SU1597098A3 - Способ получени гетероциклических карбоксамидов - Google Patents
Способ получени гетероциклических карбоксамидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1597098A3 SU1597098A3 SU874202446A SU4202446A SU1597098A3 SU 1597098 A3 SU1597098 A3 SU 1597098A3 SU 874202446 A SU874202446 A SU 874202446A SU 4202446 A SU4202446 A SU 4202446A SU 1597098 A3 SU1597098 A3 SU 1597098A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- test
- leukotriene
- mixture
- dose
- concentration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей ф-лы I @ где R 1-H
R 2-C 3-C 8-циклоалкил-C 1-C 6-алкил
R 3-L-P, при L-C 2-C 3-алкилен или винилен, P-C 1-C 4-алкилкарбамоил, ди(C 1-C 4)-алкилкарбамоил, CN, морфолинокарбонил, пирролидинокарбонил
R 4-C 1-C 4-алкокси
R 5-фенил, фенил-C 1-C 4-алкил
A=-CH- или -N=, которые могут быть использованы в медицине дл лечени заболеваний, при которых вовлекаютс лейкотриены, например аллергические нарушени . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III в присутствии дегидратирующего средства. Новые соединени @ малотоксичны и про вл ют активность при концентраци х 1-10 нмоль [против 100 нмоль в известном случае], где M-карбоксигруппа
R 1-R 5 указаны выше. 1 табл.
Description
Изобретение относитс к новым производньм гетероциклических карбоксамидов , которые могут быть использованы при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений, таких как астма , воспалительные заболевани , состо ни эндотоксического или травматического шока.
Цель изобретени - синтез новых более активных соединений - антагонистов лейкотриенов ,
Пример 1, (К-циклопентилметилкарбамоил )-3-С2-(N-метилкарбамоил )-этилЗиндол-1-илметил 4-3-метоксибензойна кислота.
Смесь 4-Сб-(Ы-циклопентилметил- карбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)
индол-1-илметилЗ-3 метоксибензойной кислоты (0,3 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,07 г) объедин ют в. емкости под давлением вместе с конденсированным метиламином (75 мл). Эту смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем амину дают испаритьс . Остаток раствор ют в воде и подкисл ют 10%-ной (об./обо) хлористоводородной кислотой о Юбразовавшийс осадок собирают посредством фильтрации и промьшают водой.
Получают 0,26 г (89%) целевого соединени в виде белого порошка, т„ пло 274-275 С.
Вь числено, %: С 66,13; Н 7,15; К 8,15.
Но о
Найдено, %: С 67,83; Н 6,75; N 8,46о
Исходный материал готов т следугощим образом.
а)о Раствор метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты (4,46 г) в 23 мл Ы,Ы-диметилформамида обрабатьгоают диметилацеталем N,N-димeтилформамида (8,18 г) и нагревают при в течение 2 ч. Растворитель вьтаривают и остаток растирают с эфиром.
Получают метиловый эфир Е- 4-С2- (диметиламино)винил j-3-нитробензойной кислоты (5,58 г, 98%) в виде красного порошка
ШР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч, на млн: 2,98 (с«, 6Н, N (метил)) 5,90 (до, Ш, CRN); 7,14 (д„, 1Н, СНрНЮ; 7,45 (дс, 1Н, ); 7,90 (дво До, 1Н, ); 8,47 (д„, 1Н, ).
б). Раствор метилового эФира 2-(диметш1амино)винил J-3-нитробензойной кислоты (5,58 г) в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют при давлении 3,45 бар в присутствии J 0%-ного (масса/масса) паллади на угле (1,1 г) в течение 35 миНо Катализатор удал ют посредством фильтрации через диатомит, фильтрат выпаривают . Остаток раствор ют к этилацетате . Полученный раствор последовательно промьшают 10%-ной (об./об„) хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем сушат сульфатом магни и выпаривают.
Получают метиловьй эфир индол-6-карбоновой . кислоты (3,32 г, 85%) в виде белого твердого вещес.тва.
ЯМ (80 МГц, дейтерохлороформ); ч. на млн: 3,92 (с.,, ЗН, ОСИ ); 6,57 (м; 1Н,. Н -нндол), 7,32 (т., Ш, Н -индол); 7,10 (до, 1Н, Н -индол); 7,87 (д.До, 1Н, Н -индол); 8,16 (шир Со, 1Н, Н -индол).
в). Раствор метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты (11,0 г) в смеси 150 мл тетрагидрофурана, 150 мл метанола и 63 мл воды обрабатывают 15,8 г моногидрата гидроксида лити . Смесь перемешивают при 60 С в течение 6 ч и затем концентрируют дл удалени органических растворителей:, Остаток раствор ют в воде, раствор подкисл ют 50%-ной (об;/об.) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и сушат.
Получают индол-6-карбоновую кислоту (9,6 г, 95%) в виде коричневатого порошка. То пл. 250-254°С.
ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч.намлн:6,51 (м, 1Н, Н -индол); 8,04 (м, Ш, Н -индол); 11,43 (шир., с., 1Н, Н); 12,42 (шир., с, 1Н, ОН).
г). Раствор 9,41 г индол-6-карбоновой кислоты и 10,6 г 1 ,1-карбонилдиимидазола в 290 мл хлористого метилена нагревают до кипени с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Раствор охлаждают и обрабатывают циклопентштметиламино (7,0 г). Эту смесь нагревают до кипени в течение 30 мин. Образовавшийс раствор затем разбавл ют хлористым метиленом, последовательно промьшают 10%-ной (об./об.) сол ной кислотой, 20%-ным водным раствором гидроксида натри и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают.
6-(№-циклопентилметилкарбамоил )индол (14,4 г, 91%) в виде порошка цвета слоновой кости,т„ пЛо 148150Со
5МР (80 МГц, диметилсульфоксиддейтеро ) , ч„ на млн: 3,19 (д.д. , 2Н,. CHjCH NH); 6,46 (шир., д., 1Н, Н -индол ); 7,91 (д., 1Н, H-индол); 8,29 (т„,1Н, CHjNH),
д). К,Ы-диметилформамид (20 мл) охлаждают до 0°С в течение 15 мин, нагревают до комнатной температуры и обрабатывают раствором 6-(Ы-цикло пентилметилкарбамоил)индола (14,3 г) в 100 мл диметилформамида. Смесь желтого цвета перемешивают в течение 2 ч и затем подщелачивают до рН 14
посредством добавлени льда и 20%-ного (масс/обО водного раствора гидроксида натри . Смесь в течение 5 мин нагревают до кипени и оставл ют охлаждатьс Образовавшийс оса док собирают посредством фильтрации и растирают с эфиром. Получают 6-(N-циклоп ентилметилкарбамоил)-3-формилиндол (9,6 г, 60%) в виде коричневатого порошка, т. пл 224-225 С. е), Смесь 6-(N-циклопентилметилкарбамоил ) -3-формилиндола (0,92 г), трет-бутилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и карбоната кали (0,7 г) в 17 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. Добавл ют воду, чтобы выпал осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат.
Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г, 71%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пло 134-135 С„
. ж), Раствор трет-бутилового эфира 4.6-(Ы-циклопентилметилкарбамош1)-г-З-формилиндол-1 -илметил j-3-метокси- бензойной кислоты (1,2 г) и метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты (1,8 г) в 12 мл диоксана кип т т с обратн ьм холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (600 мл, элюиру смесью этилацетата - гексана 3:7.
Получают третбутиловый эфир 4-.б- -(N-циклопентнлкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил ) индол-1 -илметил -3-метоксибенэойной кислоты (1,J г, 84%) в виде желтого порошка, т. пл. 163-164°С.
з) . Раствор трет-бутилОвого эфира (Н-циклопентилкарбамоил)-3- (2-метоксикарбонилвинил)индол-1-илметил ) -3-метоксибензойной кислоты (1,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10%-ного (масса/масса) паллади на угле (0,28 г) и встр хивают при давлении (3,45 бар) водорода в течение 24 ч. Катализатор удал ют путем фильтрации через диэтомид, фильтрат выпаривают.
Получают трет-бутиловый э(Ьир 4-Сб- (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-З- (2-метоксикарбонилэтил)индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (1,04 г, 94%) в виде серой пены, т. пл. 58-60 С.
и). Раствор трет-бутилового эфира 4-t6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2-метоксикарбонш1этил)индол -1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты (1,04 г) в 6 мл диоксана обрабатывают 0,65 мл триэтиламина и 0,8 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты . Раствор перемешивают в течение 24 ч и затем разбавл ют водой, получа в зкое масло. Жидкости декантируют. Масло последова5 тельно растирают с водой и гексаном. Образовавшеес твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане.
Получают (Ы-циклопентил0 метилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонил этил) индол-1 -илметил |-3-метокси- бензойную кислоту (0,3 г, 32%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 181-182С,
5
и), Раствор З-метокси-4-метилбензойной кислоты (10,0 г), концентрированной серной кислоты (1 мл) и сконденсированного изобутилена (200 мл) в 200 мл хлористого метиле0 на помещают в емкость под давлением и перемешивают в течение 16 ч. Затем емкость открьшают, чтобы вьюус- тить непрореагировавший изобутилен. Оставшуюс жидкость выливают в 150 мл
5 10%-ного (масса/об,) раствора гидроксида натри и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промьшают рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают. Остаток очи0 щают методом флэш-хроматографии на силикагеле (700 мл), элюиру смесью этилацетата и гексана 1:9
Получают 9,1 г (70%) трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойf ной кислоты в виде бесцветного масла о
ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), Чл, на млн: 1,6 (с., 9Н,С(СНр,); 2,27 (с., ЗН, метил); 3,86 (с., ЗН,
С ОСИ,); 7,11 (д,, 1Н); 7,49 (М, 2Н).
к). Суспензию трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (8,92 г), N-бромсукцинимида (8,57 г) и перекиси бензоила (0,1 г)
5 в четыреххлористом углероде (150 мл) нагревают до кипени и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной темпеpaтуры суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают. Остаток очищают метод ом флэш- хроматографии на силикагела (700 мл), элюиру смесью этилацетата и гексана 5:95р Получают 11,52 г (95%) трет-бутилового эфира 4 броммет1ш-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого масла, ЯМР (80 КГц, детейрохлороформ), ч„ на млн: 1,5 (с., 9Н, C())i 3,9 (с., ЗН, ОСИ ); 4,5 (со, 2Н, CHjBr); 7,15 (д„, 1Н); 7,4 (м., 2Н) Пример 2, N-14- 6-(N-циклo пeнтилмeтилкapбaмoил)(N-мeтил карбамоил) этил индол- -илметил 1-3-метоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид . Раствор 4-{б-(Ы-циклопентилметил карбамоил)-3-| 2- (N-мр.тилкарбамоил) этилЗиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (0,25 г) по примеру 4-(диметиламино)-пиридина (0,07 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарб диимидгидрохлорида (0,12 г) и ортотолуолсульфонамида (0,09 г) в 3,0 м хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Сме разбавл ют хлористьм метиленом, про мьюают последовательно 10%-ной ( об./об.) сол ной кислотой, водой и рассолом и вьшаривают. Полученное твердое вещество цвета слоновой кости очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (10 мл), который элюируют смесью метанол - хлороформ 1: Получают целевое соединение (0,06 г, 17%) в виде пороижа цвета слоновой кости. То пл. . Вычислено, %: С 65,02; Н 6,27; Ы 8,66. -0,1 НгО Найдено, %: С 64,73; Н 6,29; N 8,66. Пример 3„ Трет-бутиловый эфир (2-циановинил)-6-(К-цикло пентилметилкарбамоил) индол-1-илметил }-3-метЬксибензойной кислоты. Аналогично примеру 1, часть (ж), использу цианометилентрифенилфосфо ран вместо метилового эфира (трифенилфосфоранилиден ) уксусной кислоты получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества ,(78%). ЯМР (частичный 80 МГц, дейтерохлороформ ), Чо на млн: 3,41 (д.До, 2Н, 3,93 (с., 2, 1Н, ОСИ, Е-изомер); 3,97 (С, О, 9Н, ОСН,,, Z-изомер); 5,20 (д.. О, ЗН, CHCN, Z-изомер); 5,38 (с., 1, 4Н, АрСН,, Ё-изомер); 5,44 (с.. О, 6Н, АрСН, Z-изомер); 5,74 (д, 0,7 Н, CHCN, Е-изомер); 6,19 (тир, с,, 1Н, NH). Пример 4. (2-Циановинил )-6-(К-циклопентилметилкарбамоил )нндол-1-илметил J-3-метоксибензойна кислота. Аналогично примеру 1, часть (и), исход из соединени по примеру 3, получают целевое соединение в виде белого порошка (87%), То пл. 277279°С . Вычислено,%: С 70,88; Н 5,95; N 9,18о С,,Н,,МзО. Найдено, %: С 70,68; Н 6,02; N 9,08. Пример 5с N-t4- 3-(2-циaнoвинил )-6-(N-циклопентилметилкарбамоил )индол-1-илметилJ-З-метштоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид„ Аналогично примеру 2 исход из соединени по примеру 4 получают целевое соединение в виде белого твердого вещества (79%), т пл. 174176 С (разл.). Вычислено, %: С 65,89; Н 5,69; N 9,04. Сз4Ь34 4 4 -0,5 Найдено, %: С 65,62; Н 5,63; N 9,00. Пример 6с. N-) 4-|6-(N-циклoпeнтилмeтшlкapбaмoил )-3-t2-(мopфoIшнoкapбoнил ) этил индол-1 -илметил}-3-метоксибензоил )бензолсульфонамид . Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)7 3-Е2-(морфолинокарбонил)этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты и фенилсульфонамида получают целевое соединение в виде белого . твердого вещества (69%), т, пл. 244245 С . Вычислено, %: С 64,70; Н 6,16; N 8,16. ,N40,S Найдено, %: С 64,65; Н 6,18; N 7,96. Исходный индол получают следующим образом. Раствор (N-циклoпeнтилмeтилкарбамоил )-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илметил 3 3-метоксибензойной кислоты (0,68 г) по примеру 1, части (а) - (и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,17 г) в морфолине (4 мл) нагревают при в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавл ют водой и подкисл ют 10%-но ( обо/обо) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фнльт рации и промьюают водой. Продукт очи щают посредством перекристаллизации из этилацетата. Получают 0,31 г (41%) 4-{6-(N-um лопентилметилкарбамоил)(морфолинкарбонил; этил}индол-1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ ), ч о на млн: 1,2-1,8 (Мо, 9Н, циклопентил); 2,7 (д.д., 2Н, СН 3,15 (т., 2Н, COCHj); 3,2-3,7 (м,, 8Н, морфолино-); 3,92 (с., ЗН, ОСНр 5,35 (с., 2Н, ApCHj); 6,58 (т., 1Н, NK); 7.17 (до, 1Н); 7,9 (с., ЛН, Н -индол). Пример 7. N-|4-t6-(N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил )(мopфoлинoкapбoнил )этил индол-1 -Ш1метил|-3-метоксибензоил |-2-мети л бен золе ульфонамид . Аналогично примеру 2 исход из 4-{б- (К-циклопентилметилкарбамоил) (морфолинокарбонил)этилjиндол-1-илметил г-3-метоксибензойной кислоты по примеру 6 получают целевое соединение в виде белого порошка (28%), т„ пл. 159-161с. Вычислено, %: С 65,12; Н 6,33; N 7,99. Cj., Найдено, %: С 64,75; Н 6,34; N 7,88. Пример 8 о N-| (N-цикло пентилметилкарбамоил)(пирролидинокарбонил ) этил индол-1-илметил -3-метоКсибензоил )-2-метилбензолсуль фонамид. Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- f2-(пирролидинкарбоиил) этил }индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде белого порошка (48%), То пл. 190-191 С. Вычислено, %: С 66,64; Н 6,48; N 8,18. Найдено, %: С 66,44; Н 6,46; N 8,02. Исходный индол готов т следующим образом. Раствор (Н-циклопентилметилкарбамоил )-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илнетил -3-метоксибензойной кислоты (0,84 г), по примеру 1, части (а)-(и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,21 г) в 5 мл пирролидина нагревают при 80°С в течение 48 ч в ат .мосфере азота. Реакционную смесь разбавл ют водой и подкисл ют 10%-ной (об./об,) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и промывают водой Получают 4- уб-(К-циклопентш1карбамоил )(пирролидинокарбонил) этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойную кислоту в виде белого порошка (0,77 г, 85%). 5IMP (частичный, 80 МГц, дейтеродиметилсульфоксид ), ч. на млн: 1,12 ,0(м., 12Н); 2,1 (м., 1Н, NHCH,CH); 3,0 (с., ЗН, ОСН.,); 6,7 (д., 1Н, Ар); 7,3 (с., JH, Н -индол); 8,3 (то, 1Н, NH) . Пример 9. N-I 4-1б-(К-циклопентилметилкарбамоил )(Н,Ы-диметилкарбамоил ) пропил индол-1-илметил -3-метоксибензоил1-2-метилбензол- сульфонамид у Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил) .-(диметилкарбамоил) .пропил индол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде желтого порошка (56%), т. пл. 140-143 С. Вычислено, %: С 65,18; Н 6,65; N 8,21. C37H44N40tS - 0,5 Найдено, %: С 65,15; Н 6,65; N 8,11. Исходный материал бьш приготовлен следующим образом а), Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил)-З-формилиндол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты по примеру 1, часть (е), (2,8 г) и (карбэтоксиэтилиден )трифенш1фосфорана (4,6 г) в 29 мл диоксана кип т т с обратньм холодильником в течение 18 ч,, Выпаривают растворитель. Образовавшийс статок очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (192 мл), элюируют смесью этилацетат - гексан I:4. Получают трет-бутиловьй эфир (N-цикл опентилметилкарбамоил)-3- (2-этоксикарбонилпропенил-1-ил) индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде светложелтого твердого вещества, т„ пл,. 18-120с. ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,15 (до, ЗН, ССН)j 3,40 (д.д., 2Н, NHCH ); 5,А2 (с.,,2Н NCH); 6,22 (шир. т., 1Н, NH); 6,78 (д.5 1Н, Ар). б), Раствор трет-бутилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2 Этоксикарбонилпропилиден-1-ил )индол-1-илметил J-3-метоксибёнзой ной ислоты (3,3 г) в метаноле (30мл обрабатьюают 10%-ным (масса/масса) палладием на угле (0,8 г) и встр хивают под давлением водорода 3,46 бар в течение 18 ч. Катализатор удал ют путем фильтрации через диатомит, фильтрат вьтаривают. Получают трет-бутиловый эфир 4-Q6- (N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил) (2-этоксикарбоншл1ропил) индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ ) , ч о на млн; 3,40 (то, 2Н, NHCH-J); 3,94 (с,, ЗН, ОСН); 4,10 ( кв., 2Н, ОСН); 5,33 (с, 2Н, NCH/j) 6,14 (шир То, 1Н, NH); 6,63 (д, 1Н, Ар); 7,04 (с., Ш, н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол). в)о Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил) -3- (2-этоксикарбонилпропил) индол-1-ил1 1етил 3-3-метоксибензойной кислоты (0,75 г) в смеси 3,5 мл тетрагидрофурана , 3,5 мл метанола и 1,3 мл воДы обрабатьшают моногидратом гидроксида лити (0,33 г). Смесь перемешивают при в течение 6 ч и затем концентрируют, чтобы удалить органические растворителио Остаток раствор ют в воде, раствор подкисл ют 10%-ной (об./об.) сол ной кислотой Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и сушат Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2 карбоксипропил)-индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,68 г, 95%) в виде белого порошка т. пло 195-197С„ ЯМР (частичньй, 80 МГц, дейтерохлороформ ) ч. на млн: 2,55-3,24 (мо, ЗН, СД,СНСНз); 3,38 (т., 2Н, NHCHj); 3,9Г(с., ЗН, OCHj); 5,24 . (с., 2Н, NCHi); 6,17 (шир. т., 1Н, 1 812 tftl) 6,61 (д„, 1Н, Ар); 7,04 (с., 1Н, Н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол)о г). Раствор трет-бутилового эфира (N-циклoпeнтилмeти кapбaмoил) - -3-(2-кapбoкtипpoпил)индoл-l -илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,96 г) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,42 г) в 9 мл хлористого метилена кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор перенос т в атмосфере азота в сосуд под давлением, содержащий 60мл конденсированного диметиламина После запаивани сосуда, смесь нагревают при в течение 90 ч Затем дают амину испаритьс . Остаток разбавл ют водой, подкисл ют 50%-ной (об./об,) сол ной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом о Органи-ческий экстракт промьшают водой и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (160 мл), элюируют смесью метанола и хлороформа 1 :9о Получают трет-бутиловый эфир 4-Еб-(Н-циклопентилметшткарбамоил)-3-С2- (К,К-диметилкарбамоил) пропил индол-1-илметип -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г, 53%) в виде белой кристаллической пены, т. пл. 7375С„ ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтерохлороформ ), ч о на млн: 1,18 (до, ЗН, СНСНз); (с., 9Н, С(СНз)з); 2, (мо, Ш, CHjCH); 2,75 (с., ЗН, NCH,,); 2,83 (с., ЗН, NCH); 2,96-3,21 (мо, 2Н5 СН СНСНз); 3,40 (д.д., 2Н, NHCH); 6,17 (шир т, 1Н, NH); 6,60(до, Ш, Ар); 7,0,6 (с., 1Н, Н -индол); 7,86 (шир. с., 1Н, Н -индол). , д). Раствор трет-бутилового эфира 4-{6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-| 2- (М,К-дйметилкарбамош1) пропил индол-1 -илметил -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г) в 3 мл диоксана обра;батьюают 0,31 мл триэтиламина и 0,38 мл триметилсилилового эфира трифтормметинсульфоновой кислоты . Раствор нагревают в атмосфере азота до кипени в течение 30 мин, дают охладитьс и затем разбавл ют водойi получа осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат в вакууме о Получают (N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил )-3-{2-(N,N-димeтилкapбa мoил) пропил -индол-1-илметил)-3-метоксибензойную кислоту (0,33 г, 66%) в виде желтого п.орошка, т. пло 120122С . ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтеродиметилсульфоксид ), ч, на млн: 1,04 (до, ЗН, CHCHj); 2,07-2,24 (м., 1Н, CHjCH); 2,7Т (с., ЗН, КСНз); 2,80 (с., ЗН, СНз); 3,93 (с., ЗН, ОСН,); 5,42 (с., 2Н, NCH,); 6,58 (д, Ш, Ар); 7,30 (с„, 1Н, И -индол); 7,40 (до, 1Н, Н -индол); 7,90 (шир, с, 1Н, И-индол); 8,33 (шир. т,, 1Н, NH). Пример 10. (Ы-циклопен тилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилок симетил)индазол-1-илметил 3-метокси бензойна кислота. Гидролизом сложного эфира соглас но примеру 9, часть (в), исход из метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил )-3-(диметилкарбам илоксиметил)индазол-1-илметил -3-ме токсибензойной кислоты можно получить целевое соединение в твердом виде. Исходный индазол получают следующим образом, а). К раствору эфира трифторида бора (18 мл) в хлороформе (450 мл, обработан оксидом алюмини ) при -15 добавл ют раствор 15,1 г З-амино-4-метилбензойной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Образовавшуюс смесь зггтем дополнительно перемешивают 5 мин, К этой смеси добавл ют 14 мл трет-бутилнит рита. Реакционную смесь нагревают до 5°С о После перемешивани в течение 1 ч добавл ют 49 г ацетата кали и 2,65 г 18-краунэфира-6о Реакционной смеси позвол ют нагретьс до комнатной температуры и ее перемеши вают в течение 72ч. Реакционную смесь выпаривают и добавл ют к ней смесь ацетон - этилацетата 3:7. (500 мл) и 150 мл 1но сол ной кисло ты. После перемешивани в течение 2 ч к смеси добавл ют 150 мл рассола . Смесь фильтруют. Водный фильтра дважды экстрагируют смесью ацетон - этилацетат 3:7 (по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магни и выпаривают. Полу ченный остаток раствор ют в гор чей уксусной кислоте (250 мл). В него оследовательно добавл ют 250 мл насьщенного эфирного раствора НС1 и 250 мл эфира. После охлаждени до омнатной температуры, осадок фильтруют и обрабатывают смесью ацетон этилацетат 3:7 (500 мл) и рассолом (100 мл) в течение I ч. После раздеени фаз, водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты прсмьшают рассолом , сушат с/льфатом магни и выпаривают . Получают 6-1-арбоксиндазол (9,8 г, 57%) в виде коричневого твердого вещества , т. пл. выше 250Со б) о К раствору 4,0 г 6-карбоксииндазола в 14С мл уксусной кислоты добавл ют 1,53мл брома. Смесь перемешивают в тешоте в течение 24 ч После добавлеы 50 мл насыценного гг. fСГ -раствора бисульфита натри и 100 мл рассола смесь жстрагируют этилацетатом « Органический слой промьшают рассолом, суша сульфатом магни и . выпаривают. Образовавшеес твердое вещество измелнают в порошок и сушат в вакууме,чтобы получить 5,88 г (99%) З-бром-6-арбоксиндазола в виде светло-коричевого твердого вещества , т, пЛо вын 250°С. в). К смеси 184 г З-бром-6-кареюксиндазола , 3,5 г 1-(3-димeтилaминoпpoпил )-3-эилкapбoдиимидгидpoXJ opидa , 3,48 млциклопентилметиламина , 120 мл хлс истого метилена и 40 мл диметилфо;1амида добавл ют 5,10 г 4-диметилакнопиридина. После перемешивани в тёение 48 часов реакционную смесь добап ют к 450 мл зтилацета:га, промыают IH, сол;)ной кислотой, 0,5 М pai-BopoM каг боната натри и рассолом, ;ушат су льфатом магни и выпа.риБают Оста|,ок подвергают флэш-xpoмaтoгpaиprJgддJда на 175 г силикагел , последовательно элюируют xjiOpF,,, метиленом (350 мл) и смесью этн- цетат - хлористый метилен 15:85. получают 3,6 г (72%) З-бром-6- (N-цик.Qпeнтилмeтил карбамоил)индазола в твердого вещества светло-красной цвета. То пл. 119-125°С. г) , Смесь 60%-ной. дисперсии гидрита натри (13 мг) промьшают петролейным эфиром и добавл ют 0,75 мл диметилформамида. Эту смесь охлаждают до 0°С. В RSe добавл ют раствор 107 мг З-бром-6-(N-циклопен тилметилкарбамоил )индазола в 0,75 мл диме тилформамида. После перемешивани в течение 30 мин добавл ют метиловый эфир 4-бромометил 3-метоксибензойной кислоты (95 мг), Спуст 15 мин перемешивани при , смеси дают нагретьс до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. В нее добавл ют 40 мл этилацетата. Раствор промьшают рассолом , водой и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают Остаток подвергают флэш-хроматографированию на 1 ог силикагел , который элюируют смесью этилацетат - хлористый метилек 5:95 Получают метиловый эфир 4-(3-бром -6(N-циклопентилметилкарбамоил)ин- дазол 1-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты (136 мг, 82%) в виде белого твердого вещества, т. пл, 161-162,5 Вычислено, %: С 57,49; Н 5,42; N 8,38. .j-,BrN304 Найдено, %: С 57,53; Н 5,29; N 8,28, д) о К раствору бромида цинка (6л75 г, высушен при 180°С, давлении 67 Па 2ч) в 90: мл тетрагидрофурака при добавл ют 25 мл Ш раствора зинилмагнийбромида в эфире Реакционн то смесь переме01ивают 15 ми прм комнатной температуре до добавлени 83 мг дихлор р , 1 -бис-(дифенилфосфино )ферроцен) паллади }(11), Реакционную смесь ;нагревают 120 ч при 45°С. После пё;ремешивани смеси в течение 48 и 84, в нее ввод т допол нительные порции палладиевого реаге та (по 183 мг)« Реакционную смесь о лаждают до и Добавл ют 50 мл 1н сол ной кислоты Н 250 мл этилацетат Смесь перемешива.ют 15 мин, после че го еа фильтруют; через диатомит вмес те с промьшнымц порци ми этилацетата о Органический слой промьюают водой и рассолом, сушат сульфатом маг ни и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хрома ографированию на 200 силикагел , Эитюируют хлористым мети леном (800 мл), смесью этилацетат хлористый метилен 2,5:97,5 (500 мл) и смесью эчилацетат - хлористый метилен 5:95, получа твердое веществ После перекристаллизации его и хлористого метилена и петролейного эфира получают метиловый эфир 4-L6- (И-циклопентилметилкарбамоил)-3-)и нилиНдазол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (944 мг, 42%), т, пл. 138-140 С, повторно отверждаетс и повторно плавитс при 168170 ,0°С. Масс-спектр (химическа ионизаци )48 (М+Н), е), Раствор метилового эфира (К-циклопентилметилкарбамоил)-З-винилиндазол-1-илметил -З-метоксибензойной кислоты (700 мг) в смеси хлористого метилена и метанола 1:1 (30 мл) при озонируют в течение 25 мин. Избыток озона удал ют посредством пропускани кислорода через реакционную смесь в течение . Добавл ют боргндрид натри (100 мг). Смеси дают нагретьс до комнатной температуры. После перемешивани в течение 2 ч смесь охлаждают до ОС, прерьшают реакцию добавлением 1н, сол ной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органический слой, содержащий нерастворимый осадок , концентрируют приблизительно до 50 мл и фильтруют. Твердое вещество растирают в порошок в вакууме над гидроксидом кали в течение 18ч, Получают метиловый эфир (N-циклопентилметилкарбамоил )-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил3-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (569 мг, 81%), т. пл, 187-187,5°С, Масс-спектр (химическа ионизаци ) : 452 (М+Н), ж). К суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натри (13 мг, промыта петролейным эфиром) в тетрагидрофуране (1 мл) при добавл ют раствор метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил )-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (151 мг) в смеси диметилформамид - тетрагидрофуран 7:1 (8 мл). После перемешивани в течение 45 мин добавл ют 0,033 мл диметилкарбамоилхлорида , Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, дают ей нагретьс до комнатной температуры. Спуст 3 ч добавл ют 1н, сол ную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом . Органический слой промьшают рассолом и сушат сульфатом магни . После вьшаривани и очистки методом флэш-хроматографии на 15 г силикагел , элюируемого смесью этилацетат - хлористьй метилен 2:8, получают метиловый эфир (Ы-циклоГ1ентилметилкарбамоил )-3-(диметилкарбамоилоксиметил ) индазол-1-илметил -3-метоксибенэойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (40 мг 23%) .
Масс-спектр (химическа ионизаци ) : 523 (М+Н) .
Полученные вещества могут быть полезны при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических легочных нарушений, таких как астма, сенна лихорадка и аллергический ринит, и некоторых воспалительных заболеваний, таких как бронхит, эктопическа и атоническа экземы, псориаз, а также вазоспастического сердечно-сосудистого заболевани и состо ни эндотоксического или травматического шока.
Предлагаемые соединени вл ютс сильными актогонистами лейкотриенов и могут быть использованы в качестве фармакологических стандартов дл развити и стандартизации новых моделей и анализов заболеваний, при разработке новых терапевтических агентов дл лечени заболеваний с участием лейкотриенов. Соединени примен ютс в комплексе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в зависимости от способа назначени , например в форме таблеток , капсул, растворов или суспензий дл перорального назначени : в форме свеч дл ректального назначенни ; в форме стерильных растворов или суспензий дп назначени посредством внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливани ; в виде аэрозолей или распыленных растворов или суспензий дл ингал ции; в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем , таким как лактоза, дл назначени посредством вдувани .
Перорально принимают таблетки или капсулы, содержащие до 250 мг (и обычно от 5 до 100 мг) исследуемого соединени ; дл внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливани используют стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10 мас,% (от 0,05 до 5 мас,%) соединени .
Доза вещества варьируетс в зав.и- симости от способа назначени и сложности состо ни , а также весЬ и
возраста лечащегос пациента и может составл ть, например, назначатьс теплокровным животным (таким как человек ) таким от 0,05 до 25 мг/кг (0,5 до 10 мг/кг).
Свойства исследуемых соединенийантагонистов лейкотриенов могут быть продемонстрированы вне организма при использовании стандартного препара0 та трахеальной полосы морской свинки. Полосы трахеальной ткани составл ют в группы по восемь, причем четыре из них используют в качестве контро носитель - диметилсульфоксид, а
5 четыре други:х обрабатьгоают испытуемыми соединени ми. Все полосы подвергают воздействию лейкатриена Е (ЛТЕ в концентрации 8-1 моль/л с последующим периодом уравновеши0 вани в течение 50 мин и записью от- клика-ЛТЕц. в концентрации 8-10 моль/л способен вызвать сокращени , равные приблизительно 70-80% от максимального эффекта агониста в этой ткани.
5 Лейкртриен ЛТЕ промывают в течение 40-45 мин, процесс повтор ют дважды, чтобы убедитьс в воспроизводимости отклика. Вместо ЛТЕ можно использовать лейкотриен С (ЛТС) или Д
0 ( ЛТД).
По установлении воспроизводимости отклика ткани, к четырем растворам в бане добавл от испытуемые вещества, после чего следует 405 45-минутный период промывки. После 10 мин выдержки с испытуемым соединением или носителем добавл ют 8 -И) моль/л ЛТЕ, ЛТД или ЛТС и записывают отклик. Процент ингибиро0 вани I испытуемым веществом или процент изменени по сравнению с контролем носител , рассчитьшают дл каждой ткани по следующему уравнению:
. (X )
5
-(%),
т «.
Claims (1)
- где X - увеличение напр жени предшествующего отклика, мг; Y увеличение напр жени в присутствии вещества, мго Средний процент изменени дл контрол .носител и испытуемого соединени рассчитьшают и оценивают на значимость различий с помощью критери Стьюдента, t - тест дл непарных данных. Ткани, подвергнутые возействию испытуемых веществ, испытывают повторно дл получени от19 кликов на ЛТЕ ЛТД и ЛТС с после дующим АЗ-минутным периодом промьюкИо Есть способность ткани к отклику равна таковой при предшествующа во действии испытуемого вещества, то провод т дополнительные исследовани Если же способность к отклику не во станавливаетс после операции промывки , то ткань выбрасьшают. При всех определени х присутствует ингибитор циклооксигеназы - индометацик , в концентрации 5-10 моль/л. Испытуемые вещества демонстрируют статистически значимую активност в качестве антагонистов ЛТС, ЛТД И/И.ГШ ЛТЕ/( в приведенных выше ис .пытани х при концентрации около 0 моль/л или гораздо меньше. Селективность действи этих ве .ществ как антагонистов лейкотриенов по сравнению с неспецифичным депрес сантом гладкой мускулатуры, может быть показана посредством проведени описанного испытани вне организма с использованием неспецифического спазмогена - хлорида бари при концентрации 1,5 ммоль/л, в присутствии индометацина в концентрации 5-10 моль/л, Активность в качестве антагониста лейкотриена также может быть про демонстрирована в организме лабораторных животных, например при стандартном аэрозольном испытании на морской свинке, в котором морским свинкам предварительно задают дозу испытуемого вещества (обычно между 15 мин и 1 ч) до аэрозольного заражени лейкотриеном ЛТД, (начина с 3 мл раствора) 30 мг/мл, причем действие испытуемого вещества за среднее врем инициированного лейкотриеном изменени характера дыхани (такое как начало одьшпси) запи- сьшают и сопоставл ют с дыханием контрольных морских свинок, не получивших дозу вещества. Испытуемые вещества значительно увеличивают врем до начала изменений дыхани , вызванных лейкотриеном после их перорального или внутривенного назначени , или путем ингал ции при дозе около 100 мг/кг или гораздо меньше, без какого-либо показани на непри тные побочные действи при несколько увеличенной минимальной зффективной дозе. Например, соединени по примеру 8 вл етс эффективные 8 дл перорального назначени при дозе 2 ммоль/кг, причем дл него не наблюдаетс признаков вной токсичности после перорального назначени дозы 30 ммоль/кг. Известное соединение: R , - Н, R циклопентилметил, R j - Н, R метоксигруппа. Ну - фенил, обеспечивает ингибирование на 46% сокращени , вызванного лейкотриеном Е при концентрации его 100 нМ. Предлагаемые соединени имеют высокую активность при более низкой концентрации 1-10 нМ и вл ютс антагонистами лей котриена, что подтверждаетс следующими данными по ингибированию активности против ЛТЕ4(см. таблицу). Полученные соединени малотоксичны . Формула изобретени Способ получени гетероциклических карбоксамидов общей формулы OONHSOqiR водород; - (Сз-с,) циклоалкил - С -С -алRJ - L-P; L-C - Сд-алкилен или вини Р -()-алкилкарбамоил, ди(С|-С)-алкилкарбамоил , цианогруппа, морфолинокарбонил или . пирролидивов;арбонил; R (,)-алкокси;R - незамещенный фенил или фенил, имеющий (С,-С4)-алкильный заместитель; А - СН или N,отличающийс тем, что соединение формулыгде R,-R4 имеют указанные значени ;М - карбоксигруппа,подвергают взаимодействию с сульфонамидом формулыт 2в присутствии дегидратирующего средства .Приоритет по признакам:15.0А,86 при R - водород, Rj (Сз-С)-циклоалкш1, - алкил,RS L Д С -Сз-алкилен или винилен; Р - (С -С алкилкарбамоил,. ди()алкилкарбамоил, циано, морфолинокарбонил , R (С,-С4.)алкокси, незамещенньй фенил или фенил,имеющий (Ст-С4)-алкильньй заместитель , А - СН или N.15.10.86 при Р - пирролидинокарбонил .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868609175A GB8609175D0 (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Heterocyclic carboxamides |
GB868624698A GB8624698D0 (en) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | Heterocyclic carboxamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1597098A3 true SU1597098A3 (ru) | 1990-09-30 |
Family
ID=26290629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874202446A SU1597098A3 (ru) | 1986-04-15 | 1987-04-14 | Способ получени гетероциклических карбоксамидов |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0242167B1 (ru) |
JP (1) | JPH0768211B2 (ru) |
KR (1) | KR870010010A (ru) |
CN (1) | CN87103504A (ru) |
AU (1) | AU602515B2 (ru) |
DE (1) | DE3774749D1 (ru) |
DK (1) | DK190587A (ru) |
ES (1) | ES2038172T3 (ru) |
FI (1) | FI871632A (ru) |
GB (1) | GB8707051D0 (ru) |
GR (1) | GR3003209T3 (ru) |
HU (1) | HU199791B (ru) |
IE (1) | IE60013B1 (ru) |
IL (1) | IL82126A0 (ru) |
NO (1) | NO871588L (ru) |
NZ (1) | NZ219978A (ru) |
PL (1) | PL153341B1 (ru) |
PT (1) | PT84681B (ru) |
SU (1) | SU1597098A3 (ru) |
ZW (1) | ZW6387A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA001448B1 (ru) * | 1996-04-19 | 2001-04-23 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT83559B (pt) * | 1985-10-17 | 1989-05-31 | Ici America Inc | Processo para a preparacao de novos derivados de indol e indazol-ceto-sulfona e de composicoes farmaceuticas que os contem |
MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
US5281593A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-25 | Lilly Industries Limited | Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists |
US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
AP2001002304A0 (en) * | 1996-05-03 | 2001-12-31 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds |
ATE244713T1 (de) * | 1996-06-25 | 2003-07-15 | Pfizer | Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf) |
US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
DK1718608T3 (da) | 2004-02-20 | 2013-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Virale polymeraseinhibitorer |
US8076365B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
JP2009507079A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-19 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Ppar活性化合物 |
CN101130515B (zh) * | 2006-08-24 | 2011-06-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 取代-1h-吲哚类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物 |
SG176885A1 (en) * | 2009-08-03 | 2012-01-30 | Acraf | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydr0xymethyl-1h-indaz0le and its derivatives and required magnesium intermediates |
CN105884662B (zh) * | 2016-06-14 | 2017-07-21 | 岳阳蓬诚科技发展有限公司 | 一种二甲基砜的生产工艺 |
CN105837477B (zh) * | 2016-06-14 | 2017-07-21 | 岳阳蓬诚科技发展有限公司 | 一种二甲基砜的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE738727C (de) * | 1942-07-11 | 1943-08-30 | August Engels G M B H | Vorrichtung zum Entleeren von Formkaesten |
US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
FR4035M (ru) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
FR7631M (ru) * | 1968-08-13 | 1970-01-26 | ||
US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707051A patent/GB8707051D0/en active Pending
- 1987-03-31 IE IE83787A patent/IE60013B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 ZW ZW63/87A patent/ZW6387A1/xx unknown
- 1987-04-07 IL IL82126A patent/IL82126A0/xx unknown
- 1987-04-10 AU AU71393/87A patent/AU602515B2/en not_active Ceased
- 1987-04-13 EP EP87303221A patent/EP0242167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 ES ES198787303221T patent/ES2038172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 DK DK190587A patent/DK190587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-13 DE DE8787303221T patent/DE3774749D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 NO NO871588A patent/NO871588L/no unknown
- 1987-04-14 PL PL1987265151A patent/PL153341B1/pl unknown
- 1987-04-14 FI FI871632A patent/FI871632A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-14 SU SU874202446A patent/SU1597098A3/ru active
- 1987-04-14 NZ NZ219978A patent/NZ219978A/xx unknown
- 1987-04-15 KR KR870003581A patent/KR870010010A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-15 PT PT84681A patent/PT84681B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 CN CN198787103504A patent/CN87103504A/zh active Pending
- 1987-04-15 JP JP62091072A patent/JPH0768211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 HU HU871655A patent/HU199791B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91400483T patent/GR3003209T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Бюлер-Ко, Пирсон Д» Органические синтезы, ч, II. - М:,: Мир, 1973. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA001448B1 (ru) * | 1996-04-19 | 2001-04-23 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Производные 2-фенил-1- [4-(2-аминоэтокси)бензил] индола в качестве эстрогенных агентов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZW6387A1 (en) | 1988-11-23 |
DK190587A (da) | 1987-10-16 |
PT84681A (en) | 1987-05-01 |
IE60013B1 (en) | 1994-05-18 |
KR870010010A (ko) | 1987-11-30 |
ES2038172T3 (es) | 1993-07-16 |
FI871632A (fi) | 1987-10-16 |
NO871588L (no) | 1987-10-16 |
AU7139387A (en) | 1987-10-22 |
EP0242167B1 (en) | 1991-11-27 |
DK190587D0 (da) | 1987-04-13 |
JPS638369A (ja) | 1988-01-14 |
HUT43819A (en) | 1987-12-28 |
IE870837L (en) | 1987-10-15 |
EP0242167A2 (en) | 1987-10-21 |
HU199791B (en) | 1990-03-28 |
AU602515B2 (en) | 1990-10-18 |
PL265151A1 (en) | 1989-03-06 |
NZ219978A (en) | 1990-08-28 |
PT84681B (pt) | 1989-12-29 |
NO871588D0 (no) | 1987-04-14 |
DE3774749D1 (de) | 1992-01-09 |
GR3003209T3 (en) | 1993-02-17 |
FI871632A0 (fi) | 1987-04-14 |
EP0242167A3 (en) | 1988-10-12 |
GB8707051D0 (en) | 1987-04-29 |
IL82126A0 (en) | 1987-10-30 |
CN87103504A (zh) | 1987-12-09 |
PL153341B1 (en) | 1991-04-30 |
JPH0768211B2 (ja) | 1995-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1597098A3 (ru) | Способ получени гетероциклических карбоксамидов | |
SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
AU2005268030B2 (en) | Aromatic compounds | |
DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
DE60008372T2 (de) | Pharmazeutisch aktive verbindungen | |
US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
WO1999020607A1 (fr) | Derives amides ou sels desdits derives | |
SE503081C2 (sv) | Förening med relaxationsaktivitet för kärls glatta muskulatur | |
EP0346208A1 (fr) | Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
JP2002538153A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製造方法 | |
PL119641B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina | |
JP2512724B2 (ja) | 複素環式カルボキシアミド誘導体 | |
AU701560B2 (en) | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists | |
SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
US3988468A (en) | 7-Methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation | |
NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
EP2280941B1 (de) | (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate | |
DE60302156T2 (de) | Indolderivate und deren verwendung als liganden der receptoren cb2 | |
EP1560807B1 (de) | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative | |
US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
JP2001506995A (ja) | N−ピペラジン−1−イルフェニル−ベンズアミド誘導体 | |
DE68917569T2 (de) | 4-Aminophenol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
SU1083910A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
WO1998052919A1 (fr) | Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives |