JP5410965B2 - Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年5月25日に出願された米国特許仮出願第60/808,251号明細書の優先権の利益を主張するものであり、これらの教示内容全体を本明細書に援用する。
悪性の癌細胞を生じるゲノム異常の解明が大幅に進んではいるが、現時点で利用可能な化学療法には不十分な点が残っており、癌であると診断された患者の大半は予後が不良である。ほとんどの化学療法剤は、悪性の表現型の発現に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、シグナル伝達経路の複雑なネットワークによって細胞増殖が調節され、悪性癌の大半がこれらの経路での多発的な遺伝子異常によって進行する。このため、1つの分子標的に作用する治療薬剤が癌患者の治療に対して万能というのは考えにくい。
式中、
環Aは任意に、R3だけでなく1〜4個の独立して選択される置換基でさらに置換され、
Xは、C1〜C4アルキル、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、またはS(O)pであり、
R1は、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、
R3は、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−NHR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、
R5は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、それぞれについて独立して、C1〜C6アルキルであり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、かつ
mは、それぞれについて独立して、1、2、3、または4である。
R5は、Xが−CH2−である場合にナフチルではない、かつ/または
R5は、XがC(O)である場合に未置換のピリジニル、未置換のピラジニル、もしくはp−ニトロフェニルではない、かつ/または
R5は、XがC(S)である場合に2−エチルピリジン−4−イルではない。
[請求項101]
以下の構造式(I)で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
式中、
環Aは、R 3 だけでなく1〜4個の独立して選択される置換基でさらに置換されていてもよく;
Xは、C1〜C4アルキル、NR 7 、C(O)、C(S)、C(NR 8 )、またはS(O) p であり;
R 1 は、-OH、-SH、-NR 7 H、-OR 26 、-O(CH 2 ) m OH、-O(CH 2 ) m SH、-O(CH 2 ) m NR 7 H、-S(CH 2 ) m OH、-S(CH 2 ) m SH、-S(CH 2 ) m NR 7 H、-OC(O)NR 10 R 11 、-SC(O)NR 10 R 11 、-NR 7 C(O)NR 10 R 11 、-OC(O)R 7 、-SC(O)R 7 、-NR 7 C(O)R 7 、-OC(O)OR 7 、-SC(O)OR 7 、-NR 7 C(O)OR 7 、-OCH 2 C(O)R 7 、-NR 7 CH 2 C(O)R 7 、-OCH 2 C(O)OR 7 、-NR 7 CH 2 C(O)OR 7 、-OCH 2 C(O)NR 10 R 11 、-NR 7 CH 2 C(O)NR 10 R 11 、-OS(O) p R 7 、-SS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 7 S(O) p R 7 、-OS(O) p NR 10 R 11 、-SS(O) p NR 10 R 11 、-NR 7 S(O) p NR 10 R 11 、-OS(O) p OR 7 、-SS(O) p OR 7 、-NR 7 S(O) p OR 7 、-OC(S)R 7 、-SC(S)R 7 、-NR 7 C(S)R 7 、-OC(S)OR 7 、-SC(S)OR 7 、-NR 7 C(S)OR 7 、-OC(S)NR 10 R 11 、-SC(S)NR 10 R 11 、-NR 7 C(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )R 7 、-SC(NR 8 )R 7 、-NR 7 C(NR 8 )R 7 、-OC(NR 8 )OR 7 、-SC(NR 8 )OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )OR 7 、-OC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(NR 8 )NR 10 R 11 、-NR 7 C(NR 8 )NR 10 R 11 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、または-SP(O)(OR 7 ) 2 であり;
R 3 は、-OH、-SH、-NR 7 H、-OR 26 、-SR 26 、-NHR 26 、-O(CH 2 ) m OH、-O(CH 2 ) m SH、-O(CH 2 ) m NR 7 H、-S(CH 2 ) m OH、-S(CH 2 ) m SH、-S(CH 2 ) m NR 7 H、-OC(O)NR 10 R 11 、-SC(O)NR 10 R 11 、-NR 7 C(O)NR 10 R 11 、-OC(O)R 7 、-SC(O)R 7 、-NR 7 C(O)R 7 、-OC(O)OR 7 、-SC(O)OR 7 、-NR 7 C(O)OR 7 、-OCH 2 C(O)R 7 、-SCH 2 C(O)R 7 、-NR 7 CH 2 C(O)R 7 、-OCH 2 C(O)OR 7 、-SCH 2 C(O)OR 7 、-NR 7 CH 2 C(O)OR 7 、-OCH 2 C(O)NR 10 R 11 、-SCH 2 C(O)NR 10 R 11 、-NR 7 CH 2 C(O)NR 10 R 11 、-OS(O) p R 7 、-SS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 7 S(O) p R 7 、-OS(O) p NR 10 R 11 、-SS(O) p NR 10 R 11 、-NR 7 S(O) p NR 10 R 11 、-OS(O) p OR 7 、-SS(O) p OR 7 、-NR 7 S(O) p OR 7 、-OC(S)R 7 、-SC(S)R 7 、-NR 7 C(S)R 7 、-OC(S)OR 7 、-SC(S)OR 7 、-NR 7 C(S)OR 7 、-OC(S)NR 10 R 11 、-SC(S)NR 10 R 11 、-NR 7 C(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )R 7 、-SC(NR 8 )R 7 、-NR 7 C(NR 8 )R 7 、-OC(NR 8 )OR 7 、-SC(NR 8 )OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )OR 7 、-OC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(NR 8 )NR 10 R 11 、-NR 7 C(NR 8 )NR 10 R 11 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、または-SP(O)(OR 7 ) 2 であり;
R 5 は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R 7 およびR 8 は、それぞれについて独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R 10 およびR 11 は、それぞれについて独立して、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR 10 およびR 11 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;
R 26 は、それぞれについて独立して、C1〜C6アルキルであり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
mは、それぞれについて独立して、1、2、3、または4であり;
但し、Xが-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、または-NH-である場合、R 5 は、未置換のフェニル、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、トリフルオロメチル-フェニル、または未置換のフラニルではなく;
Xが-CH 2 -である場合、R 5 は、ナフチルではなく;
XがC(O)である場合、R 5 は、未置換のピリジニル、未置換のピラジニル、またはp-ニトロフェニルではなく;かつ
XがC(S)である場合、R 5 は2-エチルピリジン-4-イルではない。
[請求項102]
R 5 が、以下の式で表される、請求項101記載の化合物:
式中、
R 9 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-OC(O)R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、もしくは-S(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 からなる群より選択される置換基であるか、
または2つのR 9 基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;かつ
mは、ゼロまたは1から7の整数である。
[請求項103]
R 5 が、以下の式のうちの1つで表される、請求項102記載の化合物:
式中、
qは、ゼロまたは1から7の整数であり;かつ
uは、ゼロまたは1から8の整数である。
[請求項104]
R 5 が、以下の構造式で表される、請求項101記載の化合物:
式中、
R 33 は、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり;
R 34 は、H、低級アルキル、または低級アルキルカルボニルであり;かつ
環Bおよび環Cは、1つまたは複数の独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
[請求項105]
R 5 が、以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物:
式中、
X 6 は、それぞれについて独立して、CH、CR 9 、N、N(O)、N + (R 17 )であり、但し、少なくとも3つのX 6 基が、CHおよびCR 9 から独立して選択され;
X 7 は、それぞれについて独立して、CH、CR 9 、N、N(O)、N + (R 17 )であり、但し、少なくとも3つのX 7 基が、CHおよびCR 9 から独立して選択され;
X 8 は、それぞれについて独立して、CH 2 、CHR 9 、C(R 9 ) 2 、O、S、S(O) p 、NR 7 、またはNR 17 であり;
X 9 は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり;
X 10 は、それぞれについて独立して、CH、CR 9 、N、N(O)、N + (R 17 )であり、但し、少なくとも1つのX 10 が、CHおよびCR 9 から選択され;
R 9 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-OC(O)R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、もしくは-S(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 からなる群より選択される置換基であるか、
または2つのR 9 基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;かつ
R 17 は、それぞれについて独立して、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、または-C(O)NR 10 R 11 である。
[請求項106]
R 5 が、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、置換されていてもよいインダゾリル、置換されていてもよい3H-インダゾリル、置換されていてもよいインドリジニル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいイソキノリニル、置換されていてもよいベンゾキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていてもよいベンゾフリル、置換されていてもよいベンゾチアゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソキサゾリル、置換されていてもよいベンゾ[d]イソチアゾリル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、置換されていてもよいチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、置換されていてもよいオキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾピリジニル、置換されていてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されていてもよいベンゾトリアゾリル、置換されていてもよいテトラヒドロインドリル、置換されていてもよいアザインドリル、置換されていてもよいキナゾリニル、置換されていてもよいプリニル、置換されていてもよいイミダゾ[4,5-a]ピリジニル、置換されていてもよいイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、置換されていてもよい3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、置換されていてもよい1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、置換されていてもよい1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、置換されていてもよい3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、置換されていてもよいピリドピルダジニル、および置換されていてもよいピリドピリミジニル、置換されていてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、置換されていてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル、置換されていてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されていてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されていてもよいピロロピラゾリル、置換されていてもよいピロロイミダゾリル、置換されていてもよいピロロトリアゾリル、または置換されていてもよいベンゾ(b)チエニルである、請求項105記載の化合物。
[請求項107]
R 5 が、以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物:
式中、
X 11 は、それぞれについて独立して、CH、CR 9 、N、N(O)、またはN + (R 17 )であり、但し、少なくとも1つのX 11 が、N、N(O)、またはN + (R 17 )であり、かつ、少なくとも2つのX 11 基が、CHおよびCR 9 から独立して選択され;
X 12 は、それぞれについて独立して、CH、CR 9 、N、N(O)、N + (R 17 )であり、但し、少なくとも1つのX 12 基が、CHおよびCR 9 から独立して選択され;
X 13 は、それぞれについて独立して、O、S、S(O) p 、NR 7 、またはNR 17 であり;
R 9 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-OC(O)R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、もしくは-S(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 からなる群より選択される置換基であるか、
または2つのR 9 基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;かつ
R 17 は、それぞれについて独立して、アルキルまたはアラルキルである。
[請求項108]
R 5 が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)NR 28 R 29 、-C(S)NR 28 R 29 、-C(NR 32 )NR 28 R 29 、-NR 30 C(O)R 31 、-NR 30 C(S)R 31 、-NR 30 C(NR 32 )R 31 、ハロ、-OR 30 、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R 30 、-C(S)R 30 、-C(NR 32 )R 30 、-NR 28 R 29 、-C(O)OR 30 、-C(S)OR 30 、-C(NR 32 )OR 30 、-OC(O)R 30 、-OC(S)R 30 、-OC(NR 32 )R 30 、-NR 30 C(O)NR 28 R 29 、-NR 30 C(S)NR 28 R 29 、-NR 30 C(NR 32 )NR 28 R 29 、-OC(O)NR 28 R 29 、-OC(S)NR 28 R 29 、-OC(NR 32 )NR 28 R 29 、-NR 30 C(O)OR 31 、-NR 30 C(S)OR 31 、-NR 30 C(NR 32 )OR 31 、-S(O) h R 30 、-OS(O) p R 30 、-NR 30 S(O) p R 30 、-S(O) p NR 28 R 29 、-OS(O) p NR 28 R 29 、または-NR 30 S(O) p NR 28 R 29 からなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、
R 28 およびR 29 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R 30 およびR 31 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;かつ
R 32 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、-C(O)R 30 、-C(O)NR 28 R 29 、-S(O) p R 30 、または-S(O) p NR 28 R 29 であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
hは、0、1、または2である、
請求項101記載の化合物。
[請求項109]
R 5 が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、-OC(O)R 26 、-C(O)OR 26 、-S(O) 2 R 26 、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミノアルコキシ、アルコキシジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルコキシ、またはヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されたフェニルであり、
ここで、複素環およびヘテロアリールが、低級アルキルで置換されていてもよい、
請求項108記載の化合物。
[請求項110]
R 5 が、以下の式で表される、請求項101記載の化合物:
式中、
X 8 は、それぞれについて独立して、CH 2 、CHR 9 、C(R 9 ) 2 、O、S、S(O) p 、NR 7 、またはNR 17 であり;
R 9 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-OC(O)R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、もしくは-S(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 からなる群より選択される置換基であるか、または2つのR 9 基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;
R 17 は、それぞれについて独立して、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、または-C(O)NR 10 R 11 であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
tは、0、1、または2である。
[請求項111]
以下の構造式(II)で表される、請求項101記載の化合物:
式中、
R 6 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-C(S)R 7 、-C(O)SR 7 、-C(S)SR 7 、-C(S)OR 7 、-C(S)NR 10 R 11 、-C(NR 8 )OR 7 、-C(NR 8 )R 7 、-C(NR 8 )NR 10 R 11 、-C(NR 8 )SR 7 、-OC(O)R 7 、-OC(O)OR 7 、-OC(S)OR 7 、-OC(NR 8 )OR 7 、-SC(O)R 7 、-SC(O)OR 7 、-SC(NR 8 )OR 7 、-OC(S)R 7 、-SC(S)R 7 、-SC(S)OR 7 、-OC(O)NR 10 R 11 、-OC(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(O)NR 10 R 11 、-SC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )R 7 、-SC(NR 8 )R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-NR 7 C(S)R 7 、-NR 7 C(S)OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )R 7 、-NR 7 C(O)OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )OR 7 、-NR 7 C(O)NR 10 R 11 、-NR 7 C(S)NR 10 R 11 、-NR 7 C(NR 8 )NR 10 R 11 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-OS(O) p OR 7 、-OS(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、-NR 7 S(O) p NR 10 R 11 、-NR 7 S(O) p OR 7 、-S(O) p NR 10 R 11 、-SS(O) p R 7 、-SS(O) p OR 7 、-SS(O) p NR 10 R 11 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、または-SP(O)(OR 7 ) 2 であり;かつ
nは、ゼロまたは1から4の整数である。
[請求項112]
以下の構造式(III)で表される、請求項111記載の化合物:
式中、
R 25 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-C(S)R 7 、-C(O)SR 7 、-C(S)SR 7 、-C(S)OR 7 、-C(S)NR 10 R 11 、-C(NR 8 )OR 7 、-C(NR 8 )R 7 、-C(NR 8 )NR 10 R 11 、-C(NR 8 )SR 7 、-OC(O)R 7 、-OC(O)OR 7 、-OC(S)OR 7 、-OC(NR 8 )OR 7 、-SC(O)R 7 、-SC(O)OR 7 、-SC(NR 8 )OR 7 、-OC(S)R 7 、-SC(S)R 7 、-SC(S)OR 7 、-OC(O)NR 10 R 11 、-OC(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(O)NR 10 R 11 、-SC(NR 8 )NR 10 R 11 、-SC(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )R 7 、-SC(NR 8 )R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-NR 7 C(S)R 7 、-NR 7 C(S)OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )R 7 、-NR 7 C(O)OR 7 、-NR 7 C(NR 8 )OR 7 、-NR 7 C(O)NR 10 R 11 、-NR 7 C(S)NR 10 R 11 、-NR 7 C(NR 8 )NR 10 R 11 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-OS(O) p OR 7 、-OS(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、-NR 7 S(O) p NR 10 R 11 、-NR 7 S(O) p OR 7 、-S(O) p NR 10 R 11 、-SS(O) p R 7 、-SS(O) p OR 7 、-SS(O) p NR 10 R 11 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、または-SP(O)(OR 7 ) 2 であり;
kは、1、2、3、または4であり;かつ
rは、ゼロまたは1から3の整数である。
[請求項113]
R 1 、R 3 、およびR 25 が、それぞれ独立して、-OH、-SH、-NHR 7 、-OC(O)NR 10 R 11 、-SC(O)NR 10 R 11 、-OC(O)R 7 、-SC(O)R 7 、-OC(O)OR 7 、-SC(O)OR 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-SS(O) p R 7 、-OS(O) p OR 7 、-SS(O) p OR 7 、-OC(S)R 7 、-SC(S)R 7 、-OC(S)OR 7 、-SC(S)OR 7 、-OC(S)NR 10 R 11 、-SC(S)NR 10 R 11 、-OC(NR 8 )R 7 、-SC(NR 8 )R 7 、-OC(NR 8 )OR 7 、-SC(NR 8 )OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、または-SP(O)(OR 7 ) 2 である、請求項112記載の化合物。
[請求項114]
以下の構造式(IV):
で表される、請求項113記載の化合物。
[請求項115]
R 5 が、以下の構造式で表される、請求項114記載の化合物:
式中、
R 33 は、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり;
R 34 は、H、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり;かつ
環Bおよび環Cは、1つまたは複数の独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
[請求項116]
R 5 が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)NR 28 R 29 、-C(S)NR 28 R 29 、-C(NR 32 )NR 28 R 29 、-NR 30 C(O)R 31 、-NR 30 C(S)R 31 、-NR 30 C(NR 32 )R 31 、ハロ、-OR 30 、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R 30 、-C(S)R 30 、-C(NR 32 )R 30 、-NR 28 R 29 、-C(O)OR 30 、-C(S)OR 30 、-C(NR 32 )OR 30 、-OC(O)R 30 、-OC(S)R 30 、-OC(NR 32 )R 30 、-NR 30 C(O)NR 28 R 29 、-NR 30 C(S)NR 28 R 29 、-NR 30 C(NR 32 )NR 28 R 29 、-OC(O)NR 28 R 29 、-OC(S)NR 28 R 29 、-OC(NR 32 )NR 28 R 29 、-NR 30 C(O)OR 31 、-NR 30 C(S)OR 31 、-NR 30 C(NR 32 )OR 31 、-S(O) h R 30 、-OS(O) p R 30 、-NR 30 S(O) p R 30 、-S(O) p NR 28 R 29 、-OS(O) p NR 28 R 29 、または-NR 30 S(O) p NR 28 R 29 からなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、
R 28 およびR 29 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR 28 およびR 29 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R 30 およびR 31 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;かつ
R 32 は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、-C(O)R 30 、-C(O)NR 28 R 29 、-S(O) p R 30 、または-S(O) p NR 28 R 29 であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
hは、0、1、または2である、
請求項114記載の化合物。
[請求項117]
R 5 が、以下の式で表される、請求項114記載の化合物:
式中、
X 8 は、それぞれについて独立して、CH 2 、CHR 9 、C(R 9 ) 2 、O、S、S(O) p 、NR 7 、またはNR 17 であり;
R 9 は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR 10 R 11 、-OR 7 、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、-OC(O)R 7 、-C(O)NR 10 R 11 、-NR 8 C(O)R 7 、-SR 7 、-S(O) p R 7 、-OS(O) p R 7 、-S(O) p OR 7 、-NR 8 S(O) p R 7 、もしくは-S(O) p NR 10 R 11 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 、-S(O) p OR 7 、-OP(O)(OR 7 ) 2 、もしくは-SP(O)(OR 7 ) 2 からなる群より選択される置換基であるか、または2つのR 9 基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;
R 17 は、それぞれについて独立して、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 7 、または-C(O)NR 10 R 11 であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
tは、0、1、または2である。
[請求項118]
R 1 およびR 3 が各々独立して、-OH、-SH、または-NHR 7 である、請求項115、116、または117記載の化合物。
[請求項119]
XがC1〜C4アルキルである、請求項101、111、112、または114記載の化合物。
[請求項120]
XがNR 7 であり、ここで、R 7 がHまたはC1〜C4アルキルである、請求項101、111、112、または114記載の化合物。
[請求項121]
XがC(O)である、請求項101、111、112、または114記載の化合物。
[請求項122]
XがS(O) 2 である、請求項101、111、112、または114記載の化合物。
[請求項123]
R 1 が-SHまたは-OHであり;
R 3 およびR 25 が-OHであり;かつ
R 6 が、低級アルキル、C3〜C6シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、または-NR 10 R 11 である、
請求項118記載の化合物。
[請求項124]
R 6 が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、またはC3〜C6シクロアルキルである、請求項115、116、または117記載の化合物。
[請求項125]
R 1 およびR 3 が各々独立して、-OH、-SH、または-NHR 7 である、請求項124記載の化合物。
[請求項126]
XがC1〜C4アルキルである、請求項125記載の化合物。
[請求項127]
XがNR 7 であり、ここで、R 7 がHまたはC1〜C4アルキルである、請求項125記載の化合物。
[請求項128]
XがC(O)である、請求項125記載の化合物。
[請求項129]
XがS(O) 2 である、請求項125記載の化合物。
[請求項130]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシメチル-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,5-ジメチル-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-ジメチルアミノ-4-メトキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,3-ジメトキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(メトキシメチル-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンジル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-イソプロポキシ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(1-メトキシ-1-メチル-エチル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-カルボキシ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[2-(2-メトキシ-エチル-メチル-アミノ)-エトキシ-ベンジル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3,5-ジメトキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[3-([1,2,3]トリアゾール-1イル)-プロポキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)-ベンジル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[3-(ピロール-1-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-ブトキシ-ベンジル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリノ-4-イル)-ベンジル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{3-メトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(モルホリノ-4-イル)-エトキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-フルオロ-ベンジル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{3-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチル]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[3-(モルホリン-4-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-メチル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンジル}-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-メチル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール。
[請求項131]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンゾイル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンゾイル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾイル}-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾイル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾイル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール。
[請求項132]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-フェニルアミノ]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-フェニルアミノ]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミノ}-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミノ}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イルアミノ)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-フェニルアミノ)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-フェニルアミノ)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール。
[請求項133]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンゼンスルホニル]-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[3-(モルホリン-4イルメチル)-ベンゼンスルホニル]-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-スルホニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-スルホニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゼンスルホニル)-5-ヒドロキシ-4H-[1,2,4]トリアゾール;
3-(2,4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(3-メトキシ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゼンスルホニル)-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール。
[請求項134]
以下からなる群より選択される、請求項101記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグ:
4-(4-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(イソプロポキシメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-(シクロペンチルオキシメチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((エチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-モルホリノエトキシ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((ピリジン-2-イルメトキシ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(3,4-ジメトキシフェネチル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(3,5-ジメトキシフェネチル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(2,3-ジメトキシフェネチル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-(6-アミノピリジン-3-イル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((エチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((イソブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(((2-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
ジエチル4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)フェニルホスホネート;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
3-((4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジル)ピペラジン-2-オン;
4-(4-(4-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
(S)-4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
(S)-メチル1-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシレート;
(S)-1-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((メチル(プロプ-2-イニル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((メチル(プロピル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ビス(2-エトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-(((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
(R)-4-イソプロピル-6-(5-メルカプト-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゼン-1,3-ジオール;
(S)-4-イソプロピル-6-(5-メルカプト-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((3-メトキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((プロプ-2-イニルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ブチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((3,5-ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((3-メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((4-フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((3,4-ジメトキシフェネチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((フラン-2-イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((シクロヘプチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(フラン-2-イルメチル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(2-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((ピリジン-4-イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-メチルベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((3-フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-クロロベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((シクロプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-((4-クロロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-フェノキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(2-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(3,4-ジメトキシベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンズアルデヒド;
(E)-4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((モルホリノイミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
(E)-4-(4-(4-((2,2-ジメチルヒドラジノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-(4-(アミノメチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
1-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジル)グアニジン;
2-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトアミド;
4-(4-(4-((3,4-ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
3-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルアミノ)プロパンニトリル;
4-(4-(4-((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((メチル(2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-シクロペンチル-4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンズアミド;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
4-(4-ベンジル-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール;
メチル2-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルアミノ)アセテート;
2-(4-((3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトニトリル;または
4-(4-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール。
[請求項135]
細胞におけるHsp90を阻害する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を細胞に投与する段階を含む、方法。
[請求項136]
哺乳動物における増殖性障害を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項137]
哺乳動物における癌を治療する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項138]
c-kitタンパク質の分解を誘発する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項139]
哺乳動物におけるc-kit関連癌を治療する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項140]
Bcr-Ablタンパク質の分解を誘発する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項141]
哺乳動物におけるBcr-Abl関連癌を治療する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項142]
FLT3タンパク質の分解を誘発する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項143]
哺乳動物におけるFLT3関連癌を治療する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項144]
EGFRタンパク質の分解を誘発する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項145]
哺乳動物におけるEGFR関連癌を治療する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
[請求項146]
血管形成の治療または阻害を必要とする被検体における血管形成を治療または阻害する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項147]
新生血管における血流を遮断、妨害、さもなければ乱す方法であって、新生血管を請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物の有効量と接触させる段階を含む、方法。
[請求項148]
新生血管が被検体におけるものであり、かつ、新生血管の血流が、化合物の有効量を被検体に投与することによって、被検体において遮断、妨害、さもなければ乱される、請求項147記載の方法。
[請求項149]
被検体がヒトである、請求項148記載の方法。
[請求項150]
請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、非ホジキンリンパ腫を治療する方法。
[請求項151]
非ホジキンリンパ腫がB細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項150記載の方法。
[請求項152]
B細胞非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、形質細胞腫瘍、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストロームマクログロブリン血症からなる群より選択される、請求項151記載の方法。
[請求項153]
非ホジキンリンパ腫がT細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項150記載の方法。
[請求項154]
T細胞非ホジキンリンパ腫が、未分化大細胞リンパ腫、前駆T細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、不特定末梢性T細胞リンパ腫、および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項153記載の方法。
[請求項155]
被検体における感染を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項156]
被検体における真菌感染を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項157]
被検体における細菌感染を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項158]
被検体におけるウイルス感染を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項159]
被検体における寄生虫感染を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項160]
化合物を、追加的な治療薬剤と一緒に投与する、請求項155〜159のいずれか一項記載の方法。
[請求項161]
被検体におけるトポイソメラーゼIIを阻害する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項162]
細胞におけるグルココルチコイド受容体の活性を調節する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を細胞に投与する段階を含む、方法。
[請求項163]
被検体における炎症性障害を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項164]
被検体における免疫障害を治療または予防する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項165]
免疫システムの抑制を必要とする被検体における免疫システムを抑制する方法であって、請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグの有効量を被検体に投与する段階を含む、方法。
[請求項166]
薬学的に許容される担体および請求項101〜134のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
[請求項167]
1種または複数の追加的な治療薬剤をさらに含む、請求項166記載の薬学的組成物。
以下、本発明の好ましい実施形態について説明する。
特に明記しないかぎり、本明細書で使用する下記の用語を以下のとおり定義する。
R28およびR29は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR28およびR29は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R30およびR31は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、かつ
R32は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)NR28R29、−S(O)pR30、または−S(O)pNR28R29であり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、かつ
hは、0、1、または2である。
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)で表される化合物および表1に記載の化合物、ならびにその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、多形、およびプロドラッグを包含する。一態様において、本発明は、式(I)で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグを提供するものであり、
式中、
環Aは任意に、R3だけでなく1〜4個の独立して選択される置換基でさらに置換され、
Xは、C1〜C4アルキル、NR7、C(O)、C(S)、C(NR8)、またはS(O)pであり、
R1は、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、
R3は、−OH、−SH、−NR7H、−OR26、−SR26、−NHR26、−O(CH2)mOH、−O(CH2)mSH、−O(CH2)mNR7H、−S(CH2)mOH、−S(CH2)mSH、−S(CH2)mNR7H、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−NR7C(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−NR7C(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−OCH2C(O)R7、−SCH2C(O)R7、−NR7CH2C(O)R7、−OCH2C(O)OR7、−SCH2C(O)OR7、−NR7CH2C(O)OR7、−OCH2C(O)NR10R11、−SCH2C(O)NR10R11、−NR7CH2C(O)NR10R11、−OS(O)pR7、−SS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR7S(O)pR7、−OS(O)pNR10R11、−SS(O)pNR10R11、−NR7S(O)pNR10R11、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−NR7S(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−NR7C(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−NR7C(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−NR7C(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−OC(NR8)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、
R5は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は、それぞれについて独立して、C1〜C6アルキルであり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、かつ
mは、それぞれについて独立して、1、2、3、または4である。
R5は、Xが−CH2−、−CH2CH2−、もしくは−NH−である場合に、未置換のフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、もしくは未置換のフラニルではない、かつ/または
R5は、Xが−CH2−である場合にナフチルではない、かつ/または
R5は、XがC(O)の場合に、未置換のピリジニル、未置換のピラジニル、もしくはp−ニトロフェニルではない、かつ/または
R5は、XがC(S)である場合に、2−エチルピリジン−4−イルではない。
式中、
R1、R3、およびR5は上記と同様に定義され、
R6は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(S)R7、−C(O)SR7、−C(S)SR7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−OC(S)OR7、−OC(NR8)OR7、−SC(O)R7、−SC(O)OR7、−SC(NR8)OR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−SC(S)OR7、−OC(O)NR10R11、−OC(S)NR10R11、−OC(NR8)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−NR7C(S)R7、−NR7C(S)OR7、−NR7C(NR8)R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−NR7C(O)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−OS(O)pOR7、−OS(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、−NR7S(O)pNR10R11、−NR7S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11、−SS(O)pR7、−SS(O)pOR7、−SS(O)pNR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、かつ
nは、ゼロまたは1から4の整数であり、かつ
X、R7、R8、R10、R11、およびpは、上記と同様に定義される。
式中、
R25は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(S)R7、−C(O)SR7、−C(S)SR7、−C(S)OR7、−C(S)NR10R11、−C(NR8)OR7、−C(NR8)R7、−C(NR8)NR10R11、−C(NR8)SR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−OC(S)OR7、−OC(NR8)OR7、−SC(O)R7、−SC(O)OR7、−SC(NR8)OR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−SC(S)OR7、−OC(O)NR10R11、−OC(S)NR10R11、−OC(NR8)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−SC(NR8)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−NR7C(S)R7、−NR7C(S)OR7、−NR7C(NR8)R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(NR8)OR7、−NR7C(O)NR10R11、−NR7C(S)NR10R11、−NR7C(NR8)NR10R11、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−OS(O)pOR7、−OS(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、−NR7S(O)pNR10R11、−NR7S(O)pOR7、−S(O)pNR10R11、−SS(O)pR7、−SS(O)pOR7、−SS(O)pNR10R11、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり、
kは、1、2、3、または4であり、
rは、ゼロまたは1から3の整数であり、かつ
X、R1、R3、R5、R6、R7、R8、R10、R11、およびpは、上記と同様に定義される。
式中、
X、R1、R3、R5、R6、およびR25は、上記と同様に定義される。
式中、
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、もしくは−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、もしくは−SP(O)(OR7)2からなる群より選択される置換基であるか、
または2つのR9基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し、かつ
mは、ゼロまたは1から7の整数であり、かつ
R7、R8、R10、R11、およびpは、上記と同様に定義される。
式中、
R9は、上記と同様に定義され、
qは、ゼロまたは1から7の整数であり、かつ
uは、ゼロまたは1から8の整数である。
からなる群より選択され、
式中、
X6は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、但し、少なくとも3つのX6基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X7は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、但し、少なくとも3つのX7基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7またはNR17であり、
X9は、それぞれについて独立して、NまたはCHであり、
X10は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、但し、少なくとも1つのX10が、CHおよびCR9から選択され、
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、または−C(O)NR10R11であり、
式中、R7、R9、R10、R11、およびpは、上記と同様に定義される。
式中、
R33は、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり、
R34は、H、低級アルキル、または低級アルキルカルボニルであり、かつ
環Bおよび環Cは、1つまたは複数の独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
からなる群より選択され、
式中、
X11は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、またはN+(R17)であり、但し、少なくとも1つのX11が、N、N(O)、またはN+(R17)であり、少なくとも2つのX11基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X12は、それぞれについて独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、但し、少なくとも1つのX12基が、CHおよびCR9から独立して選択され、
X13は、それぞれについて独立して、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり、かつ
R7、R9、およびR17は、上記と同様に定義される。
式中、
R28およびR29は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR28およびR29は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R30およびR31は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
R32は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)NR28R29、−S(O)pR30、または−S(O)pNR28R29であり、
pは、それぞれについて独立して、1または2であり、かつ
hは、0、1、または2である。
式中、
X8、R9、R17、およびpは、上記と同様に定義され、かつ
tは、0、1、または2である。
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,3−ジメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(メトキシメチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−カルボキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[2−(2−メトキシ−エチル−メチル−アミノ)−エトキシ−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−([1,2,3]トリアゾール−1イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−(ピロール−1−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−4−ブトキシ−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリノ−4−イル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(モルホリノ−4−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{3−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−(モルホリン−4−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンジル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール
からなる群より選択されるか、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである。
式中、R7はHまたはC1〜C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R7はHまたは−CH3である。いくつかの実施形態では、化合物は、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−フェニルアミノ]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−フェニルアミノ]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール
からなる群より選択されるか、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである。
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンゾイル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンゾイル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゾイル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンゾイル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンゾイル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール
からなる群より選択されるか、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである。
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンゼンスルホニル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンゼンスルホニル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンゼンスルホニル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール、
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンゼンスルホニル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール
からなる群より選択されるか、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである。
4−(4−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(フェノキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(イソプロポキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−(シクロペンチルオキシメチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((エチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−モルホリノエトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((ピリジン−2−イルメトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(3,4−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(3,5−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(2,3−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((2−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
ジエチル4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)フェニルホスホネート、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
3−((4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(チオモルホリノメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン、
4−(4−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
(S)−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
(S)−メチル1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
(S)−1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(プロピル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ビス(2−エトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
(R)−4−イソプロピル−6−(5−メルカプト−4−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
(S)−4−イソプロピル−6−(5−メルカプト−4−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−メトキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((プロプ−2−イニルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((3,5−ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((3,4−ジメトキシフェネチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((フラン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((シクロヘプチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(フラン−2−イルメチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((ピリジン−4−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((3−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−(((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール
4−(5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((シクロプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−((4−クロロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−フェノキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアルデヒド、
(E)−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((モルホリノイミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
(E)−4−(4−(4−((2,2−ジメチルヒドラゾノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−(4−(アミノメチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)グアニジン、
2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトアミド、
4−(4−(4−((3,4−ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
3−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)プロパンニトリル、
4−(4−(4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン、
N−シクロペンチル−4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアミド、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
4−(4−ベンジル−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール、
メチル2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセテート、
2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトニトリル、または
4−(4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール
からなる群より選択されるか、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、もしくはプロドラッグである。
本発明の一例としての化合物を、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、多形、またはプロドラッグも含めて以下の表1に示す。
本発明の化合物は、周知の標準合成方法論によって得られるものである。たとえば、March,J.、Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms,and Structure、第4版、1992を参照のこと。特に、ヒドラジド(A)を、イソシアナート(X14=O)、イソチオシアネート(X14=S)、またはカルボジイミド(X14=NR7)(B)と一緒にアルコール中で加熱して、中間体(C)を形成することで、XがC1〜C4アルキルである本発明の特定の化合物を調製することができる。この中間体(C)を約2モル当量のNaOHを含む水溶液中で加熱することで環化させ、トリアゾールコア(D)を得ることが可能である(下記スキームI参照)。
本発明は、被検体、好ましくはヒト被検体に、1種または複数の本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与して、Hsp90の活性を阻害あるいは、癌などの増殖性障害またはその1つまたは複数の症状を予防、治療、管理、または改善することを含む治療法に関する。
c−kitへのSCF結合は、造血幹細胞および前駆細胞をアポトーシスから保護する(Leeら、1997、J.Immunol.、159:3211〜3219(その教示内容全体を本明細書に援用する))ため、コロニー形成および造血の一助をなす。急性骨髄性白血病(AML)ではc−kitの発現が観察されることが多く、急性リンパ性白血病(ALL)でもときおりこれが観察される(概要については、Sperlingら、1997、Haemat.、82:617〜621;Escribanoら、1998、Leuk.Lymph.、30:459〜466を参照のこと(その教示内容全体を援用する))。c−kitは大多数のAML細胞で発現されるが、その発現は疾患進行の兆候であるようには見えない(Sperlingら、1997、Haemat.82:617〜621(その教示内容全体を援用する))。しかしながら、SCFは、化学療法剤によって誘発されるアポトーシスからAML細胞を保護した(Hassanら、1996、Acta.Hem.、95:257〜262(その教示内容全体を本明細書に援用する))。このため、本発明の化合物でHsp90を阻害してc−kitが分解されると、これらの作用剤の有効性が増すことになり、AML細胞のアポトーシスが誘発されることもある。
融合タンパク質Bcr−Ablを生成するフィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(CML)患者の大部分(95%超)、急性リンパ性白血病(ALL)患者の10〜25%、急性骨髄性白血病(AML)の約2〜3%と関連している。また、Bcr−Ablは、CMLに似た顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫、赤白血病をはじめとする他の多種多様な血液悪性腫瘍の一因である(Lugoら、MCB(1989)、9:1263〜1270;Daleyら、Science(1990)、247:824〜830;Honda、Blood(1998)、91:2067〜2075(これらの引用文献各々の教示内容全体を本明細書に援用する)を参照のこと)。
FLT3関連癌は、不適切なFLT3活性が検出される癌である。FLT3関連癌は、白血病およびリンパ腫などの血液の悪性腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、FLT3関連癌は、急性骨髄性白血病(AML)、B前駆細胞急性リンパ性白血病、骨髄異形成白血病、T細胞急性リンパ性白血病、混合型白血病(MLL)、または慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
EGFR関連癌は、不適切なEGFR活性(構成的チロシンキナーゼ活性を生じるEGFRの突然変異またはEGFRの過発現など)が要因として関連している癌である。不適切なEGFR活性は、神経芽細胞腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症、および遺伝性非ポリポーシス性直腸結腸癌などの腸の癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、延髄性甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜種、髄芽腫、および末梢性神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫などのヒトの多数の癌で、予後不良と関連している。
また、本発明は、本発明の1種または複数の化合物および1種または複数の他の処置剤(癌などの増殖性障害または前記増殖性障害に関連する1つまたは複数の症状の予防、治療、または改善に、現時点で用いられている、従来用いられてきた、有用であることが周知あるいはそのために開発中の1種または複数の予防薬剤または治療薬剤など)を、それを必要とする被検体に投与する段階を含む、癌などの増殖性障害またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善する方法を提供するものである。
理論に拘泥されることなく、本発明の化合物は、癌が多剤耐性になってしまっている被検体の治療で特に効果を発揮し得る。化学療法剤を用いると、最初のうちは腫瘍の退縮が生じるが、現時点で癌の治療に用いられているほとんどの作用剤は、腫瘍の進行に対して1つの経路のみ標的としている。このため、多くの場合、1種または複数の化学療法剤での治療後、腫瘍に多剤耐性が生じてしまい、治療に対して確実に応答することはなくなる。Hsp90活性を阻害することの利点の1つに、そのクライアントタンパク質(ほとんどがシグナルトランスダクションに関与するタンパク質キナーゼまたは転写因子である)のうちのいくつかが、癌の進行に関与することが示されていることである。よって、Hsp90を阻害することで、腫瘍を進行させるいくつかの経路を同時に短絡する方法が得られる。したがって、本発明のHsp90阻害剤を単独または他の化学療法剤との組み合わせで用いて癌を治療すると、腫瘍の退縮または除去につながりやすく、現時点で利用可能な他の処置剤に比して攻撃的な多剤耐性腫瘍が発生しにくいと思われる。
本発明の化合物と同時投与可能な他の抗真菌薬としては、ポリエン抗真菌薬(アムホテリシンおよびナイスタチンなど)、アゾール抗真菌薬(ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、およびチオコナゾールなど)、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、ニッコマイシンZ、カスポファンギン、ミカファンギン(FK463)、アニデュラファンギン(LY303366)、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、トルナフタート、くも膜下腔内の、ハロプログリンおよびウンデシレナートがあげられるが、これに限定されるものではない。
自己免疫、アレルギー症状および炎症症状に関連した一実施形態において、他の治療薬剤がステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬であってもよい。特に有用な非ステロイド性抗炎症薬としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンをはじめとするサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンをはじめとするパラアミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクをはじめとするインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクをはじめとするヘテロアリール酢酸;メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするアントラニル酸(フェナム酸塩);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾンをはじめとするエノール酸;ナブメトンをはじめとするアルカノン、ならびにその薬学的に許容される塩および混合物があげられるが、これに限定されるものではない。NSAIDの詳細については、Paul A.Insel、Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout(Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics収録)617〜57(Perry B.MolinhoffおよびRaymond W.Ruddon編、第9版 1996)およびGlen R.Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs(Remington:The Science and Practice of Pharmacy第II巻収録)、1196〜1221(A.R.Gennaro編、第19版 1995)(その全体を本明細書に援用する)を参照のこと。
本発明は、癌などの増殖性障害を治療、予防法および改善するための組成物を提供するものである。特定の実施形態では、組成物は、1種もしくは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、またはプロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物以外の1種もしくは複数の予防薬剤もしくは治療薬剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、プロドラッグを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、1種もしくは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、もしくはプロドラッグと、1種または複数の他の予防薬剤または治療薬剤とを含む。別の実施形態では、この組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、錠剤(チュアブル錠)、カプレット、カプセル、液体(香りのするシロップ)などであるが、これに限定されるものではない、別個の剤形として提供可能である。このような剤形は、あらかじめ定められた量の活性成分を含み、当業者間で周知の調剤方法で調製できるものである。概要については、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州イーストンを参照のこと。
本発明の活性成分は、当業者間で周知の徐放手段または送達装置によって投与可能である。一例として、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、同第5,733,566号明細書(各々、本明細書に援用する)に記載されているものがあげられるが、これに限定されるものではない。このような剤形を用いれば、たとえば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを利用して、さまざまな割合で所望の放出プロファイルとすることで、1種または複数の活性成分の持続放出または徐放を提供することができる。当業者間で周知の好適な徐放製剤については、本明細書に記載したものを含めて、本発明の活性成分と一緒に用いる目的で容易に選択可能である。よって、本発明は、徐放向けの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットを含むがこれに限定されるものではない、経口投与に適した単一の単回剤形を包含する。
非経口剤形は、皮下投与、静脈内投与(急速静注を含む)、筋肉内投与、および動脈内投与を含むがこれに限定されるものではない、さまざまな経路で患者に投与可能なものである。これらの投与は一般に、汚染物質に対する患者自身の自然防御対象から外れるため、非経口剤形は、好ましくは滅菌されているか、患者への投与前に滅菌可能なものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる状態の溶液、薬学的に許容される注射用溶媒剤にすぐに溶解または懸濁できる状態の乾燥製品、すぐに注射できる状態の懸濁液、エマルションがあげられるが、これに限定されるものではない。
本発明の経皮剤形、局所剤形、および経粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、または当業者間で周知の他の形態があげられるが、これに限定されるものではない。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980および1990)第16版および第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州イーストンおよびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)第4版、Lea&Febiger、フィラデルフィアを参照のこと。口腔内での粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口液または経口ゲルとして配合可能である。さらに、経皮剤形には、「レザバタイプ」または「マトリクスタイプ」のパッチも含まれるが、これらは皮膚に塗布して一定の時間そのままにすることで、所望の量の活性成分を浸透させることができるものである。
癌などの増殖性障害またはその1つもしくは複数の症状の予防、治療、管理、または改善に有効となる本発明の化合物または組成物の量は、その疾患または症状の性質と重篤度、活性成分の投与経路によって異なる。頻度と投薬量も、投与される具体的な処置剤(治療薬剤または予防薬剤など)、障害、疾患または症状の重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、応答、および既往歴ごとに、各患者に固有の要因次第で異なる。in vitroまたは動物モデル試験系で導いた用量応答曲線から、有効用量を推定することができる。当業者であれば、このような要因を考慮して、かつ、たとえば文献に報告されてPhysician’s Desk Reference(第57版、2003)で推奨されている投薬量に従って、好適な投与計画を選択することが可能である。
本発明の化合物を研究調査ツールとして(たとえば、新たな薬の作用剤(drug agent)の作用機序を評価する目的、親和性クロマトグラフィを用いて新たな薬剤送達標的を単離する目的、ELISAまたはELISA様アッセイでの抗原として、あるいは、in vitroまたはin vivoアッセイの標準として)利用することもできる。これらの用途および他の用途ならびに本発明の化合物および組成物の実施形態については、当業者には明らかであろう。
以下で用いる試薬および溶媒については、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Co.)(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)などの商業的な提供元から入手可能である。バリアン(Varian)300MHz NMRスペクトロメータで1H−NMRと13C−NMRのスペクトルを記録した。有意なピークを以下の順で列挙する。δ(ppm):化学シフト、多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅の広い一重線)、ヘルツ(Hz)単位の結合定数、プロトン数。
0.50g(3.64mmol)の4−メトキシ−ベンジルアミン(M)を酢酸エチル10mLに入れた攪拌溶液に、0.65g(3.64mmol)のチオカルボニルジイミダゾール(N)を数回に分けて加えた。得られた混合物を50℃で10分間攪拌した後、濃縮した。次に、粗生成物をジクロロメタン15mLに溶解させ、溶離液として別途ジクロロメタン50mLを用いてシリカゲルの短いパッドに通した。濾液を濃縮したところ、1.0g(87%)の(O)が白色の固体として得られた。
0.10g(0.57mmol)の(O)と0.12g(0.57mmol)の2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸ヒドラジド(P)をエタノール8mLに入れた混合物とをマイクロ波中で80℃で20分間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合物10mLを加えた。得られた沈殿物を濾過し、同じ溶媒混合物を別途10mL用いて洗浄した。沈殿物を真空乾燥させ、0.2g(91%)の生成物(Q)を白色の固体として得た。
0.15g(0.38mmol)量のヒドラジンカルボチオアミド(Q)を、31mg(0.77mmol)のNaOHを水8mLに入れた溶液に溶解させた。この溶液をマイクロ波中で110℃にて20分間加熱した。次に、この混合物を冷却し、希HCl水溶液を用いてpHを3〜4に調整した。得られた沈殿物を濾過し、別の水を用いて洗浄し、酢酸エチルに再溶解させた。酢酸エチル溶液を無水Na2SO4濃縮物上にて乾燥させた。次に、無水エーテルを加えて化合物1を沈殿させ、0.1g(70%収率)を得た。
1.26g(8.28mmol)の4−イソプロピルレゾルシノール1を15mLのBF3.2AcOH複合体に入れた攪拌溶液/懸濁液に、5℃で、1.60g(8.28mmol)のイソチオシアネート2を3mLの氷酢酸に入れたものを滴下して加えた。冷却浴を取り除き、反応物の温度を徐々に室温に戻しながら混合物を2時間攪拌した。次に、得られた濃い褐色の液体を攪拌しながら冷水100mLに注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、脱水した。この固体を酢酸エチルに再溶解させ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を9:1ヘキサン:CH2Cl2中にて再結晶化/再沈殿させ、2.6g(91%)のチオアミド3を黄色の固体として得た。
0.5g(1.44mmol)のチオアミド3の室温での攪拌溶液に、0.26g(1.59mmol)のカルボニルジイミダゾール(CDI)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温にて30分間攪拌し、濃縮した。残渣を10mLの塩化メチレンに溶解させ、1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルのショートプラグに通した。溶離液を濃縮し、0.48gの純生成物4を明るい黄色の固体として得た。
0.10g(0.27mmol)の4と15mg(0.29mmol)のヒドラジド水和物との混合物を10mLのエタノール中にて30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を無水エーテルから再結晶化させて、93mgの生成物5を白色の固体として得た。
Hsp90タンパク質は、ストレスゲン(Stressgen)から得ることができる(カタログ番号SPP−770)。アッセイ緩衝液:100mMのTris−HCl(Ph7.4)、20mMのKCl、6mMのMgCl2。マラカイトグリーン(0.0812%w/v)(M9636)およびポリビニルアルコールUSP(2.32%w/v)(P1097)は、シグマ(Sigma)から得ることができる。Hsp90タンパク質のATPase活性の検討にはマラカイトグリーンアッセイ(方法の詳細についてはMethods Mol Med、2003、85:149を参照のこと)を使用する。簡単に説明すると、Hsp90タンパク質をアッセイ緩衝液(100mM Tris−HCl、Ph7.4、20mM KCl、6mM MgCl2)に入れ、96ウェルのプレートで、ATP単独(陰性対照)またはゲルダナマイシン(陽性対照)の存在下または本発明の化合物の存在下で混合する。マラカイトグリーン試薬を反応物に加える。この混合物を37℃で4時間インキュベートし、クエン酸ナトリウム緩衝液(34%w/vクエン酸ナトリウム)を反応物に加える。吸光度620nmでELISAリーダーを用いてプレートを読み取る。
A.細胞および細胞培養
米国バージニア州にある米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手したヒトHer2高発現乳癌BT474(HTB−20)、SK−BR−3(HTB−30)、およびMCF−7乳癌(HTB−22)を、4mM L−グルタミンおよび抗生物質(100IU/mlペニシリンおよび100ug/mlストレプトマイシン;ギブコビーアールエル(GibcoBRL))含有ダルベッコ変法イーグル培地で増殖させた。細胞の指数増殖を得るために、細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞密度0.5×106個/mlで3日ごとに定期的に播種した。実験はすべて、細胞継代後の1日目に実施した。
1.方法1
0.5μM、2μM、もしくは5μMの17AAG(陽性対照)、または0.5μM、2μM、もしくは5μMの本発明の化合物を用いて、BT−474細胞をDMEM培地で一晩処理する。処理後、氷上で10分間の細胞溶解緩衝液(#9803、セル・シグナリング・テクノロジー(cell Signaling Technology))のインキュベーションによって、各細胞質試料を1×106個の細胞から調製する。細胞質画分として用いられる、上記の手順で得られる上清をSDS−PAGE用に試料緩衝液と溶解させ、SDS−PAGEゲルに流し、セミドライトランスファーを用いてニトロセルロース膜にブロットする。0.5%ツイーン含有TBSに5%スキムミルクを入れたものを用いて室温にて1時間、ニトロセルロースへの非特異的結合をブロックした後、ハウスキーピング対照タンパク質として抗−チューブリン(T9026、シグマ(Sigma))および抗−Her2/ErB2 mAb(ウサギIgG、#2242、セル・シグナリング(Cell Signaling))を用いてプローブした。HRP共役ヤギ抗ウサギIgG(H+L)およびHRP共役ウマ抗マウスIgG(H+L)を二次Ab(#7074、#7076、セル・シグナリング(Cell Signaling))として使用し、LumiGLO試薬、20×ペルオキシド(#7003、セル・シグナリング(Cell Signaling))を可視化用に使用する。
MV−4−11細胞(20,000個/ウェル)を96ウェルのプレートで培養し、37℃で数時間維持した。さまざまな濃度の本発明の化合物または17AAG(陽性対照)で細胞を処理し、37℃で72時間インキュベートした。細胞の生存数を細胞計数キット−8(同仁化学研究所(Dojindo Laboratories)、カタログ番号CK04)で測定した。
本発明の化合物での処理後、細胞を1×PBS/1%FBSで2回洗浄し、続いて抗−Her2−FITC(#340553、BD)で4℃にて30分間染色する。次に、細胞をFACS緩衝液中で3回洗浄した後、0.5mlの1%パラホルムアルデヒドで固定化する。ファックスキャリバー(FACSCalibur)システムでデータを得る。アイソタイプ対応対照を使用して、試料の非特異的染色を規定し、蛍光マーカーを設定する。試料ごとに合計10,000回のイベントを記録する。セルクエスト(CellQuest)ソフトウェア(ビーディ・バイオサイエンシーズ(BD Biosciences))を用いてデータを分析する。
本発明の化合物での処理後、細胞を1×PBS/1%FBSで1回洗浄し、続いてFITC共役アネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI)(いずれもビーディ・バイオサイエンシーズ(BD Biosciences)から入手)を用いて結合緩衝液で4℃にて30分間染色した。ファックスキャリバー(FACSCalibur)(ビーディ・バイオサイエンシーズ(BD Biosciences))でフローサイトメトリー解析を実施し、試料ごとに合計10,000回のイベントを記録した。セルクエスト(CellQuest)ソフトウェア(ビーディ・バイオサイエンシーズ(BD Biosciences))を用いてデータを分析した。対照の蛍光を差し引いた上で、相対蛍光を計算した。
本発明のHsp90阻害剤によって誘発されるc−kit分解の試験には、2つの白血病細胞株すなわち、HEL92.1.7およびKasumi−1を使用する。細胞(1ウェルあたり3×105個)を17AAG(0.5μM)または本発明の化合物で約18時間処理する。細胞を回収し、1200rpmで5分間遠心処理(ソーバル(SORVALL)RT 6000D)する。上清を廃棄し、細胞を1×PBSで1回洗浄する。遠心処理後、100mlの1×PBS中、4℃にて1時間、FITC共役c−kit抗体(エムビーエル・インターナショナル(MBL International)、カタログ番号K0105−4)で細胞を染色する。ファックスキャリバー(FACSCalibur)フローサイトメーター(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dicknson))で試料を読み取って分析する。
本発明のHsp90阻害剤が、いくつかのタイプの非小細胞肺癌において高レベルで発現されるHsp90クライアントタンパク質であるc−Metの分解を誘発する機能について次のように評価することができる。NCI−H1993(ATCC、カタログ番号CRL−5909)を6ウェルのプレートに細胞数5×105個/ウェルで播種する。細胞を17AAG(100nMもしくは400nM)または本発明の化合物(100nMもしくは400nM)で処理し、処理の24時間後に細胞溶解物を調製する。細胞溶解物をウェスタンブロットにより解析する。本発明の化合物は、Hsp90を阻害することで、この細胞株でのc−Metの分解を強力に誘発すると思われる。
A.ヌードマウス異種移植モデルでのヒト腫瘍細胞株MDA−MB−435Sにおける抗腫瘍活性
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(米国バージニア州マナッサス)からヒト腫瘍細胞株MDA−MB−435S(ATCC #HTB−129;G.Ellisonら、Mol.Pathol.55:294〜299、2002)を入手することができる。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはシグマ・アルドリッチ・コーポレーション(Sigma−Aldrich Corp.)(米国ミズーリ州セントルイス)から入手することができ、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corp.)(米国カリフォルニア州カールズバッド)から入手することができる。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mlで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mlの1×トリプシン−EDTA(インビトロジェン(Invitrogen))を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mlを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mlに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mlの入った175cm2のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×10(6)個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
理化学研究所の細胞バンク(日本の茨城県つくば市)からヒト扁平非小細胞肺癌細胞株RERF−LC−AI(RCB0444;S.Kyoizumiら、Cancer.Res.45:3274〜3281、1985)を入手することができる。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSは米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(米国バージニア州マナッサス)から入手することができ、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corp.)(米国カリフォルニア州カールズバッド)から入手することができる。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC;米国バージニア州マナッサス)からマウス乳癌細胞株であるEMT6(ATCC#CRL−2755)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corp.)(米国カリフォルニア州カールズバッド)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mlで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mlの1×トリプシン−EDTA(インビトロジェン(Invitrogen))を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mlを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mlに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mlの入った175cm2のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×10(6)個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC;米国バージニア州マナッサス)から、マウス乳癌細胞株であるEMT6(ATCC#CRL−2755)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSはATCCから入手し、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corp.)(米国カリフォルニア州カールズバッド)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×106個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mLの入った175cm2の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエントになるまで、一般には5〜7日間、2〜3日ごとに成長培地を交換する。細胞株を継代して増殖させるために、90%コンフルエントなフラスコを室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)10mLで洗浄し、細胞がフラスコの表面から剥がれるまで5mLの1×トリプシン−EDTA(インビトロジェン(Invitrogen))を加えて37℃でインキュベートすることで、細胞を分離する。トリプシンを不活性化するために、成長培地5mLを加えた後、フラスコの内容物を遠心処理して細胞をペレット化する。上清を吸引し、細胞ペレットを成長培地10mLに再懸濁させ、血球計数器を用いて細胞数を判定する。成長培地50mLの入った175cm2のフラスコに、1フラスコあたり約1〜3×106個の細胞を播種し、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。フラスコが90%コンフルエンスに至ったら、マウスに移植できるだけの十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返す。
フィコール400およびジアトリゾ酸ナトリウム(密度1.077g/ml)溶液を用いてヒトPBMCを単離し、ロゼットセップ(RosetteSep)(ステムセル・テクノロジーズ(StemCell Technologies))で精製する。PBMCをヒトIFN−γ(800U/ml、ピアス・バイオテクノロジー(Pierce Biotechnology)#R−IFNG−50)で準備刺激し、培養液(RPMI 1640、10%FBS、1%Pen/Strep)を用いて0.5×106/100μL/ウェルで96ウェルのU底プレートに播種し、37℃で一晩インキュベートする。次に、細胞を1μg/mlのLPS(リポ多糖、シグマ(Sigma)#L2654−1MG)または0.025%のSAC(黄色ブドウ球菌Cowan、カルビオケム−ノババイオケム・コーポレーション(Calbiochem−Novabiochem Corp.)#507858)で刺激し、最終DMSO濃度を0.5%未満として異なる濃度の被験化合物で16〜18時間処理する。約180μl/ウェルの上清を回収し、ELISAキットまたはバイオ−プレックス(Bio−plex)(バイオラッド(Bio−Rad)を用いて測定して、サイトカイン生成レベルを判断する。細胞計数キット−8(同仁化学研究所(Dojindo Molecular Technologies,Inc.))を用いて細胞の生存を判断する。本発明の化合物は、炎症促進性サイトカインの生成を広く阻害するものと思われる。
細胞の調製:
健康なヒトの志願者とオスのSDラットから全血試料を採取し、以下の手順でPBMCをすみやかに単離する。全血5mlを同容量の滅菌1×PBSで希釈する。希釈血液を、フィコール−パークプラス(Ficoll−paque plus)密度勾配溶液5mlを含有する底層を乱さないようにしながら滅菌遠心管に慎重に重層する。層状の血液を1500×gで30分間、室温にて遠心処理する。PBMCを含有する中央の薄い層を慎重に除去し、別の滅菌遠心管に移し、PBSで2回洗浄してパーコールを除去する。ラットおよびヒトの単離PBMCを10%ウシ胎仔血清/DMEMにて培養する。
ラットおよびヒトのPBMCを、濃度0、1、5、25、または100nM(DMSO中)で16時間、DMSO(対照)、本発明の化合物、または17−DMAGで処理する。次に、細胞を回収し、氷冷PBS中ですすぎ、さらに分析するまで液体窒素中で保管する。
ウェスタン細胞溶解緩衝液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/L EGTA、1mmol/L DTT、1%トリトンX−100、イリノイ州ロックフォードのピアス(Pierce)から入手した1×プロテアーゼ阻害剤カクテルを新たに補充)でPBMCを調製する。ライセートタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(ピアス(Pierce))で定量し、正規化する。等量のタンパク質を10%NuPAGEビス−トリスゲル(インビトロジェン(Invitrogen))にロードし、続いてポリビニリデンジフルオリド膜に移す。この膜をTBST中5%乳でブロックする。サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)から入手したグルココルチコイド受容体の一次抗体を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする。静かに振盪しながら4℃で一晩のインキュベーションのために二次抗体を加える前に、ブロットをTBST中で十分に洗浄する。ブロットを再度十分に洗浄し、スーパーシグナルウェストフェムト(SuperSignal West Femto)基質(ピアス(Pierce))で発達させる。イムノブロット解析を実施し、バイオラッド(Bio−Rad)から入手したクウォンティティワン(Quantity One)ソフトウェアで総GRレベルを測定する。
細胞の調製:
正常なヒト腎近位尿細管上皮細胞、ならびにMV−4−11、Kasumi−1、およびHelaの腫瘍細胞株を、それぞれキャンブレックス・バイオプロダクツ(Cambrex Bioproducts)および米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から入手する。10%ウシ胎仔血清/DMEMを用いて細胞を培養する。
ヒトPBMC、kasumi−1、Mv−4−11、Hela、およびヒト腎近位尿細管上皮細胞を、濃度0、5、25、または100nM(DMSO中)で16時間、DMSO(対照)、本発明の化合物、17−DMAGで処理する。次に、細胞を回収し、氷冷PBS中ですすぎ、さらに分析するまで液体窒素中で保管する。
ウェスタン細胞溶解緩衝液(10mmol/L HEPES、42mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、0.1mmol/L EDTA、0.1mmol/L EGTA、1mmol/L DTT、1%トリトンX−100、イリノイ州ロックフォードのピアス(Pierce)から入手した1×プロテアーゼ阻害剤カクテルを新たに補充)で、PBMC、腎、および腫瘍細胞ペレットを作製する。ライセートタンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(ピアス(Pierce))で定量し、正規化する。等量のタンパク質を10%NuPAGEビス−トリスゲル(インビトロジェン(Invitrogen))にロードし、続いてポリビニリデンジフルオリド膜に移す。この膜をTBST中5%乳でブロックする。サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)から入手したグルココルチコイド受容体の一次抗体を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする。静かに振盪しながら4℃で一晩のインキュベーションのために二次抗体を加える前に、ブロットをTBST中で十分に洗浄する。ブロットを再度十分に洗浄し、スーパーシグナルウェストフェムト(SuperSignal West Femto)基質(ピアス(Pierce))で発達させる。本発明の化合物は、正常なPBMCおよび腎細胞のみならず癌細胞でもグルココルチコイド受容体の発現を抑制すると思われる。
オスのスプラーグ・ドーリー(SD)ラットの成体を各群5匹ずつとして、表3に示す処置を受ける5つの試験群に無作為に割り当てる。
本発明の化合物がトポイソメラーゼIIの阻害する機能について、kDNA脱連環アッセイ(フロリダ州ポートオレンジのトポゲン・インコーポレイテッド(TopoGEN,Inc.))で検討する。基質kDNAを化合物(10、100、または500μM)と混合し、37℃で30分間インキュベートする。1/5容量の停止バッファを用いて反応を停止させる。反応物20μlを1%アガロースゲルにロードする。化合物によるkDNA脱連環の画像をコダック・イメージ・ステーション(Kodak Image Station)440で撮影する。
理化学研究所の細胞バンク(日本の茨城県つくば市)からヒト扁平非小細胞肺癌細胞株RERF−LC−AI(RCB0444;S.Kyoizumiら、Cancer.Res.45:3274〜3281、1985)を入手する。50%のダルベッコ変法イーグル培地(高グルコース)、50%のRPMI培地1640、10%のウシ胎仔血清(FBS)、1%の100×L−グルタミン、1%の100×ペニシリン−ストレプトマイシン、1%の100×ピルビン酸ナトリウム、1%の100×MEM非必須アミノ酸から調製した成長培地細胞株を培養する。FBSは米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)(米国バージニア州マナッサス)から入手し、他の試薬はいずれもインビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corp.)(米国カリフォルニア州カールズバッド)から入手する。液体窒素中にて冷凍保存した約4〜5×10(6)個の細胞を37℃ですみやかに解凍し、成長培地50mlの入った175cm2の組織培養フラスコに移した後、5%CO2インキュベータにて37℃でインキュベートする。
Claims (13)
- 以下の構造式(IV)で表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物:
式中、
Xは、C1〜C4アルキルであり;
R1、R3、およびR25が、それぞれ独立して、−OH、−SH、−NHR7、−OC(O)NR10R11、−SC(O)NR10R11、−OC(O)R7、−SC(O)R7、−OC(O)OR7、−SC(O)OR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−SS(O)pR7、−OS(O)pOR7、−SS(O)pOR7、−OC(S)R7、−SC(S)R7、−OC(S)OR7、−SC(S)OR7、−OC(S)NR10R11、−SC(S)NR10R11、−OC(NR8)R7、−SC(NR8)R7、−OC(NR8)OR7、−SC(NR8)OR7、−OP(O)(OR7)2、または−SP(O)(OR7)2であり;
R5は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R6は、置換されていてもよいアルキルであり;
R7およびR8は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;
R10およびR11は、それぞれについて独立して、−H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し;かつ pは、それぞれについて独立して、1または2であり、
但し、Xが−CH2−、または−CH2CH2−である場合、R5は、未置換のフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、または未置換のフラニルではなく;かつ
Xが−CH2−である場合、R5は、ナフチルではない。 - R5が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR28R29、−C(S)NR28R29、−C(NR32)NR28R29、−NR30C(O)R31、−NR30C(S)R31、−NR30C(NR32)R31、ハロ、−OR30、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R30、−C(S)R30、−C(NR32)R30、−NR28R29、−C(O)OR30、−C(S)OR30、−C(NR32)OR30、−OC(O)R30、−OC(S)R30、−OC(NR32)R30、−NR30C(O)NR28R29、−NR30C(S)NR28R29、−NR30C(NR32)NR28R29、−OC(O)NR28R29、−OC(S)NR28R29、−OC(NR32)NR28R29、−NR30C(O)OR31、−NR30C(S)OR31、−NR30C(NR32)OR31、−S(O)hR30、−OS(O)pR30、−NR30S(O)pR30、−S(O)pNR28R29、−OS(O)pNR28R29、または−NR30S(O)pNR28R29からなる群より独立して選択される1から5個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、
R28およびR29は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはR28およびR29は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R30およびR31は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり;かつ
R32は、それぞれについて独立して、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、−C(O)R30、−C(O)NR28R29、−S(O)pR30、または−S(O)pNR28R29であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;かつ
hは、0、1、または2である、
請求項1記載の化合物。 - R5が、以下の式で表される、請求項1記載の化合物:
式中、
X8は、それぞれについて独立して、CH2、CHR9、C(R9)2、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり;
R9は、それぞれについて独立して、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−NR10R11、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−C(O)NR10R11、−NR8C(O)R7、−SR7、−S(O)pR7、−OS(O)pR7、−S(O)pOR7、−NR8S(O)pR7、もしくは−S(O)pNR10R11、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、もしくは−SP(O)(OR7)2、−S(O)pOR7、−OP(O)(OR7)2、もしくは−SP(O)(OR7)2からなる群より選択される置換基であるか、または2つのR9基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合環を形成し;
R17は、それぞれについて独立して、−H、アルキル、アラルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、または−C(O)NR10R11であり;
pは、それぞれについて独立して、1または2であり;
p′は、1または2であり;かつ
tは、0、1、または2である。 - R1およびR3が各々独立して、−OH、−SH、または−NHR7である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が−SHまたは−OHであり;
R3およびR25が−OHであり;かつ
R6が、低級アルキルである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - R6が、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルキルであり;かつ
R1およびR3が各々独立して、−OH、−SH、または−NHR7である、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,5−ジメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−ジメチルアミノ−4−メトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,3−ジメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(メトキシメチル−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4−イルメチル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−カルボキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−メチル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[2−(2−メトキシ−エチル−メチル−アミノ)−エトキシ−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−([1,2,3]トリアゾール−1−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[4−(モルホリン−4−イル−メチル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−(ピロール−1−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−4−ブトキシ−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリノ−4−イル)−ベンジル]−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{3−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(モルホリノ−4−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−フルオロ−ベンジル)−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{3−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[3−(モルホリン−4−イル)−プロポキシ]−ベンジル}−5−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[3−(モルホリン−4イルメチル)−ベンジル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−ベンジル}−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−[(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
3−(2,4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−4−(3−メトキシ−4−シクロペンチルオキシ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−[1,2,4]トリアゾール;
4−(4−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(フェノキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(イソプロポキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−(シクロペンチルオキシメチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ジエチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((エチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−モルホリノエトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((ピリジン−2−イルメトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(3,4−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(3,5−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(2,3−ジメトキシフェネチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ピリジン−3−イル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((2−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
ジエチル4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)フェニルホスホネート;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
3−((4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)プロパンニトリル;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(チオモルホリノメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン;
4−(4−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
(S)−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
(S)−メチル−1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
(S)−1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(プロプ−2−イニル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(プロピル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ビス(2−エトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
(R)−4−イソプロピル−6−(5−メルカプト−4−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;
(S)−4−イソプロピル−6−(5−メルカプト−4−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−メトキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((プロプ−2−イニルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((イソブチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((3,5−ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((3−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((4−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((3,4−ジメトキシフェネチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((シクロペンチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((フラン−2−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((シクロヘプチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(フラン−2−イルメチル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−メトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((ピリジン−4−イルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((4−メチルベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((3−フルオロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−(((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((シクロプロピルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−((4−クロロベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−フェノキシエチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−メチルベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアルデヒド;
(E)−4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((モルホリノイミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
(E)−4−(4−(4−((2,2−ジメチルヒドラジノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−(4−(アミノメチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
1−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジル)グアニジン;
2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトアミド;
4−(4−(4−((3,4−ジメトキシベンジルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
3−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)プロパンニトリル;
4−(4−(4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((メチル(2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N−シクロペンチル−4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−メルカプト−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンズアミド;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−((2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(5−ヒドロキシ−4−(4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
4−(4−ベンジル−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
メチル2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセテート;
2−(4−((3−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)ベンジルアミノ)アセトニトリル;および
4−(4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール。 - 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、哺乳動物における癌を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、血管形成の治療または阻害を必要とする被検体における血管形成を治療または阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、被検体における感染を治療または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、被検体における炎症性障害または免疫障害を治療または予防するための薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体および請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
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