HU199791B - Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group - Google Patents
Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group Download PDFInfo
- Publication number
- HU199791B HU199791B HU871655A HU165587A HU199791B HU 199791 B HU199791 B HU 199791B HU 871655 A HU871655 A HU 871655A HU 165587 A HU165587 A HU 165587A HU 199791 B HU199791 B HU 199791B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 4-[6-(N-cikloalkilalkil- karbamoil)-indul-1 -il-metil)-3-alkoxi-benzoesav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyűletek az arachidonsav leukotriének gyűjtőnéven ismert metabolitjainak farmakológiai hatásait gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban a leukotriének hatásával kapcsolatos rendellenességek, például allergiás állapotok (így asztma), gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok kezelésére használhatók fel.
A 0107618 Al sz. európai közzétételi irat tromboxán szintetáz inhibitor hatással rendelkező Nszubsztituált-2-(l-imidazolil)- indol-származékokat ismertet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a benzolgyűrűn karboxamid-szubsztituenst és a metilcsoporton meghatározott módon szubsztituált fenilcsoportot hordozó egyes indol-l-il-metil-származékok leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben
Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
P jelentése cianocsoportot vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinovagy morfolinocsoportot alkot,
M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben
R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R1 jelentése (4-6 szénatomos cikloalkil)-1^4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyűletek egyes képviselői optikailag aktív izomerek és izomerelegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhetnek. Az (I) általános képletű vegyűletek más képviselői, például az L csoportban kettős kötést tartalmazó származékok geometriai izomerek (E és Z izomerek) formájában képződhetnek. Egyes (I) általános képletű vegyűletek több tautomer formában létezhetnek, míg mások polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyűletek leukotrién- antagonista hatással rendelkező összes lehetséges optikai vagy geometriai izomerjének, tautomer vagy polimorf módosulatának és ezek elegyeinek előállítására kiterjed. Az egyes izomerek ismert módon állíthatók elő, illetve különíthetők el egymástól (így például az optikailag aktív izomerek optikailag aktív kiindulási anyagokból szintetizálhatok vagy a racemátok rezolválásával különíthetők el elegyeikből, míg a geometriai izomerek például az izomerelegy kromatografálásával válaszhatók el egymástól), és leukotrién-antagonista hatásúak a későbbiekben ismertetendő módszerekkel határozható meg.
A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkil”, „alkilén”, „alkenilén” és hasonló megjelöléseken egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk, a konkrétan megnevezett csoportok esetén azonban a lehetséges láncelágazást külön feltüntetjük (így például a „propil” megjelölés kizárólag az egyenesláncú propilcsoportot jelenti, az izomériát az „izo” előtag használatával külön jelöljük). A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
A találmány szerint előállítható vegyűletek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű származékok - a képletben R1, L, M és P jelentése a fenti - és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A találmány szerint előállítható vegyűletek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Az ott felsorolt vegyűletek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult az N-{4-[6-/N-ciklopentil- metil-karbamoil/-3-/2(morfolino-karbonil)-etil/-indol-1 -il- metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzol-szulfonamid és az N-(4- [6/N-ciklopentil-metil-karbamoil/-3-/2-(pirrolidino-kar bonil)- etil/-indol-1 -metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzol- szulfonamid. Ezek a vegyűletek szabad savak és gyógyászatilag alkalmazható sók formájában egyaránt felhasználhatók.
Az (I) általános képletű vegyűletek gyógyászatilag alkalmazható sói például gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal képezett sók, így alkálifémsók (elsősorban nátrium- és káliumsók), alkáliföldfém-sók (elsősorban kalcium és magnéziumsók), alumíniumsók, ammóniumsók és szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel és trietanol- aminnal képezett sók lehetnek. A megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyűletek savakkal, például erős savakkal (így sósavval, kénsavval és foszforsavval) savaddiciós sókat is képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű heterociklusos vegyűletek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyűletek előállításának egyes módszereit ismertetjük.
(a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyűletek előállítására a (ΠΙ) általános képletű észtereket - a képletben Rh könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportot, például fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyekhez adott esetben acetoxi-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-szubsztituens kapcsolódhat, míg L, P, R1 és Re jelentése a fenti - elbontjuk.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületekben Rh például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, 2-metoxi- etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet.
A (ΠΙ) általános képletű kiindulási észterek egy része, például az Rh helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékok az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan leukotrién- antagonista hatással rendelkeznek, ami feltehetőleg annak tulajdonítható, hogy in vivő körülmények között a megfelelő karbonsavakká alakulnak.
A (ΙΠ) általános képletű vegyűletek védőcsoportját ismert szerves kémiai módszerekkel hasíthatjuk le. fgy például a (III) általános képletű vegyületeket savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatjuk. A hidrolízis körülményeit szükség esetén úgy szabályozzuk, hogy a molekulában jelenlévő egyéb, hidrolízisre érzékeny csoportok lehasadásának lehetőségét a minimumra szorítsuk vissza. Az Rh helyén metilcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületket nukleofil demetilezéssel is átalakíthatjuk a kívánt (I)
-2HU 199791 Β általános képletű karbonsavakká; reagensként például lítium-tio-etoxidot használhatunk oldószer, így N,Ndimetil-propilén-karbamid jelenlétében. Más esetekben, például ha Rh terc-butil-csoportot jelent, a védőcsoportot termikus úton is lehasíthatjuk; így például a (III) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószerrel vagy higítószerrel, például difenil-éterrel összekeverve 100-150 “C-on hőkezeljük. Az Rh helyén álló tere- butil-csoportot szililezéssel (például trimetil-szilil-trifláttal reagáltatva majd ezután vízzel kezelve) is lehasíthatjuk. Ismét más esetekben, például ha Rh benzilcsoportot jelent, a védőcsoportot redukcióval is eltávolíthatjuk például úgy, hogy az észtert katalizátor (előnyösen csontszénre felvitt palládium vagy platina) jelenlétében, atmoszférikus vagy ahhoz közel eső nyomáson hidrogénezzük.
Egy előnyös módszer szerint a (ΠΙ) általános képletű vegyületek Rh védőcsoportját úgy távolitjuk el, hogy az észtert vizes oldószerben vagy hígítószerben, például víz és adott esetben egy vízzel elegyedő alkanol, glikol, keton vagy éter (így metanol, etanol etilén-glikol, 2-metoxi-etanol, aceton, metiletil-keton, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) elegyében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, vagy - karbonáttal (így lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium- hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót például 15-100 “C-on, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezhetjük. Ebben az esetben az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a hidrolízishez felhasznált bázissal képezett só formájávan kapjuk. A sókból kívánt esetben ismert módon, például erős savval (így sósavval vagy kénsavval) végzett kezeléssel felszabadíthatjuk az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket.
(b) A P helyén -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a HNR2R3 általános képletű aminokat (IV) általános lépletű karbonsavakkal - a képletben R1, L, Re és M jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékaival, köztük a megfelelő észterekkel reagáltatjuk.
Ha M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, reagensként előnyösen a (IV) általános képletű karbonsavak részleges - azaz az ábrán feltüntetett karboxilcsoporton képezett - rövidszénláncú alkil- észtereit, például a megfelelő metil-észtereket használjuk.
Ha az acelezést a (TV) általános képletű karbonsavak halogenidjeivel végezzük, a reakcióelegyhez rendszerint bázist adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higitószer, például diklór-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2- dimetoxi-etán jelenlétében hajtjuk végre.
Ha az acilezéshez magukat a (TV) általános képletű szabad karbonsavakat használjuk fel, a reakcióelegyhez rendszerint kondenzálószert, például karbodiimidvegyületet (így diciklohexil-kaibodiimidet, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- karbodiimidet vagy sóját) vagy Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higitószer, például az előző bekezdésben felsorolt bármely folyadék jelenlétében végezzük.
Ha acilezőszerként a (IV) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkil-észtereit használjuk, a reakciót előnyösen a HNR2R3 általános képletű amin fölöslegében, kondezálószer vagy higitószer távollétében hajtjuk végre.
Az acilezést rendszerint -20 ‘C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük.
Kívánt esetben, M helyén -CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: „(I) általános képletű karbonsavakat”) vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal reagáltathatjuk, vagy az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait R6SC>2NH2 általános képletű szulfonamidokkal vagy azok sóival reagáltathatjuk.
Ha (I) általános képletű szabad karbonsavakból indulunk ki, vízelvonószerként például diciklohexilkarbodiimidet vagy l-[3- (dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimidet vagy az utóbbi vegyület hidrokloridját vagy hidrobromidját használhatjuk. A reakciót adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy higítószerben (például diklór-metánban), 10-50 ‘C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre.
Ha az (I) általános képletű karbonsavakat reakcióképes származékaik, például a megfelelő savhalogenidek (így savkloridok), savanhidridek vagy vegyes anhidridek (például az (I) általános képletű karbonsav nátriumsója és Ν,Ν-difenil- karbamoil-piridinium-klorid reakciójával előállított Ν,Ν-difenil- karbaminsavanhidridek) formájában használjuk fel, reagensként előnyösen az R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidok alkálifémsóit, így lítium-, nátrium- vagy káliumsóit alkalmazzuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, oldószer vagy higitószer, például tetrahidrofurán, N,Ndimetil-formamid vagy diklór-metán jelenlétében végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, illetve a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató savakkal reagáltatjuk.
A kiindulási anyagokat - amennyiben azok a kereskedelemben nem szerezhetők be - önmagukban ismert, a rokonszerkezetű heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas szerves kémiai módszerekkel, vagy az előzőekben leírt eljárásváltozatokkal analóg módon, vagy a példákban ismertetendő reakciókkal állíthatjuk elő.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Re jelentése a fenti, T -COORh csoportot és U kilépő csoportot jelent -, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületeket Lewis sav jelenlétében U-L-P általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti. Ha3
-3HU 199791 Β sonlóan alakíthatjuk ki a (VII) általános képletű vegyületekből a (IV) általános képletű vegyületeket is olyan reagensek felhasználásával, amelyekben P karboxilcsoportot jelent.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű indol- vegyületeket első lépésben Lewis sav jelenlétében U-L-P általános képletű vegyületekkel a Gólhelyzetben alkilezzük. Ekkor a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületeket kapjuk - a képletben R1, L és P jelentése a fenti. A (VIII) általános képletű vegyületeket T helyén -COORh csoportot vagy M csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatva alakíthatjuk át (ΙΠ), illetve (IV) általános képletű vegyületekké.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a „leukotriének” gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok (például leukotrién-C4, -D4 és/vagy -E4) egy vagy több képviselőjének legalább egy farmakológiai hatását antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének görcskeltő szerek (elsősorban a tüdőre hatnak), növelik az érfalak permeabilitását, szerepük van az asztma és a gyulladások körfolyamatában [Science 275, 1380-1383 (1982)], valamint az endotoxikus sokk [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokk [Science 230, 330 (1985)] kialalkulásában. Az (I) általános képletű vegyületek olyan körfolyamatok kezelésére alkalmasak, amelyekben a leukotriéneknek szerepük van, és szükséges a leukotriének hatásának gáltása. Ilyen körfolyamatok például az allergiás légzőszervi rendellenességek (például asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás), egyes gyulladásos megbetegedések (például bronchitis), ektopikus és atoptikus ekcéma, pikkelysömör, érgörcsöldcel járó keringési szervrendszeri rendellenességek, és endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
Az (I) általános képletű vegyületek a közvetlen gyógyászati felhasználáson kívül a farmakológiai kutatásokban is alkalmazhatók minden olyan területen, ahol szükség van a leukotriének hatásának gátlására, így például a vegyületek kóros állapotok modellezésére, farmakológiai standardokként és új gyógyhatású vegyületeket aktivitásának minősítésére is alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában használjuk fel a korábban felsorolt rendellenességek kezelésére. A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett ismert gyógyszerészeti adalék- és/vagy segédanyagokat, például higítószereket, hordozóanyagokat kötőanyagokat és excipienseket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris úton vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók belégzéssel adagolható aeroszolok, ködpermetek vagy füstpermetek, továbbá szippantóporok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechonógiai műveletekkel állítjuk elő. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák általában legföljebb 250 mg (jellemzően 5-100 mg) hatóanyagot tartamazhatnak dózisegységenként. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók általában legföljebb 10 tömeg % (jellemzően 0,05-5 tömeg %) hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, és a beteg korától és testsúlyától függően változik. Melegvérűek (köztük emberek) kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket például 0,05-25 mg/kg-os, rendszerint 0,5-10 mg/kg-os dózisban használhatjuk fel.
A következőkben az (I) általános képletű vegyületek leukotrién- antagonista hatásának vizsgálatára alkalmazót módszereket és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük.
A vegyületek leukotrién-antagonista hatását in vitro körülmények között Krell módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 436 (1979)], tengerimalac-légcsőpreparátumokon vizsgáltuk. A kipreparált légcsőből szövetcsíkokat vágtunk le. Minden egyes kísérletben 8-8 szövetcsíkot használtunk fel, 4-4 szövetcsíkot hordozóanyaggal (dimetil-szulfoxiddal) kezelt kontrollként,
4-4 szövetcsíkot pedig a hatóanyag vizsgálatára tartottunk fenn. Az összes szövetcsíkot 8x1 (j mólos leukotrién-E4 (LTE4) oldatba merítettük (ez a koncentráció az LTE4- gyei elérhető maximális érték körülbelül 70-80 %-ának megfelelő mértékű összehúzódást idéz elő a szervpreparátumon), és 50 perces egyensúlyba hozatali idő elteltével feljegyeztük az észlelt reakciókat. Ezután az LTE4-et 40-45 percig tartó mosással eltávolítottuk a szövetmintákból, majd a vizsgálatot még kétszer megismételtük annak érdekében, hogy megbizonyosodjunk az LTE4gyel kiváltott reakció reprodukálhatóságáról. Ebben a vizsgálatban LTE4 helyett ugyanolyan koncentrációjú leukotrién-C4 és D4 (LTC4 és LTD4) oldatokat is felhasználtunk.
Miután meggyőződtünk arról, hogy a szövetminták reprodukálhatóan reagálnak LTE4-re, 4 kimosott szövetmintát a hatóanyagot tartalmazó fürdőbe, és 4 kimosott szövetmintát a hordozóanyagot tartalmazó fürdőbe merítettünk. 10 perc elteltével a fürdőkhöz 8xl0'9 mól LTE4-et (illetve LTC4-et vagy LTD4-et) adtunk, és ismét meghatároztuk a szövetminták reakcióját. A hatóanyaggal, illetve a hordozóanyaggal elért százalékos gátlást minden egyes szövetminta esetére a következő egyenlettel számítottuk ki:
A—B %-os gátlás = x 100, ahol A a hatóanyag (vagy hordozóanyag) beadását megelőző kísérletben mért, a leukotrién által előidézett feszültségnövekedést (mg), és B a hatóanyag (vagy hordozóanyag) jelenlétében mért, a leukotrién által előidézett feszültségnövekedést (mg) jelenti. A hatóanyag, illetve hordozóanyag jelenlétében elért átlagos %-os gátlás eltérésének szignifikanciáját Student-féle t-próbával értékeltük. Ezután a hatóanyaggal kezelt szövetmintákat 45 percig mostuk, majd ismét megvizsgáltuk a szövetminták LTEt-re, LTDj-re, illetve LTC4-re adott reakcióját. Ha ez a reakció megegyezett a hatóanyaggal végzett kezelés előtt mért reakcióval, a szövetmintákat tovább vizsgáltuk, míg ha a szövetminta eredeti reaktivitása nem tért vissza, a szövetmintákat elhagytuk a kísérletekből. Valamennyi vizsgálatot 5xl0'° mól indometacin (ciklooxigenázinhibitor) jelenlétében végeztük.
HU 199791 Β
A vizsgálatok eredményeit az I. táblázatban fog· laljuk össze.
I. táblázat
| Hatóanyag (a példa száma) | Koncentráció | %-os gátlás |
| 1. | 1 mikrontól | 80 |
| 2. | 1 nanomól | 51 |
| 4. | 1 mikrontól | 57 |
| 5. | 100 nanomól | 53 |
| 6. | 1 nanomól | 43 |
| 7. | 1 nanomól | 33 |
| 8. | 1 nanomól | 27 |
| 9. | 10 nanomól | 77 |
Megismételtük a fenti kísérleteket úgy, hogy görcskeltőként leukotrién helyett l,5xlO'3 mól bárium-kloridot (aspecifiks görcskeltő) használtunk 5x1ο-6 mól indometacin jelenlétében. A kísérletek eredményei azt mutatták, hogy a vizsgált vegyületek az aspecifikus sima izom-depresszánsokkal ellentétben szelektív leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását in vivő körülmények között tengerimalacokon vizsgáltuk. A tengerimalacokat előkezeltük a vizsgálandó hatóanyaggal, majd 15-60 perc elteltével a tengerimalacok szájában LTD4-et tartalmazó aeroszolt fújtunk be (a görcskeltést 3 ml 30 pg/ml koncentrációjú LTEU-oldattal kezdtük), és feljegyeztük azt az időpontot, amikor az állatok légzése a leukotrién hatására már megváltozik (például néhéz légzés lép fel). A mért időtartamokat feljegyeztük, és összehasonlítottuk az előkezeletlen tengerimalacokon mért időtartamokkal. Ebben a kísérletben a vizsgált (I) általános képletű vegyületek orális vagy intramuszkuláris adagolás, illetve belélegeztetés esetén egyaránt körülbelül 100 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb dózisban jelentősen késleltették a leukotrién okozta légzési rendellenességek beállítását Káros mellékhatásokat a minimális hatásos dózis nagy többszörösével végzett kezelés esetén sem észleltünk. így például a 8. példa szerint előállított vegyület 2 mmól/kg-os orális dózisban már hatásos volt, és még 30 mmól/kg- os orális dózisban beadva sem idézett elő toxikus tüneteket.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,
- a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 C-on) végeztük;
- az oldószereket forgó bepárlókészülékben, 6004000 Pa (4,5-30 Hgmm) nyomáson, legföljebb 60 ’C hőmérsékletű fürdőről pároltuk le;
- a gyorskromatografálást Merck Kieseigel Art 9385 típusjelű szilikagélen, az oszlopkromatografálást Merck Kieseigel Art 7734 típusjelű szilikagélen (az E. Merck, Darmstadt, német szövetségi köztársasági cég gyártmányai) végeztük; a vékonyrétegkromatografálásához 0,25 mm vastagságú, GHLF Art 21521 típusjelű lemezeket (az Analtech, Newark, Delaware, amerikai egyesült államokbeli cég gyártmány) használtunk;
- a reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatografálással követtük, és a reakcióidőket csak tájékoztatás céljából közöljük;
- a példákban megadott olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok; egyes esetekben a termékek polimorf módosulatok formájában képződhetnek, ekkor az azonos kémiai szerkezetű anyagok olvadáspontja eltér egymástól;
- valamennyi végtermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta volt, és a termékek NMR-spektrutna és elemzési adatai megfeleltek a várt szerkezetnek;
- a hozam-adatokat csupán tájékoztatás céljából közöljük, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére;
- az NMR-spektrumokat a példákban feltüntetett frekvencián és oldószerekben vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket δ skálán ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.
1. példa
4-[6-(N-/Ciklopentil-metill-karbamoiI)-3-(2-/N-metil-karbamoil/-etil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása
Nyomásálló edényben 75 ml kondenzált metilamint, 0,3 g 4-[6-(N- /ciklopentil-metil/-karbamoil)3-(2-/metoxi-karbonil/-etil)- indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesavat és 0,07 g 4-(dimetil- amino)-piridint mérünk be, és az elegyet 24 órán át keveijük. Ezután az amint elpárologtatjuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. 0,26 g (89 %) fehér, porszerű, 274-275 ”C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk
Elemzés a C28H33N3Os.0,l H2O képlet alapján számított: C: 68,13 %, H: 7,15 %, N: 8,51 %; talált: C: 67,83 %, H: 6,75 %, N: 8,46 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 4,46 g 4-metil-3-nitro-benzoesav-metil-észter 23 ml N,N- dimetil-formamiddal készített oldatához
8,18 g Ν,Ν-dimetil- fomamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 2 órán át 130 ’C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 5,58 g (98 %) vörös, porszerű E-[4-(2-/dimetil- amino/vinil)-3-nitro-benzoesav]-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 2,98 (s, 6H, N(CH3)2), 5,90 (d, IH, CHN), 7,14 (d, IH, CHCHN), 7,45 (d, IH, H5-Ar), 7,90 (dd, IH, H6-Ar), 8,47 (d, IH, H2-Ar) ppm.
(b) 5,58 g E-[4-(2/dimetil-amino/-vinil)-3-nitro-benzoesav]- metil-észter 100 ml tetrahirofuránnal készített oldatát 1,1 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátorjelenlétében 3,45 bár nyomáson 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 3,32 g (85 %) fehér, szilárd indol-6-karbonsav-metil- észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,57 (m, IH, H3-indoI), 7,32 (t, IH, H2- indol), 7,10 (d, IH, H4-indol), 7,32 (t, IH, H2indol), 7,87 (dd, IH, H5-indol), 8,16 (széles s, IH, H7-indol) ppm.
HU 199791 Β (c) 11,0 g indol-6-karbonsav-metil-észter 150 ml tetrahidrofurán, 150 ml metanol és 63 ml víz elegyével készített oldatához 15,8 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 6 órán át 60 ‘C-on keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 50 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, 9,6 g (59 %) cserszínű, porszerű indol-6-karbonsavat kapunk; op.: 253-254 °C.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 6,51 (m, IH, H3-indoI), 8,04 (m, IH, H7-indoI), 11,43 (széles s, IH, NH), 12,42 (széles s, IH, OH) ppm.
(d) 9,41 g indol-6-karbonsav és 10,6 g l,l’-karbonil-diimidazol 290 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és 7,0 g ciklopentil-metil-amint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot metilén- kloriddal hígítjuk. Az elegyet 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, 20 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium- szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 14,4 g (91 %) elefántcsontszínű, porszerű 6-[N-(ciklopentil-metil)-karbamoil]- indolt kapunk; op.: 148-150 ’C.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-dö): 3,19 (dd, 2H, CH2NH), 6,46 (széles d, IH, H3-indol),
7,91 (d, IH, H7-indol), 8,29 (t, IH, CH2NH) ppm.
(e) 20 ml dimetil-formamidhoz 0 °C-on, nitrogén atmoszférában óvatosan 6,6 ml foszfor-oxi-kloridot adunk. Az oldatot 15 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegdni, és 14,3 g 6[N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol 100 ml dimetil- formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott sárga elegyet 2 órán át keverjük, majd jég és 20 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldat beadagolásával pH=14 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és éterrel eldörzsöljük. 9,6 g (60 %) cserszínű, porszerű 6-[N- (ciklopentil-metil)-karbamoil]-3-fonnil-indolt kapunk; op.: 224—225 °C.
(f) 0,92 g 6-[N-(ciklopentil-metil)-karbamoil]-3-formil-indol, 1,2 g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-tbutil-észter, 0,7 g kálium-karbonát és 17 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 48 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,2 g (71 %) elefántcsontszínű, porszerű 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-formil-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesavterc- butil-észtert kapunk; op.: 134—135 °C.
(g) 1,2 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3formil-indol- 1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter és 1,8 g metil- (trifenil-foszforanilidén)-acetát 12 ml dioxánnal készített oldatát 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Adszorbensként 600 ml szilikagélt, eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk.
1,1 g (84 %) sárga, szilárd, 163-164 C-on olvadó
4-[6-(N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/metoxikarbonil/-vinil)-indol-1 -il-metil]- 3-metoxi-benzoesavterc-butil-észtert kapunk.
(h) 1,1 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3(2-/metoxi- karbonil/-vinil)-indol- l-il-metil]-3-metoxi6 benzoesav-terc-butil- észter 10 ml metanollal készített oldatához 0,28 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 24 órán át 3,45 bár hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort kiszűrjük diatómaföldön keresztül, és a szűrletet bepároljuk. 1,04 g (94 %) szürke, habszerű, 58-60 ’C-on olvadó
4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/metoxikarbonil/-etil)-indol-l-il-metil]-3- metoxi-benzoesavterc-butil-észtert kapunk.
(i) 1,04 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3(2-/metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav-terc-butil- észter 6 ml dioxánnal készített oldatához 0,65 ml trietil-amint és 0,8 ml trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk. Az oldatot 24 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Viszkózus olaj válik ki. A folyadékot leöntjük, és az olajos anyagot egymás után vízzel és hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,3 g (32 %) elefántcsontszínű, porszerű 4-[6(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/metoxi-karbonil/-ctil)-indol-l-il-metil]-3- metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 181-182 ’C.
Az (f) lépésben reagensként használt brómozott észtert a következőképpen állítjuk elő:
(j) 10,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav, 1 ml tömény kénsav, 200 ml kondenzált izobutilén és 200 ml metilén-klorid elegyét nyomásálló edényben 16 órán át keverjük. Az edényt felnyitjuk, és a reagálatlan izobutilént lefúvatjuk. A folyékony maradékot 150 ml 10 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 700 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 9,1 g (70 %) színtelen, olajos
3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCb): 1,6 [s, 9H, C(CH3)3], 2,27 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3),
7,11 (d, IH), 7,49 (m, 2H) ppm.
(k) 8,92 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butilészter, 8,57 g N-bróm-szukvinimid és 0,1 g benzoilperoxid 150 ml szén- tetrakloriddal készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és az elegyet UV-lámpával megvilágítjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 700 ml szilikagélt, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. 11,52 g (95 %) halványsárga, olajos 4-(brómmetil)-3-metoxi-benzoesav-terc- butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 1,5 [s, 9H, C(CH3)3], 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,5 (s, 2H, CH2Br),
7,15 (d, IH), 7,4 (m, 2H) ppm.
2. példa
N-(4-[6-(N-/Ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-/N-metil-karbamoil/-etil)-indol-I-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metil- benzolszulfonamid előállítása
0,25 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoi)-3-(2/N-metil- karbamoil/-etil)-indol- l-il-metil]-3-metoxibenzoesav (az 1. példában leírtak szerint kapott termék), 0,07 g 4-(dimetil- amino)-piridin, 0,12 g 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil- karbodiimid-hidrok-61
HU 199791 Β lórid és 0,09 g o-toluol-szulfopamid 3,0 ml metilénkloriddal készített oldatát 24 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium- klorid oldattal mossuk, végül bepároljuk. Az elefántcsontszínű szilárd maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként 10 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 téifogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,06 g (17 %) cím szerinti terméket kapunk 211-212 ’C-on olvadó elefántcsontszínű por formájában.
Elemzés a C35H4oN40őS.O,1 H2O képlet alapján: számított: C: 65,02 %, H: 6,27 %, N: 8,66 %; talált: C: 64,73 %, H: 6,29 %, N: 8,66 %.
3. példa
4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(N-l ciklopentil-metill -karbamoil )-indol-I-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter előállítása
Az 1. példa (g) pontjában leírtak szerint járunk el, de metil- (trifenil-foszforanilidén)-acetát helyett (ciano-metilén)- trifenil-foszforánt használunk. A sárga, szilárd cím szerinti terméket 78 %-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 3,41 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 2,1H, OCH3, E-izomer), 3,97 (s, 0,9H, OCH3, Z-izomer), 5,20 (d, 0,3H, CHCN, Z-izomer), 5,38 (1,4H, s, A1CH2, E-izomer),
5,44 (s, 0,6H, ArCH2, Z- izomer), 5,74 (d, 0,7H, CHCN, E-izomer), 6,19 (széles, IH, NH) ppm.
4. példa
4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(Nlciklopentil-metil/-karbamoil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása
Az 1. példa (i) lépésében leírtak szerint járunk el, de a 3. példa szerint előállított vegyületből indulunk ki. A fehér, porszerű cím szerinti terméket 87 %-os hozammal kapjuk; op.: 277-279 ’C.
Elemzés a C27H27N3O4 képlet alapján: számított: C: 70,88 %, H: 5,95 %, N: 9,18 %; talált: C: 70,68 %, H: 6,02 %, N: 9,08 %.
5. példa
N-{4-[3-(2-Ciano-vinil)-6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 4. példa szerint kapott vegyületből indulunk ki. A fehér, szilárd, 174-176 ’C-on bomlás közben olvadó cím szerinti terméket 79 %-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C34H34N4OsS.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,89 %, H: 5,69 %, N:9,04 %; talált: C: 65,62 %, H: 5,63 %, N:9,00 %.
6. példa
N-{4-[6-(N-/Ciklopentil-metil!-karbamoil )-3-(2-/morfolino- karbonil!-etil)-indol-l -il-metil]-3-metoxi-benzoil}- benzolszufonamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6(N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/morfolinokarbonil/-etil)-indol- 1-il- metil]-3-metoxi-benzoesavból és fenil-szulfonamidból indulunk ki. A fehér, szilárd, 244—245 C-on olvadó cím szerinti vegyületet 69 %-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C37H42N4O7S képlet alapján:
számított: C: 64,70 %, H: 6,16 %, N:8,16 %;
talált: C: 64,65 %, H:6,18 %, N:7,96 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,68 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2/metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav (az 1. példa (a)-(i) lépései szerint előállított vegyület) és 0,17 g 4- (dimetil-amino)-piridin 4 ml morfolinnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában 80 ’C-on tartjuk. A reackiőelegyet vízzel hígítjuk, és 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. 0,31 g (41 %) fehér, porszerű 4-[6(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /morfolinokarbonil/-etil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 1,2-1,8 (m, 9H, ciklopentil), 2,70 (dd, 2H, CH2NH), 3,15 (t, 2H, COCH2), 3,2-3,7 (m, 8H, morfolino), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,35 (s, 2H, A1CH2), 6,58 (t, IH, NH), 7,17 (d, IH), 7,9 (s, IH, H7-indol) ppm.
7. példa
N-{4-[6-(N-/Ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-! morfolino- karbonil!-etil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszufonamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 6. példa szerinti eljárással előállított 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3- (2-/morfolino-kaibonil/-etil)indol-l-il-metil]-3-metoxi- benzoesavból indulunk ki. A fehér, porszerű, 159-161 ’C-on olvadó cím szerinti terméket 28 %-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C38H44N4SO7 képlet alapján: számított: C: 65,12 %, H: 6,33 %, N: 7,99 %; talált: C: 64,75 %, H: 6,34 %, N: 7,88 %.
8. példa
N-{4-[6-(N-/Ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-lpirolidino-karbonill-etil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszufonamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6(N-/ciklopentil- metil/-kaibamoil)-3-(2-/pirrolidinokarbonil/-etil)-indol-1 -il- metil]-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A fehér, porszerű, 190-191 ’C-on olvadó cím szerinti terméket 48 %-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C38H44N4SO6 képlet alapján: számított: C: 66,64 %, H: 6,48 %, N: 8,18 %; talált: C: 66,44 %, H: 6,46 %, N: 8,02 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,84 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2/metoxi- karbonil/-etil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav (az 1. példa (a)-(i) lépéseiben leírtak szerint előállított vegyület) és 0,21 g 4-(dimetil-amino)-piridin 5 ml pirrolidinnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában 80 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. 0,77 g (85 %) fehér, porszem 4-[6-(N- /ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2/pirrolidino-karbonil/-etil)- indol-1-il-metil]-3-metoxibenzoesavat kapunk.
HU 199791 Β
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, DMSO-dó): 1,12,0 (m, 12H), 2,1 (m, ÍH), NHCH2CH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 6,7 (d, ÍH, Ar), 7,3 (s, ÍH, H2-indol), 8,3 (t, ÍH, NH) ppm.
9. példa
N-{4-[6-(N-lCiklopentil-metill-karbamoil)-3-(2-IN J4-dimetil-karbamoil/-propil)-indol-l -il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszufonamid előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 4-[6(N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/N,N-dimetilkarbamoil/-propil)-indol-l- il-metil]-3-metoxi-benzoesavból indulunk ki. A sárga, porszerű, 140-143 °C-on olvadó cím szerinti terméket 56 %-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C37H44N4O6S.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,18 %, H:6,65 %, N: 8,21 %; talált: C: 65,15 %, H: 6,65 %, N: 8,11 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2,8 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3formil-indol- 1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter [az 1. példa (f) lépése szerinti kapott termék] és 4,6 g (karbetoxi-etilidén)- trifenil-foszforán 29 ml dioxánnal készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Adszorbensként 192 ml szilikagélt, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk.
3,3 g (100 %) halványsárga, szilárd, 118-120 ‘C-on olvadó 4-[6-(-/ciklopropil-metil/-karbamoil)-3-(2-/etoxi-karbonil/-1 -propenil) -indol-1 -il-metil]-3-metoxibenzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 2,15 (d,3H, CCH3), 3,40 (dd, 2H, NHCH2, 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,22 (széles t, ÍH, NH), 6,78 (d, ÍH, Ar) ppm.
(B) 3,3 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3(2-/etoxi-karbonil/-propilidén-l-il) -indol-1-il-metil]3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter 30 ml metanollal készített oldatához 0,8 g 10 tömeg %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 18 órán át 3,45 bár hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 3,3 g (100 %) színtelen, olajos 4-[6(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-/etoxi-karbonil /-propil)- indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-tercbutil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDC13): 3,40 (t, 2H, NHCH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 4,10 (q, 2H, OCH2), 5,33 (s, 2H, NCH2), 6,14 (széles, t, ÍH, NH), 6,63 (d, ÍH, Ar), 7,04 (s, ÍH, H2-indol), 7,85 (széles s, ÍH, H7- indol) ppm.
(c) 0,75 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)3-(2-/etoxi- karbonil/-propil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc- butil-észter 3,5 ml tetrahidrofurán,
3,5 ml metanol és 1,3 ml víz elegyével készített oldatához 0,33 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet 6 órán át 30 ’C-on keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,68 g (95 %) fehér, porszerü, 195-197 ’C-on olvadó 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- karboxi-propil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil- észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 2,553,24 (m, 3H, CH2CH CH3), 3,38 (t, 2H, NHCH2),
3,91 (s, 3H, OCH3), 5,24 (s, 2H, NCH2), 6,17 (széles t, ÍH, NH), 6,61 (d, ÍH, Ar), 7,04 (s, ÍH, H2-indol),
7,85 (széles s, ÍH, H7-indol) ppm.
(d) 0,96 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3(2-karboxi- propil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter és 0,42 g 1,1’-karbonil-diimidazol 9 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1 órán át' nitrogén atmoszférában 60 ml kondenzált dimetil-amint tartalmazó nyomásálló edénybe töltjük át. Az edényt lezárjuk, és az elegyet 90 órán át 60 ’C-on tartajuk. Ezután az amint elpárologatatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, 50 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-kloirddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, abszorbensként 160 ml szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanol: kloroform elegyet használunk. 0,53 g (53 %) fehér, kristályos, habszerű, 73-75 ’C-on olvadó 4-[6-(N- /ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2/N,N-dimetil-karbamoil/- propil)-indol-1 -il-metil]-3metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CDCI3): 1,18 (d, 3H, CHCH3), 1,56 [s, 9H, C(CH3)3], 2,07-2,28 (m, ÍH, CH3CH), 2,75 (s, 3H, NCH3), 2,83 (s, 3H, NCH3), 2,96-3,21 (m, 2H, CH2CH-CHj), 3,40 (dd, 2H, NHCH2), 6,17 (széles t, ÍH, NH), 6,60 (d, ÍH, Ar), 7,06 (s, ÍH, H2-indol), 7,86 (széles s, ÍH, H7-indol) ppm.
(e) 0,53 g 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)3-(2-/N,N- dimetil-karbamoil/-propil)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav- terc-butil-észter 3 ml dioxánnal készített oldatához 0,31 ml trietil-amint és 0,38 ml trimetil-szilil-trifluor- metánszulfonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig nitrogén armoszférában visszafolyatás közben forraljuk, azután lehűlni hagyjuk, és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűijük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,33 g (66 %) sárga, porszerű, 120-122 ’C-on olvadó 4-[6(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2- /NJ4-dimetilkarbamoil/-propil)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi- benzoesavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dő): 1,04 (d, 3H, CHCH3), 2,07-2,24 (m, ÍH, CH3CH), 2,71 (s, 3H, NCH3), 2,80 (s, 3H, NCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,58 (d, ÍH, Ar),
7,30 (s, ÍH, H2-indol), 7,40 (d, ÍH, Hs-indol), 7,90 (széles s, ÍH, H7-indol), 7,90 (széles s, ÍH, H7-indol),
8,33 (széles t, ÍH, NH) ppm.
mg, a fentiek szerint előállított 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2-/N,N-dimetil-karbamoil/-propil)-indol-l-il- metil]-3-metoxi-benzoesav 2 ml metanollal és 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,14 ml 1 N vizes nátrium- hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk. Az oldathoz 5 ml vizet adunk, és a metanolt lepároljuk. A kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Halványsárga por formájában 4-[6-(N-/ciklopentil-metil/- karbamoil)-3-(2/N,N-dimetil-karbamoil/-propil)-indol-1 -il- metil]-3metoxi-benzoesav-nátriumsót kapunk 97 %-os hozammal; op.; 151-161 ’C.
HU 199791 Β
Elemzés a C37H43N2O6 . 1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 61,56 %, H: 6,42 %, N: 7,76 %; talált: C: 61,54 %, H: 6,16 %, N: 7,47 %.
10. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket. A recepturákbkan a „hatóanyag” megjelölésen (I) általános képletű vegyületeket értünk. Amennyiben a vegyületeket szabad sav formájában használjuk fel, azt külön feltüntetjük. Más esetekben a vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában alkalmazzuk.
Tabletták:
Hatóanyag
Laktóz
Kroszkarmellóz-nátrium
Keményítő
Magnézium-sztearát
Tabletták:
Hatóanyag
Mikorlőistályos cellulóz Poli(vinil-pirrolidon) Keményítő Magnézium-sztearát
Kapszulák:
Hatóanyag
Laktóz
Magnézium-sztearát
Injekciós oldat:
Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad
Injekciós oldat (pH 6-ra pufferolva):
Hatóanyag (szabad sav) Nátrium-foszfát Citromsav
Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad
Aeroszolos készítmény:
Hatóanyag
Szorbitán-trioleát
T riklór-fluor-metán
Diklór-difluor-metán
Diklór-tetrafluor-etán
100 mg/tabletta 182,75 mg/tabletta 12,0 mg/tabletta
2,25 mg/tabletta 3,0 mg/tabletta
20,0 mg/tabletta 420,0 mg/tabletta
14,0 mg/tabletta 43,0 mg/tabletta
3,0 mg/tabletta mg/kapszula 488,5 mg/kapszula
1,5 mg/kapszula
1,0 tömeg/térfogat % 3,6 tömeg/térfogat % 15,0 tömeg/térfogat %
100,0 tömeg/térfogat%
0,1 tömeg/térfogat % 2,26 tömeg/térfogat % 0,38 tömeg/térfogat % 3,5 tömeg/térfogat %
100,0 tömeg/térfogat %
0,2 mg/ml 0,27 mg/ml
70,0 mg/ml 280,0 mg/ml 1094,0 mg/ml
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a készítmények összetételét a hatóanyag jellegétől és kívánt mennyiségétől függően változtathatjuk. Az aeroszolos készítményeket adagoló szerkezettel ellátott tartályokba töltve hozhatjuk forgalomba.
Claims (6)
1. Eljárás (I) általános képletű 4-[6-(N-cikIoalkil-alkilkarbamoil)-indol-l-metil]-3-alkoxi-benzoesav-szár mazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szén5 atomos alkenilén- csoportot jelent,
P jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2
10 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinovagy morfolinocsoportot alkot,
M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben
R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos
15 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és R1 jelentése (4-6 szénatomos cikloalkil)-1-4 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy
a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) ál20 talános képletű vegyületek előállítására a (ΠΙ) általános képletű észtereket - a képletben Rh karboxilvédőcsoportot jelent és L, P, R1 és Re jelentése a tárgyi kör szerinti - elbontjuk; vagy
b) P helyén -CONR2R3 általános képletű karba25 moilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a HNMR2R3 általános képletű aminokat - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - (IV) általános képletű vegyűletekkel - a képletben R1, L, Re és M jelentése a tárgyi kör
30 szerinti - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben, M helyén - CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve35 gyületeket vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagy az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait
40 R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy azok sóival reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, 45 illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 15.)
2. Eljárás (I) általános képletű 4-[6-(N-cikloalkil-alkil50 karbamoil)-indol-1 -il-metil]-3-alkoxi-benzoesav-s zármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
Re 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
L 1-5 szénatomos alkiléncsoportot vagy 2-5 szén55 atomos alkeniléncsoportot jelent,
P jelentése cianocsoport vagy -CONR2R3 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2
60 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot,
M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben
R6 a 2-es helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos
65 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és 9
HU 199791 Β
R1 jelentése (4—6 szénatomos cikloalkil)-l—4 szénatomos alkil- csoport azzal jellemezve, hogy
a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (ΙΠ) általános képletű észtereket - a képletben Rh karboxilvédőcsoportot jelent és L, P, R1 és Re jelentése a tárgyi kör szerinti - elbontjuk; vagy
b) P helyén -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a HNR2R3 általános képletű aminokat - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - (IV) általános képletű vegyületekkel - a képletben R1, L, Re és M jelentése a tárgyi kör szrinti - vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben, M helyén -CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 átalános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagy az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal - a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy azok sóival reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
(Elsőbbsége: 1986. 04. 15.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás N-{4-[6-(N-/ciklopentil-metil/-karbamoil)-3-(2-/morfolino-karbonil/etil)-indol-1 -il- metil]-3~metoxi-benzoil} -2-metilbenzol-szulfonamid és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk.
(Elsőbbsége: 1986: 04. 15.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[6-(N-/ciklopentil- metil/-karbamoil)-3-(2-/pirrolidino-karbonil/-et il)-indol-1 -il- metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzol-szulfonamid és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 10.15.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet
- a képletben Re, R1, P, L és M jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszerészeti műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 10.15.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet
- a képletben Re, R1, P, L és M jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszerészeti műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868609175A GB8609175D0 (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Heterocyclic carboxamides |
| GB868624698A GB8624698D0 (en) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | Heterocyclic carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43819A HUT43819A (en) | 1987-12-28 |
| HU199791B true HU199791B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=26290629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871655A HU199791B (en) | 1986-04-15 | 1987-04-15 | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0242167B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0768211B2 (hu) |
| KR (1) | KR870010010A (hu) |
| CN (1) | CN87103504A (hu) |
| AU (1) | AU602515B2 (hu) |
| DE (1) | DE3774749D1 (hu) |
| DK (1) | DK190587A (hu) |
| ES (1) | ES2038172T3 (hu) |
| FI (1) | FI871632A (hu) |
| GB (1) | GB8707051D0 (hu) |
| GR (1) | GR3003209T3 (hu) |
| HU (1) | HU199791B (hu) |
| IE (1) | IE60013B1 (hu) |
| IL (1) | IL82126A0 (hu) |
| NO (1) | NO871588L (hu) |
| NZ (1) | NZ219978A (hu) |
| PL (1) | PL153341B1 (hu) |
| PT (1) | PT84681B (hu) |
| SU (1) | SU1597098A3 (hu) |
| ZW (1) | ZW6387A1 (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4837235A (en) * | 1985-10-17 | 1989-06-06 | Ici Americas Inc. | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| US5281593A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-25 | Lilly Industries Limited | Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists |
| US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| GB9020338D0 (en) * | 1990-09-18 | 1990-10-31 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| PT802183E (pt) * | 1996-04-19 | 2002-03-28 | American Home Prod | Agentes estrogenicos |
| AP1147A (en) * | 1996-05-03 | 2003-02-25 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds. |
| CA2258285C (en) * | 1996-06-25 | 2002-11-26 | Anthony Marfat | Substituted indazole derivatives and their use as phosphodiesterase (pde) type iv and tumor necrosis factor (tnf) inhibitors |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| KR20120091276A (ko) | 2004-02-20 | 2012-08-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이러스 폴리머라제 억제제 |
| CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US20070072904A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-29 | Jack Lin | PPAR active compounds |
| CN101130515B (zh) * | 2006-08-24 | 2011-06-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 取代-1h-吲哚类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物 |
| MX2012001520A (es) * | 2009-08-03 | 2012-06-01 | Acraf | Proceso para la preparacion de 1-bencil-3-hidroximetil-1h-indazol y sus derivados e intermediarios de magnesio requeridos. |
| CN105884662B (zh) * | 2016-06-14 | 2017-07-21 | 岳阳蓬诚科技发展有限公司 | 一种二甲基砜的生产工艺 |
| CN105837477B (zh) * | 2016-06-14 | 2017-07-21 | 岳阳蓬诚科技发展有限公司 | 一种二甲基砜的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE738727C (de) * | 1942-07-11 | 1943-08-30 | August Engels G M B H | Vorrichtung zum Entleeren von Formkaesten |
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| FR4035M (hu) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
| FR7631M (hu) * | 1968-08-13 | 1970-01-26 | ||
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
| GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707051A patent/GB8707051D0/en active Pending
- 1987-03-31 IE IE83787A patent/IE60013B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 ZW ZW63/87A patent/ZW6387A1/xx unknown
- 1987-04-07 IL IL82126A patent/IL82126A0/xx unknown
- 1987-04-10 AU AU71393/87A patent/AU602515B2/en not_active Ceased
- 1987-04-13 EP EP87303221A patent/EP0242167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 DK DK190587A patent/DK190587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-13 ES ES198787303221T patent/ES2038172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 DE DE8787303221T patent/DE3774749D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-14 NZ NZ219978A patent/NZ219978A/xx unknown
- 1987-04-14 NO NO871588A patent/NO871588L/no unknown
- 1987-04-14 PL PL1987265151A patent/PL153341B1/pl unknown
- 1987-04-14 SU SU874202446A patent/SU1597098A3/ru active
- 1987-04-14 FI FI871632A patent/FI871632A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-15 CN CN198787103504A patent/CN87103504A/zh active Pending
- 1987-04-15 JP JP62091072A patent/JPH0768211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 KR KR870003581A patent/KR870010010A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-15 PT PT84681A patent/PT84681B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 HU HU871655A patent/HU199791B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91400483T patent/GR3003209T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0242167B1 (en) | 1991-11-27 |
| ZW6387A1 (en) | 1988-11-23 |
| PT84681B (pt) | 1989-12-29 |
| DK190587A (da) | 1987-10-16 |
| CN87103504A (zh) | 1987-12-09 |
| IE60013B1 (en) | 1994-05-18 |
| DE3774749D1 (de) | 1992-01-09 |
| JPS638369A (ja) | 1988-01-14 |
| DK190587D0 (da) | 1987-04-13 |
| AU7139387A (en) | 1987-10-22 |
| SU1597098A3 (ru) | 1990-09-30 |
| HUT43819A (en) | 1987-12-28 |
| IL82126A0 (en) | 1987-10-30 |
| GR3003209T3 (en) | 1993-02-17 |
| NO871588L (no) | 1987-10-16 |
| IE870837L (en) | 1987-10-15 |
| JPH0768211B2 (ja) | 1995-07-26 |
| NZ219978A (en) | 1990-08-28 |
| EP0242167A2 (en) | 1987-10-21 |
| FI871632A (fi) | 1987-10-16 |
| PL153341B1 (en) | 1991-04-30 |
| FI871632A0 (fi) | 1987-04-14 |
| NO871588D0 (no) | 1987-04-14 |
| GB8707051D0 (en) | 1987-04-29 |
| EP0242167A3 (en) | 1988-10-12 |
| AU602515B2 (en) | 1990-10-18 |
| PL265151A1 (en) | 1989-03-06 |
| PT84681A (en) | 1987-05-01 |
| ES2038172T3 (es) | 1993-07-16 |
| KR870010010A (ko) | 1987-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199791B (en) | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group | |
| US6384070B2 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| JPH08208605A (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
| JPH0667904B2 (ja) | 新規アミド誘導体及びその製法 | |
| JPH11512701A (ja) | 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| KR900004385B1 (ko) | 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| CA1332835C (en) | Aliphatic carboxamides | |
| HU209645B (en) | Process for producing heteroaryl-sulphonamido-carbazole derivatives | |
| PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| JPH11513376A (ja) | 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤 | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| JP2001526287A (ja) | 新たな薬学的に活性な化合物 | |
| US5319096A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use | |
| US10844046B2 (en) | Imidazolyl-substituted indole derivatives binding 5-HT7 serotonin receptor and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| EP1095039B1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| HU187634B (en) | Process for producing alkanolamine derivatives | |
| JPH0377191B2 (hu) | ||
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| JP2002500658A (ja) | ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン | |
| JP2008513422A (ja) | インドリン−２−オンピリジン誘導体、その調製及び治療上の使用 | |
| SE460419B (sv) | Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |