ES2217428T3 - Derivados de vinilpiridina sustituidos y medicamentos que los contienen. - Google Patents
Derivados de vinilpiridina sustituidos y medicamentos que los contienen.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL DERIVADO VINILPIRIDINA REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (1): (EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO, ETC., R SUP,2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO; UNO DE R 3 Y R 4 , LOS CUALES SON DIFERENTES ENTRE SI, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO Y EL OTRO REPRESENTA UN GRUPO NITRILO, R 5 REPRESE NTA UN GRUPO ARILO O UN GRUPO HETEROARILO, X REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO, ETC., Y UNO DE Q 1 , Q 2 Y Q 3 RE PRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO Y LOS OTROS DOS REPRESENTAN CH); UNA SAL DEL DERIVADO Y UN FARMACO QUE CONTIENE EL DERIVADO O SAL COMO INGREDIENTE ACTIVO. DEBIDO A LA FUERTE ACCION INHIBITORIA DE LA PDE Y A LA ACCION INHIBITORIA DE LA PRODUCCION DEL TNF - AL , EL DERIVADO, LA SAL Y EL FARMACO SON UTILES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE UNA AMPLIA GAMA DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Description
Derivados de vinilpiridina sustituidos y
medicamentos que los contienen.
La presente invención se refiere a un derivado de
vinilpiridina sustituido y a las sales de los mismos, que están
dotados de una acción inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE) IV
potente y selectiva frente a la producción del factor de necrosis
tumoral (TNF-\alpha), así como de una elevada
seguridad. La invención también se refiere a los fármacos y a una
composición farmacéutica que contienen el derivado o sus sales y son
útiles para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de
enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
La PDE es una enzima que actúa como catalizador
en la hidrólisis de
adenosin-3',5'-fosfato cíclico
(AMPc) o guanosin-3',5'-fosfato
cíclico (GMPc) en 5'-monofosfato. El AMPc y el GMPc
son producidos a partir de ATP y GTP, respectivamente, tras la
activación de la adenilato ciclasa o la guanilato ciclasa en
respuesta a una hormona o sustancia de transmisión química, y
funcionan como segundos mensajeros intracelulares. Los agentes
inhibidores de la PDE bloquean la actividad de la PDE para aumentar
las cantidades de AMPc y GMPc intracelulares, para suprimir de ese
modo la respuesta celular. En la actualidad, se sabe que la PDE
tiene isozimas de tipo I a tipo VIII. Estas se han encontrado en el
sistema nervioso central, el sistema circulatorio, el sistema
respiratorio, el sistema digestivo, el sistema reproductor y el
sistema celular sanguíneo. La distribución de estas isozimas difiere
según el tejido. Esto sugiere que un inhibidor específico de una
isozima de PDE puede aumentar la cantidad de AMPc en cierto tejido
específico.
En los últimos años, se han realizado esfuerzos
considerables para investigar y desarrollar inhibidores de las
isozimas de PDE muy específicos. Por ejemplo, se han realizado
intentos de desarrollar fármacos que manifiesten una especificidad
de órgano atribuible a la localización de las respectivas enzimas.
Como resultado de tales intentos, se considera que la PDE IV es un
agente potencial eficaz tanto para los ataques de asma como para las
inflamaciones del tracto respiratorio crónicas, debido al hecho de
que la PDE IV está presente predominantemente en el tejido de las
vías respiratorias o en las células inflamatorias, tales como los
eosinocitos y los leucocitos neutrófilos, que están íntimamente
relacionados con los síntomas asmáticos y de que los fármacos que
inhiben la acción de la PDE IV muestran una acción de
broncodilatación así como una acción inhibidora de la activación de
los leucocitos inflamatorios. Así, se han realizado estudios activos
en todo el mundo enfocados al desarrollo de un inhibidor selectivo
de la PDE IV como nuevo remedio para el asma bronquial.
Se espera que la PDE IV, que también existe en el
sistema nervioso central, mejore y mitigue la ansiedad, basándose en
el consideración de que el rolipram, un inhibidor selectivo de la
PDE IV, se localiza específicamente en el tejido cerebral para
incrementar la transmisión nerviosa noradrenérgica a nivel de la
sinapsis o la post-sinapsis en respuesta a un
incremento de la cantidad de AMPc, que es un segundo mensajero de la
noradrenalina.
El TNF-\alpha es una citoquina
producida por un macrófago activado. Aunque se descubrió al
principio que el TNF-\alpha era un factor que
inducía la necrosis hemorrágica en el lugar del tumor, se reconoce
ahora como un mediador que participa ampliamente en las reacciones
inflamatorias y el mecanismo inmune. La producción excesiva de
TNF-\alpha, sin embargo, induce alteraciones en el
tejido que ocasionan una variedad de estados patológicos. La rápida
liberación de TNF-\alpha inducida por las toxinas
intracelulares es responsable de la letalidad.
El TNF-\alpha promueve la
producción del factor de activación de las plaquetas (PAF), una
variedad de metabolitos araquidónicos inflamatorios, y oxígeno
activado. Por otra parte, induce la producción de interleuquina
(IL)-1, IL-6, e
IL-8. Como se comprende a partir de esto, la
producción excesiva de TNF-\alpha agrava las
reacciones inflamatorias y, en caso de enfermedades inflamatorias
crónicas tales como el reumatismo, la osteoporosis, y los cánceres
terminales, produce una persistencia de la complicación de las
enfermedades, en la que las concentraciones de estas citoquinas se
mantienen constantemente de manera que se exacerban estos síntomas.
Por consiguiente, en estados patológicos en los que se produce
TNF-\alpha excesivamente, el control de su
liberación es intensamente anhelado por los médicos.
Hasta ahora, el diseño molecular de un inhibidor
de la PDE IV selectivo no ha dado resultados satisfactorios, y por
lo tanto se ha impuesto una limitación al uso del inhibidor de PDE
IV selectivo. La teofilina, que es un fármaco a base de xantina
ampliamente utilizado por los médicos como agente terapéutico para
el tratamiento el asma bronquial, manifiesta una acción
broncodilatadora que procede de la acción antagónica de la adenosina
y de la acción inhibidora de la PDE. No obstante, a veces la
teofilina causa efectos secundarios adversos en el sistema
circulatorio y el sistema nervioso central, ya que inhibe la PDE no
selectivamente. Por tanto, el intervalo de seguridad de la teofilina
es bastante estrecho. El rolipram y Ro20-1724
inhiben selectivamente la PDE IV con una potencia 100 veces mayor
que la potencia con la que inhiben otras isozimas de PDE. Sin
embargo, la potencia inhibidora por si misma no es significativa,
imponiendo limitaciones a las enfermedades aplicables.
Entre los inhibidores de la producción de
TNF-\alpha se incluyen los esteroides
antiflogísticos, los agentes anti-histamínicos, los
antagonistas de PAF, y los agentes para sofocar el oxígeno activo.
Sin embargo, estos son inhibidores no específicos o bien con una
potencia débil o bien, cuando su potencia es intensa, con poca
especificidad de tejido, limitando de este modo sus métodos de uso.
Por otra parte, se ha informado recientemente que los inhibidores de
proteasa son inhibidores específicos de la producción de
TNF-\alpha. Estos inhibidores de proteasa son
derivados peptídicos y no se han estudiado extensamente todavía con
respecto a los métodos de administración, etc.
Por consiguiente, la presente invención está
dirigida a la provisión de agentes terapéuticos para una variedad de
enfermedades basados en la acción inhibidora de la PDE IV selectiva;
la provisión de agentes terapéuticos para una variedad de
enfermedades basados en la acción inhibidora de la producción de
TNF-\alpha; y la provisión de fármacos para la
prevención y el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades
inflamatorias y enfermedades autoinmunes, cuyos fármacos están
diseñados basándose en las acciones concurrentes de estas dos
acciones y están provistos de efectos intensificados, una
especificidad superior, y una mayor seguridad.
En las circunstancias anteriores, los autores de
la presente invención sintetizaron numerosos compuestos, y
estudiaron su acción inhibidora de la PDE y su acción inhibidora de
la producción de una variedad de tipos de citoquinas, y como
resultado descubrieron que los derivados de vinilpiridina
sustituidos representados por la fórmula (1) o las sales de los
mismos inhiben potente y selectivamente solo la PDE IV, a la vez que
no actúan sobre otras isozimas de PDE, y que la producción de
TNF-\alpha es potentemente inhibida. Como
resultado, se ha demostrado que los derivados de vinilpiridina
sustituidos descritos más abajo son eficaces para la prevención y el
tratamiento de las amplias gamas de enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, y otras enfermedades asociadas con un
metabolismo alterado del cerebro mencionadas antes. La presente
invención ha sido completada basándose en estos descubrimientos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un derivado de vinilpiridina sustituido representado por
la siguiente fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
según la reivindicación
1.
La presente invención también proporciona un
fármaco que contiene como ingrediente activo un derivado de
vinilpiridina sustituido representado por la fórmula (1)
anteriormente descrita, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o
un N-oxido del mismo.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que contiene un derivado de vinilpiridina
sustituido representado por la fórmula (1) anteriormente descrita,
una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un
N-oxido del mismo; y un portador farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso, como fármaco, de un derivado de vinilpiridina sustituido
representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del
mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo,
para la fabricación de un medicamento.
En la presente memoria se describe adicionalmente
un método preventivo o terapéutico para una enfermedad causada por
la producción de PDE IV o TNF-\alpha, cuyo método
comprende la etapa de administrar a un mamífero incluyendo un humano
una cantidad eficaz de un derivado de vinilpiridina sustituido
representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del
mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del
mismo.
En el derivado de vinilpiridina sustituido de
fórmula (1) de la presente invención, entre los ejemplos de los
grupos alquilo representados por R^{1} se incluyen los grupos
alquilo C_{1}-C_{12} lineales, ramificados,
cíclicos, cíclicos-lineales, o
cíclicos-ramificados. De estos, los grupo alquilo
lineales o ramificados son preferiblemente grupos alquilo
C_{1}-C_{8}, y entre los ejemplos se incluyen
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo, y
n-octilo. Los grupos alquilo cíclicos son
preferiblemente grupos cicloalquilo C_{3}-C_{8},
y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y norbornilo. Los grupos
alquilo cíclicos-lineales o
cíclicos-ramificados son preferiblemente grupos
alquilo C_{4}-C_{12}, y entre los ejemplos se
incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, y ciclopentiletilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquenilo se
incluyen los grupos alquenilo C_{2}-C_{12}
lineales, ramificados, o cíclicos. De estos, se prefieren los grupos
alquenilo C_{5}-C_{8}, y entre los ejemplos se
incluyen 3-ciclopentenilo,
2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
4-cicloheptenilo, y norbornenilo.
Los grupos hidroxialquilo pueden ser lineales,
ramificados, o cíclicos, y pueden estar sustituidos con uno o más
grupos hidroxi. Los grupos hidroxialquilo tienen preferiblemente de
2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de
carbono. Entre los ejemplos de los grupos hidroxialquilo lineales o
ramificados se incluyen 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
5-hidroxipentilo, y 6-hidroxihexilo.
Los grupos hidroxialquilo cíclicos son preferiblemente grupos
hidroxicicloalquilo C_{4}-C_{8}, y entre los
ejemplos se incluyen 3-hidroxiciclobutilo,
3-hidroxiciclopentilo,
3-hidroxiciclohexilo, y
4-hidroxiciclohexilo. Los grupos dihidroxialquilo
son preferiblemente grupos dihidroxialquilo
C_{3}-C_{7}, y entre los ejemplos se incluyen
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,5-dihidroxipentilo, y
1,7-dihidroxiheptilo. Un grupo hidroxi de estos
grupos hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo acilo, o un grupo TBS
(t-butildimetilsililo).
Los grupos alcoxialquilo son preferiblemente
aquellos cuyo número de carbonos total es de 2 a 12, y entre los
ejemplos se incluyen metoximetilo, metoxietilo, y etoxietilo.
Los grupos alcoxialcoxialquilo son
preferiblemente aquellos cuyo número de carbonos total es de 3 a 12,
y entre los ejemplos se incluye metoxietoximetilo.
Los grupos alcoxicarbonilalquilo son
preferiblemente aquellos cuyo número de carbonos total es de 3 a 13,
y entre los ejemplos se incluyen metoxicarbonilmetilo y
etoxicarboniletilo.
Entre los ejemplos de los grupos aminoalquilo que
pueden estar sustituidos se incluyen los grupos aminoalquilo o
diaminoalquilo C_{2}-C_{12} lineales o
ramificados. De estos, se prefieren los grupos aminoalquilo
C_{2}-C_{8} lineales o ramificados, y entre los
ejemplos se incluyen 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo, y 6-aminohexilo. Los
grupos diaminoalquilo son preferiblemente aquellos que tienen de 3 a
7 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen
1,3-diamino-2-propilo,
1,5-diaminopentilo, y
1,7-diaminoheptilo. Un grupo amino de estos grupos
aminoalquilo puede estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo, un
grupo acilo, etc.
Entre los grupos heterocíclicos saturados se
incluyen un heterociclo de 5-6 miembros que tiene un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno como
heteroátomo. Entre los ejemplos de estos se incluyen
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, y
3-tetrahidrofuranilo.
Entre los ejemplos de los grupos aralquilo que
pueden estar sustituidos se incluyen bencilo, fenetilo,
fenilpropilo, y fenilbutilo; bencilo, fenetilo, y fenilpropilo que
tienen uno o una pluralidad de grupos metoxi, grupos
alcoxicarbonilo, o grupos alquilendioxi en posición o-, m-, y/o p-.
Los grupos alcoxi tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono,
y entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, e i-propoxi.
Los grupos benzocicloalquilo que pueden estar
sustituidos tienen de 9 a 11 átomos de carbono, y entre los ejemplos
se incluyen 1-indanilo, 2-indanilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilo
y
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo que
pueden tener un grupo heterocíclico (opcionalmente sustituido) se
incluyen los grupos alquilo C_{1}-C_{5} lineales
sustituidos con un heterociclo aromático, un heterociclo saturado, o
un heterociclo insaturado. De estos, los heterociclos aromáticos
pueden ser grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3
átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos de azufre, y entre
los ejemplos se incluyen 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 2-pirazilo,
2-tiazolilo, 5-tiazolilo,
4-metil-5-tiazolilo,
1-imidazolilo, 2-oxazolilo,
2-tienilo, 3-tienilo, y
2-furanilo. Los heterociclos saturados o insaturados
pueden ser grupos de 5-7 miembros que tienen
1-3 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos
de azufre, y entre los ejemplos se incluyen
1-pirrolidilo, 1-piperidilo,
1-azepanilo, 1-morfolino,
pirrolidin-2-on-1-ilo,
y
piridin-2-on-1-ilo.
Los sustituyentes de los grupos benzocicloalquilo
o el grupo heterocíclico de los grupos alquilo sustituidos con
heterociclos pueden ser 1-3 grupos seleccionados
entre hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, ciano, y nitro.
Los grupos alquilo representados por R^{2}
tienen preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y
entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo, t-butilo.
Los grupos alcoxi de los grupos alcoxicarbonilo
representados por R^{3} tienen preferiblemente 1-6
átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, e i-propoxi.
Los ejemplos de los grupos arilo monocíclicos
(opcionalmente sustituidos) representados por R^{3} se incluyen un
grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-3
grupos seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-bromofenilo, 2-metilfenilo,
2-etilfenilo,
2-i-propil-fenilo,
2-t-butilfenilo,
2-metoxifenilo,
2-trifluoro-metilfenilo,
2-cianofenilo, 2-nitrofenilo,
2-carboxi-fenilo,
2-metoxicarbonilfenilo,
2-etoxicarbonilfenilo,
3-carboxifenilo,
3-metoxicarbonilfenilo,
3-etoxicarbonil-fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-bromofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-cianofenilo, 4-nitrofenilo,
4-carboxifenilo,
4-metoxicarbonilfenilo,
4-etoxicarbonil-fenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-dibromofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo, y
2,6-ditrifluorometilfenilo.
Entre los ejemplos de los grupos arilo de anillo
condensado (opcionalmente sustituidos) se incluyen un grupo naftilo
que puede estar sustituido con 1-3 grupos
seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen
1-naftilo, 2-naftilo,
2-cloro-1-naftilo, y
2-metoxi-1-naftilo.
Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo
monocíclicos (opcionalmente sustituidos) se incluye un grupo
heteroarilo de 5-6 miembros (que tiene
1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre) que
puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados
entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
2-carboxi-4-piridilo,
2-metoxicarbonil-4-piridilo,
2-etoxicarbonil-4-piridilo,
3-cloro-4-piridilo,
3-bromo-4-piridilo,
3-metoxi-4-piridilo,
3,5-dicloro-4-piridilo,
3,5-dibromo-4-piridilo,
3,5-dimetoxi-4-piridilo,
3-cloro-5-metoxi-4-piridilo,
2-pirimidilo, 2-pirazilo,
2-tienilo, 3-tienilo, y
2-furanilo.
Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo de
anillo condensado (opcionalmente sustituidos) se incluye un grupo
heteroarilo de anillo condensado (que contiene un átomo de
nitrógeno) que puede estar sustituido con 1-3 grupos
seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen
2-quinolilo, 4-quinolilo, y
1-isoquinolilo.
Entre los ejemplos de las sales o hidratos del
derivado de vinilpiridina sustituido de fórmula (1) de la presente
invención se incluyen los hidrocloruros, nitratos, hidrobromuros,
p-toluenosulfonatos, metanosulfonatos,
metanosulfonatos, fumaratos, maleatos, malonatos, succinatos,
citratos, tartratos, e hidratos del mismo. Entre los ejemplos de los
N-oxidos del derivado de vinilpiridina sustituido se
incluyen los N-oxidos de piridina y los
N-oxidos de un grupo heteroarilo monocíclico o de
anillo condensado representados por R^{5}.
El derivado de vinilpiridina sustituido de la
presente invención se prepara, por ejemplo, mediante el siguiente
esquema de reacción. En resumen, un compuesto conocido (2) está
derivado fácilmente de ácido kójico que es poco costoso y asequible
en grandes cantidades) por medio de dos o tres reacciones (Etapa 1);
el compuesto conocido (2) es elaborado para rendir un intermedio
clave (3) o (4) de la síntesis de la presente invención (Etapa 2 o
3); y el intermedio es condensado por medio de una reacción con
arilaldehídos (R^{5}-CHO), arilacetonitrilos o
ésteres de arilacetato (R^{5}-CH_{2}R^{7})
asequibles comercialmente (o sintetizados por separado) para obtener
de ese modo un compuesto (1a) de la presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
donde uno de R^{6} y R^{7}, que son
diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno y el otro
representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxicarbonilo; Y representa
un átomo de hidrógeno o un grupo protector (preferiblemente bencilo
o tetrahidro-2-piranilo); R^{2} y
R^{6} tienen los mismos significados descritos antes; R^{1a} es
idéntico a R^{1} excepto cuando R^{1} es un átomo de hidrógeno,
siendo preferida la presencia de un grupo protector cuando R^{1a}
es un grupo
hidroxialquilo.
En otras palabras, el intermedio clave (3) se
hace reaccionar con R^{5}-CHO (Etapa 4) o el
intermedio clave (4) se hace reaccionar con
R^{5}-CH_{2}R^{7} (Etapa 5) para de ese modo
obtener un compuesto (1a). Estas reacciones proseguían fácilmente en
presencia de una base tal como alcóxido de sodio, amiduro de sodio,
hidróxido alcalino, alquil litio, o una alquilamina terciaria. Estas
reacciones se llevan a cabo preferiblemente en metanol con metóxido
de sodio o en etanol con etóxido de sodio en un intervalo de
temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente.
El intermedio clave (3) descrito antes puede ser
obtenido fácilmente a partir del compuesto conocido (2) por medio
del siguiente esquema de reacción.
donde R^{1a} y R^{2}, e Y tienen los mismos
significados descritos antes y Z representa un grupo eliminable
(típicamente un átomo de
halógeno).
El compuesto (2) se hace reaccionar con haluros
reactivos (R^{1a}-Z) para obtener un compuesto
(5). Si el compuesto (5) tiene un grupo protector en Y, es
desprotegido después y un compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno)
deriva de él (Etapa 2a). Alternativamente, el compuesto (2: Y = un
grupo protector) se convierte en el compuesto (5: Y = grupo
protector) mediante la reacción de Mitsunobu con alcoholes primarios
o secundarios y el grupo protector es eliminado para de ese modo
obtener el compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno). A continuación,
el compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno). A continuación, el
compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno) se convierte en un
compuesto clorado (6) (Etapa 2b). El compuesto (6) se hace
reaccionar adicionalmente con M-CN para obtener el
intermedio clave (3: R^{6} = un grupo nitrilo), cuyo grupo nitrilo
experimenta una alcoholisis para obtener el otro intermedio clave
(3: R^{6} = un grupo alcoxicarbonilo) (Etapa 2c).
Las reacciones de la Etapa 2a se llevan a cabo
preferiblemente en un disolvente tal como un alcohol,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido en presencia
de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o, en
algunos casos, yoduro de potasio, o yoduro de sodio en un intervalo
de temperatura de la temperatura ambiente a 80ºC; o en un disolvente
mixto agua-alcohol en presencia de hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio como base en un intervalo de
temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Asimismo, la
reacción entre el compuesto (2: Y = un grupo protector) y
R^{1a}-Z continúa fácilmente, en condiciones
distintas de las condiciones de reacción descritas antes, es decir,
en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetilformamida, o
dimetilsulfóxido en presencia de hidruro de sodio o hidruro de
potasio como base en un intervalo de temperatura de 0ºC a la
temperatura ambiente. La reacción entre el compuesto (2: Y = un
grupo protector) y los alcoholes primarios o secundarios continúa
fácilmente para rendir el compuesto (5: Y = un grupo protector)
mediante las condiciones típicas de la reacción de Mitsunobu, es
decir, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina.
En la Etapa 2a, entre los ejemplos preferidos de
los sustituyentes de R^{1a} se incluyen alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, y aralquilo (opcionalmente
sustituido). Mediante la reacción de Mitsunobu para obtener el
compuesto (5: Y = un grupo protector), se prefiere un sustituyente
tal como cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o
benzocicloalquilo.
Cuando el compuesto (5: Y = un grupo protector)
está desprotegido, se emplean condiciones tales como la
hidrogenación mediante el uso de un catalizador tal como paladio o
níquel Raney; la eliminación reductora mediante el uso de un
compuesto tal como formiato de amonio, ciclopenteno, o
1,4-ciclohexadieno (para un compuesto sustituido con
bencilo); o la hidrólisis en un disolvente orgánico acuoso con un
ácido mineral o un ácido orgánico (para un compuesto de
tetrahidro-2-piranilo).
La reacción entre cloruro de tionilo y el
compuesto (5) continúa fácilmente sin disolvente o con un disolvente
inerte para el cloruro de tionilo a la temperatura ambiente para
obtener el compuesto clorado (6) a partir del compuesto (5: Y = un
átomo de hidrógeno) (Etapa 2b).
La Etapa 2c, en la que el intermedio clave (3:
R^{6} = un grupo nitrilo) es obtenido a partir del compuesto
clorado (6), se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar
y aprótico tal como dimetilsulfóxido o dimetilformamida en presencia
de cianuro de sodio en el intervalo de temperatura desde la
temperatura ambiente a 100ºC. Asimismo la reacción se realiza
fácilmente por medio del método de activación del anión ciano
utilizando un catalizador de transferencia de fases o un éter
corona.
El intermedio clave (3: R^{6} = un grupo
alcoxi-carbonilo) es obtenido a partir del
intermedio clave (3: R^{6} = un grupo nitrilo) a través de la
conversión del grupo nitrilo en metanol saturado con gas cloruro de
hidrógeno o un alcohol inferior en un intervalo de temperatura desde
la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
El intermedio clave (4) descrito antes puede ser
fácilmente obtenido a partir del compuesto conocido (2) por medio
del siguiente esquema de reacción.
donde R^{2} tiene el mismo significado descrito
antes.
El compuesto formilado (4) es obtenido por medio
de la conversión del compuesto (5) obtenido en la Etapa 2a descrita
antes mediante el uso de un oxidante (Etapa 3b); o por medio de la
oxidación del compuesto (2) para obtener un compuesto (7) (Etapa
3a), seguido de reacción con el haluro reactivo
(R^{1a}-Z) (Etapa 3c).
La Etapa 3a, en la que el compuesto (7) es
obtenido a partir del compuesto (2), se lleva a cabo preferiblemente
en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, o dimetilformamida con una cantidad en
exceso de dióxido de manganeso activo o manganato de bario (VI) como
oxidante en un intervalo de temperatura desde la temperatura
ambiente a 100ºC.
En la Etapa 3b, en la que el compuesto formilado
(4) es obtenido a partir del compuesto (5), se lleva a cabo
fácilmente en un disolvente tal como cloroformo, diclorometano, o
acetona con una cantidad en exceso de dióxido de manganeso activo o
manganato de bario (VI) como oxidante en un intervalo de temperatura
desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; o por
medio de una oxidación mediante un complejo de
dimetilsulfóxido/trióxido de azufre-piridina (método
de Parikh-Doering) o una oxidación mediante
dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo (método de Swern). Asimismo, el
compuesto formilado (4) puede ser obtenido a través de una oxidación
con clorocromiato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio
(PDC).
La Etapa 3c, en la que el compuesto formilado (4)
es obtenido a partir del compuesto (7), se lleva a cabo a través de
la reacción con R^{1a}-Z en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
dimetilformamida, o dimetilsulfóxido con una base tal como hidruro
de sodio o hidruro de potasio en un intervalo de temperatura desde
0ºC a la temperatura ambiente; o en un disolvente tal como un
alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido con
una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o en
algunos casos, yoduro de potasio o yoduro de sodio en un intervalo
de temperatura entre 0ºC y 80ºC.
El compuesto (1b') o (1b'') de la presente
invención es obtenido por medio de la eliminación de un grupo
oxialquilo del compuesto (1a) de la presente invención que tiene un
grupo metoximetilo o metoxietoximetilo como R^{1} y un átomo de
hidrógeno como R^{7} (1a') o como R^{6} (1a'').
donde R^{2}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} tienen
los mismos significados descritos
antes.
La desprotección del compuesto (1a') o (1a'') de
la presente invención se lleva a cabo mediante el uso de ácido
trifluoroacético o ácido acético diluido (para R^{1} = un grupo
metoximetilo) o ácido trifluoroacético (para R^{1} = un grupo
metoxietoximetilo).
El compuesto (1c') o (1c'') de la presente
invención se obtiene por medio de la hidrólisis del compuesto (1a)
de la presente invención que tiene un grupo alcoxicarbonilo como
R^{6} y un átomo de hidrógeno como R^{7} (1a'''), o un átomo de
hidrógeno como R^{6} y un grupo alcoxicarbonilo como R^{7}
(1a'''').
donde R^{1}, R^{2}, y R^{5} tienen los
mismos significados descritos
antes.
La reacción de hidrólisis anterior se lleva a
cabo en condiciones alcalinas a través de un método ampliamente
empleado en el que se deja que la hidrólisis continúe hasta un
alcohol inferior, mediante el uso de una solución acuosa diluida de
NaOH o una solución acuosa diluida de KOH en un intervalo de
temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo.
El compuesto (1a) también puede ser obtenido
haciendo reaccionar el compuesto (1b') o (1b'') de la presente
invención con un haluro reactivo (R^{1a}-Z) en
presencia de una base, o alternativamente, mediante una reacción de
Mitsunobu entre el compuesto (1b') o (1b'') y un alcohol primario o
secundario (R^{1a}-OH).
(1b') \ o \ (1b'')
\hskip0.5cm\underrightarrow{ R^{1a}-Z \ o \ R^{1a}-OH }
\hskip0.5cm(1a)
La reacción de introducción del sustituyente
mediante el uso de un haluro reactivo (R^{1a}-Z)
se lleva a cabo en un disolvente tal como alcohol, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, o dimetilsufóxido, en presencia de una base tal
como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o en algunos casos
yoduro de potasio o yoduro de sodio, en un intervalo de temperatura
desde la temperatura ambiente a 80ºC. Alternativamente, esta
reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetilformamida, o
dimetilsulfóxido, mediante el uso de hidruro de sodio o hidruro de
potasio como base, en un intervalo de temperatura de 0ºC a la
temperatura ambiente. La reacción de introducción del sustituyente
por medio del uso de un alcohol primario o secundario
(R^{1a}-OH) continúa fácilmente mediante las
condiciones típicas de la reacción de Mitsunobu; es decir, en
presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
Entre los compuestos de fórmula (1) de la
presente invención, aquellos compuestos (1d) en los que X es un
átomo de azufre, son transformados utilizando el esquema descrito
más abajo a partir del compuesto (2').
donde R^{1a}, R^{2}, y R^{5} tienen los
mismos significados descritos antes, y M representa un metal
alcalino.
El compuesto (2') es transformado primero en un
compuesto diclorado (8), después en un compuesto de acetonitrilo (9)
por medio de una reacción con M-CN, y después de ser
introducido con un grupo R^{1a}S en un intermedio clave (10). El
compuesto (10) obtenido de ese modo es transformado fácilmente en un
compuesto (1d) de la presente invención por medio de una reacción de
condensación con R^{5}-CHO.
Las reacciones para obtener el compuesto (9) a
partir del compuesto (8) y obtener el compuesto (1d) de la presente
invención a partir del intermedio clave (10) continúan en las mismas
condiciones descritas antes. La reacción para obtener un compuesto
diclorado (8) a partir del compuesto (2') se lleva a cabo por medio
de reflujo con calentamiento en oxicloruro de fósforo.
Concretamente, la reacción para obtener el intermedio clave (10) a
partir del compuesto (9) se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente tal como alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como carbonato de
potasio o carbonato de sodio en un intervalo de temperatura desde la
temperatura ambiente a 80ºC.
Cuando el compuesto (2) o (2') es remplazado por
un
6-alcoxi-5-hidroxi-3-piridinmetanol
(Q^{3} = N), se puede preparar un compuesto de fórmula (1) en el
que Q^{2} o Q^{3} es un átomo de nitrógeno.
En las reacciones anteriores, la separación del
compuesto (1) de la presente invención de las mezclas de reacción se
lleva a cabo utilizando un método ordinario, v.g., extracción con un
disolvente, recristalización, o cromatografía en columna.
El compuesto de la presente invención obtenido de
este modo manifiesta una acción inhibidora de PDE IV y una acción
inhibidora de la producción de TNF-\alpha
selectiva y potente. Por lo tanto, el compuesto es útil como
inhibidor de la PDE IV e inhibidor de la producción de
TNF-\alpha, y asimismo como fármaco dirigido a la
prevención y el tratamiento de enfermedades que implican a la PDE IV
y al TNF-\alpha. El fármaco de la presente
invención es útil como agente terapéutico para la prevención y el
tratamiento del asma inmediata o retardada, las alergias tales como
la alergia por hipersensibilidad de las vías respiratorias y otras
alergias resultantes de la inhibición de la activación de las
células sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos, las
enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo, la
depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro, el
infarto cerebral, la demencia senil, y las alteraciones de la
memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson, así como la
osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, las inflamaciones,
los cánceres, las infecciones por HIV, el SIDA, y el choque causado
por las toxinas intracelulares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser elaborados en fármacos que tienen una variedad de formas,
incluyendo las tabletas, los gránulos, los polvos, las cápsulas, los
inhalantes, las suspensiones, los inyectables, los supositorios, y
las preparaciones externas. Cuando se forman preparaciones sólidas,
el compuesto de la presente invención se mezcla preferiblemente con
un vehículo y si es necesario con un aglutinante, un disgregante, un
propagador, un agente de revestimiento, un agente para el
revestimiento con azúcar, etc., y se forma con posterioridad en
tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, etc. Cuando se preparan
inyectables, el compuesto de la presente invención se disuelve, se
dispersa, o se emulsiona en un portador acuoso para inyectables de
antemano, o alternativamente se disuelve el compuesto o se dispersa,
o se suspende tras el uso del compuesto. Las preparaciones
inyectables pueden ser utilizadas por medio de la administración
intravenosa, la administración arterial, la administración
intraperitoneal, la administración subcutánea, o el goteo.
Cuando los compuestos de la presente invención se
utilizan como fármacos preventivos o terapéuticos para las
enfermedades anteriormente mencionadas, sus dosis, que pueden
diferir según el modo de administración y la edad, el peso corporal,
y las condiciones del paciente, son preferiblemente de
5-100 mg/día en el caso de la administración oral a
un adulto.
La presente invención se describirá a
continuación por medio de ejemplos.
Ejemplo de Preparación
1
Se disolvió un
5-alcoxi-4-hidroxi-2-piridinmetanol
(2) (100 ml) en dimetilformamida (100 ml). A la solución se
añadieron carbonato de potasio (150 mmoles) y yoduro de potasio (3
mmoles). Mientras la mezcla se agitaba sobre un baño de aceite a
65ºC, se añadió gota a gota a lo largo de una hora un haluro
reactivo (bromociclopentano en el caso de la preparación del
compuesto (5a)) (130 mmoles). La mezcla se agitó durante
6-12 horas en las mismas condiciones. Tras haberla
enfriado, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante recristalización o
cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo
los compuestos (5a) a través de (5g) mostrado más abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,40-2,20 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,68 (2H,
s), 4,70-5,00 (1H, m), 5,35 (1H, s), 6,82 (1H, s),
8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,50-2,10 (8H, m),
4,09 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,70-4,90 (1H,
m), 6,73 (1H, s), 8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7,0
Hz), 4,63 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,29 (5H, s), 8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz),
3,75 (1H, ancho), 3,92 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,63 (2H,
s), 6,70 (1H, s), 7,24 (5H, s), 8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,00 (4H, m),
3,91 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,66 (2H, s), 6,79 (1H, s),
8,03 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,96 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,58-2,00 (4H, m),
3,90 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,75
(1H, s), 8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,51 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,31 (2H, s),
7,04 (1H, s), 8,11 (1H,s).
Ejemplo de Preparación
2
Una
5-alcoxi-2-benciloximetil-4-hidroxipiridina
(2) (10 mmoles), un alcohol secundario (2-indanol en
el caso de la Preparación del compuesto (5h')) (12,5 mmoles), y
trifenilfosfina (15 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (300
ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (15 mmoles)
gota a gota a la solución agitando a la temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante una hora. Tras la adición de agua, la mezcla
de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se
concentró a presión reducida. Se añadió un éter (100 ml) al residuo
y las sustancias insolubles se eliminaron por filtración. Tras la
concentración del producto filtrado, el residuo se purificó por
recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para
obtener de ese modo los compuestos (5h') a (5j') mostrados más
abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,00-3,60 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,64 (4H,
s), 5,10-5,40 (1H, m), 7,06 (1H, s),
7,10-7,50 (9H, m), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,00-2,65 (10H, m), 3,90 (3H, s),
4,10-4,40 (1H, m), 4,60 (4H, s), 6,95 (1H, s), 7,36
(5H, s), 8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,05-2,40 (2H, m),
3,80-4,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,62
(2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,36 (5H,
s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
3
Se disolvió una
4-sustituido-5-alcoxi-2-benciloxi-metilpiridina
(5') (10 mmoles) en ácido acético (50 ml). Se añadió negro de Pd (2
g) a la solución, que después se hidrogenó a la temperatura ambiente
durante 2-6 horas. Tras la eliminación del
catalizador, el producto filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se fraccionó por medio de
cloroformo-solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró
a presión reducida. El residuo cristalino obtenido se recristalizó
opcionalmente, para obtener de ese modo los compuestos (5h) a (5j)
mostrados más abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,00-3,65 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,69 (2H,
s), 5,10-5,40 (1H, m), 6,85 (1H, s),
7,10-7,40 (4H, m), 8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,00-2,00 (8H, m),
2,30-2,60 (2H, m), 3,90 (3H, s),
4,10-4,40 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,69 (1H, s), 8,03
(1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,10-2,40 (2H, m),
3,80-4,20 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,66 (2H, s),
4,90-5,10 (1H, m), 6,71 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
4
Se disolvió en diclorometano (200 ml) un
4-sustituido-5-alcoxi-2-piridinmetanol
(5) (0,2 moles). A la solución se añadió gota a gota cloruro de
tionilo (0,3 moles) agitando a 5ºC. La mezcla se dejó reaccionar
durante 30 minutos en las mismas condiciones. La solución resultante
se concentró a presión reducida y el residuo se fraccionó por medio
de cloroformo-solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró
a presión reducida. Los compuestos cristalinos u oleosos obtenidos
(6a) a (6j) se utilizaron para la siguiente reacción sin
purificación adicional.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,40-2,10 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H,
s), 4,75-4,97 (1H, m), 6,96 (1H, s), 8,07 (1H,
s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,10 (8H, m),
4,11 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,59 (2H, s), 4,70-4,90 (1H,
m), 6,95 (1H, s), 8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7,0
Hz), 4,57 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,30 (5H, s), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz),
3,93 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,57 (2H, s), 6,88 (1H, s),
7,24 (5H, s), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,00 (4H, m),
3,93 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,60 (2H, s), 6,97 (1H, s),
8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,98 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,58-2,00 (4H, m),
3,92 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,94
(1H, s), 8,07 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,52 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,32 (2H, s),
7,23 (1H, s), 8,13 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,20 (2H, dd, J=4,0, 17,0 Hz), 3,50 (2H, dd, J=6,0, 17,0
Hz), 3,87 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,15-5,40 (1H, m),
7,04 (1H, s), 7,23 (4H, s), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,00-2,10 (8H, m),
2,25-2,60 (2H, m), 3,91 (3H, s),
4,15-4,40 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,90 (1H, s), 8,04
(1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,10-2,40 (2H, m),
3,80-4,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,61 (2H, s),
4,90-5,10 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,08 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
5
Se disolvió una
4-sustituido-5-alcoxi-2-clorometil-piridina
(6) (0,20 moles) en dimetilsulfóxido (200 ml). Se añadió cianuro de
sodio (0,24 moles) a la solución y la mezcla se dejó reaccionar a la
temperatura ambiente durante 12 horas o a 100ºC durante una hora,
dependiendo de la velocidad de reacción del sustrato. La mezcla de
reacción se vertió en agua (500 ml), se extrajo con acetato de
etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó,
y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante recristalización o cromatografía en columna de gel de
sílice, para obtener de ese modo los compuestos (3a) a (3j)
mostrados más abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,46-2,20 (8H, m), 3,84 (2H, s), 3,90 (3H,
s), 4,72-5,00 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,06 (1H,
s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,20 (8H, m),
3,84 (2H, s), 4,11 (2H, c, J=7,0 Hz),4,75-5,00 (1H,
m), 6,88 (1H, s), 8,04 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,27
(2H, t, J=7,0 Hz), 6,86 (1H, s), 7,30 (5H, s), 8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=8,0 Hz),
3,82 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, s),
7,25 (5H, s), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35-2,10 (4H, m),
3,86 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,90 (1H, s),
8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,98 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,00 (4H, m),
3,85 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 6,88
(1H, s), 8,06 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,52 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,96 (3H, s), 5,32 (2H, s),
7,14 (1H, s), 8,13 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,22 (2H, dd, J=4,0, 17,0 Hz), 3,51 (2H, dd, J=6,0, 17,0
Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,10-5,40 (1H, m),
6,97 (1H, s), 7,23 (4H, s), 8,05 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,10-2,00 (8H, m),
2,30-2,70 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,90 (3H, s),
4,15-4,40 (1H, m), 6,84 (1H, s), 8,03 (1H, s).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,10-2,50 (2H, m),
3,80-4,20 (4H, m), 3,86 (2H, s), 3,92 (3H, s),
4,90-5,20 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
6
Se añadió una solución metanólica saturada con
HCl (30 ml) a
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) (2,32 g, 10 mmoles) y la solución se sometió a reflujo durante
30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El
residuo se disolvió en cloroformo y la solución se lavó
sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y salmuera saturada, después se secó, y se concentró a
presión reducida, para de ese modo obtener el compuesto del título
(2,36 g, rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,10 (8H, m), 3,72 (3H, s), 3,76
(2H, s), 3,89 (3H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,81 (1H,
s), 8,04 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
7
A una solución de diisopropilamina (33,6 ml, 0,24
moles) en tetrahidrofurano (400 ml) a -65ºC se añadió, en atmósfera
de argon, una solución 1,6 M de n-butil litio en
hexanos (156 ml). Al cabo de 20 minutos, se añadió gota a gota una
solución de 3,5-dicloropiridina (29,6 g, 0,20 moles)
en tetrahidrofurano (150 ml), y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Con posterioridad, la mezcla se trató con dimetilformamida
(23,2 ml, 0,30 moles) en tetrahidrofurano (50 ml), y después se
agitó durante una hora en las mismas condiciones. La mezcla de
reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro de amonio
(1.000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después
se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice, para obtener de ese modo el
compuesto del título (27,2 g, rendimiento 77%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 8,63 (2H, s), 10,44 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
8
De una manera similar a la del Ejemplo de
Preparación 7, se preparó el compuesto del título.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 4,02 (6H, s), 8,17 (2H, s), 10,50 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
9
Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) a
5-alcoxi-4-hidroxi-2-piridinmetanol
(10 mmoles) y la solución se sometió a reflujo durante tres horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se fraccionó con cloroformo-solución acuosa
concentrada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica
obtenida se secó y después se concentró a presión reducida. El
compuesto cristalino obtenido (8a) descrito más abajo fue utilizado
para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,50 (1H, s), 8,25 (1H,
s).
Ejemplo de Preparación
10
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 5 por medio del uso de
5-alcoxi-4-cloro-2-clorometilpiridina
(6) y cianuro de sodio, para obtener de ese modo el compuesto (9a)
mostrado más abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,87 (2H, s), 4,01 (3H, s), 7,44 (1H, s), 8,23 (1H,
s).
Ejemplo de Preparación
11
Se disolvió un
5-alcoxi-4-cloro-2-piridin-acetonitrilo
(9) en dimetilformamida (9 ml). A la solución se añadieron carbonato
de potasio (5,4 mmoles) y R^{1a}SH (ciclopentanotiol en el caso de
la preparación del compuesto (10a)) (5,2 mmoles) y la mezcla se
agitó sobre un baño de aceite a 60ºC durante 3-12
horas. Tras haberse enfriado, la mezcla de reacción se vertió en
agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para
obtener de ese modo el compuesto (10a) mostrado más
abajo.
abajo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,40 (8H, m),
3,55-3,80 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,20
(1H, s), 7,99 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación
12
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 7 para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 7,71 (1H, t, J=5,0 Hz), 8,65 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,73 (1H,
d, J=1,0 Hz), 10,45 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
13
A una solución en benceno (100 ml) de
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7) (5,00 g, 28,4 mmoles) se añadieron
etilenglicol (10 ml) y ácido p-toluenosulfónico
hidratado (0,19 g, 1,0 mmoles). La mezcla, colocada en un recipiente
de reacción equipado con un separador de agua
Dean-Stark, fue sometida a reflujo durante ocho
horas. Tras haberse enfriado, la mezcla de reacción se lavó con
agua, se secó, y después se concentró a presión reducida, para
obtener de ese modo el correspondiente compuesto acetal (6,19 g,
rendimiento 99%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,95-4,22 (4H, m), 6,38 (1H, s), 8,49 (2H,
s).
El compuesto acetal descrito antes (5,50 g, 25
mmoles) se disolvió en diclorometano (50 ml). A la solución se
añadió ácido m-cloroperbenzóico al 85% (6,10 g, 30
mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó, y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo
el correspondiente compuesto N-oxido (5,24 g,
rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,95-4,22 (4H, m), 6,28 (1H, s), 8,15 (2H,
s).
El compuesto N-oxido descrito
antes (4,72 g, 20 mmoles) se disolvió en una solución de acetona (40
ml)- H_{2}O (10 ml). A la solución se añadió ácido
p-tolueno-sulfónico hidratado (3,80
g, 20 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas. La
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, que
después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó, se
secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para
obtener de ese modo N-oxido de
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(3,78 g, rendimiento 98%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 8,19 (2H, s), 10,35 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
14
A una solución en dimetilsulfóxido (20 ml) de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinmetanol
(5h) (2,71 g, 10 mmoles) y trietilamina (3,03 g, 30 mmoles) se
añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (4,77
g, 30 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría para
provocar la precipitación de cristales brutos. Los cristales brutos
se recogieron por filtración, se secaron, y se purificaron mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo
el compuesto del título (1,95 g, rendimiento 72%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,10-3,70 (4H, m), 3,96 (3H, s),
5,20-5,42 (1H, m), 7,23 (4H, s), 7,55 (1H, s), 8,27
(1H, s), 9,95 (1H, s).
Ejemplo de Preparación
15
Se disolvieron 2-piridona (4,76
g, 50 mmoles) y bromoacetato de etilo (10,02 g, 60 mmoles) en
acetona (100 ml). A la solución se añadió carbonato de potasio (8,28
g, 60 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante dos horas con
agitación. Tras enfriar, la sustancia insoluble se eliminó por
filtración y el producto filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice, para obtener de ese modo
N-etoxicarbonilmetil-2-piridona
(7,60 g, rendimiento 84%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,24 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,64 (2H,
s), 6,10-6,30 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,15-7,42 (2H, m).
En 100 ml de dioxano, se disolvió
N-etoxicarbonil-metil-2-piridona
(3,62 g, 20 mmoles). A la solución se añadió LiBH_{4} al 90%
(0,96 g, 40 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20
minutos. Con posterioridad, se añadió acetato de etilo (20 ml) a la
mezcla y se llevó a cabo el reflujo durante cinco minutos. La mezcla
de reacción se evaporó hasta sequedad y se añadió agua al residuo.
La solución acuosa se extrajo con cloroformo (tres veces), se secó,
y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de
ese modo el compuesto del título (1,15 g, rendimiento 41%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,80-4,30 (5H, m),
6,10-6,62 (2H, m), 7,20-7,50 (2H,
m).
Ejemplo de Preparación
16
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 1 por medio de la utilización de
5-hidroxi-6-metoxi-3-piridinmetanol
y bromociclopentano, para obtener de ese modo
5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinmetanol.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H,
s), 4,73 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0
Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 4 por medio de la utilización de
5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinmetanol
y cloruro de tionilo, para obtener de ese modo
3-clorometil-5-ciclopentiloxi-6-metoxipiridina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,10 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,54 (2H,
s), 4,70 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0
Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 5 por medio de la utilización de
3-clorometil-5-ciclopentiloxi-6-metoxipiridina
y cianuro de sodio, para obtener de ese modo
5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinacetonitrilo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,98 (3H,
s), 4,75 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0
Hz).
Ejemplo de Preparación
17
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 1 por medio de la utilización de
6-hidroxi-5-metoxi-2-picolina
y bromociclopentano, para obtener de ese modo
6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-picolina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,58-2,03 (8H, m), 2,36 (3H, s), 3,80 (3H,
s), 5,44 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,0
Hz).
Se disolvieron
6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-picolina
(0,83 g, 4,0 mmoles) y N-bromosuccinimida (0,80 g,
4,4 mmoles) en tetracloruro de carbono (10 ml). La solución a la que
se había añadido peróxido de benzoílo en una cantidad catalítica se
sometió a reflujo durante dos horas. Tras enfriar, se añadió agua a
la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó, y después se concentró a presión
reducida, para obtener de ese modo un residuo que se utilizó para la
siguiente reacción.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 5 por medio de la utilización del residuo obtenido antes
y cianuro de sodio, para obtener de ese modo
6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(0,72 g, rendimiento 77%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,40 (8H, m), 3,73 (2H, s), 3,84 (3H,
s), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0
Hz).
Ejemplo de Preparación
18
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 1 por medio de la utilización de
4-hidroxi-5-metoxi-2-piridinmetanol
y
5-(2-cloroetil)-4-metiltiazol,
para obtener de ese modo
5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridinmetanol.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,46 (3H, s), 3,33 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,92 (3H, s), 4,22
(2H, t, J=6,5 Hz), 4,65 (2H, s), 6,75 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,61
(1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 4 por medio de la utilización de
5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridinmetanol
y cloruro de tionilo, para obtener de ese modo
2-clorometil-5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-piridina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,47 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,94 (3H, s), 4,25
(2H, t, J=6,5 Hz), 4,59 (2H, s), 6,94 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,61
(1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Preparación 5 por medio de la utilización de
2-clorometil-5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-piridina
y cianuro de sodio, para obtener de ese modo
5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridin-acetonitrilo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,47 (3H, s), 3,35 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,85 (2H, s), 3,93
(3H, s), 4,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,87 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,62
(1H, s).
Se disolvieron
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) (16,24 g, 70 mmoles) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7) (12,94 g, 73,5 mmoles) en metanol (180
ml). Mientras la solución se agitaba a 5ºC, se añadió gota a gota
una solución de CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1M, 77 ml).
La mezcla se agitó durante 30 minutos más en las mismas condiciones.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del
título (24,83 g, rendimiento 91%).
Punto de fusión: 126-126,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s),8,20
(1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 2,6-diclorobenzaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2,6-dicloro-fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 129-130ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,25 (1H, s),
7,26-7,31 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,20 (1H,
s), 8,23 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 3-piridincarbaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3-piridilo, y X
= O).
Punto de fusión:
122,5-123,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s),
4,84-5,06 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,48 (1H, dd,
J=5,0, 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, td, J=2,0, 8,0
Hz), 8,70 (1H, dd, J=2,0, 5,0 Hz), 8,98 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 4-piridincarbaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-piridilo, y
X = O).
Punto de fusión: 142-142,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,64-2,14 (8H, m), 3,97 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,74 (2H, dd,
J=2,0, 6,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,74 (2H, dd, J=2,0, 6,0
Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y
2-metoxi-1-naftalenaldehído,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-metoxi-1-naftil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2-metoxi-1-naftilo,
y X = O).
Punto de fusión: 168-169ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,04 (3H,
s), 4,80-5,00 (1H, m), 7,29 (1H, s),
7,34-7,42 (2H, m), 7,48-7,53 (1H,
m), 7,80-7,93 (3H, m), 8,21 (1H, s), 8,69 (1H,
s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 2-clorobenzaldehído, para obtener de ese modo
el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(2-clorofenil)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-clorofenilo,
y X = O).
Punto de fusión: 122-123ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,96 (3H, s),
4,92-4,97 (1H, m), 7,26 (1H, s),
7,35-7,41 (2H, m), 7,46-7,50 (1H,
m), 8,10-8,18 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,63 (1H,
s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 4-cianobenzaldehído, para obtener de ese modo
el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-cianofenil)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-cianofenilo,
y X = O).
Punto de fusión: 149-150ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s),
4,80-5,10 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9,0
Hz), 8,03 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,33 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 4-trifluorobenzaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-trifluorometilfenil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
4-trifluorometilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 116-117ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s),
4,80-5,10 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9,0
Hz), 8,04 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 2,6-dimetoxibenzaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-dimetoxifenil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2,6-dimetoxifenilo, y X = O).
Punto de fusión: 168-170ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,10 (8H, m), 3,89 (6H, s), 3,94 (3H,
s), 4,80-5,10 (1H, m), 6,60 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,24
(1H, s), 7,42 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,27 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 4-quinolincarbaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-quinolil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-quinolilo, y
X = O).
Punto de fusión: 160-161ºC
\newpage
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,10 (8H, m), 4,00 (3H, s),
4,80-5,10 (1H, m), 7,32 (1H, s),
7,45-8,30 (5H, m), 8,21 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,04
(1H, d, J=4,0 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y
3,5-dimetoxi-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 8), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dimetoxi-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dimetoxi-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 143-144ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,10 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,00 (6H,
s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,25 (1H, s), 8,11 (2H, s),
8,17 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y benzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado
más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-fenil-propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 107-108ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,40-2,30 (8H, m), 3,96 (3H, s),
4,80-5,10 (1H, m), 7,26 (1H, s),
7,35-7,60 (3H, m), 7,80-8,10 (2H,
m), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 2-tiofenocarbaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-tienil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-tienilo, y X
= O).
Punto de fusión: 89-90ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,95 (3H, s),
4,80-5,00 (1H, m), 7,05-7,25 (1H,
m), 7,19 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0 Hz),
8,12 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-fenetiloxi-2-piridin-acetonitrilo
(3c) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-fenetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = fenetilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3}
= CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión:
141,5-1,42,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,21 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=8,0
Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s),
8,60 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridinacetonitrilo
(3d) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = 3-fenilpropilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 101-102ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=8,0 Hz),
4,02 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,10-7,40 (6H,
m), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-butiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo
(3e) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Butiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = butilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} =
CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 108-109ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,00 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,10 (4H, m),
4,00 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,19 (1H, s),
8,21 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3f) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = 1-etilpropilo, R^{2}
= CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 127-127,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,00 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,00 (4H, m),
4,00 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 7,25 (1H, s), 8,19
(1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridin-acetonitrilo
(3d) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} =
C_{1}H_{5}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 90-91ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,20 (8H, m),
4,19 (2H, c, J=7,0 Hz), 7,80-5,00 (1H, m), 7,26 (1H,
s), 8,18 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo
(3h) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 185-185,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,28 (2H, dd, J=3,5, 17,0 Hz), 3,51 (2H, dd, J=6,0, 17,0
Hz), 3,92 (3H, s), 5,32-5,38 (1H, m),
7,17-7,28 (5H, m), 8,21 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61
(2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridinacetonitrilo
(3j) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
tetrahidro-3-furanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 138-140ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,10-2,50 (2H, m),
3,80-4,20 (4H, m), 3,99 (3H, s),
5,00-5,20 (1H, m), 7,20 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,24
(1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridinacetonitrilo
(3i) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
exo-2-norbornilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión:
145,5-146,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,10-2,00 (8H, m),
2,30-2,70 (2H, m), 3,98 (3H, s),
4,30-4,50 (1H, m), 7,21 (1H, s), 8,19 (2H, s), 8,61
(2H, s).
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 1 y
por medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetato
de metilo (3k) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7) en metanol conteniendo una solución de
CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1M), se preparó el compuesto
del título.
Punto de fusión: 119-120ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-1,98 (8H, m), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H,
s), 4,56-4,60 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,57 (1H, s),
7,94 (1H, s), 8,40 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvieron
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-carbaldehído
(4,42 g, 20 mmoles) y 3-piridinacetonitrilo (2,36 g,
20 mmoles) en metanol (60 ml). Mientras la solución se agitaba a
5ºC, se añadió gota a gota una solución de
CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1 M, 23 ml). La mezcla se
agitó durante 30 minutos más en las mismas condiciones. La mezcla de
reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó y después se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, para obtener
de ese modo el compuesto del título (4,54 g, rendimiento 71%) a
partir de la fracción eluida con metanol-cloroformo
al 1% (v/v).
Punto de fusión: 119-119,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,20 (8H, m), 4,00 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J=5,0, 7,0 Hz),
7,64 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,98-8,03 (1H, m), 8,26
(1H, s), 8,64 (1H, dd, J=1,5, 5,0 Hz), 8,97 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
2
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
y 2-tiofenoacetonitrilo, para obtener de ese modo el
compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(2-tienil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 2-tienilo, y X
= O).
Punto de fusión: 101-102ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J=4,0, 5,0 Hz),
7,33 (1H, dd, J=1,0, 5,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,44(1H, dd,
J=1,0, 4,0 Hz), 7,62 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
y fenil-acetonitrilo, para obtener de ese modo el
compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-fenilpropenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 91-91,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,99 (3H, s),
4,92-4,98 (1H, m), 7,38-7,49 (3H,
m), 7,62 (1H, s), 7,70-7,75 (2H, m), 7,77 (1H, s),
8,23 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridinacetonitrilo
(3g) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoxi-metiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} =
CH_{2}OCH_{3}, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
CH_{2}OCH_{3}, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 140-141ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,54 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,54 (1H, s),
8,14 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,61 (2H, s).
En 8 ml de diclorometano, se disolvió
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = CH_{2}OCH_{3}, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (0,73 g, 2 mmoles). Mientras la solución se agitaba a 0ºC,
se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó durante
2 horas más. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El
residuo se disolvió por medio de la adición de agua, y el pH de la
solución se ajustó a aproximadamente 6 por medio de la adición de
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con
agua, y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el
compuesto del título (0,56 g, rendimiento 88%).
Punto de fusión: 218-219,5ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,94 (3H, s), 7,33 (1H, s),
8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,81 (2H, s).
En 4 ml de dimetilformamida, se disolvió
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)-propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (400 mg, 1,24 mmoles). A la solución se añadieron
3-bromopropanol (0,132 ml, 1,48 mmoles) y carbonato
de potasio (204 mg, 1,48 mmoles). La mezcla se agitó sobre un baño
de aceite a 60ºC durante tres horas. Tras haber sido enfriada, la
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice. Los cristales obtenidos a partir de la fracción
eluida con hexano-acetato de etilo al 1% (1:1) se
recristalizaron en hexano-éter dietílico, para obtener de ese modo
el compuesto del título (360 mg, rendimiento 76%).
Punto de fusión: 111-113ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,94 (1H, t, J=5,0 Hz), 2,12-2,20 (2H, m),
3,87-3,92 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,0
Hz), 7,30 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiltio-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(10a) y
3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiltio-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = S).
Punto de fusión: 147-148ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,40 (8H, m),
3,60-3,95 (1H, m), 4,04 (3H, s), 7,59 (1H, s), 8,14
(1H, s), 8,18 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
y
3,5-dicloro-4-piridinacetonitrilo,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 140,5-142ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,00 (8H, m), 3,88 (3H, s),
4,50-4,70 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,89
(1H, s), 8,57 (2H, s).
Se disolvió
(E)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenoato
de metilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CO_{2}CH_{3}, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (423 mg, 1 mmol) en metanol (4 ml). La mezcla se agitó
durante dos horas a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción
se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio al 5%. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron, y
se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto
del título (240 mg, rendimiento 59%).
Punto de fusión: 178-180ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,40-2,00 (8H, m), 3,77 (3H, s),
4,58-4,80 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,94
(1H, s), 8,56 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y 3-nitrobenzaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-nitrofenil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3-nitrofenilo,
y X = O).
Punto de fusión: 126-127ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s),
4,85-5,10 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,67 (1H, t, J=8,0
Hz), 8,16 (1H, s), 8,20-8,40 (3H, m),
8,60-8,70 (1H, m).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3a) y
3-fluoro-4-piridin-carbaldehído
(Ejemplo de Preparación 12), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3-fluoro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 120-121ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s),
4,92-4,97 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=6,0
Hz), 8,18 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=5 Hz), 8,60 (1H, d,
J=2 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3h) y
4-formil-2-picolinato
de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más
abajo.
(Z)-2-[4-(2-Indaniloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2-metoxicarbonil-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 177-179ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,14-3,85 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,05 (3H,
s), 5,29-5,36 (1H, m), 7,24-7,37
(5H, m), 8,01-8,09 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,35 (1H,
s), 8,47 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,0 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3h) y 4-piridincabaldehído, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[4-(2-Indaniloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 205-206ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,15-3,75 (4H, m), 3,92 (3H, s),
5,20-5,50 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,36 (1H, s),7,75
(2H, d, J=7,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,78 (2H, d, J=7,0
Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3h) y N-oxido de
4-piridin-carbaldehído, para obtener
de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
N-oxido de
4-[(Z)-2-ciano-2-(4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]piridina
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
1-oxo-4-piridilo, y
X = O).
Punto de fusión: 231-232ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,15-3,72 (4H, m), 3,92 (3H, s),
5,20-5,45 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,85
(2H, d, J=7,0 Hz), 8,10-8,30 (4H, m).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(3h) y N-oxido de
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 13), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
N-oxido de
4-[(Z)-2-ciano-2-(4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-1-oxo-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 229-230ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,10-3,72 (4H, m), 3,93 (3H, s),
5,20-5,43 (1H, m), 7,23 (5H, s), 8,13 (1H, s), 8,20
(1H, s), 8,26 (2H, s).
Se disolvieron
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo
(3a) (4,64 g, 20 mmoles) y ácido 3-formilbenzóico
(3,00 g, 20 mmoles) en metanol (60 ml). Mientras la solución se
agitaba a 5ºC, se añadió gota a gota una solución acuosa de
CH_{3}ONa-CH_{3}OH (46 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones y se
vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro de amonio. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron, y
se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto
del título (4,00 g, rendimiento 55%).
Punto de fusión: 253-254ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,50-2,20
(8H, m), 3,90 (3H, s), 4,98-5,20 (1H, m), 7,49 (1H,
s), 7,67 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,00-8,30 (2H, m), 8,25
(1H, s), 8,35 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
5
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
y 3-cianometilbenzoato de metilo, para obtener de
ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3-metoxicarbonilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 116-117ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,55-2,30 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,00 (3H,
s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,42-8,50
(7H, m).
Ejemplo de Referencia
6
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 14) y 3-cianometilbenzoato
de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más
abajo.
(Z)-3-[4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3-metoxicarbonilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 183-184ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,10-3,70
(4H, m), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,20-5,40 (1H,
m), 7,23 (4H, s), 7,40-8,40 (7H, m).
Ejemplo de Referencia
7
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 por medio de la utilización de
4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 14) y 4-piridinacetonitrilo,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-[4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-2-(4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 195-197ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,10-3,75 (4H, m), 3,96 (3H, s),
5,20-5,45 (1H, m), 7,23 (4H, s), 7,62 (2H, d, J=6,0
Hz), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,73 (2H, d, J=6,0
Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y bromoacetato de metilo, para obtener de ese modo el
compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = CH_{2}CO_{2}CH_{3}, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 131-132ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,85 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,14 (1H, s),
8,19 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y bromoetanol, para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-hidroxietiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = (CH_{2})_{2}OH, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 159-160ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,24 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,01 (3H, s),
4,04-4,08 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=4,0 Hz), 7,29 (1H,
s), 8,19 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y 4-bromobutanol, para obtener de ese modo
el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(4-hidroxi-butiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = (CH_{2})_{4}OH, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 120,5-122ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,74-1,82 (3H, m),
1,99-2,05 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,21
(2H, t, J=6,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,61
(2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y 5-bromopentanol, para obtener de ese modo
el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(5-hidroxi-pentiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = (CH_{2})_{5}OH, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 86-87ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,35 (1H, m), 1,58-1,70 (4H, m),
1,93-1,97 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,16
(2H, t, J=6,0 Hz), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,61
(2H, s).
Se disolvieron
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (0,97 g, 3,0 mmoles),
3,4-metilendioxifenilmetanol (0,50 g, 3,3 mmoles), y
trifenilfosfina (1,18 g, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml).
Mientras la solución se agitaba a la temperatura ambiente, se añadió
gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,78 g, 4,5 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente y después se añadió agua a esto. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y
salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión
reducida. Los cristales precipitados a partir del residuo se
recristalizaron en éter isopropílico-etanol, para
obtener de ese modo el compuesto del título (1,01 g, rendimiento
74%).
Punto de fusión: 182-183ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 4,00 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,98 (2H, s),
6,80-7,00 (3H, m), 7,36 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,23
(1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y
4,5-dimetoxi-2-piridinmetanol,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(4,5-dimetoxi-2-piridilmetiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} =
4,5-dimetoxi-2-piridilmetilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión:
146,5-147,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) :
3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,07 (1H,
s), 7,52 (1H, s), 8,09(1H, s), 8,14 (1H, s), 8,24 (1H, s),
8,60 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y ciclopropanometanol, para obtener de ese modo el
compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopropilmetiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = ciclopropilmetilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 118-119ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,44 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,36 (1H, m), 3,99 (2H, d,
J=7,5 Hz), 4,02 (3H, s), 7,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,23 (1H, s),
8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y 2-piridinetanol, para obtener de ese modo
el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(2-piridil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
2-(2-piridil)etilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 134-135ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,58 (2H, t, J=7,0
Hz), 7,00-7,30 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,65 (1H, m),
8,15 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y
4-metil-5-tiazoloetanol,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula 1),
donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 136-137ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,48 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,31
(2H, t, J=7,0 Hz), 7,22 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,61
(2H, s), 8,61 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y
N-hidroxietil-2-piridona
(Ejemplo de Preparación 15), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(2-piridon-1-il)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
2-(2-piridon-1-il)etilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 142-143ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,48 (2H, t, J=5,0
Hz), 6,17-6,22 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=10,0 Hz),
7,26 (1H, s), 7,32-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, dd,
J=2,0, 7,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,60(2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y 3-piridinpropanol, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-(3-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
3-(3-piridil)propilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 91-93ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,12 (2H, m), 2,79 (2H, t,
J=6,5 Hz), 3,95 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,30 (1H, m), 7,56
(1H, s), 7,67 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,47 (2H, m),
8,82 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y 4-piridinpropanol, para obtener de ese
modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-(4-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
3-(4-piridil)propilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 124-125ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,25 (2H, m), 2,87 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,16 (2H, t,
J=6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,22 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,23
(1H, s), 8,50 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y N-hidroxietilmorfolina, para obtener de
ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(N-morfolino)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
2-(N-morfolino)etilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 130-131ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,50-2,70 (4H, m), 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz),
3,60-3,82 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,28(2H, t,
J=6,0 Hz), 7,29 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H,
s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y
1,3-bis(BOC-amino)-2-propanol,
para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[4-(1,3-bis(BOC-amino)-2-propiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula
(1), donde R^{1} = 1,3-bis(BOC-amino)-2-propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
(1), donde R^{1} = 1,3-bis(BOC-amino)-2-propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 181-181,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,43 (18H, s), 3,23 (2H, m), 3,66 (2H, m), 3,99 (3H, s),
4,54 (1H, m), 5,21 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,25 (1H,
s), 8,60 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y monoTBS-éter de
cis-1,3-ciclopentanodiol, para
obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
cis-3-(TBS-oxi)ciclopentilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,60-2,62 (6H,
m), 3,98 (3H, s), 4,20-4,40 (1H, m),
4,75-5,00 (1H, m), 7,19 (1H, s), 8,19 (2H, s), 8,61
(2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN,
R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) y monoTBS-éter de
trans-1,3-ciclopentanodiol, para
obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(trans-3-TBS-oxi)ciclopentiloxi-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} =
trans-3-(TBS-oxi)ciclopentilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,50-2,50 (6H,
m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,60 (1H, m),
4,95-5,22 (1H, m), 7,23 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20
(1H, s), 8,61 (2H, s).
En 4 ml de dioxano, se disolvió
(Z)-3-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(3-metoxicarbonil-fenil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3-metoxicarbonilfenilo, y X = O) (426 mg, 1 mmol). A
la solución se añadió una solución acuosa de NaOH 1N (1,2 ml). La
mezcla se agitó durante 0,5 horas a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro
de amonio acuoso. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con agua, y recristalizaron en etanol, para
obtener de ese modo el compuesto del título (353 mg, rendimiento
86%).
Punto de fusión:
281,5-282,5ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,90-3,65
(4H, m), 3,89 (3H, s), 5,20-5,42 (1H, m),
7,05-7,40 (4H, m), 7,50-7,75 (2H,
m), 7,90-8,10 (3H, m), 8,37 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 51 por
medio de la utilización de
(Z)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2-metoxicarbonil-4-piridilo,
y X = O), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más
abajo.
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
2-carboxi-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 224-225ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,08-3,56
(4H, m), 3,85 (3H, s), 5,50 (1H, ancho), 7,18-7,30
(4H, m), 7,66 (1H, s),8,09-8,10 (1H, m), 8,29 (1H,
s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,3 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 51 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3-metoxicarbonilfenilo, y X = O), para obtener de
ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3},
R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} =
3-carboxifenilo, y X = O).
Punto de fusión: 264-266ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,58-1,82
(6H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 3,94 (3H, s),
4,88-4,94 (1H, m), 7,54 (1H, s),7,63 (1H, t, J=8,0
Hz), 7,96-8,03 (3H, m), 8,33 (1H, s), 8,35 (1H,
s).
En 4 ml de éter, se disolvió
(Z)-2-[4-(1,3-bis(BOC-amino)-2-propiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula 1), donde R^{1} =
1,3-bis(BOC-amino)-2-propilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (594 mg, 1 mmol). A la solución se añadió una solución de
HCl-dioxano 4N (2 ml). La mezcla se agitó durante
tres horas a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración, se lavaron con éter, y se recristalizaron
en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (450 mg,
rendimiento 89%).
Punto de fusión: 174-177ºC
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,23 (2H, m), 3,40 (2H, m),
3,97 (3H, s), 5,32 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,72 (1H,
s), 8,83 (2H, s).
En 2 ml de THF, se disolvió
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
cis-3-(TBS-oxi)ciclopentilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O) (520 mg, 1 mmol). A la solución se añadió una solución de
fluoruro de tetrabutilamonio-THF 1M (2,2 ml), y la
mezcla se agitó durante cinco horas a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y después se añadió
agua al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice y se recristalizó en
benceno-hexano, para obtener de ese modo el
compuesto del título (240 mg, rendimiento 59%).
Punto de fusión: 134-135ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,90-2,24 (6H, m), 2,39 (1H, d, J=8,0 Hz),
3,98 (3H, s), 4,38-4,50 (1H, m),
5,04-5,08 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,22
(1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 55 por
medio de la utilización de
(Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]-
propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} =
trans-3-(TBS-oxi)ciclopentilo,
R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más
abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(trans-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(fórmula (1), donde R^{1} =
trans-(3-hidroxi)ciclopentilo, R^{2} =
CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} =
3,5-dicloro-4-piridilo,
y X = O).
Punto de fusión: 136-137ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,58 (1H, ancho), 1,70-1,80 (1H, m),
1,90-2,00 (1H, m), 2,07-2,28 (3H,
m), 2,35-2,46 (1H, m), 3,98 (3H, s),
4,58-4,62 (1H, m), 5,04-5,07 (1H,
m), 7,24 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinacetonitrilo
(Ejemplo de Preparación 16) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo.
Punto de fusión: 143-144ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,60-2,05 (8H, m), 4,05 (3H, s), 4,86 (1H,
m), 7,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,0 Hz),
8,62 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo
(Ejemplo de Preparación 17) y
3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
(Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto
mostrado más abajo.
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo.
Punto de fusión: 137-138ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 1,61-2,12 (8H, m), 3,91 (3H, s), 5,50 (1H,
m), 7,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,07 (1H, s),
8,60 (2H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por
medio de la utilización de
5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridinacetonitrilo
(Ejemplo de Preparación 18) y
4-formil-2-picolinato
de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más
abajo.
(Z)-2-[5-metoxi-4-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(fórmula
(1), donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxicarbonil-4-piridilo, y X = O).
(1), donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxicarbonil-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 161-162ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3})
\delta: 2,49 (3H, s), 3,37 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 4,05
(3H, s), 4,32 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,25 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=1,0,
5,5 Hz), 8,20 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=1,0 Hz), 8,63
(1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,5 Hz).
De un modo similar, también se pueden preparar
los siguientes compuestos.
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-6-fenetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil-2-(5-metoxi-6-(3-fenilpropiloxi)-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Butiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-
(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-
(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(exo-2-norborniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,
5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-6-metoximetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-hidroxi-5-metoxipiridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-1-propenonitrilo
(Z)-3-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(4-piridil)propenonitrilo
4-[(Z)-2-Ciano-2-(6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]piridina
N-oxido
4-[(Z)-2-Ciano-2-(6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina
N-oxido
(Z)-3-(3-Carboxifenil)-2-(6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[6-
2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(2-hidroxietiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(4-hidroxibutiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(5-hidroxipentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopropilmetiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(2-piridil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(2-piridon-1-il)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(3-(3-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(3-(4-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(N-morfolin)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-Metoxi-6-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(cis-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(trans-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-metoxi-5-fenetiloxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-fenilpropiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Butiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(1-etilpropiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-1-propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(tetrahidro-3-furaniloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(exo-2-norborniloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-metoxi-5-metoximetiloxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-hidroxi-6-metoxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(3-hidroxipropiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(S-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-3-(4-piridil)propenonitrilo
4-[(Z)-2-Ciano-2-(5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil)-1-etenil]piridina
N-oxido
4-[(Z)-2-Ciano-2-(5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina
N-oxido
(Z)-3-(3-Carboxifenil)-2-[5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-2-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(2-hidroxietiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(4-hidroxibutiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(5-hidroxipentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopropilmetiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(2-piridil)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(2-piridon-l-il)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-(3-piridil)propiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-(4-piridil)propiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-[2-(N-morfolino)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-Metoxi-5-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-3-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,S-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(cis-3-TBS-oxi)ciclopentiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(cis-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(trans-(3-hidroxi)-ciclopentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
Ejemplo de Ensayo
1
Se aislaron una variedad de isozimas de PDE de
tejido humano mostradas más abajo y se purificaron según el método
descrito en la literatura.
H. Hidaka, y col., Bioph. Bioch.
Acta, (1.976), 429, p. 485
P. Grant, y col.,
Biochemistry, (1.984), 23, p.1801
T. Torphy, y col., J. Pharm.
Exp. Ther., (1.992), 263, p. 1195
M. DiSanto, y col., BBRC,
(1.993), 197, p. 1126
H. Hidaka, y col., Bioph. Bioch.
Acta, (1.976), 429, p. 485
P. Grant, y col.,
Biochemistry, (1.984), 23, p.1801
C.D. Nicholson, y col., Trends
Pharmacol. Sci., (1.991), 12, p. 19.
La actividad de la PDE fue determinada por medio
de la utilización de un método de análisis de dos etapas modificado
descrito por Hidaka y col. (Bioph. Bioch. Acta., (1.976),
429, p. 485).
Brevemente, se hidrolizan AMPc[H^{3}] y
GMPc[H^{3}] por medio de sus respectivas isozimas para
formar 5'-AMP[H^{3}] y
5'-GMP[H^{3}], respectivamente. Con
posterioridad, se transforman 5'-AMP[H^{3}]
y 5'-GMP[H^{3}] en
adenosina[H^{3}] y guanosina[H^{3}],
respectivamente, debido a la acción de las nucleotidasas. El
AMPc[H^{3}] y el GMPc[H^{3}] que no han
reaccionado se eliminan, haciendo que se unan a una resina de
intercambio iónico, y se cuenta la cantidad de
adenosina[H^{3}] y guanosina[H^{3}] eluida en un
contador de centelleo en líquido.
La solución de enzima diluida contiene
Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 5 mM, y 50
\mug de seralbúmina bovina, donde las concentraciones representan
concentraciones finales. La concentración de sustrato es 1 \muM.
La concentración de cada compuesto de ensayo varía entre 0,1 nM y
100 \muM. Cada muestra de ensayo se incuba durante 20 minutos a
30ºC, y la reacción termina hirviendo durante 2 minutos. La reacción
de la nucleotidasa fue inducida añadiendo nucleotidasa de veneno de
serpiente a la mezcla de reacción descrita antes e incubando la
mezcla resultante durante 20 minutos a 30ºC.
Los valores de la CI_{50} de los compuestos de
ensayo fueron obtenidos a partir de las curvas de
concentración-reacción en el intervalo de
concentración de 0,1 nM a 100 \muM.
Compuesto | PDE III | PDE IV | PDE V |
CI_{50} (\muM) | CI_{50} (\muM) | CI_{50} (\muM) | |
Ejemplo 1 | 10 | 0,0026 | >100 |
Ejemplo 14 | >100 | 0,0059 | 5,6 |
Ejemplo 15 | 91 | 0,0048 | 56 |
Ejemplo 16 | 15 | 0,015 | 31 |
Ejemplo 17 | >100 | 0,036 | >100 |
Ejemplo 18 | 18 | 0,036 | 12 |
Ejemplo 19 | >100 | 0,00065 | >100 |
Ejemplo 20 | 56 | 0,011 | >100 |
Rolipram | >100 | 5,0 | >100 |
Ejemplo de Ensayo
2
Se inocularon células
pro-monocíticas humanas (células U 937, 1 x 10^{6}
células/400 \mul) sobre una placa de cultivo de 24 pocillos.
Mediante la utilización de un líquido de cultivo RPMI 1640
(suplementado con FCS al 10%) conteniendo PMA 50 nM, se incubaron
las células durante 72 horas, para inducir de ese modo la
diferenciación en monocito/macrófago (ver Sarkiz
Daniel-Issakani, Allem M. Spiegel y Berta Strulovici
(1.989), J. Biol. Chem. 264,
p20240-20247). Con posterioridad, el sobrenadante
del cultivo se descartó, y se añadió líquido de cultivo RPMI 1640
(suplementado con FCS al 10%) conteniendo 10 ng/ml de LPS
(lipopolisacárido; E. coli, 0111:B4). Cada compuesto fue
añadido una hora antes del tratamiento con LPS, con el fin de
alcanzar concentraciones de 100 \muM, 10 \muM, 1 \muM, y 0,1
\muM. Seis horas después de la adición de LPS, se midió la
cantidad de TNF-\alpha producido en el
sobrenadante mediante la utilización de un estuche de ELISA para
TNF-\alpha humano (Amersham, código RPN 2758).
Para las respectivas dosis de cada compuesto, se calculó el % de
control, donde la cantidad de TNF-\alpha producido
cuando se realizaba el tratamiento con LPS y el compuesto no era
añadido se consideraba como el 100%. Adicionalmente, basándose en
las curvas de regresión primaria, se calcularon los valores de la
CI_{50} en términos de la actividad inhibidora de la producción de
TNF-\alpha para los respectivos compuestos.
Compuesto | CI_{50} (\muM) |
Ejemplo 1 | 10,2 |
Ejemplo 4 | 7,6 |
Ejemplo 10 | 10 |
Ejemplo 11 | 5,5 |
Ejemplo 16 | 13,1 |
Ejemplo 19 | 2,9 |
Ejemplo 20 | 7,1 |
Compuesto | CI_{50} (\muM) |
Ejemplo 21 | 13,3 |
Rolipram | 100 |
Ejemplo de Preparación
1
Compuesto del Ejemplo 1 | 50 mg | |
Celulosa cristalina | 50 mg | |
Lactosa | 50 mg | |
Hidroxipropilcelulosa | 18 mg | |
Estearato de magnesio | 2 mg | |
Total | 170 mg |
Se prepararon tabletas que tenían cada una la
composición anterior mediante el método habitual. Si fuera
necesario, estas tabletas pueden ser elaboradas en tabletas
revestidas de azúcar o tabletas revestidas con película.
Ejemplo de Preparación
2
Compuesto del Ejemplo 1 | 50 mg | |
Ácido silícico ligero anhidro | 25 mg | |
Lactosa | 100 mg | |
Almidón | 50 mg | |
Talco | 25 mg | |
Total | 250 mg |
Se cargaron los ingredientes anteriores en
cápsulas del Núm. 1, para preparar de ese modo preparaciones en
cápsulas.
Ejemplo de Preparación
3
Compuesto del Ejemplo 1 | 50 mg | |
Lactosa | 600 mg | |
Almidón de maíz | 200 mg | |
Carboximetilcelulosa-Na | 20 mg | |
Hidroxipropilcelulosa | 130 mg | |
Total | 1.000 mg |
Se prepararon gránulos de la composición anterior
utilizando el método habitual.
\newpage
Ejemplo de Preparación
4
Compuesto del Ejemplo 1 | 50 mg | |
Ácido silícico ligero anhidro | 20 mg | |
Carbonato de calcio precipitado | 10 mg | |
Lactosa | 250 mg | |
Almidón | 70 mg | |
Total | 400 mg |
Se preparó un producto en polvo que tenía la
composición anterior utilizando el método habitual.
Ejemplo de Preparación
5
Compuesto del Ejemplo 19 | 5 mg | |
Aceite de ricino hidrogenado | 85 mg | |
Propilenglicol | 60 mg | |
Glucosa | 50 mg | |
Agua destilada para inyectables | Cantidad adecuada | |
Total | 1 ml en total |
Se preparó un inyectable que tenía la composición
anterior mediante el método habitual.
Ejemplo de Preparación
6
Compuesto del Ejemplo 19 | 50 mg | |
Glucosa | 5 g | |
Anhidrato de Na_{2}HPO_{4} | 10 mg | |
Ácido cítrico | 14,5 mg | |
Agua destilada para inyectables | Cantidad adecuada | |
Total | 100 ml en total |
Se preparó una infusión para goteo intravenoso
por mediante el método habitual.
El derivado de vinilpiridina sustituido de la
presente invención está dotado de una actividad inhibidora de la PDE
IV selectiva, y una potente actividad inhibidora de la producción de
TNF-\alpha. De este modo, los fármacos diseñados
basándose en la actividad inhibidora de PDE IV selectiva son útiles
para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades,
incluyendo el asma inmediata o retardada; las alergias tales como
hipersensibilidad de las vías respiratorias y otras alergias
resultantes de la inhibición de la activación de las células
sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos; las
enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo; la
depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro; el
infarto cerebral; la demencia senil; y las alteraciones de la
memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson. Asimismo, los
fármacos diseñados basándose en la actividad inhibidora de la
producción de TNF-\alpha son útiles para la
prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el
reumatismo, la osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, los
cánceres, las infecciones por HIV, el SIDA, y el choque causado por
las toxinas intracelulares. Por otra parte, puesto que los
compuestos de la presente invención tienen tanto una acción
inhibidora de la PDE IV selectiva como una acción inhibidora de la
producción de TNF-\alpha, son útiles para la
prevención y el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades
inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Claims (10)
1. Un derivado de vinilpiridina sustituido
representado por la siguiente fórmula (1):
donde
R^{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico,
cíclico-lineal, o cíclico ramificado,
un grupo alquenilo lineal, ramificado o
cíclico,
un grupo hidroxialquilo que puede tener
- un sustituyente seleccionado entre
- uno o más grupos hidroxi que pueden estar sustituidos con
- un grupo alcoxicarbonilo,
- un grupo acilo, o
- un grupo TBS (t-butildimetilsililo),
un grupo alcoxialquilo,
un grupo alcoxicarbonilalquilo,
un grupo alcoxialcoxialquilo,
un grupo aminoalquilo que puede tener
- un sustituyente seleccionado entre
- un grupo alcoxicarbonilo,
- un grupo acilo,
un grupo heterocíclico saturado que puede
tener
- un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
- hidroxi,
- halógeno,
- alquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
- ciano, y
- nitro,
un grupo aralquilo que puede tener
- un sustituyente seleccionado entre uno o más
- grupos metoxi,
- grupos alcoxicarbonilo, o
- grupos alquilendioxi
- en posición o-, m-, y/o p-,
un grupo benzocicloalquilo que puede tener
- un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
- hidroxi,
- halógeno,
- alquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
- ciano, y
- nitro, o
un grupo alquilo que tiene un grupo heterocíclico
que puede tener
- un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
- hidroxi,
- halógeno,
- alquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
- ciano, y
- nitro;
R^{2} representa un grupo alquilo;
R^{3} representa
- un grupo nitrilo,
- un grupo carboxilo, o
- un grupo alcoxicarbonilo y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
R^{5} representa
- un grupo arilo monocíclico o de anillo condensado que puede tener
- 1-3 sustituyentes seleccionados entre
- halógeno,
- alquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
- carboxilo,
- ciano, y
- nitro
- o
- un grupo heteroarilo monocíclico o de anillo condensado que puede tener
- 1-3 sustituyentes seleccionados entre
- halógeno,
- alquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxi C_{1}-C_{6},
- halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
- alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
- carboxilo,
- ciano, y
- nitro;
X representa
- un átomo de oxígeno o
- un átomo de azufre; y
uno de Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} representa un
átomo de nitrógeno y los otros dos representan CH;
así como una sal del mismo, un hidrato del mismo,
o un N-oxido del mismo.
2. Un fármaco que contiene como ingrediente
activo un derivado de vinilpiridina sustituido como se describe en
la Reivindicación 1, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un
N-oxido del mismo.
3. El fármaco según la Reivindicación 2, que es
un inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
4. El fármaco según la Reivindicación 2, que es
un agente inhibidor de la producción del factor de necrosis tumoral
\alpha.
5. El fármaco según la Reivindicación 2, que es
un agente preventivo o terapéutico para enfermedades basadas en la
fosfodiesterasa IV y/o el factor de necrosis tumoral \alpha.
6. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de vinilpiridina sustituido como se describe en la
Reivindicación 1, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un
N-oxido del mismo, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
7. El uso de un derivado de vinilpiridina
sustituido como se describe en la Reivindicación 1, una sal del
mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo
para la fabricación de un medicamento.
8. El uso según la Reivindicación 7, donde el
medicamento es para la prevención y el tratamiento de una enfermedad
causada por la intensificación de la actividad de la fosfodiesterasa
IV.
\newpage
9. El uso según la Reivindicación 7, donde el
medicamento es para la prevención y el tratamiento de una enfermedad
causada por la producción del factor de necrosis tumoral
\alpha.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, donde el medicamento es para la prevención o
el tratamiento del asma intermedia o retardada; las alergias tales
como la alergia por hipersensibilidad de las vías respiratorias y
otras alergias resultantes de la inhibición de la activación de las
células sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos; las
enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo; la
depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro; el
infarto cerebral; la demencia senil; y las alteraciones de la
memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson; el reumatismo, la
osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, los cánceres, las
infecciones por HIV, el SIDA, el choque causado por las toxinas
intracelulares; y las enfermedades inflamatorias y las enfermedades
autoinmunes.
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