenopáusica en el que se
determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre la
densidad del fémur.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembra de
setenta y cinco días de edad (intervalo de peso de 225 a 275 g) de
Charles River Laboratories (Portage, Ml). Se alojaron en grupos de 3
y tuvieron acceso ad libitum al alimento (contenido de
calcio de aproximadamente el 1%) y agua. La temperatura ambiente se
mantuvo a 22,2° \pm 1,7°C con una humedad relativa mínima del
40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12 horas de luz y 12
horas de oscuridad.
Una semana después de la llegada, las ratas
experimentaron ovariectomía bilateral con anestesia (44 mg/kg de
ketamina y 5 mg/kg de xilazina (Butler, Indianapolis, IN)
administrados por vía intramuscular). Se inició el tratamiento con
vehículo, estrógenos, o un compuesto de fórmula I en el día de la
cirugía después de recuperarse de la anestesia. La dosificación
oral fue por sonda en 0,5 ml de carboximetilcelulosa (CMC) al 1%. Se
determinó el peso corporal en el momento de la cirugía y
semanalmente después de ello y se ajustó la dosificación con
cambios en el peso corporal. Las ratas ovariectomizadas (ovex)
tratadas con vehículo o estrógenos y las ratas no ovariectomizadas
(intactas) se evaluaron en paralelo con cada grupo experimental para
servir como controles negativos y positivos.
Las ratas se trataron diariamente durante 35
días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron por
decapitación en el día 36. El periodo de tiempo de 35 días fue
suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad ósea,
medida como se ha descrito en este documento. En el momento del
sacrificio, se retiraron los úteros, se diseccionaron del tejido
extraño, y se expulsaron los contenidos fluidos antes de la
determinación del peso en húmedo para confirmar la deficiencia de
estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino
se redujo de forma rutinaria aproximadamente un 75% en respuesta a
la ovariectomía. Después los úteros se colocaron en formalina
tamponada neutra al 10% para permitir el análisis histológico
posterior.
Se escindieron lo fémures derechos y se
exploraron en la metáfisis distal 1 mm desde el surco patelar con
absorciometría de un único fotón. Los resultados de las mediciones
del densitómetro representan un cálculo de la densidad ósea como
una función del contenido mineral óseo y la anchura ósea.
Los resultados de tratamientos de control de
cinco experimentos diferentes se acumulan en la Tabla 2. En resumen,
la ovariectomía de las ratas causó una reducción en la densidad del
fémur de aproximadamente un 25% en comparación con controles
tratados con vehículo intactos. Los estrógenos, administrados en la
forma oralmente activa de etinil estradiol (EE_{2}), evitaba esta
pérdida de hueso de un modo dependiente de la dosis, pero también
ejercía una acción estimuladora sobre el útero provocando que los
pesos uterinos se aproximaran al de una rata intacta cuando se
administraba a 100 \mug/kg. Los resultados se presentan como la
media de mediciones de treinta ratas \pm el error típico de la
media.
En estos estudios el raloxifeno, administrado en
forma del clorhidrato, también evitó la pérdida ósea de un modo
dependiente de la dosis; sin embargo, se presentó solamente un
aumento mínimo del peso uterino sobre los controles
ovariectomizados en estos animales. Se combinan los resultados de
cinco ensayos usando raloxifeno en la Tabla 3. Por consiguiente,
cada punto refleja las respuestas de treinta ratas y representa una
curva de respuesta a dosis típica para el raloxifeno en este
modelo. Los resultados se presentan como la media \pm el error
típico de la media.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
2
El raloxifeno, en forma del clorhidrato, se
administró solo o en combinación con etinil estradiol. Las ratas
tratadas con raloxifeno solo, tenían pesos uterinos que eran
ligeramente superiores que los de controles ovariectomizados y
mucho menores que los de ratas tratadas con etinil estradiol, que se
aproximaban a los de los controles intactos. A la inversa, el
tratamiento con raloxifeno redujo significativamente la pérdida ósea
en ratas ovariectomizadas, y cuando se dio en combinación con
etinil estradiol no redujo de forma apreciable el efecto protector
de los estrógenos sobre la densidad ósea. Los resultados se
muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La capacidad del raloxifeno de inhibir la
pérdida ósea se comparó a la del tamoxifeno (SIGMA, St. Louis, Mo).
El tamoxifeno, un antiestrógeno bien conocido actualmente usado en
el tratamiento de ciertos cánceres, ha demostrado inhibir la
pérdida ósea (véase, por ejemplo, Love, R., y col. 1992 "Effects
of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with
breast cancer", N Eng J Med 326: 852; Turner, R., y col. 1988
"Tamoxifen inhibits osteoclast-mediated resorption
of trabecular bone in ovarian hormone-deficient
rats", Endo 122: 1146). Se administró un intervalo relativamente
estrecho de dosis de raloxifeno y tamoxifeno por vía oral a ratas
ovariectomizadas como en el ejemplo previo. Aunque estos dos agentes
presentaron la capacidad de prevenir la reducción de la densidad
del fémur provocando solamente una actividad uterotrófica moderada,
como se identifica por la ganancia en el peso uterino (Tabla 5), una
comparación de varios parámetros histológicos demostró una marcada
diferencia entre las ratas tratadas con estos agentes (Tabla 6).
Aumentos en la altura epitelial son un signo de
estrogenicidad de los agentes terapéuticos y pueden estar asociados
con una incidencia aumentada de cáncer uterino. Cuando se administró
raloxifeno como se ha descrito en el Ejemplo 1, solamente a una
dosis, hubo algún aumento estadísticamente medible en la altura
epitelial sobre los controles ovariectomizados. Esto se oponía a
los resultados observados con tamoxifeno y estrógenos. A todas las
dosis dadas, el tamoxifeno aumentó la altura epitelial igual a la de
una rata intacta, aproximadamente un aumento de seis veces sobre la
respuesta observada con raloxifeno. El tratamiento con estradiol
aumentó la altura epitelial a un grosor mayor que el de ratas
intactas.
La estrogenicidad también se ensayó evaluando la
respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en la capa
estromal del útero (Tabla 6). El raloxifeno no causó ningún aumento
en la cantidad de eosinófilos observados en la capa estromal de
ratas ovariectomizadas mientras que el tamoxifeno causó un aumento
significativo en la respuesta. El estradiol, como se esperaba,
causó un gran aumento en la infiltración de eosinófilos.
Se observó poca o ninguna diferencia entre los
efectos del raloxifeno y el tamoxifeno sobre el grosor del estroma
y el miometrio. Ambos agentes causaron un aumento en estas
mediciones que fue mucho menor que el efecto de los estrógenos.
Un valor total de estrogenicidad, que fue un
conjunto de los cuatro parámetros, demostró que el raloxifeno era
significativamente menos estrogénico que el tamoxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
4
El índice de fractura como consecuencia de la
osteoporosis está inversamente correlacionado con la densidad
mineral ósea. Sin embargo, los cambios en la densidad ósea suceden
lentamente, y se miden principalmente solamente tras muchos meses o
años. Es posible, sin embargo, demostrar que el raloxifeno tiene
efectos positivos sobre la densidad mineral ósea y la pérdida ósea
midiendo diversos parámetros bioquímicos de respuesta rápida que
reflejan cambios en el metabolismo esquelético. Para este fin, en un
estudio de ensayo actual del raloxifeno (administrado en forma del
clorhidrato) se incluyeron al menos ciento sesenta pacientes y se
aleatorizaron en cuatro grupos de tratamiento: estrógenos, dos
dosis diferentes de raloxifeno, y placebo. Los pacientes se
trataron diariamente durante ocho semanas.
Se recogió sangre y orina antes, durante, y en
la conclusión del tratamiento. Además, se hizo una evaluación del
epitelio uterino al inicio y a la conclusión del estudio. La
administración de estrógenos y placebo sirve como los controles
positivos y negativos, respectivamente.
Los pacientes son mujeres sanas posmenopáusicas
(de forma quirúrgica o natural), con edad de 45-60
años que normalmente se considerarían candidatas para el reemplazo
de estrógenos en el tratamiento de la osteoporosis. Esto incluye
mujeres con un útero intacto, que han tenido el último periodo
menstrual hace más de seis meses, pero menos de seis años.
Los pacientes que han recibido cualquiera de las
siguientes medicaciones de forma sistémica en el inicio del
estudio, se excluyen del estudio: vitamina D, corticosteroides,
hipolipidémicos, tiazidas, agentes antigota, salicilatos,
fenotiazinas, sulfonatos, tetraciclinas, neomicina, y
antihelmínticos. Los pacientes que han recibido cualquier
tratamiento con estrógenos, progestina, o andrógenos hace menos de
tres meses antes del inicio del estudio; pacientes que han recibido
alguna vez terapia con calcitonina, fluoruro, o bisfosfonato;
pacientes que tienen diabetes mellitus; pacientes que tienen una
historia de cáncer en cualquier momento en los cinco años previos;
pacientes con cualquier hemorragia genital no diagnosticada o
anormal; pacientes con trastornos tromboembólicos activos o
historia de trastornos tromboembólicos; pacientes que tienen la
función hepática o renal alterada; pacientes que tienen una función
tiroidea anormal; pacientes que tienen malos riesgos médicos o
psiquiátricos; o pacientes que consumen un exceso de alcohol o
abusan de las drogas.
\newpage
Los pacientes del grupo de tratamiento con
estrógenos reciben 0,625 mg/día y los dos grupos de raloxifeno
reciben dosificaciones de 200 y 600 mg/día, recibiendo todos los
grupos formulaciones de cápsula oral. Se usa carbonato cálcico,
comprimidos de 648 mg, como suplemento de calcio tomando todos los
pacientes 2 comprimidos cada mañana durante el transcurso del
estudio.
El estudio es un diseño doble ciego. Los
investigadores y los pacientes no conocen el grupo de tratamiento
al que está asignado el paciente.
Un examen inicial de cada paciente incluye la
medición cuantitativa del entrecruzamiento de calcio, creatinina,
hidroxiprolina, y piridinolina en orina. Se miden muestras
sanguíneas para los niveles séricos de osteocalcina, fosfatasa
alcalina específica de hueso, raloxifeno, y metabolitos de
raloxifeno. Las mediciones iniciales también incluyen el examen del
útero incluyendo una biopsia uterina.
Durante visitas posteriores al médico
investigador, se repiten las mediciones de los parámetros anteriores
en respuesta al tratamiento. Los marcadores bioquímicos enumerados
anteriormente que están asociados con la resorción ósea han
demostrado todos inhibirse por la administración de estrógenos en
comparación con un individuo no tratado. También se espera que el
raloxifeno inhiba los marcadores en individuos deficientes en
estrógenos como un indicio de que el raloxifeno es eficaz para
inhibir la pérdida ósea desde el momento en que comienza el
tratamiento.
Estudios a mayor plazo posteriores pueden
incorporar la medición directa de la densidad ósea por el uso de
absorciometría de fotones y la medición de los índices de fractura
asociados con terapia.
Claims (9)
1. El uso de raloxifeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis posmenopáusica en
una mujer posmenopáusica estando dicho medicamento en forma de un
comprimido o cápsula.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que se
emplea clorhidrato de raloxifeno en la fabricación del
medicamento.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 en el que
el medicamento está en forma de un comprimido.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que el medicamento es
para administración oral.
5. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que dicho medicamento
contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de
clorhidrato de raloxifeno.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en el que dicho medicamento es
para administración una vez al día.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 en el que dicho medicamento es
para prevención.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 en el que dicho medicamento es
para tratamiento.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 en el que dicho medicamento no
se administra como parte de una terapia de combinación.
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