SK18792000A3 - Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu - Google Patents

Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu Download PDF

Info

Publication number
SK18792000A3
SK18792000A3 SK1879-2000A SK18792000A SK18792000A3 SK 18792000 A3 SK18792000 A3 SK 18792000A3 SK 18792000 A SK18792000 A SK 18792000A SK 18792000 A3 SK18792000 A3 SK 18792000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
optionally
ache
Prior art date
Application number
SK1879-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Michele Annette Glinn
Steven Marc Paul
Xin Wu
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK18792000A3 publication Critical patent/SK18792000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
    • A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka odborov lekárskej chémie, neurofyziológie a ňeurofarmakológie. Konkrétne sa predložený vynález týka zvyšovania hladiny acetylcholínu podávaním 2-aryl-3-aroylbenzo[b]tiofénov.
Doterajší stav techniky
Cholinergné neuróny predstavujú veľký neurónový systém v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Cholinergné neuróny súvisia najmä s neurotransmiterom acetylcholínom. V centrálnom nervovom systéme pôsobí acetylcholín ako neurotransmiter a môže sa zistiť okrem ďalších miest v hipokampe a frontálnom kortexe.
Predpokladá sa, že hipokampálna oblasť mozgu, obzvlášť tie oblasti, o ktorých je známe, že obsahujú cholinergné neuróny, má funkcie spojené s poznávaním, učením sa a pamäťou. Degeneratívne ochorenia so symptómami ako je strata poznávacích schopností, schopnosti sa učiť a strata pamäti, sa spájajú so stratou cholinergných neurónov. Je napríklad známe, že u pacientov trpiacich na Alzheimerovu chorobu dochádza k zreteľnému poklesu úrovne cholinergných neurónov v hipokampe. Ukazuje sa, že progresívna strata týchto cholinergných neurónov odráža progresívnu stratu pamäťových a poznávacích funkcií týchto pacientov. Predpokladá sa, že jedným z dôvodov poklesu týchto neurónov je strata alebo pokles funkcie neurotransmiteru, acetylcholínu. V štádiu klinických skúšok je niekoľko účinných terapií, zameraných na zvýšenie hladiny acetylcholínu.
Hladina acetylcholínu v neuróne je v základe určená rovnováhou medzi jeho biosyntézou a biodegradáciou. Enzým cholínacetyltransferáza (ChAT) je primárne zodpovedný za syntézu a acetylcholínesteráza (AChE) za jeho degradáciu. Jedna z terapeutických stratégii na zvyšovanie hladiny
565/B ·· ·· • · · • · ·· ···· • · • · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· • · · • · ·· acetylcholínu je založená na blokovaní jeho degradácie inhibíciou AChE, napríklad použitím inhibítorov AChE ako sú salicylát fyzostigmínu, hydrochlorid takrínu, hydrochlorid donepezilu a podobne. I keď jestvujú isté povzbudzujúce výsledky s klinickým používaním inhibítorov AChE, najmä v raných štádiách Alzheimerovej choroby, tieto činidlá majú všeobecne nežiaduce vedľajšie účinky vzhľadom k ich nešpecifickému a systemickému pôsobeniu. V súčasnej dobe bol takrín schválený na liečenie ranej fázy Alzheimerových symptómov (pozri „Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,, (Farmakologický základ terapie), eds. Gilman a kol., Pergamon Press, 8. vyd., kap. 7, 1990 a referencie tam uvedené).
Iná terapeutická stratégia na zvyšovanie hladiny acetylcholínu je založená na regulácii posilňujúcej ChAT v neurónoch. Zistilo sa, že hormón estrogén zvyšuje hladinu acetylcholínu reguláciou posilňujúcou ChAT v hipokampe krýs (pozri „Immunochemical demonstration of increased cholinacetyltransferase concentration in rat preoptic area after estradiol administration,, (Imunochemický dôkaz zvýšenej koncentrácie cholínacetyltransferázy v preoptickej oblasti u krýs po podaní estradiolu), Luine a kol., Brain Res., 191, 273 - 277, 1980, „Estradiol Increases Cholinacetyltransferase Activity in Specific Basal Forebrain Nuclei and Projection Areas of Female Rats„ (Estradiol zvyšuje aktivitu cholínacetyltransferázy v špecifických bazálnych jadrách predného mozgu a projekčných oblastiach u samíc krýs), Luine, V., Exp. Neurology, 89, 484 - 490, 1985, „Ovarian steroid deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function in female Sprague-Dawley rats„ (Ovariálna steroidová deprivácia vedie k reverzibilnej poruche učenia a narušuje cholinergnú funkciu u samíc krýs Sprague - Dawley), Singh, M. a kol., Brain Res., 644, 305 - 312, 1994). Uvažovalo sa preto, a predbežné klinické informácie to potvrdzujú, že post-menopauzálne ženy, ktoré sú liečené hormonálnou nahradzovacou terapiou (estrogén s alebo bez progestinov), môžu byť menej náchylné k Alzheimerovej chorobe alebo by malo u nich dochádzať k úľave existujúcich symptómov.
565/8 ·· ···· ··
Avšak terapia estrogénom má nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré zahrňujú uterotrofné účinky a možný nárast výskytu rakoviny prsníka, opuchy, znova sa objavujúca menštruácia a podobne, ktoré obmedzuje súhlas pacientok. Je tu preto príležitosť na zavedenie nových a zlepšených terapeutických intervencií na zvyšovanie hladiny acetylcholínu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu regulácie podporujúcej cholínacetyltransferázu (ChAT) u cicavcov, ktorý zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
alebo jej farmaceutickej adičnej soli kyseliny alebo solvátu, kde:
R1 a R3 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)-(C^-Cb alkyl),
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl, kde R2 je pripadne N-oxid, a prípadne inhibítora cholínesterázy.
Okrem toho sa predložený vynález týka spôsobu zvyšovania hladiny acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu u cicavcov, zahrňujúceho podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej adičnej soli kyseliny alebo solvátu; a pripadne inhibítora cholínesterázy.
565/B ·· ···· ·· ·· ·· w · ···· · · · ·····** »*»·*··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· *
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu inhibície stavov alebo škodlivých účinkov, spôsobených nedostatkom cholínacetyltransferázy a/alebo acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu u cicavcov, ktorý zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvát; a pripadne inhibitora cholínesterázy.
Okrem toho sa predložený vynález týka farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickú adičnú soľ kyseliny alebo solvát, inhibítor acetylcholínesterázy (AChE); a farmaceutický nosič, riedidlo alebo excipient.
Predložený vynález sa týka objavu, že zvolená skupina 2-aryl-3aroylbenzo[b]tiofénov, t.j. zlúčenín všeobecného vzorca I, je použiteľná na reguláciu podporujúcu ChAT, a preto je použiteľná na zvyšovanie hladiny acetylcholínu v neurónoch, ktoré obsahujú acetylcholín a ChAT.
Výhodné vyhotovenie všetkých spôsobov podľa predloženého vynálezu je také, že cicavec, ktorému sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I, je človek, najmä žena a najvýhodnejšie sa jedná o estrogénovo deficientnú ženu. Muži sa však tiež zahrňujú pod pojem „cicavec,,, a to hlavne muži, ktorí sú testosterónovo deficientní.
Iné výhodné vyhotovenie predloženého vynálezu je také, že stav, spôsobovaný poklesom cholínacetyltransferázy a/alebo acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu je Alzheimerova choroba.
Okrem toho ďalším výhodným vyhotovením všetkých spôsobov podľa predloženého vynálezu je použitie farmaceutickej adičnej soli kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje pyrolidín-1-yl. Výhodnejšie je uvedená soľ hydrochlorid. Táto výhodnejšia zlúčenina sa nazýva hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6hydroxybenzo[b]tién-3-yl][4-[2-(1-pyrolidinyl)etoxy]fenyl]metanónu.
Ešte výhodnejším vyhotovením všetkých spôsobov podľa predloženého vynálezu je použitie farmaceutickej adičnej soli kyseliny zlúčeniny všeobecného
565/B ·· ·· • · ·
• · ···· ·· • · · • · ···· ·· vzorca I, v ktorom R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje piperidín1-yl. Najvýhodnejšia je uvedená soľ hydrochlorid. Táto najvýhodnejšia zlúčenina sa nazýva hydrochlorid [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[b]tién-3yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoxy]fenyl]metanónu alebo hydrochlorid raloxifénu.
Predložený vynález tiež predpokladá prípadné použitie inhibítorov AChE, v súčasnej dobe známych, ako sú salicylát fyzostigmínu, hydrochlorid takrínu, hydrochlorid donepezilu a podobne, rovnako tak ako činidlá, o ktorých sa dodatočne zistí, že ide o inhibítory AChE.
Ako sa tu používa, výraz „účinné množstvo,, znamená množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je schopné regulovať podporu ChAT a/alebo zvyšovať hladinu acetylcholínu v oblasti hipokampu a frontálneho kortexu mozgu a/alebo inhibovať stavy alebo škodlivé účinky spôsobené poklesom cholínacetyltransferázy a/alebo acetylu u cicavcov. Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca I spolu podávaná s inhibítorom AChE, výraz „účinné množstvo,, tiež znamená množstvo takého činidla, ktoré je schopné inhibovať AChE.
Výraz „estrogénovo deficientný,, sa vzťahuje k stavu, či už prirodzene sa vyskytujúcemu alebo klinicky indukovanému, kedy žena nemôže produkovať dostatočné množstvo estrogénových hormónov, potrebné na udržiavanie funkcií, závislých od estrogénov, napríklad menštruáciu, homeostázu kostnej hmoty, neuronálne funkcie, kardiovaskulárne stavy a podobne. Takéto estrogénovo deprivované situácie nastávajú, uvedené ako neobmedzujúci prípad, pri menopauze a chirurgickej alebo chemickej ovariektómii, do toho počítajúc jej funkčný ekvivalent, napríklad medikáciu GnRH agonistu alebo antagonistu, ICI 182780 a podobne.
Výraz „inhibícia,, v kontexte inhibičných stavov alebo škodlivých účinkov, spôsobovaných nedostatkom ChAT a/alebo acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu zahrňuje jeho všeobecne prijímaný význam,
t.j. zabránenie, obmedzenie, zmiernenie, zlepšenie, spomalenie, zastavenie alebo obrátenie postupu alebo závažnosti poklesu ChAT a acetylcholínu a jeho patologické následky, t.j. symptómy vznikajúce z uvedenej udalosti.
565/B ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · «··· Λ ······*· β · ········· υ ··»«·· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ***
Výraz „regulácia podporujúca ChAT„ sa vzťahuje k zvýšeniu enzymatickej aktivity ChAT, t.j. k podpore premeny cholínu na acetylcholin. Táto podpora zahrňuje nárast účinnosti a/alebo rýchlosti reakcie ChAT a cholínu a/alebo zvýšenie množstva ChAT, prítomné v mieste pôsobenia. Toto zvýšené množstvo prítomného enzýmu môže byť spôsobené génovou reguláciou alebo ďalšími syntetickými krokmi pri vytváraní enzýmu a/alebo poklesom deaktivácie a metabolizmu enzýmu.
Všeobecné výrazy, používané pri opise tu uvádzaných zlúčenín, majú svoje bežné významy. Napríklad „Ci-C6 alkyl,, sa vzťahuje k priamemu, rozvetvenému alebo cyklickému alifatickému reťazcu, obsahujúcemu 1 až 6 atómov uhlíka a zahrňuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl a podobne.
Výraz „substituovaný benzoyl,, sa vzťahuje k benzoylovej skupine, ktorá má jeden až päť substituentov, zvolených nezávisle zo súboru, zahrňujúceho skupiny CrC4 alkyl, CrC4 alkoxy, hydroxy, nitro, atóm chlóru, atóm fluóru alebo tri(chlór alebo fluór)metyl.
Výraz „farmaceutický,,, ak sa používa ako prídavné meno, znamená látku v zásade netoxickú a v zásade neškodlivú jej príjemcovi.
Pod výrazom „farmaceutický prípravok,, sa ďalej myslí, že nosič, rozpúšťadlo, excipienty a soľ musia byť zlučiteľné s účinnou zložkou všeobecného prípravku (zlúčenina všeobecného vzorca I).
Výraz „adičná soľ kyseliny,, sa vzťahuje k zlúčeninám všeobecného vzorca I typu solí, pripravených reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou. Príklady farmaceutických adičných solí kyselín sú uvedené napríklad v Berge, S. M., Bighley, L. D. a Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66,1,1977.
Výraz „solvát,, predstavuje agregát, ktorý zahrňuje jednu alebo viacero molekúl látky ako je zlúčenina všeobecného vzorca I spolu s jednou alebo viacerými molekulami farmaceutického rozpúšťadla, ako je voda, etanol a podobne.
565/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R a/alebo R3 predstavujú atóm vodíka alebo metyl, môžu byť pripravené známymi spôsobmi, ako sú spôsoby detailne uvedené v U.S. patentoch č. 4,133,814, 4,418,068 a 5,731,342, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú karboxylové estery (R1 a/alebo R3 sú 0(0)-((^-06-alkyl), benzoyl alebo substituovaný benzoyl), sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a/alebo R3 predstavujú atóm vodíka, spôsobmi opísanými v U.S patente č. 5,393,763, ktorý je tu zahrnutý ako referencia.
Farmaceutické adičné soli kyselín pódia predloženého vynálezu sa typicky vytvoria reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s ekvimolárnym množstvom alebo prebytkom kyseliny. Reaktanty sa zvyčajne kombinujú v spoločnom rozpúšťadle ako je dietyléter, tetrahydrofurán, metanol, etanol, izopropanol, benzén a podobne. Soli normálne vyprecipitujú z roztoku roztok v priebehu približne 1 hodiny až približne desať dni a môžu sa izolovať filtráciou alebo ďalšími bežnými spôsobmi.
Kyseliny bežne používané na vytváranie adičných solí kyselín sú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina šťavelová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne.
Salicylát fyzostigmínu, hydrochlorid takrínu, hydrochlorid donepezilu a ďalšie inhibítory AChE sú komerčne dostupné.
Farmaceutické prípravky sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky, ako je napríklad EP publikovaná patentová prihláška 670162A1, zverejnená 6. septembra 1995 a WO 97/35571, zverejnená 2. októbra 1997, ktoré sú tu obe zahrnuté ako referencie. Zlúčenina všeobecného vzorca I a prípadne inhibítor AChE sa môžu napríklad použiť so spoločnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi a formovať do tabliet, kapsúl a podobne. Zlúčenina všeobecného vzorca I a inhibítor AChE sa môžu pripraviť a podávať spoločne.
565/B ·· ···· ·· ·· ·· • · ···· · · · • · · · · · · ··· · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ···· ·· ·
Zlúčenina všeobecného vzorca I a inhibítor AChE sa môžu tiež podávať oddelene.
Príklady excipientov, riedidiel a nosičov, ktoré sú vhodné na výrobu prípravkov, zahrňujú plnidlá a extendery ako sú škrob, cukry, manitol a kremičité deriváty; väzbové činidlá ako je karboxymetylcelulóza a ostatné celulózové deriváty, algináty, želatína a polyvinylpyrolidón; zmáčadlá ako je glyceroi; dezintegračné činidlá ako je agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidlá na spomalenie rozpúšťania ako je parafín; urýchľovače resorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; povrchovo aktívne činidlá ako je cetylalkohol, glyceroi monostearát; adsorpčné nosiče ako je kaolín a bentonit; a mazadlá ako je mastenec, stearan vápenatý a horečnatý a pevné polyetylglykoly. Konečnými farmaceutickými formami môžu byť pilulky, tablety, prášky, pastilky, sirupy, aerosóly, vrecká, oplátky, elixíry, suspenzie, emulzie, masti, čapíky, sterilné injektovateľné roztoky alebo sterilné balené prášky, v závislosti od typu použitého excipientu.
Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na vytváranie prípravkov s trvalým uvoľňovaním. Prípravky sa môžu tiež prispôsobiť tak, že uvoľňujú účinnú zložku iba alebo výhodne v konkrétnej časti intestinálneho traktu, pripadne v priebehu istej doby. Takéto prípravky zahrňujú povlaky, obaly alebo ochranné matrice, ktoré môžu byť vytvorené z polymerizačných látok alebo voskov.
Konkrétne dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca I, požadované na reguláciu podporujúcu ChAT a prípadne dávkovanie inhibítora AChE, požadovaného na inhibíciu AChE, podľa predloženého vynálezu, závisí od konkrétnych okolností stavov, ktoré sa majú liečiť. Rozhodnutie o faktoroch ako je dávka, spôsob podávania a frekvencia podávania dávok, najvhodnejšie poskytne ošetrujúci lekár. Všeobecne je minimálna účinná dávka na orálne alebo parenterálne podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I približne 1, 5, 10, 15 alebo 20 mg. Typicky je maximálna účinná dávka približne 800, 100, 60, 50 alebo 40 mg. Obzvlášť používané množstvo je 60 mg hydrochloridu raloxifénu (56 mg voľnej bázy) denne orálnym spôsobom podávania. Takéto
565/B ·· ···· ·· ·· ·· _ • · · · · · · · · · • t · · · · · ·*····· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · dávky sa budú podávať pacientovi, ktorý potrebuje uvedené liečenie, raz až trikrát denne alebo častejšie, ako je potrebné na účinnú reguláciu podporujúcu ChAT a/alebo zvýšenie hladiny acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu a/alebo inhibíciu stavov alebo škodlivých účinkov spôsobených nedostatkom cholínacetyltransferázy a/alebo acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravky, ktoré sú uvedené ďalej, sú podané kvôli ilustrácii vynálezu a nemyslia sa ako obmedzujúce. Celkové množstvo účinných zložiek v takýchto prípravkoch predstavuje od 0,1 % do 99,9 % do všeobecného prípravku. Výraz „účinná zložka,, znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickú soľ alebo solvát (výhodne hydrochlorid raloxifénu) a pripadne inhibítor AChE. Ešte výhodnejší prípravok s obsahom zlúčeniny všeobecného vzorca I je hydrochlorid raloxifénu s kryštalickou formou, veľkosťou častíc a zložením ilustrovanými vUS patente č. 5,731,327 a PCT prihláške WO 97/35571 (2. október 1997), ktoré sú tu zahrnuté ako referencie.
Prípravok 1
Želatínové kapsuly
Zložka
Účinná zložka
Škrob N F
Sypký škrobový prášok
Siiikónová kvapalina 350 centistoke
Množstvo (mg/kapsula)
- 600
0-500
0-500
0-15
Zložky sa zmiešajú, preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl.
565/B
Množstvo (mg/tableta)
- 600
10-50
10-20
1-5
Prípravok 2
Tablety
Zložka Účinná zložka Škrob Celulóza, mikrokryštalická Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode) Sodná soľ karboxymetylcelulózy Stearan horečnatý
Mastenec
Účinná zložka, škrob a celulóza sa preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a dôkladne sa premiešajú. Roztok polyvinylpyrolidónu sa zmieša so vzniknutým práškom, ktorý sa potom preosieva cez sito s veľkosťou ôk 14 U.S. mesh. Takto vzniknuté granuly sa sušia pri teplote 50 60 °C a preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 18 U.S. mesh. Sodná soľ karboxymetylcelulózy, stearan horečnatý a mastenec, vopred preosiate cez sito s veľkosťou ôk 60 U.S. mesh, sa pridajú k vyššie uvedeným granulám a dôkladne sa premiešajú. Vzniknutý materiál sa lisuje v tabletovacom stroji kvôli získaniu tabliet.
Prípravok 3
Aerosól
Zložka
Účinná zložka
Etanol
Propelent 22 (chlórdifluórmetán)
Hmotnostné %
0,50
29,50
70,00
Účinná zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti propelentu
22, ochladeného na teplotu -30 °C a prenesie sa do plniaceho zariadenia.
Požadované množstvo sa potom vloží do zásobníka z nerezovej ocele a zriedi sa zvyškom propelentu. K zásobníku sa pridá ventilová jednotka.
56S/B
·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
11 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9999 99 99 9999 9 9 9 9 9 99 9 9 999
Prípravok 4
Suspenzia
Zložka
Účinná zložka
Sodná soľ karboxymetylcelulózy Sirup
Roztok kyseliny benzoovej (0,1 M)
Ochucovadlo
Sladidlo
Purifikovaná voda do objemu
Hmotnosť/objem
100 mg mg
1,25 ml
0,10 ml
q.v.
ml
Suspenzia obsahujúca každá 100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I na 5 ml dávky sa pripraví nasledujúcim spôsobom: účinná zložka sa preosieva cez sito s veľkosťou ôk 45 U.S. mesh a zmieša so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom kvôli vytvoreniu jemnej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, chuťové činidlo a farbivo, zriedené vo vode, sa pridajú a zmes sa dôkladne mieša. Pridá sa dodatočná voda kvôli vytvoreniu požadovaného objemu zmesi.
Nasledujúca ukážka spôsobu podľa predloženého vynálezu sa podáva výhradne ako ilustrácia a nemyslí sa ako akékoľvek obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu.
Štyridsať samíc krýs Sprague-Dawley (hmotnosť v rozmedzí 300 až 325 g, vek šesť mesiacov) sa získali od firmy Harlan.
Zvieratá boli buď obojstranne ovariektomizované (OVX) alebo vystavené Shamovej chirurgickej procedúre a potom po dvoch týždňoch odoslané. Po príjme boli zvieratá umiestnené do kovových zavesených klietok v skupinách po 3 alebo 4 na jednu klietku a mali ad libitum prístup k potrave a vode po dobu jeden týždeň. Teplota okolia sa udržiavala na 22,2 ’C ± 1,7 ’C s minimálnou relatívnou vlhkosťou 40 %. Fotoperióda v miestnosti bola 12 hodín svetla a 12 hodín tmy.
565/B ·· ·· • · · · • · · ·· ···· ·· ···· ·· • · ·· ···· • · ·· ·
Zvieratám sa denne dávkoval podkožnou injekciou alebo orálnou sondou buď hydrochlorid raloxifénu, 3 mg/kg/deň vo vehikule obsahujúcom 10 % cyklodextrinu, benzoát estradiolu v množstve 0,03 alebo 0,3 mg/kg/deň alebo kontrolné vehikulum. Zvieratá sa ošetrovali 3 dni alebo 10 dní. V každom dávkovom režime bolo dvadsať zvierat. V zodpovedajúcu dobu boli zvieratá usmrtené a vykonala sa pitva ich mozgu. Konkrétne časti mozgu boli homogenizované a testované. Homogenizáty z hipokampu a frontálneho kortexu sa spracovali a určenie ChAT aktivity sa vykonalo testom s rádioaktívne označenou látkou kvôli určeniu biosyntézy acetylcholínu. Použitý postup je opísaný v Schoepp a kol., J. Neural Transmiss., 78, 183 - 193, 1989, ktorý je tu zahrnutý ako referencia.
Ako sa očakávalo, u OVX zvierat boli hladiny ChAT znížené o viac ako 50 % (p < 0,001) v porovnaní so sham operovanými kontrolnými zvieratami. Oproti tomu zvieratá, ktoré dostávali hydrochlorid raloxifénu alebo benzoát estradiolu, mali významne (p < 0,05) zvýšenú hladinu ChAT v porovnaní s OVX kontrolnými zvieratami a nevýznamnú odchýlku proti sham kontrolným zvieratám.
Predložený vynález teda poskytuje spôsob liečenia a profylaxie syndrómov, vzťahujúcich sa k strate pamäti, učenia a poznávacích funkcií, ktoré možno často pozorovať u estrogénovo deprivovaných, najmä postmenopauzálnych žien. Príkladom takéhoto syndrómu je senilná demencia Alzheimerovho typu. Priaznivé účinky, ako je pokles straty pamäti, spojené s podávaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu, budú zrejmé pri chronickom podávaní. Napríklad post-menopauzálne ženy, ktoré trpia na Alzheimerovu chorobu, môžu očakávať, že sa prejaví zlepšenie ich ochorenia po 2 -12 mesiacoch podávania hydrochloridu raloxifénu v dávke 60 mg denne orálnou cestou.
Spôsoby podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na profylaktické účely. Napríklad poznávacie a pamäťové funkcie skupiny perí- alebo postmenopauzálnych žien sa môžu hodnotiť štandardnými testami. Po zhodnotení východiskových podmienok sa ženám podáva hydrochlorid raloxifénu v dávke
565/B mg/deň orálnou cestou po dobu 1 - 5 rokov. Po uplynutí tejto doby opätovné zhodnotenie pamäťových a poznávacích funkcii štandardnými testami ukáže pokles straty týchto funkcii v porovnaní s podobným súborom pacientok, ktorým sa rovnakú dobu podávalo placebo.
·· 9999 ·· ·· ··
• · 9 • • • · • ·
9 9 • • • • •
9 9 9 • • • • · •
9 9999 9 9 99 • ·· • • ···· • · ··

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
alebo jej farmaceutickej adičnej soli kyseliny alebo solvátu, kde:
R1 a R3 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)-(Ci-C6 alkyl),
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl, kde R2 predstavuje prípadne N-oxid, a prípadne inhibítora acetylcholínesterázy (AChE), na prípravu lieku na reguláciu podporujúcu cholínacetyltransferázu (ChAT) u cicavcov.
2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
alebo jej farmaceutickej adičnej soli kyseliny alebo solvátu, kde:
31 565/B ·· ···· ··
R1 a R3 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)-(C-|-C6 alkyl),
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho pyrolidín-1-yl, piperidin-1-yl a hexametylénimin-1-yl, kde R2 predstavuje prípadne N-oxid, a prípadne inhibítora acetylcholínesterázy (AChE), na prípravu lieku na zvýšenie hladiny acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu u cicavcov.
3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
alebo jej farmaceutickej adičnej soli kyseliny alebo solvátu, kde:
R1 a R3 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo C(O)-(Ci-C6 alkyl),
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho N-pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl, kde R2 predstavuje prípadne N-oxid, a prípadne inhibítora acetylcholínesterázy (AChE), na prípravu lieku na inhibíciu stavov alebo škodlivých účinkov, spôsobených nedostatkom cholínacetyltransferázy a/alebo acetylcholínu v oblasti frontálneho kortexu a/alebo hipokampu mozgu u cicavcov.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorom cicavcom je žena.
31 565/B ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ♦ · • · · · · ··
5. Použitie podľa nároku 4, v ktorom žena je estrogénovo deficientná.
6. Použitie podľa nároku 5, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je farmaceutická adičná soľ kyseliny, R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje piperidin-1-yl.
7. Použitie podľa nároku 6, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je hydrochloridová soľ.
8. Použitie podľa nároku 5, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je farmaceutická adičná soľ kyseliny, R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje pyrolidin-1-yl.
9. Použitie podľa nároku 8, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je hydrochloridová soľ.
10. Použitie podľa nároku 3, v ktorom cicavec je človek a inhibovaný stav je Alzheimerova choroba.
11. Použitie podľa nároku 10, v ktorom človek je estrogénovo deficientná žena.
12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je farmaceutická adičná soľ kyseliny, R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje piperidín-1 -yl.
13. Použitie podľa nároku 12, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je hydrochloridová soľ.
14. Použitie podľa jedného z nárokov 2 alebo 3, v ktorom inhibítor acetylcholínesterázy (AChE) je zvolený zo súboru, zahrňujúceho salicylát fyzostigmínu, hydrochlorid takrínu a hydrochlorid donepezilu.
15. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I:
31 565/B
·· ···· • · ·· ·· • e • • · • · • · • • • • · • • · • • · • t • • · · • • · • · • • · ···· ·· ·· ···· ·· •
alebo jej farmaceutickú adičnú soľ kyseliny alebo solvát, kde:
R1 a R3 predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka, metyl, benzoyl, substituovaný benzoyl alebo 0(0)-(^-06 alkyl),
R2 je zvolený zo súboru zahrňujúceho N-pyrolidín-1-yl, piperidín-1-yl a hexametylénimín-1-yl, kde R2 predstavuje prípadne N-oxid, inhibítor acetylcholínesterázy (AChE) a farmaceutický nosič, riedidlo alebo excipient.
16. Prípravok podľa nároku 15, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je farmaceutická adičná soľ kyseliny, R1 a R3 predstavujú atóm vodíka a R2 predstavuje piperidín-1-yl.
17. Prípravok podľa nároku 16, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I je hydrochloridová soľ.
* 18. Prípravok podľa nároku 17, v ktorom inhibítor acetylcholínesterázy (AChE) je zvolený zo súboru, zahrňujúceho salicylát fyzostigmínu, hydrochlorid takrinu a hydrochlorid donepezilu.
SK1879-2000A 1998-06-16 1999-06-04 Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu SK18792000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8948998P 1998-06-16 1998-06-16
PCT/US1999/012525 WO1999065489A1 (en) 1998-06-16 1999-06-04 Methods for increasing levels of acetylcholine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18792000A3 true SK18792000A3 (sk) 2001-07-10

Family

ID=22217929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1879-2000A SK18792000A3 (sk) 1998-06-16 1999-06-04 Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6395719B1 (sk)
EP (1) EP0970695A1 (sk)
JP (1) JP2002518329A (sk)
KR (1) KR20010052891A (sk)
CN (1) CN1305377A (sk)
AU (1) AU751158B2 (sk)
BR (1) BR9911220A (sk)
CA (1) CA2335295A1 (sk)
EA (1) EA200100039A1 (sk)
HR (1) HRP20000862A2 (sk)
HU (1) HUP0102506A3 (sk)
IL (1) IL139015A0 (sk)
NO (1) NO20006087D0 (sk)
PL (1) PL344785A1 (sk)
SK (1) SK18792000A3 (sk)
TR (1) TR200003704T2 (sk)
WO (1) WO1999065489A1 (sk)
ZA (1) ZA200005887B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518329A (ja) 1998-06-16 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アセチルコリンレベルを増加させる方法
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
GB0511003D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Univ Cardiff Screening and treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002097B1 (en) 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5554601A (en) 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6489355B2 (en) 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US5552415A (en) 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5389670A (en) 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5462950A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5578613A (en) 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5534526A (en) 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
JPH09507071A (ja) 1993-12-21 1997-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アミロイド原性ペプチドに関連した状態を治療又は予防する方法
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5512296A (en) 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
PE44597A1 (es) 1995-02-28 1997-10-13 Lilly Co Eli Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, composiciones y procedimientos
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
IL120269A0 (en) 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease
NZ333197A (en) 1996-06-07 2001-03-30 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
ZA982877B (en) 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
BR9911217A (pt) 1998-06-16 2001-03-06 Lilly Co Eli Métodos para ampliação dos nìveis de acetilcolina
JP2002518329A (ja) 1998-06-16 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アセチルコリンレベルを増加させる方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010052891A (ko) 2001-06-25
HUP0102506A3 (en) 2003-01-28
EP0970695A1 (en) 2000-01-12
CA2335295A1 (en) 1999-12-23
HRP20000862A2 (en) 2001-10-31
HUP0102506A2 (hu) 2002-01-28
AU4333899A (en) 2000-01-05
BR9911220A (pt) 2001-03-06
ZA200005887B (en) 2002-07-22
AU751158B2 (en) 2002-08-08
NO20006087L (no) 2000-11-30
WO1999065489A1 (en) 1999-12-23
JP2002518329A (ja) 2002-06-25
TR200003704T2 (tr) 2001-06-21
CN1305377A (zh) 2001-07-25
IL139015A0 (en) 2001-11-25
PL344785A1 (en) 2001-11-19
EA200100039A1 (ru) 2001-06-25
US6395719B1 (en) 2002-05-28
NO20006087D0 (no) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177348B1 (pl) Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi
EP0736007A1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6436958B1 (en) Methods of inhibiting autoimmune diseases
WO1995017095A1 (en) Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
MXPA01010904A (es) Utilizacion del saredutant y de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento o la prevencion del conjunto de los trastornos del humor, de los trastornos de adaptacion o de los trastornos mixtos a
SK18792000A3 (sk) Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu
SK18812000A3 (sk) Spôsoby zvyšovania hladín acetylcholínu
US6288108B1 (en) Methods for increasing levels of acetylcholine
US6353003B1 (en) Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US20010041745A1 (en) Methods for increasing levels of acetylcholine
MXPA05001919A (es) Sales de pamoato de piperidin-2,6-diona y su uso para tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estres.
CZ20004699A3 (cs) Způsoby zvyšování hladiny acetylcholinu
CZ20004700A3 (cs) Způsob zvyšování hladin acetylcholinu
MXPA00011284A (en) Methods for increasing levels of acetylcholine
MXPA00010458A (en) Methods for increasing levels of acetylcholine
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
CZ20004701A3 (cs) Způsoby snižování hladin homocysteinu a Creaktivního proteinu