PL239999B1 - A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu - Google Patents
A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL239999B1 PL239999B1 PL425970A PL42597018A PL239999B1 PL 239999 B1 PL239999 B1 PL 239999B1 PL 425970 A PL425970 A PL 425970A PL 42597018 A PL42597018 A PL 42597018A PL 239999 B1 PL239999 B1 PL 239999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- triazol
- phenol
- derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- UZFZNKRCACYKLS-UHFFFAOYSA-N [4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenyl] hydrogen sulfate Chemical class S(=O)(=O)(O)OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC=CC=C1 UZFZNKRCACYKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- -1 CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(O)C=C1 GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000005605 Hormone-Dependent Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N (hydroxysulfonimidoyl)oxybenzene Chemical class NS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 9
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 9
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- ILZIKRPASGCGRL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenol Chemical class C1(=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O ILZIKRPASGCGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GVQFAOPYVTURQA-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) sulfate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GVQFAOPYVTURQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- BAYRWKYWLJEKGE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,5-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O BAYRWKYWLJEKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSSXTHKNDNCCA-UHFFFAOYSA-N [4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC=CC=C1)(=O)=O PHSSXTHKNDNCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIUMPOYUIZUFMN-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(3,5-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC(=CC(=C1)F)F)(=O)=O PIUMPOYUIZUFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QJSOTDFXEQYFDI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC(=C1)N1C=C(N=N1)C1=CC=C(O)C=C1 QJSOTDFXEQYFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPAGYLMJTMXGRL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(=CC=C1F)N1C=C(N=N1)C1=CC=C(O)C=C1 WPAGYLMJTMXGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLBQDNXVCYEMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)N=N1 HKLBQDNXVCYEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELOSABIBQIQLE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenol Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O)(F)F XELOSABIBQIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXJEKPLQLVJGK-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylphenol Chemical compound OC1=CC=C(C#C)C=C1 HLXJEKPLQLVJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- ZUURPPDAZJQYTD-RCSSLFFRSA-N [(8R,9S,10R,13R,14S)-15-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl] hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(O)OC1([C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C)O ZUURPPDAZJQYTD-RCSSLFFRSA-N 0.000 description 1
- OTTXWQWJQOIJQD-UHFFFAOYSA-N [4-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)(=O)=O OTTXWQWJQOIJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L copper;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
PL 239 999 Β1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu jako nowe związki. Przedmiotem wynalazku jest pierwsze zastosowanie medyczne amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu. Przedmiotem wynalazku jest medyczne i diagnostyczne zastosowanie amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu czyli jako leku w chorobie nowotworowej o właściwościach inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub leku w chorobie nowotworowej o działaniu modulatora receptora estrogenowego, jak i zastosowanie w diagnostyce jako związku o właściwościach inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub modulatora receptora estrogenowego. W szczególności przedmiotowe związki - amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu znajdują zastosowanie medyczne jako leki w terapii nowotworowej, a w szczególności w terapii hormonozależnych nowotworów zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi. Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania tych nowych związków, przy czym pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu stanowią produkt pośredni, z którego bezpośrednio otrzymuje się pochodne amidosiarczanowe.
Z dokumentu EP1608671 znana jest struktura pierścienia steroidowego o ogólnym wzorze:
Każdy z tych pierścieni daje możliwość zastąpienia go pierścieniem heterocyklicznym jak i pierścieniem nieheterocyklicznym. Znane jest również połączenie różnych kombinacji struktury imitującej pierścień steroidowy z grupą amidosiarczanową.
Wśród znanych inhibitorów sulfatazy steroidowej STS zawierających ugrupowanie amidosiarczanowe, w szczególności z dokumentu EP 1193250 znane są inhibitory STS o wzorze ogólnym:
W publikacji 1,4-Diaryl-substituted triazoles as cyclooxygenase-2 inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies, Kaur J. i wsp., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(14), 4288-4295, ujawniono związki chemiczne zawierające grupę sulfonamidową o wzorze:
a w szczególności:
PL 239 999 Β1
Opisane związki mają właściwości inhibitorów cyklooksygenazy.
Z dokumentu WO2015101670, znane są związki o wzorze ogólnym:
zwłaszcza
Związki mają zastosowanie jako inhibitory dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej. Enzym dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej katalizuje redukcję 178-steroidów, w tym: estronu do estradiolu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) do siarczanu androstendiolu czy też dehydroepiandrosteronu (DHEA) do androstendiolu, wykazując działanie w odmiennym szlaku biosyntezy estrogenów oraz androgenów w organizmie w porównaniu ze szlakiem obejmującym działanie sulfatazy steroidowej. Ze względu na odmienną topologię miejsca aktywnego dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej oraz sulfatazy steroidowej, inhibicja tych enzymów angażuje związki różniące się pod względem strukturalnym oraz mechanizmu działania.
W publikacji pt. Design, Synthesis, Biological Evaluation and Pharmacokinetics of Bis(hydroxyphenyi) substituted Azoles, Thiophenes, Benzenes, and Aza-Benzenes as Potent and Selective Nonsteroidal Inhibitors of 17fi-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17P-HSDI), Bey. E. i wsp., J. Med. Chem., 2008, 51 (21), pp 6725-6739 przedstawiono związki o wzorze ogólnym:
W, X. Y, Z = N. S, Se, C, CH, CCH3 R„ R^H, OH
Opisane związki mają również zastosowanie jako inhibitory dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej. Ze względu na odmienną topologię miejsca aktywnego dehydrogenazy 17p-hydroksysteroidowej oraz sulfatazy steroidowej, inhibicja tych enzymów angażuje związki różniące się pod względem strukturalnym oraz mechanizmu działania.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności nowe związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:
gdzie R-i = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl Et albo izopropyl iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
PL 239 999 Β1
Związki te posiadają budowę naśladującą układ steroidowy i zawierają ugrupowanie amidosiarczanowe. Odejście od klasycznej budowy steroidowej powoduje znaczne obniżenie lub brak właściwości estrogenowych związków o strukturze ogólnej 1, które to właściwości są często parametrem limitującym wykorzystanie leków, zwłaszcza inhibitorów sulfatazy steroidowej, w onkologicznej praktyce klinicznej. Związki te wykazują znaczące różnice w stosunku do znanych związków imitujących układ steroidowy, zwłaszcza w podstawnikach R1-R2, co znacząco wpływa na właściwości fizykochemiczne, sposób i efektywność wiązania się tego związku w miejscu aktywnym sulfatazy steroidowej (w wyniku oddziaływań elektrostatycznych) oraz na siłę inhibicji enzymu. Konsekwencją tego jest zdecydowanie wyższa selektywność związków o wzorze ogólnym 1 w porównaniu ze związkami stanowiącymi stan techniki oraz niższe lub brak efektów ubocznych działania tych inhibitorów, jak i wykazują dodatkowe unikalne i oczekiwane właściwości biologiczne i medyczne. Przykładowe, korzystne związki z tej grupy przedstawiono poniżej w tabeli 1. Związki te mają aktywne działanie medyczne i biologiczne, i mają zastosowanie jako leki, a w szczególności jako leki o działaniu inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub o działaniu modulatora receptora estrogenowego, mające zastosowanie zwłaszcza w przeciwnowotworowej terapii, zwłaszcza przeznaczone do terapii nowotworów hormonozależnych zwierząt a zwłaszcza ssaków, w tym ludzi. Związki będące przedmiotem wynalazku mają zastosowanie biologiczne czyli w diagnostyce np. badaniach in vitro, jako inhibitory sulfatazy steroidowej i/lub modulatory receptora estrogenowego.
Związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się poprzez związki pośrednie w szlaku otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1. Związki te stanowią pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu, które przedstawiono na wzorze ogólnym 2:
gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl Et albo izopropyl iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
Produkt pośredni oraz produkt końcowy w tym przypadku zawierają to samo istotne ugrupowanie chemiczne - rdzeń cząsteczki imitujący ugrupowanie steroidowe oraz produkt końcowy otrzymywany jest bezpośrednio z produktu pośredniego. Przykładowe związki o wzorze ogólnym 2 przedstawiono w tabeli 2.
PL 239 999 Β1
T a b e I a 1
Przykładowe, korzystne amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)fenolu
amidosiarczan 4-(lfenylo-1 //-[ 1,2,3]triazol4-ylo)-fenylu o=s=o I o
F amidosiarczan 4-(1-(3,4difluoro-feny lo)-1H[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu —«RT o=s=o i o
H amidosiarczan 4-(1-(4fluoro-fenylo)-l//[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu o=s=o I
F amidosiarczan 4-(1-(3,5di fluoro-fenylo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo]fenylu o=s=o i o
F amidosiarczan 4-(1-(3fluoro-feny lo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-[l (2,3,4-trifluoro-fenylo)[1,2,3]triazoI-4-ylo]fenylu
PL 239 999 Β1
| o=s=o I ο (/ Η Ι^Λ ΡιΟ'^'Η Η amidosiarczan 4-(1-(4tri fluoromety lo-feny 1 o)1//-(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu | nh2 o=s=o r 0 H CFj amidosiarczan 4-(1-(3- trifluorometylo-fenylo)- [l,2,3]triazo!-4-ylo]- fenylu | NH, 0=S=0 1 0 (/ H H amidosiarczan 4-(1-(2trifluorometylo-fenylo)1//-(1,2,3]triazol-4-ylo]- fenylu |
| o=s=o 1 0 o H r==\ CF, amidosiarczan 4-(1-(3,5- bis-trifluorometylo- fenylo)-l/f- [l,2,3]triazol-4-ylo]- fenylu | NHj O=S=O 1 0 h-JY'/ IX H amidosiarczan 4-(1-(2- fluoro-4-tri fluorometylofenylo)-!//- [1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu | NH2 o=s=o 1 0 (/ K amidosiarczan 4-(1-(4fluoro-2 -trifluorometylofenylo)-1//-(1,2,3]triazol4-ylo]-fenylu |
| nh2 o=i=o ό (/ H r^\ FjCO-^Y^H H amidosiarczan 4-(1-(4- trifluorometoksy- | nh2 o=s=o ó o OCFj r^\ Η'^γ^Η H amidosiarczan 4-(1-(2- trifluorometoksy-fenylo)- | NHj 0=5=0 1 p Η amidosiarczan 4-(1-(3chloro-fenylo)-1 //- |
PL 239 999 Β1 fenylo)-lif
[ 1,2,3 ] triazol-4-y Ιο] fenylu
ci amidosiarczan 4-(1-(3,5dichloro-fenylo)-1H[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
H amidosiarczan 4-(1-(3jodo-fenylo)-l/f[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
dimety lo-feny lo)-1H1H[ 1,2,3 ]triazo 1-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3bromo-fenylo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo]fenylu
-------------RHT
O=S=O
I
I amidosiarczan 4-(1-(3,5dij odo-fenylo)-1H(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
0=3=0
I o
amidosiarczan 4-(1-(3metoksy-fenylo)-lff(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3,5dibromo-fenylo)-l H[l,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-(l-mtolylo-1/7[1,2,3]triazol-4-ylo)fenylu
OCH, amidosiarczan 4-(1-(3,5dimetoksy-fenylo)-1H8
PL 239 999 Β1
[l,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-[ 1 -(3etylo-fenylo)-177[ 1,2,3]triazol-4-ylo] fenylu
[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu -------------------RPT o=i=o
amidosiarczan 4-(1-(3izopropy lo-feny lo)-1H[1,2.3]triazof4-ylo]fenylu
[l ,2,3]triazol-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3nitro-fenylo)-l/7[1,2,3 Jtriazol -4-y lo] fenylu
Tabela 2
Przykładowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)fenolu
OH
H
H
4-[ 1 -(4-fluoro-fenylo)[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
OH
F
4-(l-fenylo-l//(1,2,3]triazol-4-ylo)fenol
4-(1-(3 -fluoro-fenylo)1^[ 1,2,3 Jtriazol-4-y lo]-fenol
PL 239 999 Β1
| OH F 4-[l-(3,4-difluorofenylo)-l//- [1,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH F 4-[l-(3,5-difluorofenylo)-lff- [ 1,2,3 ]triazol-4 -ylo] -fenol | OH O F 4- [ 1 -(2,3,4-trifluorofenylo)-!//- [l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol |
| OH H ΑΛ/ H 4- [ 1 - (4-trifluoromety 1 ofenylo)-l/f- [ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH O Η H^/La / XX Η'^Α^'Η cf3 4[l(3-trifluorometylo- fenylo)-lH- [ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol | OH H γΜν H^^Y^CF, H 4-[ l-(2 -tri fi uoromety lo - fenylo)-1 H-[ 1,2,3]triazol- 4-yIo]-fenol |
| OH θ H r=A Η'^γ^Η CF, 4-[l-(3,5-bis- trifluorometylo-fenylo)lff-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH O FjCT H 4-[l-(2-fluoro-4trifluoromety lo- fenylo)- IH- [l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol | OH O CF3 r==\ ΗγγΧ H 4-[l-(4-fluoro-2trifluorometylo-fenylo)l#-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol |
PL 239 999 Β1
Η
TJH
4-[l -(4-trifluorometoksyfenylo)-lźf[1,2,3 ]triazol -4-ylo] -
fenylo)-lH[ l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
[1,2,3]triazol-4-yIo]-fenol fenol
4-[l-(3,5-dichloroΧ5Η fenylo)-l//[1,2,3]triazol-4-ylo]-
4- [ 1 -(3 -bromo-fenylo)lH-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4-[1-(3,5-dibromofenylo)-!//[ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4-[ 1 -(3-jodo-fenylo)-l/f[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4- [ 1 -(3,5 -dij odo- fenylo)\H-
[1,2,3 ]triazol-4-ylo]-fenol
4-(l-m-tolylo-l/7[l,2,3]triazol-4-ylo)-fenol
PL 239 999 Β1
CH3
OCH,
4- [ 1 -(3,5 -dimetylofenylo)-lH[1,2,3 ]triazol-4-ylo] 4-[ 1 -(3-metoksy-fenylo)[l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4- [ 1 -(3,5-dimetoksyfenylo)-l/7-
[ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4-(1-(3 -ety lo-fenylo)-1H[1,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4-[l-(3-izopropylofenylo)-l/7[1,2,3 Jtriazol -4-ylo] -fenol
4- [ 1 -(3 -nitro*feny lo)-1H[1,2,3] triazol-4-ylo] -fenol
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1:
gdzie Ri = H, F, CF3, OCF3; R2= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3, etyl Et, izopropyl iPr, NO2; R3= H, F, CF3, OCF3; R4 = H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCFI3; R5=H, F, CF3, przy czym sposób przeprowadza się kilkuetapowo według schematu 1:
Etap 1
PL 239 999 Β1
OH
Etap 3
0
X
Cl N=C—O
DCM
HCOOH DMA
W pierwszym etapie otrzymuje się 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu w obecności chlorku palladu (II) (PdCŁ), trifenylofosfiny (PhsP), jodku miedzi (I) (Cul) oraz Metyloaminy (NEts). Etap ten przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie w postaci acetonitrylu [ACN]). W drugim etapie otrzymuje się pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) poprzez reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku otrzymanej w wyniku traktowania pochodnej aniliny kolejno azotynem tert-butylu [tBuONO], azydkiem trimetylosililowym [TMSN3] w acetonitrylu [ACN]) z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3), korzystnie w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF), askorbinianu sodu z pięciowodnym siarczanem miedzi (II) (CuSO4 * 5H2O). W trzecim etapie otrzymuje się produkt końcowy w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu otrzymanego poprzez dodanie kwasu mrówkowego [HCOOH] oraz katalitycznej ilości Ν,Ν-dimetyloacetamidu [DMA] do izocyjanianu chlorosulfurylu w dichlorometanie [DCM] z pochodną 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3 ]triazol-4-ylo)-fenolu (4) i etap ten przeprowadza się w warunkach bezwodnych.
Korzystnie, pierwszy etap przeprowadza się w czasie minimum 1 godziny, korzystnie w czasie od 2 do 24 godzin.
Korzystnie, drugi etap przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, drugi etap przeprowadza się in situ bez izolacji lub z izolacją.
Korzystnie, drugi etap prowadzi się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie w czasie od 12 do 48 godzin.
Korzystnie, trzeci etap przeprowadza się w warunkach bezwodnych w temperaturze w zakresie od 15 do 40°C, korzystnie 30-40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, trzeci etap przeprowadza się w czasie minimum 6 godzin.
Przykłady wykonania
A) Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 1:
PL 239 999 Β1 gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs = H albo F albo CF3, zostało przeprowadzone wg. sposobu przedstawionego na schemacie I:
Etap 1
PdCI; Ph3P Gut NEtj
ACN
Etap 3
Schemat 1. Synteza nowych inhibitorów sulfatazy steroidowej (STS) na bazie amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (5); ACN - acetonitryl, TMS - trimetylosilan, tBuONO - azotyn tert-butylu, TMSN3- azydek trimetylosililowy, TBAF - fluorek tetrabutyloamoniowy, DMA - A/,A/-dimetyloacetamid, DCM - dichlorometan.
Pierwszy etap syntezy polega na otrzymaniu 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu. Drugi etap polega na syntezie pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) w wyniku reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3) w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF)/ lub 4-etynylofenolem in situ bez izolacji/ lub z izolacją produktów pośrednich. W drugim etapie otrzymuje się związki pośrednie o wzorze ogólnym 2. Trzeci etap polega na otrzymaniu produktu końcowego w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu z pochodną 4-(1-fenylo1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4).
W zależności od tego jaki produkt końcowy będzie syntezowany, do rekcji używa się innego substratu tj. podstawionej w pierścieniu aromatycznym pochodnej aniliny o wzorze ogólnym 3:
gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; R5= H albo F albo CF3.
PL 239 999 Β1
Podstawniki w substracie dobiera się stosowanie do otrzymywanych związków pośrednich i produktu końcowego, co jest znane dla osoby biegłej w tej dziedzinie. Poszczególne etapu syntezy, dla wariantów wynalazku, przedstawiono poniżej.
Etap 1:
Otrzymywanie 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3)
W kolbie kulistej sporządzono roztwór zawierający 4-jodofenol (0,88 g, 4 mmol), trimetylosililoacetylen (0,855 mL, 6 mmol), chlorek palladu (II) (35,8 mg, 0,20 mmol), trifenylofosfinę (0,106 g, 0,40 mmol), jodek miedzi (I) (19 mg, 0,10 mmol) oraz trietyloaminę (3,94 mL, 28,2 mmol) w acetonitrylu (20 mL). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano. Produkt w postaci 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3) izolowano z wykorzystaniem preparatywnej chromatografii kolumnowej (w układzie faz normalnych) stosując mieszaninę octanu etylu oraz heksanu w stosunku objętościowym 1:4 jako eluentu.
Wydajność 70%; temperatura topnienia 63-66°C; vmax(KBr)/cnr1 3308, 2956, 2160, 1606, 1508, 1434, 1356, 1206, 826; Ή NMR 5h (400 MHz, CDCI3) 7.38 (2H, d, J 8.8 Hz, Ar-H), 6.77 (2H, d, J 8.8, Ar-H), 6.00-3.40 (1H, brs, OH), 0.26 (9H, s, CH3); 13C NMR 5c (101 MHz, CDCh) 155.8, 133.7, 115.5, 115.4, 105.1, 92.6, 0.1. HRMS (m/z) [M-H]- obliczone 189.0741, obserwowane 189.0951.
Etap 2:
Ogólna procedura otrzymywania pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) związków pośrednich
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu odpowiedniej aminy (2.63 mmol) w acetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
Przykład 1 - Etap 2
Otrzymywanie 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenolu
cf3
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu 3,5-bis-(trifluorometylo)-aniliny (0.603 g, 2.63 mmol) w acetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
PL 239 999 Β1
Wydajność 66%; temperatura topnienia 270-272°C; vmax (KBr)/cnr1 3172, 1615, 1492, 1426, 1361, 1223, 1054, 846; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.72 (1H, s, OH), 9.43 (1H, s, CH), 8.65 (2H, s, Ar-H), 8.26 (1H, s, Ar-H), 7.75 (2H, d, J 8.6 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 158.3, 148.6, 138.4, 132.3 (m), 127.3, 123.3 (q, 1Jc-f 273 Hz), 122.2 (m), 121.1, 120.8 (m), 119.1, 116.3. HRMS (m/z) [M+H]+obliczone 374.0728, obserwowane 374.0757.
Przykład 2 - Etap 2
Otrzymywanie 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenolu
OH
F
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu 3,5-difluoro-aniliny (0.340 g, 2.63 mmol) wacetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol 3 (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego wTHF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 63%; temperatura topnienia 214-216°C; vmax (KBr)/cnr1 3333, 1627, 1493, 1408, 1331, 1216, 1029, 823; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.71 (1H, s, OH), 9.19 (1H, s, CH), 7.85-7.67 (4H, m, Ar-H), 7.47-7.35 (1H, m, Ar-H), 6.90 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 163.4 (d, 1Jc-f247 Hz),158.3, 148.4, 138.9 (m), 127.3, 121.2, 118.8, 116.3, 104.3 (m), 104.1 (m). HRMS (m/z) [M+H]+ obliczone 274.0792, obserwowane 274.0812.
Etap 3:
Ogólna procedura otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (5)
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór odpowiedniej pochodnej 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) (1.00 mmol) w N,N-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Przykład 1 - Etap 3
Otrzymywanie amidosiarczanu 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenylu
NHS
O=S=O
I O
PL 239 999 Β1
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenolu (0.373 g, 1.00 mmol) (otrzymanego wg. procedury przedstawionej w przykładzie 1, etap 2), w N,N-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 79%; temperatura topnienia 231-232°C (z rozkładem); vmax (KBr)/cnT1 3358, 3145, 1493, 1373, 1277, 1153, 1052, 808, 755; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.65 (1H, s, CH), 8.68 (2H, s, Ar-H), 8.30 (1H, s, Ar-H), 8.10 (2H, s, NH2), 8.02 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H), 7.45 (2H, d, J 7.45 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 150.6, 147.6, 138.3, 132.4 (m), 128.6, 127.2, 123.4, 123.3 (q, 1Jc-f 273 Hz), 122.6 (m), 121.1 (m), 121.0. HRMS (m/z) [M+H]+obliczone 453.0456, obserwowane 453.0511.
Przykład 2 - Etap 3
Otrzymywanie amidosiarczanu 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1/-/-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1/-/-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenolu (0.273 g, 1.00 mmol) (otrzymanego wg. procedury przedstawionej w przykładzie 2, etap 2) w A/,A/-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 80%; temperatura topnienia 227-228°C; vmax (KBr)/cm‘1 3343, 3155, 1493, 1376, 1227, 1157, 1056, 844, 756; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.42 (1H, s, CH), 8.09 (1H, s, NH2), 7.99 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H), 7.86-7.76 (2H, m, Ar-H), 7.51-7.40 (3H, m, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 163.4 (d, 1Jc-f 247 Hz), 150.6, 147.2, 138.8 (m), 128.7, 127.2, 123.4, 120.6, 104.5 (m), 104.3 (m). HRMS (m/z) [M+H]+ obliczone 353.0520, obserwowane 353.0548.
W podobny sposób otrzymuje się pozostałe związki o wzorze ogólnym 1 i 2.
B) Badania aktywności diagnostycznej - biologicznej i medycznej otrzymanych związków w teście enzymatycznym
Badania aktywności in vitro otrzymanych nowych związków o wzorze ogólnym 1:
PL 239 999 B1 gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; R3= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; R5= H albo F albo CF3.
Aktywność medyczną i biologiczną związków o wzorze ogólnym 1, mających zastosowanie jako związki aktywne - leki w chorobie nowotworowej i/lub jako inhibitory sulfatazy steroidowej STS, zostały wykonane z wykorzystaniem enzymu sulfatazy steroidowej STS wyizolowanej z łożyska ludzkiego według następującej procedury:
- ludzkie łożysko pozbawione zostało wszelkich błon, a następnie zostało homogenizowane w zimnym buforze Tris-HCl o pH 7.4, zawierającym 0.1% Tritonu X-100 i 0.2% NaN3.
- homogenat został kilkukrotnie zamrażany i rozmrażany, a następnie odwirowany przy 100000 g przez 60 min,
- supernatant został usunięty, a procedura rozpoczynająca się od homogenizacji została 5-krotnie powtórzona.
- ostatecznie enzym został oczyszczony na drodze trójstopniowej chromatografii z wykorzystaniem kolumn: DEAE-celuloza, Con A-Sefaroza i Bio-Gel A-1,5 oraz odpowiednich buforów.
Wszystkie etapy zostały przeprowadzone w temperaturze 4°C.
Aktywność biologiczną i medyczną inhibitorów STS tj. związków według wzoru 1, została oznaczona poprzez analizę przebiegu reakcji enzymatycznej z wykorzystaniem siarczanu p-nitrofenylu (NPS). Objętość końcowa mieszaniny reakcyjnej wyniosła 120 μL (pH = 7.25) i zawierała 0.8 μmol NPS, 40 μmol Tris-HCI oraz odpowiednią ilość enzymu. Po 60 minutach trwania reakcji, do mieszaniny reakcyjnej zostało dodane 0.5 mL 1M NaOH. Uwolniony p-nitrofenol został oznaczony z wykorzystaniem spektrofotometru przy długości fali 405 nm. W końcowym etapie wyznaczono wartości parametru IC50 charakteryzujące zdolność otrzymanych pochodnych do hamowania aktywności sulfatazy steroidowej. Dla wszystkich możliwych związków o wzorze ogólnym 1, które szczegółowo przedstawiono w tabeli 1 jako korzystne amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1 H-[1,2,3]triazol-4-ylo) fenolu, zaobserwowano aktywność inhibitora względem sulfatazy steroidowej na poziomie parametru IC50 w przedziale od 0.036 do 0.821 μM. Przykładowo wykazano, że dla amidosiarczanu 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.036 μM, amidosiarczanu 4-[1-(3-trifluorometylo-fenyIo)-1 H -1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.180 μM, amidosiarczanu 4-[1-(4-trifluorometoksy-fenylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.240 μM, amidosiarczanu 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1 H-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenylu
IC50 = 0.821 μM. Z tego względu związki o wzorze ogólnym 1 wykazują działanie biologiczne jak medyczne, i mają zastosowanie medyczne jako leki. Potwierdzono, że nowe związki według wzoru ogólnego 1, jako jeden z możliwych mechanizmów działania biologicznego, wykazują silne działanie hamujące aktywność enzymu sulfatazy steroidowej w niskim mikromolowym lub nanomolowym stężeniu, co jest wystarczające aby związki działały jako leki zaliczane do inhibitorów sulfatazy steroidowej lub też jato związki znajdujące zastosowanie jako inhibitory sulfatazy steroidowej w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych, badaniach klinicznych in vitro. W szczególności związki o wzorze ogólnym 1 mają zastosowanie jako leki w terapii nowotworowej a w szczególności w terapii hormonozależnych nowotworów zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi.
Zbadano również działanie biologiczne i medyczne związków o wzorze ogólnym 2 mające zastosowanie jako leki o działaniu modulatora receptora estrogenowego lub też jako związki znajdujące zastosowanie w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych jako modulatory receptora estrogenowego. Badanie to przeprowadzono za pomocą wstępnej analizy powinowactwa związków do receptorów estrogenowych w znanych testach in vitro. Potwierdzono działanie biologiczne i medyczne związków przedstawionych w tabeli 2.
Ze względu na fakt, iż związki o wzorze ogólnym 1 mogą być hydrolizowane do związków o wzorze ogólnym 2, zbadano również działanie biologiczne i medyczne związków o wzorze ogólnym 1 mających zastosowanie jako leki o działaniu modulatora receptora estrogenowego lub też jako związki znajdujące zastosowanie w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych jako modulatory receptom estrogenowego. W badaniach z wykorzystaniem standardowego testu in vitro zaobserwowano wysoki stopień powinowactwa związków o wzorze ogólnym 1 do receptorów estrogenowych.
Claims (12)
- PL 239 999 Β1Zastrzeżenia patentowe1. Związki chemiczne imitujące układ steroidowy i zawierające ugrupowanie amidosiarczanowe o wzorze ogólnym 1:gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; R3 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R4 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
- 2. Związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:do zastosowania jako leki w chorobie nowotworowej, gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; R3 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R4 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
- 3. Związki chemiczne według zastrz. 2 do zastosowania jako leki o działaniu inhibitora sulfatazy steroidowej w chorobie nowotworowej i/lub jako leki o działaniu modulatorów receptora estrogenowego w chorobie nowotworowej.
- 4. Związki chemiczne do zastosowania według zastrz. 2, znamienne tym, że ma działanie w hormonozależnym nowotworze u zwierząt.
- 5. Związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:do zastosowania w diagnostyce jako inhibitor sulfatazy steroidowej w chorobie nowotworowej /lub modulator receptora estrogenowego w chorobie nowotworowej, gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.PL 239 999 Β1
- 6. Sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1:gdzie Ri = H, F, CF3, OCF3; R2= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3, etyl, izopropyl, NO2; R3 = H, F, CF3, OCF3; R4= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3; Rs=H, F, CF3, przy czym sposób przeprowadza się kilkuetapowo według schematu 1:Etap 1Etap 3gdzie w pierwszym etapie otrzymuje się 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu w obecności chlorku palladu (II) (PdCI2), trifenylofosfiny (Ph3P), jodku miedzi (I) (Cul) oraz trietyloaminy (NEt3), a ponadto etap ten przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie w postaci acetonitrylu [ACN]), zaś w drugim etapie otrzymuje się pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) poprzez reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku otrzymanej w wyniku traktowania pochodnej aniliny kolejno azotynem tert-butylu [tBuONO], azydkiem trimetylosililowym [TMSN3] w acetonitrylu [ACN]) z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3), korzystnie w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF), askorbianianu sodu z pięciowodnym siarczanem miedzi (II) (CUSO4 * 5H2O), zaś w trzecim etapie otrzymuje sięPL 239 999 B1 produkt końcowy w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu otrzymanego poprzez dodanie kwasu mrówkowego [HCOOH] oraz katalitycznej ilości N,N-dimetyloacetamidu [DMA[ do izocyjanianu chlorosulfurylu w dichlorometanie (DCM] z pochodną 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) i etap ten przeprowadza się w warunkach bezwodnych.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że pierwszy etap przeprowadzi się w czasie minimum 1 godziny, korzystnie w czasie od 2 do 24 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 6 lub 7, znamienny tym, że drugi etap przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
- 9. Sposób według zastrz. 6 lub 7 lub 8, znamienny tym, że drugi etap przeprowadza się in situ bez izolacji lub z izolacją produktów pośrednich.
- 10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-9, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie w czasie od 12 do 48 godzin.
- 11. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-10, znamienny tym, że trzeci etap przeprowadza się w warunkach bezwodnych w temperaturze w zakresie od 15 do 40°C, korzystnie 30-40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
- 12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-11, znamienny tym, że trzeci etap przeprowadza się w czasie minimum 6 godzin.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
| EP18786433.5A EP3790868B1 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| JP2020570953A JP7160387B2 (ja) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | ４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェノールのスルファメート誘導体、４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェノールの誘導体、それらの医療用途、および４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェニルスルファメート誘導体を得る方法 |
| US17/252,703 US11939303B2 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| CA3101768A CA3101768C (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1- phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| PCT/PL2018/000080 WO2019245393A1 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425970A1 PL425970A1 (pl) | 2020-01-02 |
| PL239999B1 true PL239999B1 (pl) | 2022-02-07 |
Family
ID=63858012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11939303B2 (pl) |
| EP (1) | EP3790868B1 (pl) |
| JP (1) | JP7160387B2 (pl) |
| CA (1) | CA3101768C (pl) |
| PL (1) | PL239999B1 (pl) |
| WO (1) | WO2019245393A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2022-02-07 | Politechnika Gdanska | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4320089B2 (ja) | 1999-07-06 | 2009-08-26 | あすか製薬株式会社 | フェニルスルファメート誘導体 |
| GB0525323D0 (en) | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Sterix Ltd | Compound |
| US9045442B2 (en) | 2007-12-21 | 2015-06-02 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibacterial compounds and methods of using same |
| CA2733499A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Neurosearch A/S | Novel diphenyl 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
| GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| EP3089969A2 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | Elexopharm GmbH | Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2 |
| PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2022-02-07 | Politechnika Gdanska | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
-
2018
- 2018-06-18 PL PL425970A patent/PL239999B1/pl unknown
- 2018-08-20 WO PCT/PL2018/000080 patent/WO2019245393A1/en unknown
- 2018-08-20 EP EP18786433.5A patent/EP3790868B1/en active Active
- 2018-08-20 JP JP2020570953A patent/JP7160387B2/ja active Active
- 2018-08-20 US US17/252,703 patent/US11939303B2/en active Active
- 2018-08-20 CA CA3101768A patent/CA3101768C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3790868A1 (en) | 2021-03-17 |
| CA3101768A1 (en) | 2019-12-26 |
| US11939303B2 (en) | 2024-03-26 |
| PL425970A1 (pl) | 2020-01-02 |
| WO2019245393A1 (en) | 2019-12-26 |
| CA3101768C (en) | 2023-12-05 |
| JP2022501310A (ja) | 2022-01-06 |
| EP3790868B1 (en) | 2023-01-11 |
| JP7160387B2 (ja) | 2022-10-25 |
| US20210188785A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Naito et al. | Synthesis and pharmacological activity of triazole derivatives inhibiting eosinophilia | |
| Song et al. | Synthesis, structure− activity relationships, and in vivo evaluations of substituted Di-tert-butylphenols as a novel class of potent, selective, and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. 2. 1, 3, 4-and 1, 2, 4-thiadiazole series | |
| Navidpour et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of substituted 2-alkylthio-1, 5-diarylimidazoles as selective COX-2 inhibitors | |
| JP5596543B2 (ja) | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 | |
| EP1572200B1 (fr) | Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases | |
| JP5410965B2 (ja) | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 | |
| EP2243772B1 (en) | Novel P2X7R antagonists and their use | |
| CN101595098B (zh) | 作为σ受体抑制剂的1,2,4-三唑衍生物 | |
| JP2001508799A (ja) | 新規カンナビノイド受容体モジュレータ | |
| Salar et al. | New hybrid scaffolds based on hydrazinyl thiazole substituted coumarin; as novel leads of dual potential; in vitro α-amylase inhibitory and antioxidant (DPPH and ABTS radical scavenging) activities | |
| FR2917735A1 (fr) | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CA2653217A1 (en) | Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products | |
| AU2005221131A1 (en) | Ion channel modulators | |
| JP2001516361A (ja) | 新規カンナビノイド受容体作動薬 | |
| EP1537087A1 (fr) | Derives de 3-aminoindazole comme inhibiteurs de kinase et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| Bakherad et al. | New thiosemicarbazide-1, 2, 3-triazole hybrids as potent α-glucosidase inhibitors: Design, synthesis, and biological evaluation | |
| BR112019011825A2 (pt) | composto, enantiômero isolado, composição farmacêutica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em relação ao transportador de monocarboxilato mct1, ou um mutante do mesmo, em um paciente, método para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato mct4 em um sujeito que necessite do mesmo, uso de um composto e método para obter um efeito em um paciente | |
| JP2009521430A (ja) | Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーター | |
| FR2825926A1 (fr) | Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques | |
| JP2023520872A (ja) | ピラゾリルプロパンアミド化合物およびその前立腺がんを処置するための使用 | |
| Haider et al. | Synthesis of novel 2-mercaptobenzoxazole based 1, 2, 3-triazoles as inhibitors of proinflammatory cytokines and suppressors of COX-2 gene expression | |
| PL239999B1 (pl) | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu | |
| Kaur et al. | Design and synthesis of aza-/oxa heterocycle-based conjugates as novel anti-inflammatory agents targeting cyclooxygenase-2 | |
| Kumar et al. | Pyrazoline tethered 1, 2, 3-triazoles: Synthesis, antimicrobial evaluation and in silico studies | |
| TW200932217A (en) | Substituted hydantoins |