JP5828839B2 - アロマターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR 22 から選択され、R 22 は、HまたはDとの結合であり、Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、前記炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R 1 は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R 2 〜R 6 の各々は、−H、NO 2 、ハロ、−CN、−N[(C=O) 0〜1 R 12 ][(C=O) 0〜1 R 13 ]および−(CH 2 ) 0〜1 R 14 から独立に選択され、
あるいはR 2 〜R 6 の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R 2 〜R 6 の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R 2 〜R 6 の少なくとも1個は、−(CH 2 ) 0〜1 R 14 であり、または
(ii)R 2 〜R 6 の少なくとも1個は、−N[(C=O) 0〜1 R 12 ][(C=O) 0〜1 R 13 ]であり、または
(iii)R 2 〜R 6 の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R 2 〜R 6 の少なくとも1個は、−(CH 2 ) 0〜1 −O−R’ 14 であり、
R 12 およびR 13 は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R 14 は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、および
−非置換または置換のフェニル基、
−式
(式中、tは、1または2である)の基から選択され、
R’ 14 は、非置換または置換のフェニル基であり、
R 7 〜R 11 の各々は、−H、NO 2 、ハロ、−O−(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO 2 NR 15 R 16 、−SO 2 R 26 、−SO 2 NR 27 R 28 、−O−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C=O) 0〜1 NR 29 R 30 および−CO(O) 0〜1 R 31 から独立に選択され、
R 15 およびR 16 は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R 26 〜R 31 の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]。
(項目2)
R 1 が、
から選択され、式中、−−−は、結合点を示す、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、
であり、式中、−−−は、結合点を示す、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Zが、Nである、項目1、2または3に記載の化合物。
(項目5)
Zが、CHである、項目1、2または3に記載の化合物。
(項目6)
Dが、結合および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状炭化水素基から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Dが、−(CH 2 ) n −であり、nは、1または2である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Dが、−CH 2 −である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式Vの化合物
または式Vaの化合物
である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 4 が、−CNである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 2 〜R 6 の少なくとも1個が、−(CH 2 ) 0〜1 R 14 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 〜R 6 の各々が、−H、−CN、NO 2 、ハロ、−N[(C=O) 0〜1 R 12 ][(C=O) 0〜1 R 13 ]および−(CH 2 ) 0〜1 R 14 から独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 2 〜R 6 の各々が、−H、−CN、NO 2 、ハロ、−NR 12 R 13 および−(CH 2 ) 0〜1 R 14 から独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 2 〜R 6 の各々が、−H、−CNおよび−(CH 2 ) 0〜1 R 14 から独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 2 およびR 5 がHである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 2 、R 5 およびR 6 がHである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 2 、R 5 およびR 6 がHであり、そしてR 4 が、−CNである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 3 が、−(CH 2 ) 0〜1 R 14 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 14 が、非置換または置換のフェニル基である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 14 が、
であり、式中、R 17 〜R 21 の各々は、−H、NO 2 、ハロ、−O−(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO 2 NR 15 R 16 、−SO 2 R 26 、−SO 2 NR 27 R 28 、−O−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C=O) 0〜1 NR 29 R 30 および−CO(O) 0〜1 R 31 から独立に選択され、
R 15 およびR 16 は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R 26 〜R 31 の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 3 が、
であり、式中、R 17 〜R 21 の各々は、−H、NO 2 、ハロ、(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル、−CN、−OH、−OSO 2 NR 15 R 16 、−SO 2 R 26 、−SO 2 NR 27 R 28 および−O−(C 1 〜C 6 )アルキルから独立に選択され、
R 26 、R 27 およびR 28 は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールから独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 3 が、
であり、式中、R 17 〜R 21 の各々は、−H、ハロ、(C 1 〜C 6 )ハロアルキル、−OSO 2 NH 2 および−O−(C 1 〜C 6 )アルキルから独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 3 が、
であり、式中、R 17 〜R 21 の各々は−Hである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 7 〜R 11 の各々が、−H、(C 1 〜C 6 )アルキル、−OH、−OSO 2 NR 15 R 16 およびハロから独立に選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 7 〜R 11 の少なくとも1個がハロである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 7 〜R 11 の少なくとも1個が−OSO 2 NR 15 R 16 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 7 〜R 11 の少なくとも1個がハロであり、そしてR 7 〜R 11 の少なくとも1個が−OSO 2 NR 15 R 16 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 8 がハロである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 9 が−OSO 2 NR 15 R 16 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 15 およびR 16 の少なくとも1個がHである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 15 がHであり、そしてR 16 がHである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
式VIIの化合物であり、
式中、R 17 〜R 21 の各々は、−H、−CN、−OH、−OSO 2 NR 15 R 16 、−SO 2 R 26 、−SO 2 NR 27 R 28 、ハロおよび−O−(C 1 〜C 6 )アルキルから独立に選択され、R 26 、R 27 およびR 28 は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
式VIIIの化合物であり、
式中、R 17 〜R 21 の各々は、−H、−CN、−OH、−OSO 2 NR 15 R 16 、−SO 2 R 26 、−SO 2 NR 27 R 28 、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C 1 〜C 6 )アルキルから独立に選択され、R 26 、R 27 およびR 28 は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
基−(CH 2 ) 0〜1 R 14 が、−R 14 である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
医学において使用するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはアジュバントと任意選択で混合された、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項目37)
STSおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
有害なSTSレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
STS活性を阻害し、および/またはアロマターゼ活性を阻害するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
アロマターゼ活性を阻害するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
STS活性を阻害するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
STS活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
がんを治療するための、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
実施例に関連して上記で実質的に記載される、化合物。
(項目45)
実施例に関連して上記で実質的に記載される、組成物。
(項目46)
実施例に関連して上記で実質的に記載される、方法または使用。
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1−O−R’14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
R’14は、非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]、
および好ましくは、式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]
を提供する。
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1−O−R’14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
R’14は、非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]、
および好ましくは、式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]
である。
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1−O−R’14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
R’14は、非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]、
および好ましくは、式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]
である。
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1−O−R’14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
R’14は、非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]、
および好ましくは、式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]
である。
いくつかの利点
本発明の1つの重要な利点は、本発明の化合物が、STS阻害剤の役割を果たせることである。
本明細書で説明するように、式Iの化合物は
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基(=O)、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
(iv)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1−O−R’14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
R’14は、非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]、
および好ましくは、式Iの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
[式中、Zは、NおよびCR22から選択され、R22は、HまたはDとの結合であり、
Dは、結合、C=O、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル(−O−)またはチオエーテル(−S−)結合を任意選択で含有し、
R1は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
R2〜R6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2〜R6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R2〜R6の少なくとも1個は、−CNであり、
(i)R2〜R6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、または
(ii)R2〜R6の少なくとも1個は、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]であり、または
(iii)R2〜R6の少なくとも2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]
である。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。非常に好ましい基は、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。R14についての好ましい単環式脂肪族複素環は、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよく、R25は、H、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、R29は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから選択され、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。R14についての好ましい単環式脂肪族複素環は、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾールおよびジヒドロイミダゾールから選択され、各々は、任意選択で置換されている。R14についての非常に好ましい単環式脂肪族複素環は、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されていてもよく、R25は、H、および1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、R29は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから選択され、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、−NO2、(CH2)0〜6CF3、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−F、−Cl、−Br、−Iおよび−O−(C1〜C6)アルキルの1つまたは複数で任意選択で置換されている。
(i)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(ii)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(iii)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(iv)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
・R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・R12およびR13は、H、1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜10環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・R12およびR13は、H、1〜6個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5または6環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・R12およびR13は、それらが結合している原子と一緒になって、5または6環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよい。
(i)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(ii)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(iii)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
(iv)基
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
R26、R27およびR28は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールから独立に選択される。
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、R7〜R11の各々は、−H、(C1〜C6)アルキル、−OH、−OSO2NR15R16、−F、−Cl、−Brおよび−Iから独立に選択される。好ましくは、R7〜R11の少なくとも1個は、−F、−Cl、−Brおよび−Iから選択される。好ましくは、R7〜R11の少なくとも1個は、C1〜3アルキルである。好ましくは、R7〜R11の少なくとも1個は、−OSO2NR15R16である。非常に好ましい一態様において、R7〜R11の少なくとも1個は、−F、−Cl、−Brおよび−Iから選択され、R7〜R11の少なくとも1個は、−OSO2NR15R16である。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体を包含する。例えば、本発明は、化合物のための新規なアルコール前駆体を包含する。さらなる例として、本発明は、化合物のためのbis保護された前駆体を包含する。これらの前駆体の各々の例を、本明細書において示す。本発明はまた、本発明の化合物の合成のためのそれらの前駆体の各々または両方を含む方法を包含する。
・医学において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはアジュバントと任意選択で混合された、本明細書に記載されているような化合物を含む医薬組成物。
・STSおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・有害なSTSレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・STS活性を阻害し、および/またはアロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・アロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・STS活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・STS活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・がんを治療するための、本明細書に記載されているような化合物。
・STSおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・有害なSTSレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・STS活性を阻害し、および/またはアロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・アロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・STS活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・STS活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・がんを治療するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・STSおよび/またはアロマターゼおよび/または細胞周期および/またはアポトーシスおよび/または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・有害なSTSレベルおよび/または有害なアロマターゼレベルおよび/または細胞周期および/またはアポトーシスおよび/または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼまたは略して「STS」と称されることがあるステロイドスルファターゼは、硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびコレステロールスルフェートなどのいくつかの硫酸化ステロイドを加水分解する。STSは、酵素番号EC3.1.6.2を割り当てられている。
STS活性と関連するいくつかの疾患状態は、非活性の硫酸化エストロンから活性の非硫酸化エストロンへの変換によるものと考えられる。STS活性と関連する疾患状態において、STS活性を阻害することが望ましいであろう。
本発明のいくつかの態様において、化合物は、STS阻害剤としての役割を果たし得る。
本発明の化合物は、式Iの置換基以外の置換基を有し得る。例示として、これらの他の置換基は、1個または複数のスルファメート基、1個または複数のホスホン酸基、1個または複数のチオホスホン酸基、1個または複数のスルホネート基、1個または複数のスルホンアミド基、1個または複数のハロ基、1個または複数のO基、1個または複数のヒドロキシ基、1個または複数のアミノ基、1個または複数の硫黄含有基、1個または複数のヒドロカルビル基(オキシヒドロカルビル基など)の1つまたは複数でよい。
がん細胞を使用したSTS活性を決定するためのアッセイ(プロトコル1)
JEG3細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性を、無処置のJEG3絨毛癌細胞を使用して、インビトロで測定する。この細胞系を使用して、ヒト乳がん細胞増殖の制御を研究し得る。この細胞系は、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し(Boivinら、J. Med. Chem.、2000年、43巻:4465〜4478頁)、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から入手可能である。
胎盤ミクロソームを使用したSTS活性を決定するためのアッセイ(プロトコル2)
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常な期間の妊娠から得たスルファターゼ陽性ヒト胎盤をハサミで十分に刻み、冷たいリン酸緩衝液(pH7.4、50mM)で一回洗浄し、次いで冷たいリン酸緩衝液(5ml/g組織)に再懸濁させる。氷中での2分の冷却期間によって分けた3回の10秒のバーストを使用してホモジナイザーで均質化を行う。核および細胞片を、2000gでの30分間の遠心分離(4℃)によって除去し、上清の一部(2ml)を20℃で保存する。上清のタンパク質濃度を、Bradford法によって決定する(Anal. Biochem.、72巻、248〜254頁(1976年))。
インビボでのエストロンスルファターゼ活性の阻害
本発明の化合物は、動物モデル、特に、卵巣切除したラットを使用して研究し得る。このモデルにおいて、エストロゲンである化合物は、子宮の成長を刺激する。
エストロゲン活性を決定するための動物アッセイモデル(プロトコル4)
本発明の化合物を、動物モデル、特に、卵巣切除したラットを使用して研究し得る。このモデルにおいて、エストロゲンである化合物は、子宮の成長を刺激する。
STS活性を決定するためのバイオテクノロジーアッセイ(プロトコル5)
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力はまた、例えば、ハイスループットスクリーンにおいて、STSをコードするアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列、またはそれらの活性フラグメント、誘導体、相同体もしくは変異体を使用して評価することができる。
JEG3細胞を使用したアロマターゼ活性を決定するためのアッセイ(プロトコル6)
アロマターゼ活性は、ATCCから得たJEG3絨毛癌細胞において測定する。この細胞系は、有意なアロマターゼ活性を有し、ヒトアロマターゼ活性の制御を研究するために広範に使用されている(Bhatnagerら、J.Steroid Biochem.Molec. Biol.、2001年、76巻:199〜202頁)。細胞を、20mMのHEPES、10%ウシ胎児血清、2mMのグルタミン、非必須アミノ酸および0.075%炭酸水素ナトリウムを含有する基礎培地(MEM)中に維持する。三連の25cm2の組織培養フラスコ内のJEG3細胞(2.5×106細胞)の無処置の単層を、アール平衡塩類溶液(EBSS)で洗浄し、[1β−3H]アンドロステンジオン(2〜5nM、26Ci/mmol)と共に30分間、10pm〜10μMの範囲に亘る阻害剤と共にインキュベートする。アロマターゼ反応の間に、3H2Oが遊離し、これは液体シンチレーション分光計を使用して定量化することができる。この3H2O放出法は、アロマターゼ活性を測定するために広範に使用されてきた(Newtonら、J.Steroid Biochem.、1986年、24巻:1033〜1039頁)。フラスコ毎の細胞核の数を、細胞単層をZaponinで処理した後に、Coulter Counterを使用して決定する。
(i)PMSGが誘発するエストロゲン合成の阻害
化合物がインビボでアロマターゼ活性を阻害する能力を、妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG)が誘発するエストロゲン合成アッセイを使用して試験した。このために、雌性ラット(250g)に、PMSG(200IU、s.c.)を注射した。72時間後、ラットにビヒクル(プロピレングリコール)または様々な用量の試験化合物を経口的に投与した。投与の2時間後に、血液試料を、心臓穿刺(麻酔下)によって得た。血漿エストラジオールレベルを、対照群および薬物を投与された群において測定した。アロマターゼ阻害の有効性を、放射線免疫アッセイによって血漿エストラジオール濃度を測定することによって決定した。この方法は、アロマターゼ阻害剤の有効性をインビボで決定するために広範に使用されてきた(Woutersら、J.Steroid Biochem.、1989年、32巻:781〜788頁)。
(ii)卵巣切除したラットにおけるアンドロステンジオン刺激性子宮成長の阻害
雌性ラット(250g)を卵巣切除し、アンドロステンジオン刺激性子宮成長に対するアロマターゼ阻害の有効性を決定するために使用した。2週間のアンドロステンジオンの投与(30mg/kg/d)は、卵巣切除した動物において子宮成長の有意な増加をもたらす。子宮成長のこの増加は、アロマターゼ酵素の作用の結果として、投与されたアンドロステンジオン由来のエストロゲンによって刺激される。化合物とアンドロステンジオンとの同時投与によって、アロマターゼ阻害の程度は、処理動物および未処理動物における子宮重量を測定することによって決定することができる。
本発明の化合物は、治療剤として、すなわち、治療用途において使用し得る。
一態様において、本発明は、本発明による化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤(これらの組合せを含めて)を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、1種または複数の他の医薬活性剤などの1種または複数の他の活性剤と組み合わせて使用し得る。
典型的には、医師が、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定し、投与量は特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。下記の投与量は、平均的な場合の例示である。当然ながら、より高いまたはより低い投与量範囲が有益な個々の例が存在し得る。
本発明の化合物は、細胞周期障害を治療する方法において有用であり得る。
(a)間期。間期のG2段階は、有糸分裂の開始の直前にある。染色体DNAは、S期の間に複製されタンパク質に結合しているが、染色体はまだ明確な構造として見られない。核小体が光学顕微鏡下で可視である唯一の核下部構造である。DNA複製前の二倍体細胞において、各型の2つの形態学的染色体が存在し、この細胞は2nであると言われる。G2において、DNA複製後、細胞は4nである。4つのコピーの各染色体DNAが存在する。姉妹染色体は互いにまだ分離していないため、姉妹染色分体と称される。
b)初期分裂前期。各々が新しく形成された娘中心小体を有する中心小体は、細胞の反対の極に向かって移動し始め、染色体は長い糸として見ることができる。核膜は小さな小胞に脱凝集し始める。
(c)中期および後期分裂前期。染色体凝縮が完了する。各可視の染色体構造は、それらのセントロメアで一緒に保持されている2つの染色分体からなる。各染色分体は、2つの新しく複製された娘DNA分子の1つを含有する。微小管紡錘体は、中心小体に隣接する領域から放射状に広がり始め、これらはそれらの極により近づくように移動する。いくつかの紡錘糸は極から極に達し、大部分は染色分体に伸び、キネトコアで付着する。
(d)分裂中期。染色体は細胞の赤道に移動し、そこで赤道面において整列する。姉妹染色分体はまだ分離していない。
(e)分裂後期。2つの姉妹染色分体は、個々の染色体に分離する。各々の染色体は、紡錘糸によって1つの極に連結しているセントロメアを含有し、この極に向かって染色体は移動する。したがって、各染色体の1つのコピーが各娘細胞に与えられる。同時に、極から極へと紡錘体が伸長するにれて、細胞は伸長する。分裂溝が形成され始めると、細胞質分裂が開始される。
(f)分裂終期。新しい膜が娘核の周りで形成される。染色体はほどけ、より不明確となり、核小体は再び可視となり、核膜が各娘核の周りに形成される。細胞質分裂はほぼ完了し、微小管および他の線維が脱重合すると、紡錘体は消失する。有糸分裂に亘って、各極における「娘」中心小体は、完全な長さとなるまで成長する。分裂終期に、元の中心小体の各々の複製が完了し、新しい娘中心小体が次の間期において生成される。
(g)間期。細胞質分裂が完了すると、細胞は細胞周期のG1期に入り、周期を再び周り始める。
手順
段階1
MCF−7乳がん細胞を、マルチウェル培養プレートに105細胞/ウェルの密度で播種する。細胞を結合させ、約30%コンフルエントとなるまで増殖させ、この時点で細胞を下記のように処理した。
対照−処理なし
対象とする化合物(COI)、20μM
COIを含有する増殖培地中で細胞を6日間増殖させ、培地/COIを3日毎に交換する。この期間に終わりに、Coulter細胞カウンターを使用して細胞数を計数した。
段階2
6日間COIで細胞を処理した後、細胞を104細胞/ウェルの密度で再播種する。さらなる処理を加えない。細胞を、増殖培地の存在下でさらに6日間増殖させ続ける。この期間の終わりに、細胞数を再び計数する。
示したように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療において有用であり得る。特定の細胞周期障害は、がんである。
本発明の化合物のいくつかは、体、特に女性におけるエストロゲンレベルの制御に有用であり得る。したがって、化合物のいくつかは、経口避妊薬の錠剤、丸剤、溶液剤またはロゼンジ剤などの受胎能制御の手段を提供するものとして有用であり得る。代わりに、化合物は、移植体の形態またはパッチとしてでもよい。
本発明の化合物は、神経変性(neurodenerative)疾患、および同様の状態の治療において有用であり得る。
本発明の化合物のいくつかは、TH1関連において有用であり得る。
本発明の化合物のいくつかは、例えば、関節リウマチ、I型およびII型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、皮膚障害、例えば、乾癬および接触性皮膚炎、移植片対宿主疾患、湿疹、喘息および移植後の臓器拒絶を含めた、自己免疫の任意の1つまたは複数と関連する状態などの炎症状態の治療において有用であり得る。
本発明の化合物/組成物は、他の重要な医学的適応を有し得ることをまた理解すべきである。
本発明の化合物は、適当なアルコールと適切なクロリドとを反応させることによって調製し得る。例示として、本発明のスルファメート化合物は、適当なアルコールと式R15R16NSO2Clの適切な塩化スルファモイルとを反応させることによって調製し得る。
要約すると、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤および/またはアロマターゼ阻害剤および/またはアポトーシスのモジュレーターおよび/または細胞周期および/もしくは細胞増殖のモジュレーターとして使用するための新規な化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。
図1は、スキームである。
図2は、スキームである。
本発明による化合物は、合成経路およびスキームによって合成した。
4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−2−ブロモベンゾニトリル(CAB05094)
4−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2−ブロモベンゾニトリル(CAB05114)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06018)
5−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06021)
4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06025)
5−フルオロ−ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06020)
5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06022)
4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(CAB06038)
(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)メタノール(CAB06039)
1−(ベンジルオキシ)−4−(クロロメチル)−2−フルオロベンゼン(CAB06040)
5−((4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06041)
5−((3−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06043)
4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−2−フルオロフェニルスルファメート(CAB06044)
2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−フェノール(CAB06028)
5−((3−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06047)
2−クロロ−4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06049)
5−((3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06026)
2−ブロモ−4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06045)
5−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06042)
5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−4’−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06046)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06065)
5−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06073)
4−(((6−シアノ−4’−メトキシビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06077)
5,4’−ジフルオロ−ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06058)
5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−4’−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06062)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06064)
4’−フルオロ−5−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06069)
4−(((6−シアノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06078)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2,4’−ジカルボニトリル(CAB06075)
5−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2,4’−ジカルボニトリル(CAB06076)
4−(((4’,6−ジシアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06088)
4’−(ベンジルオキシ)−5−フルオロビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06048)
5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−4’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06050)
4’−(ベンジルオキシ)−5−((4−ブロモベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06051)
5−(ベンジル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−アミノ)−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06052)
5’−(ベンジル(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2’−シアノビフェニル−4−イルスルファメート(CAB06054)
5−((4−ブロモベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−ヒドロキシビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06056)
5’−((4−ブロモベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2’−シアノビフェニル−4−イルスルファメート(CAB06059)
(E/Z)−N−(4−(ベンジルオキシ)ベンジリデン)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アミン(CAB06086)
N−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−アミン(CAB06089)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06090)
5−((4−ヒドロキシベンジル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06093)
4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(CAB06094)
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−フルオロベンゾニトリル(AUP01158−1)
4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−2−(ベンゾフラン−2−イル)ベンゾニトリル(AUP01171−1)
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP01174−1)
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP01176−1)
4−(((3−(ベンゾフラン−2−イル)−4−シアノフェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(AUP01181−1)
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−((3−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP01177−1)
4−(((3−(ベンゾフラン−2−イル)−4−シアノフェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−2−クロロフェニルスルファメート(AUP01184−1)
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−((3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP01189−1)
4−(((3−(ベンゾフラン−2−イル)−4−シアノフェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−2−ブロモフェニルスルファメート(AUP01185−1)
4−フルオロ−2−(フラン−2−イル)ベンゾニトリル(AUP01160−1)
4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−2−(フラン−2−イル)ベンゾニトリル(AUP01173−1)
4−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2−(フラン−2−イル)ベンゾニトリル(AUP02004−1)
2−(フラン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP02005−1)
4−(((4−シアノ−3−(フラン−2−イル)フェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(AUP02011−1)
メチル2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンゾエート(PMW03136)
3,5−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェノール(PMW03144)
5−((2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(PMW04146)
4−(((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−3,5−ジフルオロフェニルスルファメート(PMW04153)
4−フルオロ−2−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(AUP01162−1)
4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−2−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(AUP01172−1)
4−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(AUP02018−1)
2−(フラン−3−イル)−4−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル(AUP02023−1)
4−(((4−シアノ−3−(フラン−3−イル)フェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(AUP02026−1)
4−((3−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(AUP02020−1)
2−クロロ−4−(((4−シアノ−3−(フラン−3−イル)フェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(AUP02024−1)
4−((3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−2−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル(AUP02028−1)
2−ブロモ−4−(((4−シアノ−3−(フラン−3−イル)フェニル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)フェニルスルファメート(AUP02030−1)
2−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)マロン酸(PMW04138)
2−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(PMW04140)
メチル2−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)アセテート(PMW04141)
メチル2−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アセテート(PMW04148)
メチル2−(2,6−ジフルオロ−4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)アセテート(PMW04151)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)エタノール(PMW04155)
(4−(2−ブロモエチル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)トリイソプロピルシラン(PMW04158)
5−((2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェネチル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)ビフェニル−2−カルボニトリル(PMW04165)
4−(2−((6−シアノビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)エチル)−3,5−ジフルオロフェニルスルファメート(PMW04169)
5−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06081)
5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルアミノ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06082)
5−((4−(ベンジルオキシ)ベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−(トリフルオロメチル)−ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06097)
5−((4−ヒドロキシベンジル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−4’−(トリフルオロメチル)−ビフェニル−2−カルボニトリル(CAB06100)
4−(((6−シアノ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アミノ)−メチル)フェニルスルファメート(CAB06102)
下記の化合物をまた、上記の一般合成スキームによって、および上記の本発明の化合物の実施例によって調製した。
Claims (33)
- 式Vまたは式Vaの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
R 4 は、−CNであり、
R2 、R 3 、R 5 およびR6の各々は、−H、NO2、ハロ、−CN、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択され、
あるいはR2 、R 3 、R 5 およびR6の2個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
R 2 、R 3 、R 5 およびR6の少なくとも1個は、−(CH2)0〜1R14であり、
R12およびR13は、H、1〜10個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、5〜14環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
R14は、−非置換または置換のフェニル基であり、
R7〜R11の各々は、−H、NO2、ハロ、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、−CN、−OH、−OPh、−OBn、−Ph、−OSO2NR15R16、−SO2R26、−SO2NR27R28、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)0〜1NR29R30および−CO(O)0〜1R31から独立に選択され、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する]。 - Dが、−(CH2)n−であり、nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- Dが、−CH2−である、請求項2に記載の化合物。
- R2 、R 3 、R 5 およびR6の各々が、−H、−CN、NO2、ハロ、−N[(C=O)0〜1R12][(C=O)0〜1R13]および−(CH2)0〜1R14から独立に選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2 、R 3 、R 5 およびR6の各々が、−H、−CN、NO2、ハロ、−NR12R13および−(CH2)0〜1R14から独立に選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2 、R 3 、R 5 およびR6の各々が、−H、−CNおよび−(CH2)0〜1R14から独立に選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR5がHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R5およびR6がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−(CH2)0〜1R14である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、
R15およびR16は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
R26〜R31の各々は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、1個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - R7〜R11の各々が、−H、(C1〜C6)アルキル、−OH、−OSO2NR15R16およびハロから独立に選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7〜R11の少なくとも1個がハロである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R7〜R11の少なくとも1個が−OSO2NR15R16である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R7〜R11の少なくとも1個がハロであり、そしてR7〜R11の少なくとも1個が−OSO2NR15R16である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がハロである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が−OSO2NR15R16である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R15およびR16の少なくとも1個がHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R15がHであり、そしてR16がHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 式VIIの化合物であり、
Zは、Nであり、R 1 は、
- 式VIIIの化合物であり、
- 基−(CH2)0〜1R14が、−R14である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 医学において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはアジュバントと任意選択で混合された、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- STSおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 有害なSTSレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- STS活性を阻害し、および/またはアロマターゼ活性を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- アロマターゼ活性を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- STS活性を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- STS活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- がんを治療するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
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