CN1182419A - 新型的吡啶衍生物和含有它作为有效成分的药物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种右式(1)表示的吡啶衍生物或其盐,式中,R1和R2各自独立为H、烷基、环烷基、羟烷基、可有取代基的烷氧基烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、可有取代基的芳烷基、苯甲酰甲基或酰基,R3为烷基、可有取代基的苯基、杂芳基或环状氨基,X为O或OH和H组合;以及公开了一种药物,如细胞因子生成抑制剂,它含有该衍生物或其盐作为有效成分。本发明的化合物有潜在的、高度专一的和高度安全的免疫调节能力,以致它可抑制在与免疫系统有关的各种疾病中专一细胞因子的过量生成。

Description

新型的吡啶衍生物和含有它作为有效成分的药物
本发明涉及一种吡啶衍生物。更具体地说，本发明涉及一种对细胞因子生成有极好抑制作用以及高安全性的吡啶衍生物或其盐，以及涉及含有它作为有效成分的药物。
免疫系统是活生物体对外源的或内源的异质体的防御机理，产生以巨噬细胞和中性粒细胞和淋巴细胞类如T细胞和B细胞为代表的髓细胞类。这些细胞类不仅独立起作用，而且也通过胞间直接接触或可溶性因素相互起作用，统称为细胞因子，从而保持其体内平衡。防御机理如此精细地产生，以致甚至脆弱平衡的崩溃会引起严重的病态。
免疫细胞控制机理的这一崩溃触发产生自身抗体或引起过度的免疫反应，据认为它会引起胶原蛋白疾病、全身红斑狼疮以及各种过敏性疾病。在爱滋病中，HIV对T细胞的感染引起免疫系统衰退，并且这一衰退会进一步发展。此外，由于免疫平衡的丧失，由糖尿病或病毒或癌症病态的发展引起的慢性疾病也部分出现。
近年来，细胞因子生成抑制剂如环孢菌素和FK506(它们已称为器官移植的排斥抑制剂)已用于治疗上述疾病。此外，对细胞因子生成有抑制作用的甾类消炎剂已用于自身免疫疾病，如过敏、特应性病和风湿病和支气管哮喘，并已有某种程度的治疗效果。
大家都知道，免疫系统对于寄生的暂时防御机理是必不可少的，以及在免疫抑制剂或制癌剂给药引起的免疫缺陷条件下，宿主易于受到传染疾病的侵袭。现在，用于抑制各种细胞因子产生的一种药物如免疫抑制剂或甾类消炎剂不能随意用于自身免疫疾病，它以给药方式或给药间隔(drug holidays)受到限制。为了治疗与上述免疫系统有关的疾病，因此需要开发仅对专一的免疫现象有作用的高度专一性的免疫调节剂。
所以，本发明的目的是一种有高度专一性和高度安全性的可能免疫调节剂，它可抑制在各种免疫疾病中过度产生专一的细胞因子。
在这样的情况下，本发明人合成了许多化合物，并研究了它们对生成细胞因子的抑制作用。从而发现，一种用下述化学式(1)表示的新型比啶衍生物或其盐强烈抑制白介素(IL)-4和IL-5的生成，有高度的安全性和极好的免疫调节作用，从而完成本发明。
IL4-的IL-5是主要由Th2辅助细胞类型2(Th2)产生的细胞因子。IL-4参与B细胞的分化，并与通过IgE的过敏反应有密切的关系，而IL-5参与B细胞的增生、IgA的生成以及嗜曙红白血球的活化。本发明的化合物强烈地抑制在细胞因子网络中生成IL-4和IL-5，以致预计加剧或抑制对其他细胞因子生成的作用。
本发明提供一种用下式(1)表示的吡啶衍生物；或其盐
Figure A9719020100051
式中，R1和R2为相同的或不同的，各自独立为氢原子、烷基、羟烷基、可有取代基的烷氧基烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、可有取代基的芳烷基、苯甲酰甲基或酰基，R3为烷基、可有取代基的苯基、杂芳基或用下式(2)表示的环状氨基：
Figure A9719020100052
式中，Y为亚甲基或氧原子，m为1或2，n为1-3中的一个整数，m+n为3-5中的一个整数，X为氧原子或羟基和氢原子的组合。
本发明还提供一种用上式(1)表示的吡啶衍生物或其盐作为有效成分的药物；更具体地说，提供一种细胞因子生成抑制剂和免疫调节剂。
本发明还提供上式(1)表示的吡定衍生物或其盐作为药物的应用；更具体地说，提供它作为细胞因子生成抑制剂和免疫调节剂的应用。
本发明还提供一种对细胞因子生成引起的疾病或免疫机能障碍引起的疾病的治疗方法，该法包括给患者服用有效数量的上式(1)表示的比啶衍生物或其盐。
在表示本发明的吡啶衍生物的式(1)中，用R1或R2表示的烷基的例子包括直链的、支链的和环状的烷基。例证性直链的或支链的烷基包括C1-C8烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和正己基；例证性环状烷基包括C3-C8烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。例证性羟烷基包括C1-C8羟烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基和羟庚基。可有取代基的烷氧基烷基的例子包括C1-C8烷氧基、C1-C8烷基，它可被C1-C8烷氧基、三(C1-C8烷基甲硅烷基、苯基等取代，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲三硅烷基)乙氧基甲基和苄氧基甲基。羧烷基的例子包括直链C1-C8亚烷基链的一端有羧基的基团。烷氧基羰基烷基的例子包括直链C1-C8亚烷基的一端有烷氧基羰基的基团，所述烷氧基羰基的烷氧基例如为C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。可有取代基的芳烷基的例子包括苄基，在邻位、间位或对位至少有一个氢原子、甲氧基羰基或甲氧基的苄基，以及苯乙基。酰基的例子包括C2-C8烷酰基，如乙酰基，丙酰基正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。
在式(1)中，用R3表示的烷基的例子包括直链的、支链的和环状的烷基。直链的或支链的烷基包括C1-C8烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和正己基；而例证性环状烷基包括C3-C8烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。可有取代基的苯基的例子包括可有一个或两个选自以下基团和取代基的苯基：卤素原子、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基和硝基。具体的例子包括苯基；2-取代的苯基、如2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、2-氰基苯基和2-硝基苯基；4-取代的苯基，如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基和4-硝基苯基；以及2，6-二取代的苯基，如2，6-二氟苯基、2，6氯苯基、2，6二溴苯基和2，6-二甲基苯基。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧唑基和吡唑基。上式(2)表示的环状氨基的例子包括氮丙啶代、氮杂环丁烷代、吡咯烷代、哌啶代、六氢吖庚因代和吗啉代。
本发明的吡啶衍生物(1)或其盐可有旋光异构体，因为它可含有不对称碳原子；或者它可作为溶剂化产物存在，如水合物。应当指出，这些化合物都包括在本发明中。
本发明的吡啶衍生物(1)的盐由随基础吡啶衍生物(1)不同的离解的离子决定。当吡啶衍生物(1)为碱性的时，盐的例子包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。当吡啶衍生物(1)为酸性的时，盐的例子包括钠盐、钾盐和铵盐。
本发明的吡啶衍生物(1)例如按这样的方法来制备，其中已知的化合物(3)很容易由曲酸制得，曲酸可大量廉价得到，通过两步制得重要的中间体(4)，随后用Wittig反应制得吡啶衍生物(1a)，它是本发明化合物(1)的一部分。 
Figure A9719020100073
式中，R4为烷基、可有取代基的烷氧基烷基或芳烷基；R5和R6为相同的或不同的，各自独立为烷基、可有取代基的烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、可有取代基的芳烷基、苯甲酰甲基或酰基；R3有与上规定的相同含义。
重要中间体(4)可作为化合物(4)或化合物(4a)得到，化合物(4a)是按以下反应图示表示的步骤中任何一步由已知化合物(3)制得的化合物(4)的一部分。式中，R4、R5和R6有如上规定的相同含义，R7为氢原子、烷基、可有取代基的烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、可有取代基的芳烷基或酰基。
具体地说，化合物(4a)可通过以下反应步骤制得：化合物(3)与卤化物试剂(R5-Y，其中Y为卤素原子)反应，使它转化成化合物(5)，然后将生成的化合物与氧化剂反应；或者化合物(3)与氧化剂反应，使它转化成化合物(6)，然后使生成的化合物与卤化物试剂或酸酐(R5a-O-R5a，其中R5a为酰基)反应。化合物(4)可用以下步骤制得：通过化合物(4a)或化合物(6)脱护将它转化成化合物(7)，其中R4表示可有取代基的烷氧基烷基或可有取代基的苄基，然后将生成的化合物与卤化物试剂或酸酐反应。顺便说一下，在上述反应步骤中，在与卤化物试剂反应时，N-取代的化合物优先于O-取代的化合物生成；但是，通过适当的选用物质(3)、(6)和(7)以及反应试剂，有可能优先生成O-取代的化合物。
优选的是，在以下条件下进行由化合物(3)制得化合物(5)的反应：使用卤化物试剂，在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，或在某些情况下在碘化钾或碘化钠存在下，在室温至80℃下；或者在水-醇混合溶剂中，在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在0℃至回流温度下。
优选的是，在以下条件下进行由化合物(3)氧化制得化合物(6)的反应：使用过量活性二氧化锰或锰酸钡(VI)作为氧化剂，在溶剂如四氢呋喃、1，4-二噁烷或二甲基甲酰胺，在室温到100℃下。
通过化合物(5)的氧化制得化合物(4a)的反应很容易用以下条件进行：用过量的活性二氧化锰或锰酸钡(VI)作为氧化剂，在溶剂如氯仿、二氯甲烷或丙酮中，在室温至回流温度下；用二甲基亚砜/三氧化硫-吡啶络合物进行氧化(Parikh-Doering反应)；或者用二甲基亚砜/草酰氯进行氧化(Swern反应)。另一方面，化合物(4a)也可用氯铬酸吡啶鎓(PCC)或重铬酸吡啶鎓(PDC)的氧化反应来制得。
由化合物(6)制得化合物(4a)的反应在以下条件下进行：在碱如氢化钠或氢化钾存在下，在溶剂和四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在0℃至室温通过化合物(6)与卤化物试剂的反应；或者在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，或在某些情况下，在碘化钾或碘化钠存在下，在0-80℃下，通过化合物(6)与卤化物试剂反应。但是，当R5为酰基时，优选在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，在叔胺如三乙胺存在下与卤化物试剂反应。当R5为乙酰基时，最优选在室温至100℃下，用乙酐/乙酸钠法进行反应。
在由化合物(4a)或化合物(6)制得化合物(7)的反应中，使用有一消去取代基作为R4的化合物，消去取代基如可有取代基的苄基或可有取代基的烷氧基烷基。当R4为可能有取代基的苄基时，使用在钯催化剂或阮内镍催化剂存在下的加氢反应，或与甲酸铵、环戊烯或1，4-环己二烯的还原消去反应。另一方面，当R4为可有取代基的烷氧基烷基时，采用的反应随R4种类不同。对于去护反应不说，在甲氧基甲基的情况下，使用氯化氢/异丙醇-四氢呋喃或稀乙酸；在甲氧基乙氧基甲基的情况下，使用三氟乙酸；在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基的情况下，使用硫酸/甲醇-四氢呋喃或四烷基氟化铵。
由化合物(7)制得化合物(4)的反应很容易在类似由化合物(6)制得化合物(4a)的反应条件下进行。
如此制得的重要中间体(4)和分开制备的Wittig试剂通过Horner-Emmons反应进行反应，从而可制得化合物(1a)。这一反应优选在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷或乙醚中，在碱如氢化钠或氢化钾存在下，在0℃至室温下进行。
作为Wittig反应的一个替代方法，重要的中间体(4)或化合物(6)可通过交叉醛醇缩合得到化合物(1a)或化合物(1d1)。当可有可代基的苯基作为R3的化合物用作重要中间体时，这一反应特别有效。式中，R3和R6有如上规定的相同含义。
上述反应在各种碱存在下进行。它很容易在以下条件下进行：在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在水和低碳醇的混合溶剂中，在0℃至回流温度下；或者使用催化数量的哌啶-乙酸或哌啶-苯甲酸，在溶剂如苯或甲苯中，在回流温度下蒸出生成的水。
氢取代的化合物(1d1)或(1d2)可能过与卤化物试剂[R5-Y或R6-Y]或酸酐[R5a-O-R5a或R6a-o-R6a，其中R5a或R6a为酰基]在碱存在下反应制成本发明化合物(1a)。
Figure A9719020100111
式中，R3、R5和R6有如上规定的相同含义。
化合物(1d1)或(1d2)制成化合物(1a)可通过化合物(1d1)或(1d2)与卤化物试剂在以下条件下反应来进行：在碱如氢化钠或氢化钾存在下，在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在0℃至室温下；或者可通过化合物(1d1)或(1d2)在以下条件下与卤化物试剂反应来进行：在碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，或在某些情况下，在碘化钾或碘化钠存在下，在溶剂如醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在室温至80℃下。但是，在引入的R5或R6为酰基的情况下，优选化合物(1d1)或(1d2)在溶剂如二甲烷或四氢呋喃中，在叔胺如三乙胺存在下与卤化物试剂反应。在引入的R5或R6为乙酰基的情况下，最优选在室温至100C下，用乙酸酐/乙酸钠法进行上述反应。
其次，本发明的化合物(1b)可通过本发明的化合物(1a1)水解来制得，在本发明的化合物(1a)中，化合物(1a1)有，R5和R6中至少一个为烷氧基羰基烷基、R5和R6中少一个为酰基，或R5和R6中一个为烷氧基羰基烷基，而另一个酰基。
Figure A9719020100121
式中，R3有如上规定的相同含义，R8和R9为相同的或不同的，各自独立为氢原子、烷基可有取代基的烷氧基烷基、羧烷基或可有取代基的芳烷基，条件是R8和R9中至少一个为氢原子或羧烷基。
上述水解反应在碱中或在酸中进行。本发明的化合物(1b)可用最通常采用的方法以高的产率制得，也就是说在室温至回流温度下，用氢氧化钠或氢氧化钾的低碳醇稀水溶液进行水解。
本发明的化合物(1a)或(1b)通过还原其α，β-不饱和的酮部分的羰基转变成本发明化合物(1c)(用式(1)表示的化合物，其中X为羟基和氢原子的组合)，它为一种醇。
Figure A9719020100122
式中，R1、R2和R3有如上规定的相同含义。
上述反应在以下条件下进行：在对羧酸或其衍生物是惰性的氢硼钠或其有关的试剂(如三甲氧基氢硼化钠、氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠)存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或乙酸中，在-20℃至室温下。
其次，本发明的化合物(1e)可通过本发明的化合物(1C1)水解来制得，在本发明的化合物(1c)中，化合物(1C1)有，R1和R2中至少一个为烷氧基羰基烷基，R1和R2中至少一个为酰基或R1和R2中一个为烷氧基羰基烷基，另一个为酰基。
Figure A9719020100131
式中R3、R8和R9有如上规定的相同含义。
上述水解反应在碱中或在酸中进行。本发明的化合物(1e)可用最通常采用的方法以高的产率来制得，也就是说，在室温至回流温度下，用氢氧化钠或氢氧化钾的低碳醇稀水溶液进行水解。
另一方面，已知的化合物(8)可通过与环状胺脱水缩合反应转化成本发明的化合物(1f)。
Figure A9719020100132
式中，R10为一基团：
Figure A9719020100133
，其中Y为亚甲基或氧原子，m为1-2，n为1-3中的一个整数，m+n为3-5中的一个整数，R5和R6有如上规定的相同含义。
上述反应很容易在以下条件下进行：叔胺作为碱，在0℃至室温下，在缩合剂如二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下，在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，或者在缩合剂如二苯基磷酰基氰化物存在下，在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中。
在上述反应中，本发明的化合物(1)可用本专业中已知的方法从最后的反应混合物中分离出来，如溶剂萃取、重结晶或柱色谱。
可将本发明的化合物(1)制成各种形式的免疫调节剂，如片剂、颗粒、粉剂、胶囊、悬浮液、注射液、栓剂或外用制剂。具体地说，在固体制剂的情况下，优选将赋形剂、任选粘合剂、崩解剂、填充剂、包衣剂和/或糖包衣剂加到本发明的化合物(1)中；然后将生成的化合物用本专业已知的方法制成片剂、颗粒、胶囊、栓剂等。通过将本发明的化合物(1)溶解、分散或乳化在水载体如注射用蒸馏水中可将它制成液体形式的注剂，或者将它制成使用前立即用稀释剂再制的注射粉剂。注剂可静脉、动脉、腹内或皮下给药或者用点滴注入。
当本发明的药物给患者给药时，疾病的例子包括细胞因子生成引起的疾病和免疫机能障碍引起的疾病。具体的例子包括器官移植时的排斥反应，自身免疫疾病如过敏、特应性病和风湿病、支气管哮喘、IgA肾小球性肾炎、骨质疏松、炎症、癌症和HIV感传。
在上述疾病中，本发明药物的剂量随给药的途径或患者的症状、年龄或性别有所不同。当口服给药时，按吡啶衍生物(1)或其盐计，每个成年人每天一次或分几次，优选以剂量为0.001-10毫克/公斤、特别是0.01-1毫克/公斤给药。
下文将用实施例和参考例说明本发明。但是，应当记住，不应把本发明限于这些实施例或不被这些实施例限制。顺便说一下，“Me”为甲基，“Et为乙基、“Ph”为苯基，“Bn”为苄基和“Ac”为乙酰基。
实施例1
4，5-二甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶的合成[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]
将0.60克(14.9毫摩尔)60％氢化钠悬浮在35毫升四氢呋喃中，随后在搅拌下，在0℃下、在氮气气氛下滴入3.83克(14.9毫摩尔)膦酸二乙基(2-氧代-2-苯基乙基)酯溶液。10分钟后，将5毫升含有2.27克(13.6毫摩尔)4，5-二甲氧基吡啶-2-醛的四氢呋喃溶液滴加到反应混合物中，然后将生成的混合物在相同的条件下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷却的5％氯化铵水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并在减压下浓缩。将如此沉淀的晶体从丙酮-异丙醚中重结晶，从而得到3.04克(产率：83％)标题化合物。熔点：115-116℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.90(3H，s)，4.00(3H，s)，7.01(1H，s)，7.40-7.80(3H，m)，
7.81(1H，d)，7.93(1H，d)，8.00-8.20(2H，m)，8.28(1H，s).
实施例2
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-环戊氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝环戊基，R2＝Me，R3＝Ph、X＝O]熔点：113-114℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.64-2.05(8H，m)，3.97(3H，s)，4.86-4.89(1H，m)，
7.00(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.56-7.59(1H，m)，
7.70(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，8.21(1H，s).
实施例3
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-苄氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝Bn、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：104-105℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
4.01(3H，s)，5.24(2H，s)，7.04(1H，s)，7.35-7.51(7H，m)，
7.56-7.60(1H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.05-
8.07(2H，m)，8.24(1H，s).
实施例4
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝-CH2OMe、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：99-100℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.54(3H，s)，4.02(3H，s)，5.36(2H，s)，7.36(1H，s)，7.42-
7.64(3H，m)，7.70(1H，d)，7.95(1H，d)，8.00-8.18(2H，m)，
8.32(1H，s).
实施例5
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4，5-双(甲氧基甲氧基)-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝-CH2OMe、R3＝Ph、X＝O]熔点：67-68℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.53(3H，s)，3.56(3H，s)，5.31(2H，s)，5.36(2H，s)，
7.35(1H，s)，7.48-7.66(3H，m)，7.70(1H，d)，8.00(1H，d)，
8.00-8.20(2H，m)，8.53(1H，s).
实施例6
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。5-乙酰氧基-4-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝Me、R2＝Ac、R1＝Ph、X＝O]熔点：131-132℃1H-NMRδppm(CDCl3)：2.35(3H，s)，3.94(3H，s)，7.11(1H，s)，7.4 8-7.66(3H，m)，7.72(1H，d)，8.10(1H，d)，8.02-8.20(2H，m)，8.32(1H，s).实施例7.用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝Ac、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：137-138℃1H-NMRδppm(CDCl3)：2.36(3H，s)，4.00(3H，s)，7.30(1H，s)，7.40-7.66(3H，m)，7.70(1H，d)，7.97(1H，d)，8.00-8.18(2H，m)，8.46(1H，s).实施例8用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4，5-二乙酰氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Ac、R3＝Ph、X＝O]熔点：148-149℃1H-NMRδppm(CDCl3)：2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，7.42(1H，s)，7.49-7.53(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.71(1H，d)，8.06(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，8.54(1H，s).实施例9用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-环戊氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-1-辛烯基)丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝环戊基、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]熔点：37-38℃1H-NMRδppm(CDCl3)：0.88-0.92(3H，m)，1.32-1.34(4H，m)，1.66-2.04(10H，m)，
2.65-2.69(2H，m)，3.95(3H，s)，4.84-4.87(1H，m)，6.97-
7.01(2H，m)，7.48(1H，d)，8.16(1H，s).
实施例10
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。2-(3-环戊基-3-氧代-1-丙烯基)-4-环戊氧基-5-甲氧基吡啶[在式(1)中，R1＝R3＝环戊基、R2＝Me、X＝O]熔点：56-57℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.59-2.04(16H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.95(3H，s)，4.83-
4.88(1H，m)，6.98(1H，s)，7.07(1H，d)，7.50(1H，d)，
8.16(1H，s).
实施例11
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4，5-二乙酰氧基-2-(3-氧代-1-辛烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Ac、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]熔点：59-60℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
0.91(3H，t)，1.30-1.37(4H，m)，1.65-1.72(2H，m)，
2.67(2H，t)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，7.14(1H，d)，
7.40(1H，s)，7.49(1H，d)，8.50(1H，s).
实施例12
用类似实施例1的方法，制得以下化合物为浅黄色油。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.51-1.57(2H，m)，1.69-1.76(3H，m)，1.88-
1.95(2H，m)，2.33-2.37(2H，m)，3.99(3H，s)，4.09-
4.16(3H，m)，7.01(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.56-
7.60(1H，m)，7.70(1H，d)，7.93(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，
8.22(1H，s).
实施例13
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-1-辛烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]
熔点：59-60℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
0.90(3H，t)，1.27(3H，t)，1.31-1.35(4H，m)，1.65-
1.72(2H，m)，2.16-2.23(2H，m)，2.54(2H，t)，2.67(2H，t)，
3.97(3H，s)，4.15(2H，t)，4.16(2H，q)，7.00(1H，d)，
7.05(1H，s)，7.48(1H，d)，8.18(1H，s).
实施例14
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。6-[5-苄氧基-2-(3-氧代-1-辛烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Bn、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]熔点：76-77℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
0.90(3H，t)，1.25(3H，t)，1.27-1.34(4H，m)，1.52-
1.75(6H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.34(2H，t)，2.66(2H，t)，
4.10(2H，t)，4.13(2H，q)，5.22(2H，s)，7.00(1H，d)，
7.00(1H，s)，7.32-7.42(5H，m)，7.46(1H，d)，8.18(1H，s).
实施例15
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-1-辛烯基)-4-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Me、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]熔点：57-58℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
0.88-0.92(3H，m)，1.24-1.76(10H，m)，1.86-1.92(2H，m)，
2.36(2H，t)，2.67(2H，t)，3.67(3H，s)，3.97(3H，s)，4.06-
4.14(2H，m)，6.98(1H，d)，6.99(1H，s)，7.48(1H，d)，
8.17(1H，s).
实施例16
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Me、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：108-109℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
2.18-2.24(2H，m)，2.54-2.58(2H，m)，3.71(3H，s)，
3.98(3H，s)，4.1 6-4.19(2H，m)，7.09(1H，s)，7.48-
7.52(2H，m)，7.56-7.60(1H，m)，7.71(1H，d)，7.94(1H，d)，
8.03-8.10(2H，m)，8.22(1H，s).
实施例17
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。6-[4-甲氧基-2-(3-环戊基-3-氧代-1-丙烯基)-5-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝(CH2)5CO2Me、R3＝环戊基、X＝O]熔点：69-70℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.50-1.75(8H，m)，1.84-1.91(6H，m)，2.33-2.37(2H，m)，3.19-
3.23(1H，m)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)，4.10-4.14(2H，m)，
7.00(1H，s)，7.08(1H，d)，7.51(1H，d)，8.16(1H，s).
实施例18
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[4-甲氧基-2-(3-环戊基-3-氧代-1-丙烯基)-5-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)3CO2Me、R3＝环戊基、X＝O]熔点：113-114℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.60-1.72(4H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.54-
2.58(2H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.69(3H，s)，3.93(3H，s)，
4.15-4.18(2H，m)，7.00(1H，s)，7.08(1H，d)，7.50(1H，d)，
8.17(1H，s).
实施例19
4-羟基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶的合成[式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]
将20毫升三氟乙酸加到1.50克(5毫摩尔)5-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝-CH2OMe、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]中，它由实施例4制得。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟，随后在减压下浓缩。将氯仿加到残留物中，用过滤的方法收集如此沉淀的晶体。将如此得到的晶体加到30毫升碳酸氢钠饱和水溶液中，并将它在室温下搅拌5小时。用过滤法收集后，将晶体从乙醇-丙酮中重结晶，从而制得1.22克(产率：96％)的标题化合物。熔点：197-198℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.87(3H，s)，7.14(1H，s)，7.54(1H，d)，7.55-7.61(2H，m)，
7.65-7.70(1H，m)，7.93(1H，d)，8.02(1H，s)，8.06-
8.10(2H，m)，10.75(1H，br).
实施例20
用类似实施例19的方法，制得以下化合物。4，5-二羟基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝H、R3＝Ph、X＝O]熔点：135-137℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：4.40(2H，br)，7.06(1H，s)，7.51(1H，d)，7.55-7.62(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(1H，br)，7.92(1H，d)，8.06-8.10(2H，m).
实施例21
5-羟基-4-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶的合成[在式(1)中，R1＝Me、R2＝H、R3＝Ph、X＝O]
将在实施例6中制得的1.19克(4毫摩尔)5-乙酰氧基-4-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝Me、R2＝Ac、R3＝Ph、X＝O]悬浮在20毫升甲醇中。将1.10克(8毫摩尔)碳酸钾加到生成的悬浮液中，随后在室温上搅拌1小时。将反应混合物冰冷却，随后加入10％盐酸。用过滤的方法收集如此沉淀的晶体，并用水洗涤。将晶体从乙酸乙酯中重结晶，从而得到0.77克(产率：75％)标题化合物。熔点：161-163℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.97(3H，s)，5.22(1H，br)，7.07(1H，s)，7.42-7.66(3H，m)，
7.70(1H，d)，8.00(1H，d)，8.02-8.18(2H，m)，8.32(1H，s)
实施例22
用类似实施例21的方法，制得以下化合物。4，5-二羟基-2-(3-氧代-1-辛烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝H、R3＝-(CH2)4CH3、X＝O]熔点：227-229℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
0.87(3H，t)，1.23-1.33(4H，m)，1.52-1.59(2H，m)，
2.65(2H，t)，6.88(1H，bs)，6.89(1H，d)，7.35(1H，d)，
7.76(1H，bs)
实施例234，5-二甲氧基-2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)吡啶的合成[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]
将在实施例1中制得的1.35克(5毫摩尔)4，5-二甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]溶于50毫升甲醇中。将0.76克(20毫摩尔)氢硼化钠加到生成的溶液中，随后在0℃下搅拌4小时。将反应混合物倒到150毫升冰冷却的5％氯化铵水溶液中。用二氯甲烷萃取生成的混合物。用饱和盐水洗涤有机层，干燥，然后在减压下浓缩。从丙酮-异丙醚中重结晶，如此沉淀的晶体，从而制得1.12克(产率：83％)标题化合物。熔点：145-146℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.4(1H，br)，3.89(3H，s)，3.90(3H，s)，5.42(1H，d)，
6.67(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.86(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，
7.34-7.38(2H，m)，7.44-7.46(2H，m)，7.97(1H，s)
实施例24
用类似实施例23的方法，制得以下化合物。4-羟基-2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-5-甲氧基吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：198-200℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.4(1H，br)，3.71(3H，s)，5.26(1H，d)，5.7(1H，br)，
6.43(1H，s)，6.46(1H，d)，6.59(1H，dd)，7.23-7.26(1H，m)，
7.32-7.39(4H，m)，7.49(1H，s)
实施例25
用类似实施例23的方法，制得以下化合物。4，5-二羟基-2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝H、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：113-115℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
5.24(1H，d)，6.37-6.80(2H，m)，6.63(1H，s)，6.8(3H，br)，
7.22-7.37(5H，m)，7.49(1H，s)
实施例26
用类似实施例23的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Me、R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：94-95℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.47-1.53(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，1.83-1.88(2H，m)，2.32-
2.36(2H，m)，3.66(3H，s)，3.88(3H，s)，4.01-4.04(2H，m)，
5.41(1H，d)，6.64(1H，dd)，6.72(1H，d)，6.83(1H，s)，7.28-
7.37(3H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.99(1H，s)实施例27
用类似实施例23的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]己酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：97-98℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.25(3H，t)，1.47-1.53(2H，m)，1.66-1.73(2H，m)，1.83-
1.90(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，2.94(1H，bs)，3.89(3H，s)，
4.01-4.05(2H，m)，4.12(2H，q)，5.41(1H，d)，6.66(1H，dd)，
6.72(1H，d)，6.83(1H，s)，7.26-7.37(3H，m)，7.43-
7.45(2H，m)，8.00(1H，s)
实施例28
用类似实施例23的方法，制得以下无色油状化合物。4-[2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)3CO2Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]1H-NMRδppm(CDCl3)：
2.10-2.17(2H，m)，2.54(2H，t)，3.68(3H，s)，3.87(3H，s)，
4.05-4.14(3H，m)，5.42(1H，d)，6.67(1H，dd)，6.73(1H，d)，
6.85(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.43-
7.45(2H，m)，8.01(1H，s)
实施例29
用类似实施例23的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Me、R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：106-107℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
2.13-2.20(2H，m)，2.51-2.55(2H，m)，3.68(3H，s)，
3.88(3H，s)，4.07-4.10(2H，m)，5.41(1H，d)，6.65(1H，dd)，
6.72(1H，d)，6.87(1H，s)，7.28-7.30(1H，m)，7.34-
7.37(2H，m)，7.43-7.45(2H，m)，8.00(.1H，s)
实施例30
用类似实施例23的方法，制得以下无色油状化合物。6-[2-(3-羟基-1-辛烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Me、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝OH和H组合]1H-NMRδppm(CDCl3)：
0.87-0.92(3H，m)，1.23-1.75(14H，m)，1.85-2.33(2H，m)，
2.33-2.37(2H，m)，3.67(3H，s)，3.91(3H，s)，4.04-
4.15(2H，m)，6.52(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.82(1H，s)，
8.06(1H，s)
实施例31
用类似实施例23的方法，制得以下无色油状化合物。6-[2-(3-环戊基-3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)5CO2Me、R3＝环戊基、X＝OH和H组合]
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.33-1.88(14H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.33-2.37(2H，m)，
3.67(3H，s)，3.91(3H，s)，4.04-4.08(2H，m)，4.11(1H，dd)，
6.55(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.83(1H，s)，8.05(1H，s)
实施例32
用类似实施例23的方法，制得以下无色油状化合物。4-[2-(3-环戊基-3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)3CO2Me、R3＝环戊基、X＝OH和H组合]1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.25-1.85(10H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，
3.69(3H，s)，3.90(3H，s)，4.09-4.15(3H，m)，6.56(1H，dd)，
6.61(1H，d)，6.83(1H，s)，8.06(1H，s)
实施例334-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸的合成[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]
将在实施例16中制得的0.71克(2毫摩尔)4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Me、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]溶于16毫升甲醇中。将4毫升1N氢氧化钠水溶液加到生成的溶液中，随后在室温下搅拌4小时。将4毫升1N盐酸加到反应混合物中。尽可能快地在减压下浓缩生成的混合物。用热乙醇萃取残留物，并从乙醇中重结晶，从而制得0.54克(产率：79％)标题化合物。熔点：167-169℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.95-2.08(2H，m)，2.41(2H，t)，3.92(3H，s)，4.18(2H，t)，
7.56-7.71(5H，m)，7.98(1H，d)，8.06-8.10(2H，m)，
8.29(1H，s)，12.2(1H，br)
实施例34
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-羟基-3-苯基-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝OH和H组合]熔点：165-166℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.91-1.98(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，3.82(3H，s)，4.04-
4.09(2H，m)，5.24-5.27(1H，m)，5.55-5.56(1H，m)，6.57
(1H，d)，6.67(1H，dd)，7.11(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，
7.30-7.34(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，8.01(1H，s)，
8.06(1H，bs)
实施例35
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-羟基-1-辛烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]己酸[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2H、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝OH和H组合]熔点：115-117℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
0.84-0.87(3H，m)，1.25-1.57(12H，m)，1.69-1.74(2H，m)，
2.08-2.15(2H，m)，3.82(3H，s)，3.78-4.12(5H，m)，
6.46(1H，d)，6.55(1H，dd)，7.06(1H，s)，8.06(1H，s)
实施例36
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-环戊基-3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]己酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)5CO2H、R3＝环戊基、X＝OH和H组合]熔点：173-175℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.35-1.77(15H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.21-2.25(2H，m)，
4.10(3H，s)，4.12-4.16(4H，m)，6.83(1H，d)，7.24(1H，d)，
7.71(1H，s)，8.16(1H，s)
实施例37
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-环戊基-3-羟基-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]丁酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)3CO2H、R3＝环戊基、X＝OH和H组合]熔点：168-169℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.35-1.70(8H，m)，1.94-2.01(3H，m)，2.08(1H，s)，2.37-
2.41(2H，m)，4.10(3H，s)，4.15-4.19(3H，m)，6.84(1H，d)，
7.24(1H，dd)，7.71(1H，s)，8.17(1H，s)
实施例38
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-环戊基-3-氧代-1-丙烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]己酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)5CO2H、R3＝环戊基、X＝O ]熔点：145-148℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.40-1.93(14H，m)，2.31(2H，t)，3.23-3.31(1H，m)，
4.06(3H，s)，4.18(2H，t)，7.53(1H，d)，7.72(1H，d)，
7.88(1H，s)，8.34(1H，s)
实施例39
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[5-羟基-2-(3-羟基-1-辛烯基)-4-吡啶氧基]丁酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝H、R3＝-(CH2)4CH3、X＝OH和H组合]熔点：190-191℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
0.85-0.88(3H，m)，1.17-1.54(4H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.50-
2.53(4H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.19-4.22(1H，m)，4.33-
4.36(2H，m)，6.74(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.66(1H，s)，
8.10(1H，s)
实施例40
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-羟基-1-辛烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝Me、R3＝-(CH2)4CH3、X＝OH和H组合]熔点：163-165℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
0.85-0.89(3H，m)，1.17-1.53(6H，m)，2.46-2.51(4H，m)，
3.95(3H，s)，4.05-4.10(2H，m)，4.23-4.24(1H，m)，4.35-
4.39(2H，m)，6.82(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.72(1H，s)，
8.16(1H，s)
实施例41
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。5-[2-(3-羟基-1-辛烯基)-4-甲氧基-5-吡啶氧基]戊酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)4CO2H、R3＝-(CH2)4CH3、X＝OH和H组合]熔点：149-151℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
0.85-0.89(3H，m)，1.18-1.19(2H，m)，1.29-1.79(8H，m)，2.35-
2.39(2H，m)，4.03-4.08(2H，m)，4.10(3H，s)，4.14-
4.17(2H，m)，4.22-4.26(1H，m)，6.82(1H，d)，7.21(1H，dd)，
7.71(1H，s)，8.17(1H，s)
实施例426-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸甲酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Me、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]的合成
将在实施例19中制得的0.77克(3.0毫摩尔)4-羟基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]溶于5毫升二甲基甲酰胺中，随后加入0.75克(0.36毫摩尔)6-溴己酸甲酯和0.50克(0.36毫摩尔)碳酸钾。在60℃的油浴中，将生成的混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥，然后在减压下浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离，从而从1％(体积/体积)甲醇/二氯甲烷冲洗镏分中制得1.03克(产率：90％)浅黄色油状标题化合物。1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.51-1.56(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.35-
2.39(2H，m)，3.68(3H，s)，3.99(3H，s)，4.09-4.12(2H，m)，
7.01(1H，s)，7.4 8-7.52(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，
7.70(1H，d)，7.93(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，8.22(1H，s)
实施例434-苯甲酸基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝-COPh、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]的合成
将在实施例19中制得的0.51克(2.0毫摩尔)4-羟基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]悬浮在8毫升二氯甲烷中，随后加入0.31克(2.2毫摩尔)苯甲酰氯和0.20克(2.0毫摩尔)三乙胺。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物，干燥和在减压下浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离。将从二氯甲烷冲洗馏分中得到的晶体从乙酸乙酯中重结晶，从而得到0.64克(产率：89％)标题化合物。熔点：179-180.5℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.99(3H，s)，7.41(1H，s)，7.48-7.61(5H，m)，7.66-
7.70(1H，m)，7.74(1H，d)，7.96(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，
8.19-8.22(2H，m)，8.47(1H，s)
实施例44
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：65-66℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，2.00-2.36(2H，m)，2.40-2.66(2H，m)，4.00
(3H，s)，4.02-4.32(4H，m)，7.12(1H，s)，7.40-7.64(3H，m)，
7.70(1H，d)，8.00(1H，d)，8.04-8.20(2H，m)，8.26(1H，s)
实施例45
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]乙酸乙酯[在式(1)中，R1＝-CH2CO2Et、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：113-113.5℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.32(3H，t)，4.03(3H，s)，4.30(2H，q)，4.79(2H，s)，
6.89(1H，s)，7.46-7.54(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，
7.67(1H，d)，7.94(1H，d)，8.06-8.10(2H，m)，8.28(1H，s)
实施例46
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-丁氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CH3、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：80-81℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.00(3H，t)，1.46-1.55(2H，m)，3.99(3H，s)，4.12(2H，t)，
7.02(1H，s)，7.47-7.53(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)，
7.70(1H，d)，7.93(1H，d)，8.06-8.11(2H，m)，8.22(1H，s)
实施例47
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。5-甲氧基-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝-CH2COPh、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：151-152℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
4.03(3H，s)，5.51(2H，s)，6.86(1H，s)，7.45-7.58(4H，m)，
7.60(1H，d)，7.64-7.70(2H，m)，7.90(1H，d)，7.98-
8.04(4H，m)，8.28(1H，s)
实施例48
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。5-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1丙烯基)比啶[在式(1)中，R1＝-CH2OCH2CH2OCH3、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：66-67℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.38(3H，s)，3.54-3.59(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，
4.02(3H，s)，5.44(2H，s)，7.38(1H，s)，7.48-7.54(2H，m)，
7.56-7.62(1H，m)，7.72(1H，d)，7.92(1H，d)，8.06-
8.10(2H，m)，8.27(1H，s)
实施例49
4，5-二甲氧基-2-[3-(2-甲氧基苯基)-3-(氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]的合成
将5.01克(30毫摩尔)4，5-二甲氧基吡啶-2-醛溶于90毫升甲醇中，随后加入100毫升10％氢氧化钠水溶液。在0℃下搅拌的同时，将10毫升含有4.50克(30毫摩尔)2′-甲氧基乙酰苯的甲醇溶液滴加到反应混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。用过滤的方法收集如此沉淀的晶体，用水洗涤并从丙酮-异丙醚中重结晶，从而制得8.10克(产率：90％)标题化合物。熔点：131-132℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，7.04(1H，s)，6.98-
7.05(2H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.52(1H，d)，7.59-
7.61(1H，m)，7.62(1H，d)，8.19(1H，s)
实施例50
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4.5-二甲氧基-2-[3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝4-甲氧基苯基、X＝O]熔点：99-100℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，4.01(3H，s)，6.97-7.00(2H，m)，
7.03(1H，s)，7.70(1H，d)，7.97(1H，d)，8.10-8.12(2H，m)，
8.23(1H，s)
实施例51
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(2-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2-硝基苯基、X＝O]熔点：170-172℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，7.06(1H，s)，7.18(1H，d)，
7.24(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.65(1H，td)，7.76(1H，td)，
8.15(1H，s)，8.19(1H，dd)
实施例52
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝4-硝基苯基、X＝O]熔点：195-197℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，7.05(1H，s)，7.76(1H，d)，
7.93(1H，d)，8.20(1H，s)，8.23(2H，d)，8.35(2H，d)
实施例53
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(2，4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2，4-二氯苯基、X＝O]熔点：165-166℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，7.04(1H，s)，7.36(1H，m)，
7.38(1H，d)，7.39(1H，m)，7.45(1H，d)，7.48(1H，m)，
8.20(1H，s)
实施例54
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(2，6-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2，6-二氯苯基、X＝O]熔点：166-168℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.97(3H，s)，4.00(3H，s)，6.97-7.00(2H，m)，7.09(1H，s)，
7.16(1H，d)，7.23(1H，d)，7.30-7.38(4H，m)，8.18(1H，s)实施例55
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。5-乙氧基-4-羟基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：103-105℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.34(3H，t)，4.14(2H，q)，7.12(1H，s)，7.56(1H，d)，
7.70(1H，d)，7.40-8.10(6H，m)
实施例56
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝2，6-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：170-171℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.72(6H，s)，3.84(3H，s)，6.70(2H，d)，6.94(1H，s)，
6.97(2H，s)，7.36(1H，t)，7.97(1H，s)
实施例57
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝2，5-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：185-187℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.77(3H，s)，3.87(3H，s)，3.95(3H，s)，7.13(3H，m)，
7.40(1H，d)，7.63(1H，s)，7.80(1H，d)，8.19(1H，s)
实施例58
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝3，4-二甲氧基苯基、X＝O熔点：244-247℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.89(3H，s)，3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，7.15(1H，d)，
7.66(1H，d)，7.75(1H，d)，7.77(1H，s)，7.99(1H，dd)，
8.22(1H，s)，8.64(1H，d)
实施例59
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝2，4-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：168-170℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.73(3H，s)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.60(1H，s)，6.62-
6.66(2H，m)，7.20(1H，d)，7.44(1H，d)，7.52-7.54(1H，m)，
7.70(1H，s)
实施例60
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：172-174℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.90(3H，5)，3.92(3H，s)，7.05-7.09(1H，m)，7.20-
7.22(1H，m)，7.44(1H，d)，7.45(1H，s)，7.54-7.60(2H，m)，
7.70(1H，d)，8.15(1H，s)
实施例61
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙烯基]比啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝3，4，5-三甲氧基苯基、X＝O]熔点：178-180℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.79(3H，s)，3.93(6H，s)，3.97(3H，s)，7.50(2H，s)，
7.58(1H，s)，7.64(1H，d)，8.17(1H，s)，8.50(1H，d)
实施例62
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(2-呋喃基)-3-氧代-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2-呋喃基、X＝O]熔点：159-160℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.97(3H，s)，4.01(3H，s)，6.59-6.61(1H，m)，7.04(1H，s)，
7.39-7.40(1H，m)，7.67-7.68(1H，m)，7.79(2H，s)，8.23(1H，s)实施例63
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-氧代-3-(2-噻吩基)-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2-噻吩基、X＝O]熔点：154-155℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.97(3H，s)，4.01(3H，s)，7.02(1H，s)，7.17-7.20(1H，m)，
7.69-7.71(1H，m)，7.74(1H，d)，7.85(1H，d)，7.94-
7.96(1H，m)，8.23(1H，s)
实施例64
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝3-噻吩基、X＝O]熔点：111-112℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.97(3H，s)，4.01(3H，s)，7.02(1H，s)，7.27-7.40(2H，m)，
7.66-7.77(2H，m)，8.22 (1H，s)，8.26-8.28(1H，m)
实施例65
用类似实施例49的方法，制得以下化合物。4-羟基-5-甲氧基-2-[3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝3-噻吩基、X＝O]熔点：250-255℃(分解)1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.70(3H，s)，6.51(1H，s)，7.37(1H，d)，7.58(1H，dd)，
7.59(1H，d)，7.60(1H，s)，7.63(1H，dd)，8.59(1H，dd)
实施例66
4，5-二甲氧基-2-[3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝2-吡啶基、X＝O]的合成
将2.51克(15毫摩尔)4，5-二甲氧基吡啶-2-醛和1.82克(15毫摩尔)2-乙酰基吡啶溶于150毫升苯中，随后加入1.5毫升哌啶和4.5毫升乙酸。在搅拌下将生成的混合物回流7小时。冷却后，将反应混合物加到2％碳酸氢钠水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥和在减压下浓缩。从乙醇中重结晶如此沉淀的晶体，从而制得2.47克(产率：61％)标题化合物。熔点：158-160℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
4.00(3H，s)，4.01(3H，s)，7.19(1H，s)，7.50-7.57(1H，m)，
7.80(1H，d)，7.70-8.24(2H，m)，8.25(1H，s)，8.50(1H，d)，
8.72-8.79(1H，m)
实施例67
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-氧代-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝3-吡啶基、X＝O]熔点：157-158℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，7.05(1H，s)，7.38-7.52(1H，m)，
7.70(1H，d)，7.90(1H，d)，8.24(1H，s)，8.28-8.41(1H，m)，
8.77-8.85(1H，m)，9.28-9.30(1H，m)
实施修68
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-氧代-3-(4-吡啶基)-1-丙烯基)吡啶[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝4-吡啶基、X＝O ]熔点：146-147℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.05(1H，s)，7.70(1H，d)，7.80-
7.85(2H，m)，7.90(1H，d)，8.24(1H，s)，8.80-8.87(2H，m)
实施例69
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]-4-吡啶氧基]己酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝2-吡啶基、X＝O]熔点：74-74.5℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.50-2.00(6H，m)，2.36(2H，t)，3.99(3H，s)，
4.00-4.30(4H，m)，7.16(1H，s)，7.42-7.57(1H，m)，7.87-
7.98(1H，m)，7.90(1H，d)，8.13-8.14(1H，m)，8.24(1H，s)，
8.50(1H，d)，8.73-8.78(1H，m)
实施例70
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]-4-吡啶氧基]丁酸乙酯二盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝2-吡啶基、X＝O]熔点：144-146℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.20(3H，t)，2.08-2.13(2H，m)，2.50(2H，t)，4.04(3H，s)，
4.09(2H，q)，4.47(2H，t)，7.75-7.79(1H，m)，8.03(1H，d)，
8.10-8.14(2H，m)，8.16(1H，s)，8.43(1H，s)，8.74(1H，d)，
8.83(1H，d)
实施例71
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(3-吡啶基)-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯二盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝3-吡啶基、X＝O]熔点：172-174℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.20(3H，t)，2.07-2.14(2H，m)，2.51(2H，t)，4.03(3H，s)，
4.09(2H，q)，4.46(2H，t)，7.82-7.85(1H，m)，7.93(1H，d)，
8.25(1H，s)，8.43(1H，s)，8.67(1H，d)，8.74(1H，d)，8.95-
8.97(1H，m)，9.52(1H，d)
实施例72
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(4-吡啶基)-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯二盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝4-比啶基、X＝O]熔点：174-176℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.19(3H，t)，2.07-2.14(2H，m)，2.51(2H，t)，4.04(3H，s)，
4.08(2H，q)，4.45(2H，t)，7.94(1H，d)，8.23(1H，s)，8.33-
8.35(2H，m)，8.43(1H，s)，8.63(1H，d)，9.02-9.04(2H，m)
实施例73
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-4，5-二甲氧基吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：195-197℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.22-1.36(5H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.73(1H，m)，
3.99(3H，s)，4.09(3H，s)，7.61(1H，d)，7.68(1H，d)，
7.93(1H，s)，8.73(1H，s)
实施例74
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-4-环戊氧基-5-甲氧基吡啶[在式(1)中，R1＝环戊基、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：116-117℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.21-1.58(6H，m)，1.62-1.79(2H，m)，1.80-2.20(10H，m)，
2.69(1H，m)，3.95(3H，s)，4.85(1H，m)，6.97(1H，s)，
7.10(1H，d)，7.50(1H，d)，8.16(1H，s)
实施例75
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-4-羟基-5-甲氧基吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝H、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：162-164℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.17-1.36(5H，m)，1.64-1.88(5H，m)，2.73(1H，m)，
3.98(3H，s)，7.44(1H，d)，7.58(1H，d)，7.64(1H，s)，
8.29(1H，s)
实施例76
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：162-164℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.19(3H，t)，1.24-1.34(5H，m)，1.65-1.90(5H，m)，
2.07(2H，m)，2.47-2.51(4H，m)，2.73(1H，m)，3.99(3H，s)，
4.07(2H，q)，4.37(2H，t)，7.62(1H，d)，7.68(1H，d)，
7.95(1H，s)，8.37(1H，s)
实施例77
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。6-[2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：142-143℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，1.26-1.90(16H，m)，2.32(2H，t)，2.73(1H，m)，
3.99(3H，s)，4.05(2H，q)，4.33(2H，t)，7.61(1H，d)，
7.68(1H，d)，7.93(1H，s)，8.36(1H，s)
实施例78
用类似实施例66的方法，制得以下化合物。5-[2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]戊酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)4CO2Et、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：154-156℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，1.24-1.34(5H，m)，1.65-1.90(9H，m)，
2.40(2H，t)，2.73(1H，m)，3.99(3H，s)，4.06(2H，q)，
4.35(2H，t)，7.62(1H，d)，7.69(1H，d)，7.94(1H，s)，
8.36(1H，s)
实施例79
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-环戊基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝环戊基、X＝O]熔点：162-164℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.19(3H，t)，1.57-1.93(8H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.47-
2.50(2H，m)，3.26(1H，m)，3.98(3H，s)，4.07(2H，d)，
4.35(2H，t)，7.52(1H，d)，7.68(1H，d)，7.90(1H，s)，
8.36(1H，s)
实施例80
用类似实施例1的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-环丁基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝环丁基、X＝O]熔点：166-168℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.19(3H，t)，1.78-1.82(1H，m)，1.97-2.09(3H，m)，2.17-
2.25(4H，m)，2.46-2.52(2H，m)，3.69(1H，m)，3.96(3H，s)，
4.07(2H，d)，4.31(2H，t)，7.22(1H，d)，7.52(1H，d)，
7.78(1H，s)，8.36(1H，s)
实施例81
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。[4-甲氧基-6-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-3-吡啶氧基]乙酸乙酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-CH2CO2Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：91-92℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.31(3H，t)，3.98(3H，s)，4.29(2H，q)，4.77(2H，s)，
7.05(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，
7.70(1H，d)，7.97(1H，d)，8.06-8.09(2H，m)，8.19(1H，s)
实施例82
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[4-甲氧基-6-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-3-吡啶氧基]丁酸乙酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)3CO2Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：74-76℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，2.18(2H，q)，2.55(2H，t)，3.95(3H，s)，
4.16(2H，q)，4.20(2H，t)，7.03(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，
7.57-7.60(1H，m)，7.71(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07-
8.09(2H，m)，8.21(1H，s)
实施例83
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[4-甲氧基-6-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-3-吡啶氧基]己酸乙酯[在式(1)中，R1＝Me、R2＝-(CH2)5CO2Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：87-89℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.51-1.57(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.85-
1.92(2H，m)，2.34(2H，t)，3.95(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，
7.03(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.58-7.60(1H，m)，
7.71(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07-8.09(2H，m)，8.20(1H，s)
实施例84
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-乙氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：144-146℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.19(3H，t)，1.39(3H，t)，2.10-2.20(2H，m)，2.50-
2.60(2H，m)，4.09(2H，q)，4.28(2H，q)，4.39(2H，t)，7.59-
7.62(2H，m)，7.63-7.74(1H，m)，7.78(1H，d)，8.06(1H，s)，
8.17-8.19(2H，m)，8.39(1H，s)，8.43(1H，d)
实施例85
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]已酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝2，6-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：155-157℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.17(3H，t)，1.41-1.46(2H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.76-
1.82(2H，m)，2.31(2H，t)，3.75(6H，s)，3.97(3H，s)，
4.06(2H，q)，4.29(2H，t)，6.78(2H，d)，7.37(1H，d)，
7.43(1H，d)，7.55(1H，d)，7.91(1H，s)，8.34(1H，s)
实施例86
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝2，6-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：146-148℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，2.02-2.06(2H，m)，2.46(2H，t)，3.74(6H，s)，
3.98(3H，s)，4.06(2H，q)，4.33(2H，t)，6.78(2H，d)，
7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，7.56(1H，d)，7.93(1H，s)，
8.35(1H，s)
实施例87
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝2，5-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：150-152℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，2.02-2.06(2H，m)，2.47(2H，t)，3.77(3H，s)，
3.83(3H，s)，3.99(3H，s)，4.07(2H，q)，4.36(2H，t)，
7.08(1H，m)，7.17(2H，m)，7.59(1H，d)，7.93(1H，s)，
7.97(1H，d)，8.35(1H，s)
实施例88
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝2，5-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：127-129℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，1.42-1.48(2H，m)，1.58-1.63(2H，m)，1.78-
1.83(2H，m)，2.31(2H，t)，3.77(3H，s)，3.83(3H，s)，
3.99(3H，s)，4.05(2H，q)，4.33(2H，t)，7.08(1H，m)，
7.17(2H，m)，7.59(1H，d)，7.94(1H，s)，7.98(1H，d)，
8.35(1H，s)
实施例89
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。5-[5-甲氧基-2-(3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]戊酸乙酯[在式(1)中，R1＝-(CH2)4CO2Et、R2＝Me、R3＝2，5-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：122-123℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.26(3H，t)，1.50-2.10(4H，m)，2.41(2H，t)，3.80(3H，s)，
3.85(3H，s)，3.97(3H，s)，4.00-4.18(4H，m)，6.80-
7.20(4H，m)，7.52(1H，d)，7.62(1H，d)，8.19(1H，s)
实施例90
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝3，4-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：147-149℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.18(3H，t)，1.44-1.48(2H，m)，1.59-1.65(2H，m)，1.82-
1.86(2H，m)，2.33(2H，t)，3.89(3H，s)，4.01(3H，s)，
4.03(3H，s)，4.06(2H，q)，4.38(2H，t)，7.15(1H，d)，
7.67(1H，d)，7.75(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.10(1H，s)，
8.35(1H，s)，8.64(1H，d)
实施例91
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝2，4-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：169-171℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.27(3H，t)，2.22-2.27(2H，m)，2.56(2H，t)，3.87(3H，s)，
4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，4.16(2H，q)，4.37(2H，t)，6.49-
6.50(1H，m)，6.57(1H，dd)，7.28-7.31(1H，m)，7.49(1H，d)，
7.88(1H，d)，8.25(1H，s)，8.61(1H，d)
实施例92
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝2，4-二甲氧基苯基、X＝O]熔点：158-160℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.55-1.59(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.95-
2.04(2H，m)，2.35(2H，t)，3.88(3H，s)，4.02(3H，s)，
4.05(3H，s)，4.13(2H，q)，4.20-4.28(2H，m)，6.49-
6.50(1H，m)，6.55-6.57(1H，m)，7.28(1H，s)，7.48(1H，d)，
7.89(1H，d)，8.25(1H，s)，8.65(1H，d)
实施例93
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-比啶氧基]丁酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：148-150℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.27(3H，t)，2.21-2.26(2H，m)，2.55(2H，t)，4.02(3H，s)，
4.03(3H，s)，4.16(2H，q)，4.36(2H，t)，7.01-7.04(2H，m)，
7.36(1H，s)，7.51-7.56(1H，m)，7.54(1H，d)，7.71-
7.74(1H，m)，8.26(1H，s)，8.47(1H，d)
实施例94
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：114-116℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.52-1.58(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.93-
1.97(2H，m)，2.36(2H，t)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，
4.13(2H，q)，4.26-4.29(2H，m)，7.01-7.04(2H，m)，
7.22(1H，s)，7.49-7.53(1H，m)，7.52(1H，d)，7.72-
7.74(1H，m)，8.25(1H，s)，8.50(1H，d)
实施例95
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。5-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]戊酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)4CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：101-102℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.84-1.97(4H，m)，2.42(2H，t)，4.02(3H，s)，
4.04(3H，s)，4.14(2H，q)，4.31(2H，br)，7.00-7.04(2H，m)，
7.28(1H，s)，7.49-7.55(1H，m)，7.51(1H，d)，7.72-
7.73(1H，m)，8.25(1H，s)，8.51(1H，d)
实施例96
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。7-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]庚酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)6CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：111-113℃1H-NMRδppm(CDCl3)；
1.26(3H，t)，1.42-1.54(4H，m)，1.65-1.69(2H，m)，1.91-
1.95(2H，m)，2.32(2H，t)，4.02(3H，s)，4.04(3H，s)，
4.13(2H，q)，4.26-4.29(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，
7.25(1H，s)，7.50-7.55(1H，m)，7.53(1H，d)，7.73(1H，dd)，
8.25(1H，s)，8.52(1H，d).
实施例97
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。12-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]十二酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)11CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：80-82℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.17(3H，t)，1.25-1.52(16H，m)，1.76-1.81(2H，m)，
2.25(2H，t)，3.88(3H，s)，3.98(3H，s)，4.03(2H，q)，
4.30(2H，t)，7.09(1H，t)，7.23(1H，d)，7.56(1H，d)，7.53-
7.61(2H，m)，7.90(1H，s)，7.93(1H，d)，8.35(1H，s)
实施例98
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。8-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]辛酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)7CO2Et、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：102-104℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.17(3H，t)，1.29-1.41(4H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.75-
1.82(2H，m)，2.27(2H，t)，3.87(3H，s)，3.98(3H，s)，
4.03(2H，q)，4.30(2H，t)，7.09(1H，t)，7.23(1H，d)，
7.53(1H，d)，7.51-7.61(2H，m)，7.88(1H，s)，7.90(1H，d)，
8.35(1H，s)
实施例99
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。4-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]苯甲酸甲酯[在式(1)中，R1＝4-甲氧基羰基苯甲酸基、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：159-161℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.04(3H，s)，5.47(2H，s)，6.98-
7.01(2H，m)，7.40(1H，s)，7.47(1H，d)，7.48-7.49(4H，m)，
7.69-7.72(1H，m)，8.09(2H，d)，8.26(1H，s)，8.48(1H，d)
实施例100
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2Et，R2＝Me、R3＝3-噻吩基、X＝O]熔点：171-173℃
1.26(3H，t)，1.51-1.59(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.92-
1.99(2H，m)，2.36(2H，t)，4.03(3H，5)，4.13(2H，q)，
4.29(2H，t)，7.24(1H，s)，7.35-7.37(1H，m)，7.51(1H，d)，
7.75-7.76(1H，m)，8.19(1H，s)，9.02-9.03(1H，m)，9.10(1H，d)
实施例101
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸乙酯盐酸盐[在式(1)中，1＝-(CH2)5CO2Et、R2＝Me、R3＝3，4，5-三甲氧基苯基、X＝O]熔点：129-130℃1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.26(3H，t)，1.53-1.59(2H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.94-
1.98(2H，m)，2.36(2H，t)，3.95(3H，s)，4.04(3H，s)，
4.05(6H，s)，4.14(2H，q)，4.27(2H，t)，7.17(1H，s)，
7.53(1H，d)，7.65(2H，s)，8.20(1H，s)，9.25(1H，d)
实施例102
用类似实施例42的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己基醇盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)6OH、R2＝Me、R3＝3，4，5-三甲氧基苯基、X＝O]熔点：188-190℃
1H-NMRδppm(CDCl3)：
1.28-1.66(6H，m)，1.93-2.08(2H，m)，3.68(2H，t)，
3.95(3H，s)，4.05(3H，s)，4.06(6H，s)，4.28(2H，t)，
7.15(1H，s)，7.54(1H，d)，7.66(2H，s)，8.21(1H，s)，
9.24(1H，d)
实施例103
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2H、R2＝Me、R3＝Ph、X＝O]熔点：148-150℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.41-1.48(2H，m)，1.55-1.74(2H，m)，1.78-1.81(2H，m)，
2.24(2H，t)，3.30(1H，br)，3.91(3H，s)，4.14(2H，t)，7.56-
7.69(4H，m)，7.60(1H，d)，7.97(1H，d)，8.06-8.08(2H，m)，
8.27(1H，s)
实施例104
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[5-乙氧基-2-(3-氧代-3-苯基-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]丁酸盐酸盐[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝Et、R3＝Ph、X＝O]熔点：173-175℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.39(3H，t)，2.03-2.06(2H，m)，2.44(2H，t)，4.26(2H，q)，
4.35(2H，t)，7.60-7.64(2H，m)，7.72(1H，m)，7.73(1H，d)，
7.99(1H，s)，8.14-8.17(2H，m)，8.32(1H，d)，8.37(1H，s)
实施例105
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。6-[5-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基苯基-3-氧代-1-丙烯基)-4-吡啶氧基]己酸[在式(1)中，R1＝-(CH2)5CO2H、R2＝Me、R3＝2-甲氧基苯基、X＝O]熔点：182-184℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.42-1.48(2H，m)，1.55-1.61(2H，m)，1.79-1.83(2H，m)，
2.24(2H，t)，3.88(3H，s)，3.99(3H，s)，4.33(2H，t)，
7.09(1H，t)，7.22(1H，d)，7.54-7.62(2H，m)，7.59(1H，d)，
7.94(1H，s)，8.00(1H，d)，8.35(1H，s)
实施例106
用类似实施例33的方法，制得以下化合物。4-[2-(3-环己基-3-氧代-1-丙烯基)-5-甲氧基-4-吡啶氧基]丁酸[在式(1)中，R1＝-(CH2)3CO2H、R2＝Me、R3＝环己基、X＝O]熔点：150-151℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.17-1.39(5H，m)，1.64-1.83(5H，m)，1.98(2H，m)，
2.39(2H，t)，2.76(1H，m)，3.89(3H，s)，4.13(2H，t)，
7.13(1H，d)，7.46(1H，d)，7.47(1H，s)，8.22(1H，s)，
12.1(1H，br)
实施例1074，5-二甲氧基-2-(3-氧代-3-哌啶代-1-丙烯基)吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝哌啶代、X＝O]的合成
将1.38克(5.6毫摩尔)3-(4，5-二甲氧基-2-吡啶基)丙烯酸和0.57克(6.6毫摩尔)哌啶溶于30毫升二甲基甲酰胺中。在搅拌下，在0℃下将0.66克(6.6毫摩尔)三乙胺、1.83克(6.6毫摩尔)二苯基磷酰基叠氮化物和1.14克(11.4毫摩尔)三乙胺依次滴加到生成的溶液中。然后在0℃下将生成的混合物搅拌1小时，在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，然后在减压下浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯。将4N盐酸-乙酸乙酯溶液滴加到生成的溶液中，一直到晶体沉淀完全。用过滤的方法收集如此沉淀的晶体并干燥，从而制得1.54克(产率：88％)标题化合物。熔点：185-186℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.54-1.65(6H，m)，3.56-3.70(4H，m)，3.98(3H，s)，
4.11(3H，s)，7.57(1H，d)，7.92(1H，d)，7.94(1H，s)，
8.31(1H，s)
实施例108
用类似实施例107的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-(3-氧代-3-吡咯烷代-1-丙烯基)吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝吡咯烷代、X＝O]熔点：204-204.5℃1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.83-1.88(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，3.43(2H，t)，
3.71(2H，t)，3.99(3H，s)，4.11(3H，s)，7.58(1H，d)，
7.72(1H，d)，7.95(1H，s)，8.32(1H，s)
实施例109
用类似实施例107的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-[3-(1-azepanyl)-3-氧代-1-丙烯基]吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝1-azepanyl、X＝O]熔点：194-195℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.51-1.52(4H，m)，1.66-1.73(4H，m)，3.54(2H，t)，
3.73(2H，t)，3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.58(1H，d)，
7.92(1H，d)，7.93(1H，s)，8.29(1H，s)
实施例110
用类似实施例107的方法，制得以下化合物。4，5-二甲氧基-2-(3-吗啉代-3-氧代-1-丙烯基)吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝R2＝Me、R3＝吗啉代、X＝O]熔点：205-207℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
3.62-3.77(8H，m)，3.98(3H，s)，4.09(3H，s)，7.61(1H，d)，
7.90(1H，d)，7.95(1H，s)，8.32(1H，s)
实施例111
用类似实施例107的方法，制得以下化合物。4-环戊氧基-5-甲氧基-2-(3-氧代-3-哌啶代-1-丙烯基)吡啶盐酸盐[在式(1)中，R1＝环戊基、R2＝Me、R3＝哌啶代、X＝O]熔点：178-179℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6)：
1.54-1.81(12H，m)，2.06-2.09(2H，m)，3.56-3.70(4H，m)，
3.97(3H，s)，5.27-5.29(1H，m)，7.57(1H，d)，7.89(1H，s)，
7.98(1H，d)，8.26(1H，s)
试验1：抑制IL-4生成的试验
将人体T-细胞菌株ATL-16T(-)以1×106个细胞/0.5毫升/孔(n＝3)的浓度倒入48孔微量培养板的单个孔中，随后同时加入兴奋剂(20nM PMA)和药物。将生成的混合物在5％CO2中，在37℃下培育48小时。培育后，收集100微升上层清液，并用人体IL-4 EIA kit进行测量(R&D SYSTEMS，INC.)。按以下公式计算抑制率。结果列入表1。100
                        表1
化合物              IL-4生成的抑制率(％)
    10-8M     10-7M     10-6M     10-5M
 Ex.  1Ex.  2Ex.  3Ex.  4Ex.  5Ex.  6Ex.  7Ex.  8Ex.  9Ex.  10Ex.  11Ex.  12Ex.  13Ex.  15Ex.  16Ex.  17Ex.  18Ex.  19Ex.  20Ex.  21Ex.  22Ex.  23Ex.  24Ex.  30Ex.  31Ex.  33Ex.  35Ex.  36Ex.  38Ex.  43Ex.  44Ex.  45Ex.  46Ex.  47Ex.  48     59.982.860.057.450.958.863.960.270.747.878.943.062.349.176.874.734.883.884.072.550.064.756.040.740.486.164.337.642.435.546.574.011.858.97.6     80.393.575.967.974.075.276.476.286.583.279.652.968.755.981.688.667.895.190.680.167.664.969.556.858.090.082.568.659.070.356.280.133.874.150.1     87.9102.981.175.290.086.179.888.092.783.587.261.677.058.982.192.878.398.196.490.375.580.779.567.069.593.989.378.968.972.686.186.469.189.674.7     97.5113.498.986.2104.3101.591.894.394.693.694.178.687.976.890.1110.688.2106.297.997.3111.288.092.274.081.2106.690.385.176.380.889.189.576.6113.1111.3
*Ex.表示实施例
试验2：抑制IL-4生成的试验
将人体T-细胞菌株ATL-16T(-)以5×105个细胞/0.5毫升/孔(n＝3)的浓度倒入48孔微量培养板的单个孔中，随后同时加入兴奋剂(20nM PMA)和药物。将生成的混合物在5％CO2中，在37℃下培育48小时。培育后，收集50微升上层清液，并用人体IL-4 EIA kit(BIO SOURCE，INC.)。按以下公式计算抑制率。结果列入表2。
                            表2
  化合物             IL-4生成的抑制率(％)
    10-8M     10-7M     10-6M     10-5M
Ex.  51Ex.  52Ex.  53Ex.  54Ex.  56Ex.  70Ex.  71Ex.  72Ex.  73Ex.  74Ex.  76Ex.  77Ex.  78Ex.  85Ex.  86Ex.  87Ex.  88Ex.  90Ex.  91Ex.  92Ex.  94Ex.  95Ex.  96Ex.  98Ex.  105Ex.  106     26.311.623.16.142.160.061.968.811.95.967.764.568.273.973.669.368.043.259.825.362.357.378.275.768.78.6     30.125.616.724.247.164.068.669.121.427.769.165.068.577.177.672.271.728.662.231.066.559.278.676.169.69.4     20.548.9102.898.753.764.369.173.751.332.470.566.070.877.480.173.474.426.462.348.470.460.976.285.670.931.7     102.276.1105.1101.0101.365.781.275.486.981.675.368.671.186.394.678.374.225.393.454.274.4105.3101.6100.3100.875.6
*Ex.表示实施例
试验3：抑制IL-5生成的试验
从常规的自愿者收集末梢血，并用比重离心分离法从中分离出人体末梢血的末梢血单核细胞(PBMC)。将它们悬浮在AIM-V介质中，并调节其细胞数。将1×106个细胞/毫升PBMC倒入96孔培育板的单个孔中，随后加入兴奋剂(10微克/毫升ConA)和药物。将生成的混合物在5％CO2中、在37℃下培育48小时。培育后，收集50微升上层清液，并用人体IL-5 EIA kit(BIO SOURCE，INC.)进行测量。用以下公式计算抑制率。结果列入表3。
Figure A9719020100631
                                表3
化合物     抑制率(％)
    10-6M
    Ex.  1Ex.  2Ex.  3Ex.  4Ex.  5Ex.  6Ex.  7Ex.  8Ex.  9Ex.  10Ex.  11Ex.  12Ex.  13Ex.  14Ex.  15Ex.  16Ex.  17Ex.  18Ex.  19Ex.  20Ex.  21Ex.  22Ex.  23Ex.  24Ex.  25Ex.  26Ex.  27Ex.  28Ex.  29Ex.  30Ex.  31Ex.  32Ex.  33Ex.  34Ex.  35     95.393.465.860.289.367.094.275.382.562.977.372.480.990.279.279.484.396.994.892.867.380.996.380.097.583.789.672.199.873.271.680.772.161.082.2
    化合物   抑制率(％)
    10-6M
    Ex.  36Ex.  37Ex.  38Ex.  39Ex.  40Ex.  41Ex.  42Ex.  43Ex.  44Ex.  45Ex.  46Ex.  47Ex.  48Ex.  49Ex.  50Ex.  51Ex.  52Ex.  53Ex.  54Ex.  55Ex.  56Ex.  57Ex.  58Ex.  59Ex.  60Ex.  61Ex.  62Ex.  63Ex.  64Ex.  65Ex.  66Ex.  67Ex.  68Ex.  69Ex.  70     86.572.688.797.697.591.077.561.490.664.386.967.262.265.079.493.664.275.093.397.579.882.591.378.991.479.472.381.082.177.270.177.995.473.181.4
*Ex.表示实施例
                                    表3(续)
化合物   抑制率(％)
    10-6M
    Ex.  71Ex.  72Ex.  73Ex.  74Ex.  75Ex.  76Ex.  77Ex.  78Ex.  79Ex.  80Ex.  81Ex.  82Ex.  83Ex.  84Ex.  85Ex.  86Ex.  87Ex.  88Ex.  89Ex.  90     93.384.182.377.990.691.282.063.164.169.272.769.696.289.475.771.990.261.682.175.6
化合物 抑制率(％)
   10-6M
    Ex.  91Ex.  92Ex.  93Ex.  94Ex.  95Ex.  96Ex.  97Ex.  98Ex.  99Ex.  100Ex.  101Ex.  102Ex.  103Ex.  104Ex.  105Ex.  106Ex.  107Ex.  108Ex.  109Ex.  110Ex.  111     85.896.466.095.265.679.893.996.880.382.695.697.372.489.371.078.771.978.583.879.373.2
*Ex.表示实施例
试验4：抑制IgE生成的试验
将DNP-标记的蛔虫抗原(5微克)和A1um(1毫克)腹膜内给药到Balb/c小鼠1天和6天，使小鼠致敏抗体。从1天至10天，以每天一次100毫克/公斤的剂量口服给药。在11天，小鼠进行脾切除，将如此得到的脾清理成它的细胞。将DNP-BSA(5微克/毫升)加到如此得到的5×107个细胞/毫升脾细胞中，随后在37℃下培育24小时。培育后，收集100微升上层清液，进行测量IgE measuringkit(Yamasa，Co.，Ltd.)。为了测定IgG1、IgG2a和IgM，用EIA法测量经培育的上层清液的吸收，并用于比较。用下述公式计算IgE生成的抑制率。分别用类似的方法计算IgG1、IgG2a和IgM生成的抑制率。结果列入表4。
Figure A9719020100661
                                    表4
  化合物                  抑制率(％)
    IgE     IαM     IgG1     IgG2a
 Ex.  1Ex.  15Ex.  19Ex.  20Ex.  44Ex.  77Ex.  86Ex.  87Ex.  88Ex.  90Ex.  92Ex.  94Ex.  96Ex.  97Ex.  98Ex.  99Ex.  100Ex.  105Ex.  106     42.023.530.623.726.755.835.930.522.721.561.263.463.230.550.134.823.947.728.8     -8.0-5.41.2-6.2-4.21.2-2.7-0.1-4.2-10.3-8.3-1.69.61.9-2.68.5-9.00.5-7.3     1.69.98.07.48.0-6.3-1.1-3.4-6.92.7-4.37.05.05.65.46.1-4.0-4.2-0.8     4.64.60.91.3-2.2-3.96.2-8.18.67.0-6.02.88.3-9.5-4.12.7-5.1-1.82.1
*Ex.表示实施例
分别用实施例94、96、92、77、98和105制得的化合物抑制IgE生成，抑制率为63.4％、63.2％、61.2％、55.8％、50.1％和47.7％。未观测到对IgG1、IgG2a和IgM生成的影响。
制备实施例1：片剂
实施例2的化合物   10毫克
结晶纤维素        60毫克
乳糖              60毫克
羟丙基纤维素      18毫克
硬脂酸镁          2毫克
合计              150毫克
用本专业已知的方法制备有上述组成的片剂。如此制得的片剂可按需要制成糖衣片剂或膜衣片剂。
制备实施例2：胶囊
实施例2的化合物   10毫克
轻硅酸酐          25毫克
乳糖              90毫克
淀粉              50毫克
滑石              25毫克
合计              200毫克
将上述组分装入1号胶囊中，从而制得胶囊。
制备实施例3：粒剂
实施例19的化合物  10毫克
乳糖              640毫克
玉米淀粉          200毫克
羧甲基纤维素钠    20毫克
羟丙基纤维素      130毫克
合计              1000毫克
用本专业已知的方法，制备有上述组成的颗粒。
制备实施例4：粉剂
实施例19的化合物   10毫克
轻硅酸酐           20毫克
沉淀碳酸钙         10毫克
乳糖               290毫克
淀粉               70毫克
合计               400毫克
用本专业已知的方法，制备有上述组成的粉剂。
制备实施例5：注射剂
实施例20的化合物   1毫克
氢化的蓖麻油       85毫克
丙二醇             60毫克
葡萄糖             50毫克
合计               总量：1毫升
用本专业已知的方法，制备有上述组成的注射剂。
制备实施例6：滴浸液
实施例33的化合物   5毫克
葡萄糖             5000毫克
无水磷酸氢二钠     10毫克
柠檬酸             14.5毫克
合计               总量：100毫升
用本专业已知的方法，制备有上述组成的滴注液。
制备实施例7：乳油制剂
实施例94的化合物                      50毫克
白凡士林                              5克
中等链长脂脂酸三甘油酯                15克
单硬脂酸甘油酯                        3.4克
聚氧亚乙基十六烷基醚(25E.O.)          1.6克
对羟苯甲酸甲酯                        0.2克
对羟苯甲酸丁酯                        0.1克
依地酸钠                              0.02克
加入纯水使总量为100克。
用本专业已知的方法，用上述组分按上述数量制备乳油制剂。
制备实施例8：软膏
实施例105的化合物                       50毫克
癸二酸二乙酯                            5克
倍半油酸脱水山梨醇                      3克
纯水                                    3克
依地酸钠                                0.02克
加入白凡士林使总量为100克
用本专业已知的方法，用上述组分按上述数量制成软膏。
工业开发的可能性
本发明的吡啶衍生物(1)或其盐专一地抑制细胞因子生成，所以用作细胞因子生成抑制剂或免疫调节剂，更具体地说，用作器官移植的排斥抑制剂或作为防止和/或治疗细胞因子生成引起的疾病，特别是免疫机能障碍引起的疾病的有效成分，如自身免疫疾病如过敏、特应性病和风湿病、支气管哮喘、IgA肾小球性肾炎、骨质疏松、炎症、癌症和HIV感染。

Claims (10)

1.一种用下式(1)表示的吡啶衍生物或其盐：式中，R1和R2为相同的或不同的，各自独立为氢原子、烷基、羟烷基、可有取代基的烷氧基烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、可有取代基的芳烷基、苯甲酰甲基或酰基，R3为烷基、可有取代基的苯基、杂芳基或下式(2)表示的环状氨基：
Figure A9719020100022
式中，Y为亚甲基或氧原子，m为1-2，n为1-3中的一个整数、m+n为3-5中的一个整数，x为氧原子或羟基和氢原子的组合。
2.一种含有权利要求1的吡啶衍生剂或其盐作为有效成分的药物。
3.根据权利要求2的药物，其中它为细胞因子生成抑制剂。
4.根据权利要求2的药物，其中它为免疫调节剂。
5.一种含有权利要求1的吡啶衍生物或其盐以及药物上可接受的载体的药物组合物。
6.权利要求1的吡啶衍生物或其盐作为药物的应用。
7.根据权利要求6的应用，其中药物为细胞因子生成的抑制剂。
8.根据权利要求6的应用，其中药物为免疫调节剂。
9.一种对细胞因子生成引起的疾病的治疗方法，该法包括将有效数量的权利要求1的吡啶衍生物或其盐给药给患者。
10.一种对免疫失调的治疗方法，该法包括将有效数量的权利要求1的吡啶衍生物或其盐给药给患者。
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