KR100257550B1 - 신규 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 - Google Patents

신규 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)
Figure kpo00153
[식중, R1 및 R2는 각각 H, 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 펜아실기 또는 아실기를 나타내고, R3는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 헤테로아릴기 또는 환상 아미노기를 나타내고, X는 O 또는 OH와 H의 조합을 나타낸다]로 표시되는 피리딘 유도체 및 그의 염; 이 유도체를 유효성분으로 함유하는 사이토카인 산생 억제제와 같은 의약을 개시한다. 본 발명 화합물은 각종 면역질환에서 과잉으로 산생한 특정의 사이토카인의 산생을 억제할 수 있는 강력하고도 특이성 및 안전성이 높은 면역기능 조절제를 제공한다.

Description

신규 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
생체가 갖는 외래성 또는 내인성의 이물에 대한 방어기수인 면역계는 마크로파아지, 호중구 등으로 대표되는 골수계의 세포군과, T세포 및 B세포로 이루어진 임파구계의 세포군으로 구성된다. 이들 세포군은 각각 단독으로 가능할뿐 아니라, 세포간의 직접적인 접촉 또는 사이토카인으로 총칭되는 가용성 인자를 통하여 상호작용을 행함으로서 그의 항상성을 유지하고 있다. 그의 기구는 매우 정교한 것이어서 미묘한 밸런스의 붕괴는 위독한 병태를 유발한다.
교원병(膠原病), 전신성 낭창(狼瘡), 홍반, 각종 알레르기성 질환은 이와 같은 면역세포의 제어기구가 붕괴하고, 자기에 대한 항체가 만들어진다든지, 과잉의 면역반응이 유도된 결과, 발병하는 것으로 되어 있다. 그리하여 AIDS에서도, T세포가 HIV감염함으로서, 면역기구가 붕괴하고, 진행하고 있는 것이 알려져 있다. 또한 당뇨병, 바이러스에 의한 만성질환, 암의 병태의 진행등도 면역계의 밸런스의 붕괴가 하나의 원인으로 되는 것이 판명되어 있다.
근년, 이들 질환의 치료에는 장기이식시의 거절 반응억제제로서 이미 알려져 있는 시클로스포린(cyclosporin), FK506 등의 사이토카인 산생 억제제가 이용되며, 알레르기, 아토피, 및 류마티즘 등의 자기면역질환, 기관지 천식 등에도 사이토카인 산생억제 효과를 갖는 소염 스테로이드제가 사용되고 있으며, 어느 정도의 치료효과가 얻어지고 있다.
그러나, 면역계는 숙주의 일시 방어기구에 있어서 없어서는 아니되는 것이며, 면역억제제나 제암제의 투여에 의한 면역 부전상태에서는 극히 용이하게 감염증에 이환하는 것이 잘 알려진 사실이다. 따라서, 면역억제제나 소염 스테로이드제와 같이 여러 종류의 사이토카인의 산생을 억제하는 약제의 자기면역질환에의 적용에는 투여방법, 휴약기간 등에서 한정적으로 사용되는 것이 현상이며, 이들의 면역계가 관여하는 질환을 치료하기 위하여는 어느 특정한 면역 현상만으로 작용하는 특이성이 높은 면역기능 조절제의 개발이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 각종 면역질환에 있어서, 과잉으로 산생된 사이토카인의 산생을 억제할 수 있는 강력하고도 특이성 및 안전성이 높은 면역기능 조절제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 피리딘 유도체, 더 상세히는 사이토카인(cytokine) 산생 억제작용과 높은 안전성을 겸비한 신규 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에 있어서, 본 발명자들은 다수의 화합물을 합성하고, 그의 사이코카인 생산억제작용에 대하여 검토한 결과, 후기 일반식(1)로 표시되는 신규의 피리딘 유도체 및 그의 염이 인터로이킨(IL)-4 및 IL-5의 산생을 강력하게 억제하고, 안전성이 높은 우수한 면역기능 조절작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
IL-4 및 IL-5는 Th2 헬퍼 세포 타입 2(Th2)가 주로 산생하는 사이토카인이며, IL-4는 B세포의 분화 등에 관여하고, IgE를 통하여 알레르기 반응에 밀접하게 관여하는 반면, IL-5는 B세포의 분화, IgA의 산생 및 호산구 백혈구의 활성화에 관여한다. 본 발명에 따른 화합물은 사이토카인 네트워크중의 IL-4 및 IL-5의 산생을 강력하게 억제하여 다른 사이토카인의 산생을 항진 또는 억제하는 작용이 기대된다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(1)
Figure kpo00000
[식중, R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 펜아실기 또는 아실기를 나타내고, R3는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 헤테로아릴기 또는 다음 일반식(2)
Figure kpo00001
(여기서, Y는 메틸렌기 또는 산소원자를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 환상 아미노기를 나타내고, X는 산소원자 또는 히드록시기와 수소원자의 조합을 나타낸다]로 표시되는 피리딘 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)의 피리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약물, 특히 사이토카인 산생억제 및 면역기능 조절제를 제공하는 것이다.
본 발명은, 또한 상기 일반식(1)의 피리딘 유도체 또는 그의 염을 약물로서의 용도, 특히, 사이토카인 산생억제 및 면역기능 조절제로서의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)의 피리딘 유도체 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 사이토카인 산생 유도 질환 또는 면역기능이상 유도 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 피리딘 유도체를 나타내는 일반식(1)중, R1 및 R2로 표시되는 알킬기로서는 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 직쇄, 분지쇄의 알킬기로서는 탄소수 1∼8의 것, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, 환상 알킬기로서는 탄소수 3∼8의 것, 예컨대, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있고, 히드록시알킬기의 예로서는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기, 히드록시헵틸기 등의 탄소수 1∼8의 것을 들 수 있다. 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기로서는 C1-8알콕시기, 트리-C1-8알킬실릴기, 페닐기 등으로 치환되어도 좋은 C1-8알콕시-C1-8알킬기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메콕시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 및 벤질옥시메틸기를 들 수 있다. 카르복시알킬기로서는 그의 직쇄상의 C1-8알킬렌쇄의 한쪽 끝에 카르복시기를 갖는 것을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기알킬기의 예로서는 그의 직쇄상의 C1-8알킬렌쇄의 한쪽 끝에 알콕시카르보닐기를 갖는 것을 들 수 있으며, 알콕시카르보닐기의 알콕시기의 예로서는 메톡실기, 에톡실기, n-프로폭실기, 이소프록실기, n-부톡실기, 이소부톡실기 또는 t-부톡실기와 같은 C1-8알콕실기를 들 수 있다. 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기로서는 벤질기, o-,m- 또는 p-위치에 적어도 하나의 수소원자, 메톡시카르보닐기 또는 메톡시기를 갖는 벤질기, 및 펜에틸기를 들 수 있다. 아실기의 예로서는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 바레릴기, 이소바레닐기 및 피바로일기와 같은 C2-8알카노일기를 들 수 있다.
일반식(1)에 있어서, R3로 표시되는 알킬기의 예로서는 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 들 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로서는 탄소수 1∼8의 것, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, 환상 알킬기로서는 탄소수 3∼8의 것, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다. 치환기를 가져도 좋은 페닐기로서는 할로겐원자, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 시아노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐기를 들 수 있다. 그의 구체예로서는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 2-이소프로필페닐기, 2-tert-부틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-시아노페닐기 및 2-니트로페닐기와 같은 2-치환페닐기; 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-시아노페닐기 및 4-니트로페닐기와 같은 4-치환페닐기; 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디브로모페닐 및 2,6-디메틸페닐과 같은 2,6-치환페닐을 들 수 있다. 헤테로아릴기의 예로서는 푸릴, 티에틸, 피리딜, 피리미딜 및 피라질기를 들 수 있다. 일반식(2)로 표시되는 환상 아미노기의 예로서는 아지리디노기, 아제티디노기, 피로리디노기, 피페리디노기, 헥사히드로아제피노기 및 몰포리노기를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 피리딘 유도체(1) 또는 그의 염은 부제탄소원자에 의해 광학이성체가 존재하는 경우가 있으며, 또한 수화물로 대표되는 용매화물로서 존재하는 경우도 있으나, 이들 모든 화합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)의 염으로서는 그의 기초로 되는 피리딘 유도체(1)에 의해 해리이온이 다르며, 피리딘 유도체(1)가 염기성인 경우에는 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 말레인산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염 등을 들 수 있으며, 피리딘 유도체(1)가 산성인 경우에는 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)의 제조방법으로서는 예를 들면, 아래의 반응식으로 나타내는 바와 같이, 대량, 저가로 입수 가능한 코직산(kojic acid)으로부터 2공정으로 용이하게 유도되는 공지 화합물(2)을 키 중간체(3)으로 유도하고, 위티히 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1)의 일부인 피리딘 유도체(la)를 얻는 것을 기반으로 하는 방법을 들 수 있다.
Figure kpo00002
[식중, R4는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고, R5 및 R6는 동일하거나 다른 것으로서, 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 펜아실기 또는 아실기를 나타내고, R3는 전술한 바와 같다.]
우선, 키 중간체(4)은 공지 화합물(3)로부터 아래의 반응식으로 표시되는 공정의 어느 하나에 따라 화합물(4) 또는 그의 일부일 화합물(4a)로서 얻을 수 있다.
Figure kpo00003
[식중, R4, R5 및 R6는 전술한 바와 같고, R7는 수소원자, 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 또는 아실기를 나타낸다.]
즉, 화합물(3)에 할라이드 시약 [R5-Y (Y는 할로겐원자)]를 반응시켜 화합물(5)로 변환한 후, 산화제를 반응시킴으로서 화합물(4a)를 얻던가; 또는 화합물(3)에 산화제를 반응시켜 화합물(6)으로 변환한 후, 할라이드 시약 또는 산무수물[R5a-O-R5a (R5a는 아실기)]를 반응시킴으로서 화합물(4a)를 얻을 수 있다. 또한 화합물(4a) 또는 화합물(6)중, R4가 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기 또한 치환기를 가져도 좋은 벤질기인 화합물을 사용하여 탈보호에 의해 화합물(7)로 변환한 후, 할라이드 시약 또는 산무수물을 반응시킴으로서 화합물(4)를 얻을 수 있다. 또, 이상의 반응공정중, 할라이드 시약과 반응시, O-치환체보다도 N-치환체가 우선적으로 생성할 수가 있으나, 사용하는 기질(3),(6) 및 (7)과 반응시약을 사용할 수 있으며, O-치환제를 우선적으로 생성시키는 것이 가능하다.
우선, 화합물(3)에서 할라이드 시약을 사용하여 화합물(5)를 얻는 반응은 알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 염기 및 경우에 따라서는 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 존재하, 실온 내지 80℃에서 행하던가; 물-알코올 혼합용매중, 염기로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 0℃내지 환류온도에서 행하는 것이 바람직하다.
화합물(3)의 산화에 의해 화합물(6)를 얻는 반응은 산화제로서 과잉량의 활성 이산화망간 또는 바륨망가네이트(VI)를 사용하여 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 등의 용매중, 실온 내지 100℃에서 행하는 것이 바람직하다.
화합물(5)의 산화에 의해 화합물(4a)를 얻는 반응은 산화제로서 과잉량의 활성 이산화망간 또는 바륨망가네이트(VI)를 사용하여 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤 등의 용매중, 실온 내지 환류온도에서 행하던가; 디메틸술폭시드/삼산화황-피리딘 착체에 의한 산화(Parikh-Doering법), 또는 디메틸술폭시드/옥살릴클로라이드에 의한 산화(Swern법)에 의해 용이하게 수행할 수 있다. 또한, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 클로로크로메이트(PDC)에 의한 산화반응을 사용하여도 화합물(4a)를 얻을 수 있다.
화합물(6)에서 화합물(4a)를 얻는 반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 염기로 사용하고, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드의 용매중, 0℃내지 실온에서 할라이드 시약과 반응시키던가, 알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중, 탄산칼륨, 탄산나트륨등의 염기 및 경우에 따라서는 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 존재하, 0℃ 내지 80℃에서 할라이드 시약과 반응시켜 행한다. 다만 R5가 아세틸기인 경우에는 무수아세트산/아세트산 나트륨법에 의해 실온 내지 100℃에서 행하는 것이 가장 좋다.
화합물(4a) 또는 화합물(6)에서 화합물(7)을 얻는 반응에서는 R4가 제거가능한 치환기를 가져도 좋은 벤질기 또는 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기인 화합물이 사용된다. R4가 치환기를 가져도 좋은 벤질기인 경우에는 팔라듐계 촉매 또는 라니 닉켈 촉매 등을 사용하는 수소첨가반응, 포름산암모늄, 시클로펜텐, 1,4-시클로헥사디엔 등에 의한 환원적 제거반응이 이용될 수 있다. R4가 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기인 경우에는 R4의 종류에 따라 다르며, 예를 들면 메톡시메틸기에서는 염화수소/이소프로필알코올-테트라히드로푸란, 또는 묽은 염산을 사용하고; 메톡시 에톡시메틸기에서 트리플루오로아세트산을 사용하고; 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기에서는 황산/메탄올-테트라히드로푸란, 또는 테트라알킬암모늄플우오라이드를 사용하여 탈보호할 수 있다.
화합물(7)에서 화합물(4)를 얻는 반응은 화합물(6)에서 화합물(4a)를 얻는 반응과 동일한 조건에 의해 용이하게 수행할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어진 키 중간체(4)와 별도 조제한 각종의 위티히(Witting)시약을 호너-에몬스(Horner-Emmons)법에 의해 반응시킴으로서 화합물(1a)를 얻을 수 있다. 본 반응은 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디에틸에테르등의 용매중, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 존재하 0℃ 내지 실온에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 위티히 반응의 별법으로서, 키 중간체(4) 또는 화합물(6)에서 크로스 알돌 축합에 의해 화합물(1a) 또는 화합물(1d1)으로 유도할 수 있다. 이 반응은 특히, 키 중간체로서 R3가 치환기를 가져도 좋은 페닐인 화합물을 이용한 경우에 유효한 수단이다.
Figure kpo00004
[식중, R3 및 R6는 전술한 바와 같다]
상기 반응은 각종 염기 존재하에서 수행된다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 염기로서 사용하고, 물 및 저급 알코올의 혼합 용매중에서 0℃ 내지 환류온도에서 수행하던가, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 촉매 량의 피페리딘-아세트산 또는 피페리딘-벤조산을 사용하여 수행하고 환류온도에서 물을 증류함으로서 용이하게 수행할 수 있다.
수소치환 화합물(1d1) 또는 (1d2)로부터 본 발명 화합물 (1a)를 얻기 위하여는 전자의 화합물에 염기존재하에 할라이드 시약[R5-Y 또는 R6-Y] 또는 산무수물 [R5a-O-R5a 또는 R6a-O-R6a , 여기서 R5a 및 R6a는 아실기를 나타낸다]을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
Figure kpo00005
[식중, R3 및 R5와 R6는 전술한 바와 같다]
화합물(1d1) 또는 (1d2)로부터 본 발명 화합물 (1a)를 얻는 반응은 화합물(1d1) 또는 (1d2)에 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기 존재하에 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매중에서 할라이드 시약을 0℃ 내지 실온에서 반응시키거나; 화합물(1d1) 또는 (1d2)에 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기 존재하에 알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매중에서 할라이드 시약을 0℃ 내지 실온에서 반응시킴으로서 수행할 수 있다. 다만 R5와 R6가 아실기인 경우에는 화합물(1d1) 또는 (1d2)에 트리에틸아민과 같은 3급 아민 존재하에 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매중에서 할라이드 시약을 반응시키는 것이 바람직하다. 또, R5와 R6가 아세틸기인 경우에는 아세트산/아세트산 나트륨법으로 실온 내지 100℃에서 상기 반응을 수행하는 것이 가장 바람직하다.
다음으로, 본 발명 화합물(1a)중, R5와 R6의 적어도 하나의 알콕시카르보닐알킬기이거나, R5와 R6의 적어도 하나의 아실기이거나, 또는 R5와 R6의 적어도 하나가 알콕시카르보닐알킬기이고, 다른 하나가 아실기인 본 발명 화합물(1a)를 가수분해함으로서 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
[식중, R3는 전술한 바와 같고, R8와 R9는 서로 같거나 다르며, 각각 수소원자, 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 카르복시알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기를 나타내며, 다만, R8와 R9의 적어도 하나는 수소원자 또는 카르복시알킬기이다]
상기 가수분해 반응은 알카리 또는 산의 어느 하나에서도 진행하나, 가장 범용되는 방법인 저급알코올중, 묽은 수산화나트륨 또는 묽은 수산화칼륨 수용액을 사용하여 실온 내지 환류온도에서 행함으로서 고수율로 본 발명 화합물(1b)를 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 (1a) 또는 (1b)의 α,β-불포화케톤 부분의 카르보닐기를 환원함으로서 알코올체인 본 발명 화합물(1c)(일반식 (1)에서 X가 히드록시기 및 수소원자의 조합을 나타내는 화합물)로 유도할 수 있다.
Figure kpo00007
[식중, R1,R2 및 R3는 전술한 바와 같다]
이 반응은 카르복실산 및 그의 유도체와 반응하지 않는 수소화붕소나트륨 또는 그의 관련 시약(트리메톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등)을 사용하고, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디메틸술폭시드, 아세트산 등의 용매중, -20℃ 내지 실온에서 수행한다.
다음에 본 발명 화합물(1c)중, R1 및 R2의 어느 한쪽 또는 양쪽이 알콕시카르보닐알킬기이든가, 어느 한쪽 또는 양쪽이 아실기이던가, 또는 어느 한쪽이 알콕시카르보닐기이며, 다른 쪽이 아실기인 본 발명 화합물(1c)을 가수분해함으로서, 본 발명 화합물(1e)를 얻을 수 있다.
Figure kpo00008
[식중, R3,R8 및 R9는 전술한 바와 같다]
상기 가수분해 반응은 알카리 또는 산의 어떤 것에서도 진행하나, 가장 범용적인 방법인 저급알코올중, 묽은 수산화나트륨 또는 묽은 수산화칼륨 수용액을 사용하여 실온 내지 환류온도에서 행함으로서 고수율로 본 발명 화합물(1e)를 얻을 수 있다.
별법으로, 공지 화합물(8)을 환상 아민으로 탈수 축합 반응시켜 본 발명 화합물(1f)로 유도할 수 있다.
Figure kpo00009
[식중, R10은 기
Figure kpo00010
(여기서 Y는 메틸렌기 또는 산소원자를 나타내고, m은 1내지 2를 나타내고, n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m+n은 3 내지 5의 정수를 나타내며, R5 및 R6는 전술한 바와 같다]
상기 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매중에서 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 축합제 존재하에, 또는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매중에서 디페닐포스포릴시아나이드와 같은 축합제 존재하에 0℃ 내지 실온에서 3급 아민을 염기로서 사용함으로서, 또는 용이하게 수행할 수 있다.
이상의 반응에 있어서, 최종적 반응혼합물에서 본 발명 화합물(1)의 분리는 통상의 방법, 예를 들면 용매추출, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 일반적 수단에 의해 행할 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 통상의 방법에 따라서 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 현탁제, 주사제, 좌제, 외용제 등의 각종의 제형의 면역기능조절제로 할 수 있다. 예를 들면, 고형제제를 제조하기 위하여는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 증량제, 피복제, 당의제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 과립제, 캅셀제, 좌제 등으로 하는 것이 바람직하다. 주사제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)을 주사용 증류수 등의 수성담체로 미리 용해, 분산, 유화 등으로 액제로 하든가, 또는 용시 용해용의 주사용 분말로 하면 좋다. 주사제의 투여방법으로서는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 피하투여, 정주점적을 들 수 있다.
본 발명의 약물을 환자에 투여할 때, 질병의 예로서는 사이토카인-산생-유도질환 및 면역 이상-유도 질환을 들 수 있다. 그의 구체예로서는 알레르기, 아토피, 류마티즘, 등의 자기면역질환, 기관지 천식, IgA 신사구체염, 골조송증, 염증, 암, HIV 감염증 등을 들 수 있다.
상기 질병에서 본 발명의 의약의 투여량은 그의 투여경로, 환자의 증상, 연령, 성별에 따라 다르나, 경구투여의 경우, 통상 성인에서는 피리딘 유도체(1) 또는 그의 염으로서 0.01∼1mg/kg을 1일 1회 또는 수회 나누어 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또, 실시예에 있어서, “Me”는 메틸기를, “Et”는 에틸기를, “Ph”는 페닐기를, “Bn”은 벤질기를, “Ac”는 아세틸기를 의미한다.
[실시예 1]
4,5-디메톡시-2(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=Ph, X=O]의 합성
60% 수소화나트룸 0.60g(14.9mmol)을 테트라히드로푸란 35ml에 현탁하고, 질소분위기하, 0℃에서 교반하면서 디에틸(2-옥소-2-페닐에틸)포스포네이트 3.83g(14.9mmol)을 적하했다. 10분후, 4,5-디메톡시피리딘-2-알데히드 2.27g(13.6mmol)을 함유하는 테트라히드로푸란 5ml용액을 적하하고, 동일 조건하에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉하 5% 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조후, 감합 증류했다. 석출한 결정을 아세톤-이소프로필에테르 혼액으로 재결정하여 표기 화합물 3.04g(수율 83%)를 얻었다.
융점 : 115-116℃
Figure kpo00011
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-시클로펜틸옥시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=시클로펜틸, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 113-114℃
Figure kpo00012
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-벤질옥시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=Bn, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 104-105℃
Figure kpo00013
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
5-메톡시-4-메톡시메틸옥시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-CH2OMe, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 99-100℃
Figure kpo00014
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-비스(메톡시메틸옥시)-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=2=-CH2OMe, R3=Ph, X=O]
융점 : 67-68℃
Figure kpo00015
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
5-아세톡시-4-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=Me, R2=Ac, R3=Ph, X=O]
융점 : 131-132℃
Figure kpo00016
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-아세톡시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=Ac, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 137-138℃
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 8]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디아세톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Ac, R3=Ph, X=O]
융점 : 148-149℃
Figure kpo00019
[실시예 9]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-시클로펜틸옥시-5-메톡시-2-(3-옥소-1-옥테닐)피리딘 [식(1) 중, R1=시클로펜틸, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=O]
융점 : 37-38℃
Figure kpo00020
[실시예 10]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
2-(3-시클로펜틸-3-옥소-1-프로페닐)-4-시클로펜틸옥시-5-메톡시피리딘 [식(1) 중, R1=R3=시클로펜틸, R2=Me, X=O]
융점 : 56-57℃
Figure kpo00021
[실시예 11]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디아세톡시-2-(3-옥소-1-옥테닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Ac, R3=-(CH2)4CH3, X=O]
융점 : 59-60℃
Figure kpo00022
[실시예 12]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=Ph, X=O]
Figure kpo00023
[실시예 13]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-1-옥테닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=O]
융점 : 59-60℃
Figure kpo00024
[실시예 14]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-벤질옥시-2-(3-옥소-1-옥테닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=BN, R3=-(CH2)4CH3, X=O]
융점 : 76-77℃
Figure kpo00025
[실시예 15]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-1-옥테닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Me, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=O]
융점 : 57-58℃
Figure kpo00026
[실시예 16]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로테닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Me, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 108-109℃
Figure kpo00027
[실시예 17]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[4-메톡시-2-(3-시클로펜틸-3-옥소-1-프로페닐)-5-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)5CO2Me, R3=시클로펜틸, X=O]
융점 : 69-70℃
Figure kpo00028
[실시예 18]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[4-메톡시-2-(3-시클로펜틸-3-옥소-1-프로페닐)-5-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)3CO2Me, R3=시클로펜틸, X=O]
융점 : 113-114℃
Figure kpo00029
[실시예 19]
4-히드록시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=Ph, X=O]의 합성
실시예 4에서 얻은 5-메톡시-4-메톡시메틸옥시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-CH2OMe, R2=Me, R3=Ph, X=O] 1.50g(5mmol)에 트리플루오로아세트산 20ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반후, 감압 증류했다. 잔사에 클로로포름을 가하여 석출한 결정을 여과하여 취했다. 이 결정을 포화 중조수 30ml중에 가하고, 실온에서 5시간 교반후 여과하고, 에탄올-아세톤 혼액으로 재결정하여 표기 화합물 1.22g(수율 96%)를 얻었다.
융점 : 197-198℃
Figure kpo00030
[실시예 20]
실시예 19와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디히드록시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=H, R3=R2, X=O]
융점 : 135-137℃
Figure kpo00031
[실시예 21]
5-히드록시-4-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=Me, R2=H, R3=Ph, X=O]의 합성
실시예 6에서 얻은 5-아세톡시-4-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘[식(1) 중, R1=Me, R2=Ac, R3=Ph, X=O] 1.19g(4mmol)을 메탄올 20ml에 현탁하고, 탄산칼륨 1.10g(8mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 10%염산을 가하고 석출한 결정을 여과하고, 수세했다. 에틸아세테이트로 재결정하여 표기 화합물 0.77g(수율 75%)를 얻었다.
융점 : 161-163℃
Figure kpo00032
[실시예 22]
실시예 21과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디히드록시-2-(3-옥소-1-옥테닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=H, R3=-(CH2)4 CH3, X=O]
융점 : 227-229℃
Figure kpo00033
[실시예 23]
4,5-디메톡시-2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1= R2=Me, R3=Ph, X=OH와 H의 조합]의 합성
실시예 1에서 얻은 4,5-디메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘[식(1) 중, R1=R2=Me, R3=Ph, X=O] 1.35g(5mmol)을 메탄올 50m에 용해하고, 수소화붕소나트륨 0.76g(20mmol)을 가하고, 0℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 5% 염화암모늄 수용액 150ml에 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조후, 감압 중류했다. 석출한 결정을 아세톤-이소프로필에테르 혼액으로 재결정하여 표기 화합물 1.12g(수율 83℃)를 얻었다.
융점 : 145-146℃
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 24]
실시예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-5-메톡시피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 198-200℃
Figure kpo00036
[실시예 25]
실시예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디히드록시-2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=H, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 113-115℃
Figure kpo00037
[실시예 26]
실시예 23와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Me, R2=Me, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 94-95℃
Figure kpo00038
[실시예 27]
실시예 23와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 97-98℃
Figure kpo00039
[실시예 28]
실시예 23와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)3CO2Me, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
Figure kpo00040
[실시예 29]
실시예 23와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Me, R2=Me, R3=Ph, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 106-107℃
Figure kpo00041
[실시예 30]
실시예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[2-(3-히드록시-1-옥테닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Me, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=OH 와 H의 조합]
Figure kpo00042
[실시예 31]
실시예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 6-[2-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시] 헥사노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)5CO2Me, R3=시클로펜틸, X=OH 와 H의 조합]
Figure kpo00043
[실시예 32]
실시예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[2-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)3CO2Me, R3=시클로펜틸, X=OH 와 H의 조합]
Figure kpo00044
[실시예 33]
4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타논산 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=Me, R3=Ph, X=O]의 합성
실시예 16에서 얻은 메틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Me, R2=Me, R3=Ph, X=O] 0.71g(2mmol)을 메탄올 16ml에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액 4ml를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 1N 염산 4ml를 가하고, 감압하 가급적으로 농축했다. 잔사를 열 에탄올로 추출하고, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 0.54g (수율 79%)를 얻었다.
융점 : 167-169℃
Figure kpo00045
[실시예 34]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[2-(3-히드록시-3-페닐-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타논산 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=Me, R3=Ph, X=combination of OH and H]
융점 : 165-166℃
Figure kpo00046
[실시예 35]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[2-(3-히드록시-1-옥테닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]헥사논산 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2H, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=OH와 H의 조합]
융점 : 115-117℃
Figure kpo00047
[실시예 36]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[2-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]헥사논산 염산염[식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)5CO2H, R3=시클로펜틸, X=OH와 H의 조합]
융점 : 173-175℃ (분해)
Figure kpo00048
[실시예 37]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[2-(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]부타논산 염산염[식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)3CO2H, R3=시클로펜틸, X=OH와 H의 조합]
융점 : 168-169℃ (분해)
Figure kpo00049
[실시예 38]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[2-(3-시클로펜틸-3-옥소-1-프로페닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]헥사논산 염산염[식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)5CO2H, R3=시클로펜틸, X=O]
융점 : 145-148℃
Figure kpo00050
[실시예 39]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[5-히드록시-2-(3-히드록시-1-옥테닐)-4-피리딜옥시]부타논산 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=H, R3=-(CH2)4CH3, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 190-191℃ (분해)
Figure kpo00051
[실시예 40]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[2-(3-히드록시-1-옥테닐)-5-메톡시-5-피리딜옥시]부타논산 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=Me, R3=-(CH2)4CH3, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 163-165℃
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[실시예 41]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
5-[2-(3-히드록시-1-옥테닐)-4-메톡시-5-피리딜옥시]펜타논산 염산염[식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)4CO2H, R3=-(CH2)4CH3, X=OH 와 H의 조합]
융점 : 149-151℃
Figure kpo00054
[실시예 42]
메틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트[식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Me, R2=Me, R3=Ph, X=O]의 합성
실시예 19에서 얻은 4-히드록시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=Ph, X=O] 0.77g(3.0mmol)을 디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 메틸 6-브로모헥사노에이트 0.75g(0.36mmol)과 탄산칼륨 0.50g(0.36mmol)을 가하고, 60℃의 유욕상에서 1시간 교반했다. 반응액을 냉수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조후, 감압하 증류했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 1%(v/v)메탄올-디클로로메탄 용출 획분으로부터 표기 화합물 1.03g(수율 90%)를 담황색 유상물로 얻었다.
Figure kpo00055
[실시예 43]
4-벤조일옥시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-COPh, R2=Me, R3=Ph, X=O]의 합성
실시예 19에서 얻은 4-히드록시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-피리딘[식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=Ph, X=O] 0.51g(2.0mmol)을 디클로로메탄 8ml에 현탁하고, 벤질클로라이드 0.31g(2.2mmol)과 트리에틸아민 0.20g(2.0mmol)을 가했다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 건조후, 감압하 증류했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 디클로로메탄용출 획분에 의해 얻은 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표기 화합물 0.64g(수율 89%)를 얻었다.
융점 : 179-180.5℃
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[실시예 44]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트[식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=Ph,X=O]
융점 : 65-66℃
Figure kpo00058
[실시예 45]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]아세테이트 [식(1) 중, R1=-CH2CO2Et, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 113-113.5℃
Figure kpo00059
[실시예 46]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-부톡시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CH3, R2=Me, R3=-Ph, X=O]
융점 : 80-81℃
Figure kpo00060
[실시예 47]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
5-메톡시-4-(2-옥소-2-페닐에톡시)-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-CH2COPh, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 151-152℃
Figure kpo00061
[실시예 48]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
5-메톡시-4-메톡시에톡시메톡시-2-(3-옥소-3-페닐=1=프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=-CH2OCH2CH2OCH3, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 66-67℃
Figure kpo00062
[실시예 49]
4,5-디메톡시-2-[3-(2-메톡시페닐)-3-(옥소-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2-메톡시페닐, X=O]의 합성
4,5-디메톡시피리딘-2-알데히드 5.01g(30mmol)을 메탄올 90ml에 용해하고, 10%수산화나트륨 수용액 100ml를 가하고, 2′-메톡시아세토페논 4.50g(30mmol)를 함유하는 메탄올 용액 10ml를 0℃에서 교반하며 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 모으고, 수세하고, 아세톤-이소프로필에테르로 재결정하여 표기 화합물 8.10g(수율 90%)를 얻었다.
융점 : 131-132℃
Figure kpo00063
[실시예 50]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(4-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=4-메톡시페닐, X=O]
융점 : 99-100℃
Figure kpo00064
[실시예 51]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(2-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2-니트로페닐, X=O]
융점 : 170-172℃
Figure kpo00065
[실시예 52]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(4-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1= R2=Me, R3=3-4-니트로페닐, X=O]
융점 : 195-197℃
Figure kpo00066
[실시예 53]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2,4-디클로로페닐, X=O]
융점 : 165-166℃
Figure kpo00067
[실시예 54]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(2,6-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2,6-디클로로페닐, X=O]
융점 : 166-168℃
Figure kpo00068
[실시예 55]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
2-에톡시-4-히드록시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 103-105℃
Figure kpo00069
[실시예 56]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-(2,6-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=2,6-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 170-171℃
Figure kpo00070
[실시예 57]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-(2,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=2,5-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 185-187℃ (분해)
Figure kpo00071
[실시예 58]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=3,4-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 244-247℃ (분해)
Figure kpo00072
[실시예 59]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-(2,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=2,4-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 168-170℃
Figure kpo00073
Figure kpo00074
[실시예 60]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 172-174℃
Figure kpo00075
[실시예 61]
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-옥소-3(3,4,5-트리메톡시페닐-1-프로페닐]피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=3,4,5-트리메톡시페닐, X=O]
융점 : 178-180℃
Figure kpo00076
[실시예 62]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(2-푸릴)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2-푸릴, X=O]
융점 : 159-160℃
Figure kpo00077
[실시예 63]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-옥소-3-(2-티에닐)-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2-티에틸, X=O]
융점 : 154-155℃
Figure kpo00078
[실시예 64]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-옥소-3-(3-티에닐)-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=3-티에닐, X=O]
융점 : 111-112℃
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 65]
실시예 49와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-히드록시-5-메톡시-2-[3-옥소-3-(3-티에닐)-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=3-티에닐, X=O]
융점 : 250-255℃
Figure kpo00081
[실시예 66]
4,5-디메톡시-2-[3-옥소-3-(2-피리딜)-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=2-피리딜, X=O]의 합성
4,5-디메톡시피리딘-2-알데히드 2.51g(15mmol) 및 2-아세틸피리딘1.82g(15mmol)을 벤젠 150ml에 용해하고, 피리딘 1.5ml 및 아세트산 4.5ml를 가하고, 7시간 동안 교반하여 환류했다. 냉각후, 2% 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 감압하 농축했다. 석출한 결정을 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 2.47g(수율 61%)를 얻었다.
융점 : 158-160℃
Figure kpo00082
Figure kpo00083
[실시예 67]
실시예 66와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-옥소-3-(3-피리딜)-1-프로페닐)피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=3-피리딜, X=O]
융점 : 157-158℃
Figure kpo00084
[실시예 68]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-옥소-3-(4-피리딜)-1-프로페닐]피리딘 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=4-피리딜, X=O]
융점 : 146-147℃
Figure kpo00085
[실시예 69]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(2-피리딜)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=2-피리딜, X=O]
융점 : 74-74.5℃
Figure kpo00086
[실시예 70]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(2-피리딜)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 2염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=2-피리딜, X=O]
융점 : 144-146℃
Figure kpo00087
[실시예 71]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(3-피리딜)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 2염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=3-피리딜, X=O]
융점 : 172-174℃
Figure kpo00088
[실시예 72]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(4-피리딜)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 2염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=4-피리딜, X=O]
융점 : 174-176℃
Figure kpo00089
[실시예 73]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-4,5-디메톡시피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 195-197℃
Figure kpo00090
[실시예 74]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-4-시클로펜틸옥시-5-메톡시피리딘 [식(1) 중, R1=시클로펜틸, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 116-117℃
Figure kpo00091
[실시예 75]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-4-히드록시-5-메톡시피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=H, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 162-164℃
Figure kpo00092
[실시예 76]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 162-164℃
Figure kpo00093
[실시예 77]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 142-143℃
Figure kpo00094
Figure kpo00095
[실시예 78]
실시예 66과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 5-[2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]펜타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)4CO2Et, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 154-156℃
Figure kpo00096
[실시예 79]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[2-(3-시클로펜틸-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 162-164℃
Figure kpo00097
[실시예 80]
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[2-(3-시클로부틸-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=시클로부틸, X=O]
융점 : 166-168℃
Figure kpo00098
[실시예 81]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 [4-메톡시-6-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-3-피리딜옥시]아세테이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-CH2CO2Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 91-92℃
Figure kpo00099
[실시예 82]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[4-메톡시-6-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-3-피리딜옥시]부타노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)3CO2Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 74-76℃
Figure kpo00100
[실시예 83]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[4-메톡시-6-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-3-피리딜옥시]헥사노에이트 [식(1) 중, R1=Me, R2=-(CH2)5CO2Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 87-89℃
Figure kpo00101
[실시예 84]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-에톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 144-146℃
Figure kpo00102
[실시예 85]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-(2,6-디메톡시페닐)-3-옥소-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=2,6-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 155-157℃
Figure kpo00103
[실시예 86]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-(2,6-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=2,6-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 146-148℃
Figure kpo00104
[실시예 87]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-(2,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=2,5-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 150-152℃
Figure kpo00105
[실시예 88]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-(2,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=2,5-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 127-129℃
Figure kpo00106
[실시예 89]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 5-[5-메톡시-2-(3-(2,5-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]펜타노에이트 [식(1) 중, R1=-(CH2)4CO2Et, R2=Me, R3=2,5-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 122-123℃
Figure kpo00107
[실시예 90]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=3,4-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 147-149℃
Figure kpo00108
[실시예 91]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-(2,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Me, R3=2,4-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 169-171℃
Figure kpo00109
Figure kpo00110
[실시예 92]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-(2,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Et, R3=2,4-디메톡시페닐, X=O]
융점 : 158-160℃
Figure kpo00111
[실시예 93]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 4-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 148-150℃
Figure kpo00112
Figure kpo00113
[실시예 94]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 114-116℃
Figure kpo00114
[실시예 95]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 5-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]펜타노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)4CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 101-102℃
Figure kpo00115
[실시예 96]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 7-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헵타노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)6CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 111-113℃
Figure kpo00116
[실시예 97]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 12-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]도데카노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)11CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 80-82℃
Figure kpo00117
[실시예 98]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 8-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]옥타노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)7CO2Et, R2=Et, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 102-104℃
Figure kpo00118
[실시예 99]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
메틸 4-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]벤조에이트 염산염[식(1) 중, R1=4-메톡시카르보닐벤질옥시, R2=Me, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 159-161℃
Figure kpo00119
[실시예 100]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(3-티에닐)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=3-티에닐, X=O]
융점 : 171-173℃
Figure kpo00120
[실시예 101]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
에틸 6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노에이트 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2Et, R2=Me, R3=3,4,5-트리메톡시페닐, X=O]
융점 : 129-130℃
Figure kpo00121
[실시예 102]
실시예 42와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥실 알코올 염산염[식(1) 중, R1=-(CH2)6OH, R2=Me, R3=3,4,5-트리메톡시페닐, X=O]
융점 : 188-190℃
Figure kpo00122
[실시예 103]
실시예 33와 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[5-메톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노인산 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2H, R2=Me, R3=Ph, X=O]
융점 : 148-150℃
Figure kpo00123
[실시예 104]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[5-에톡시-2-(3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]부타노인산 염산염 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=Et, R3=Ph, X=O]
융점 : 173-175℃
Figure kpo00124
[실시예 105]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
6-[5-메톡시-2-(3-(2-메톡시페닐)-3-옥소-1-프로페닐)-4-피리딜옥시]헥사노인산 [식(1) 중, R1=-(CH2)5CO2H, R2=Me, R3=2-메톡시페닐, X=O]
융점 : 182-184℃
Figure kpo00125
[실시예 106]
실시예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[2-(3-시클로헥실-3-옥소-1-프로페닐)-5-메톡시-4-피리딜옥시]부타노인산 [식(1) 중, R1=-(CH2)3CO2H, R2=Me, R3=시클로헥실, X=O]
융점 : 150-151℃
Figure kpo00126
[실시예 107]
4,5-디메톡시-2-(3-옥소-3-피페리디노-1-프로페닐)피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=피페리디노, X=O]의 합성
3-(4,5-디메톡시-2-피리딜)아크릴산 1.38g(5.6mmol)와 피페리딘 0.57g (6.6mmol)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해하고, 트리에틸아민 0.66g(6.6mmol), 디페닐 포스포릴아지드 1.83g(6.6mmol) 및 트리에틸아민 1.14g(11.4mmol)을 0℃에서 교반하에 계속하여 적하하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 수세하고, 건조하고, 감압하 농축했다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 4N 염산-에틸아세테이트 용액을 결정이 석출할 때까지 적하하였다. 석출한 결정을 여과하여 모으고, 여과하고, 건조하여 표기 화합물 1.54g(수율 88%)를 얻었다.
융점 : 185-186℃
[실시예 108]
실시예 107과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-(3-옥소-3-피롤리디노-1-프로페닐)피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=피롤리디노, X=O]의 합성
융점 : 204-204.5℃
Figure kpo00128
[실시예 109]
실시예 107과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-(1-아제파닐)-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=1-아제파닐, X=O]의 합성
융점 : 194-195℃
Figure kpo00129
[실시예 110]
실시예 107과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4,5-디메톡시-2-[3-몰포리노-3-옥소-1-프로페닐]피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=R2=Me, R3=몰포리노, X=O]의 합성
융점 : 205-207℃
Figure kpo00130
[실시예 111]
실시예 107과 동일한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-시클로페틸옥시-5-메톡시-2-(3-옥소-3-피페리디노-1-프로페닐)피리딘 염산염 [식(1) 중, R1=시클로펜틸, R2=Me, R3=피페리디노, X=O]의 합성
융점 : 178-179℃
Figure kpo00131
[시험예 1: IL-4 산생억제시험]
사람 T세포주 ALT-16T(-)를 1 x 106 세포/0.5 ml/Well (n=3)의 농도에서 48웰 마이크로플레이트에 붓고, 자극물질(ConA 20nM)과 약물을 동시에 첨가하고, 5% CO2, 37℃, 48시간 배양했다. 배양후, 상청 100㎕를 사람 IL-4 EIA킷트 (R&D SYSTEMS INC. 제)로 측정했다. 억제율은 하기 식에 의해 산출했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure kpo00132
Figure kpo00133
Figure kpo00134
[시험예 2: IL-4 산생억제시험]
사람 T세포주 AlT-16T(-)를 5 x 105 세포/0.5 ml/Well (n=3)의 농도에서 48웰 마이크로플레이트에 붓고, 자극물질(PMA 20nM)과 약물을 동시에 첨가하고, 5% CO2, 37℃, 48시간 배양했다. 배양후, 상청 50㎕를 사람 IL-4 EIA킷트 (BIO SOURCE, INC. 제)로 측정했다. 억제율은 하기 식에 의해 산출했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure kpo00135
[시험예 3: IL-5 산생억제시험]
정상인으로부터 말초혈액을 채취하고, 사람 말초혈액의 말초혈액 단핵 세포(PBMC)을 비중 원심법으로 분리했다. 이를 AIM-V 배지에 현탁하고, 그의 세포 카운트를 조정했다. PBMC 1 ml당 1 x 106 세포의 농도에서 96웰 인큐베이트 플레이트에 붓고, 자극물질(ConA 20nM)과 약물을 동시에 첨가하고, 5% CO2, 37℃, 48시간 배양했다. 배양후, 상청 50㎕를 사람 IL-4 EIA킷트 (BIO SOURCE, INC. 제)로 측정했다. 억제율은 하기 식에 의해 산출했다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure kpo00136
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
[시험예 4: IgE 산생억제시험]
DNP-표지 아스카리스 항원 (5㎍)과 얼람(1mg)을 Balb/c 마추스에 1일 및 6일 복강내 투여하여 마우스를 항체로 감작시켰다. 1일부터 10일까지 약물을 1일 100mg/kg으로 경구 투여했다. 11일째, 마우스는 비장 절제수술하고, 얻어진 비장을 풀어 세포로 하였다. 이렇게 얻은 비장세포 5 x 107 세포/ml에 DNP-BSA(5㎍/ml)를 가하고, 37℃, 24시간 배양했다. 배양후, 상청 100㎕를 IgE 측정 킷트(Yamasa Co.Ltd. 제)로 측정했다. IgG1, IgG2a 및 IgM을 측정하기 위하여 배양 상청의 흡광도를 EIA법으로 측정하고 비교에 제공했다. IgG1, IgG2a 및 IgM의 산생 억제율은 각각 유사하게 산출했다 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure kpo00140
Figure kpo00141
실시예 94,96,92,77,98 및 105에서 얻은 화합물은 IgE 산생을 각각 63.4%, 63.2%,61.2%,55.85%,50.1% 및 47.7%로 저해했다 IgG1, IgG2a 및 IgM의 산생은 관찰되지 않았다.
[제제예 1: 정제]
Figure kpo00142
상기 조성의 정제를 당분야의 공지 방법으로 제조했다. 이렇게 얻어진 정제를 필요에 따라 당의정 또는 필름 코팅으로 했다.
[제제예 2: 캅셀제]
Figure kpo00143
상기 성분을 1호 캅셀에 충진하여 캅셀제로 얻었다.
[제제예 3: 과립제]
Figure kpo00144
상기 조성의 과립제를 당분야의 공지 방법으로 제조했다.
[제제예 4: 산제]
Figure kpo00145
상기 성분을 1호 캅셀에 충진하여 캅셀제를 얻었다.
[제제예 5: 주사제]
Figure kpo00146
통상의 방법에 따라 상기 조성의 주사제를 제조했다.
[제제예 6: 정주점적제]
Figure kpo00147
통상의 방법에 따라 상기 조성의 정주점적제를 제조했다.
[제제예 7: 크림제]
Figure kpo00148
Figure kpo00149
정제수를 가해 총량 100g으로 하였다.
통상의 방법에 따라, 상기 성분의 상기 량을 사용하여 크림제를 얻었다.
[제제예 8: 연고제]
Figure kpo00150
백색 바세린을 가해 총량 100g으로 하였다.
통상의 방법에 따라, 상기 성분의 상기 량을 사용하여 연고제를 얻었다.
본 발명의 피리딘 유도체(1) 또는 그의 염은 사이토카인의 산생을 특이적으로 억제하고, 면역기능조절제, 예를 들면 장기이식시의 거절 반응 억제제, 알레르기, 아토피, 류마티즘 등의 자기 면역질환, 기관지천식, 골조송증, 염증, 암, HIV감염 등의 예방 및 치료제의 유효성분으로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure kpo00151
    [식중, R1 및 R2는 같거나 다르며, 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 치환기를 가져도 좋은 알콕시알킬기, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아르알킬기, 펜아실기 또는 아실기를 나타내고, R3는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 헤테로아릴기 또는 다음 일반식(2)
    Figure kpo00152
    (여기서, Y는 메틸렌기 또는 산소원자를 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 환상 아미노기를 나타내고, X는 산소원자 또는 히드록시기와 수소원자의 조합을 나타낸다]로 표시되는 피리딘 유도체 또는 그의 염.
  2. 제1항 기재의 피리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 사이토카인 산생 억제제.
  3. 청구항 1 기재의 피리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 면역 조절제.
  4. 제1항 기재의 피리딘 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 사이토카인 산생 억제 조성물.
  5. 제1항 기재의 피리딘 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 면역조절 조성물.
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