PL153341B1

PL153341B1 - Method for manufacturing new heterocyclic carboxyamides

Info

Publication number: PL153341B1
Application number: PL1987265151A
Authority: PL
Priority date: 1986-04-15
Filing date: 1987-04-14
Publication date: 1991-04-30
Also published as: IE60013B1; IE870837L; ES2038172T3; SU1597098A3; EP0242167B1; PL265151A1; PT84681B; ZW6387A1; CN87103504A; JPH0768211B2; EP0242167A3; KR870010010A; AU7139387A; NZ219978A; GB8707051D0; IL82126A0; FI871632A0; HU199791B; GR3003209T3; DK190587A

Description

OPIS PATENTOWY

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: ^{87 04} I⁴

Pierwszeństwo; ^{86 04}86 10 /P. 265151/ dla zastrz.l Wielka Brytania dla zastrz.2 Wielka Brytania

Int. Cl.⁵ C07D 209/22

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06

Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: ICI Americas Inc.,

Wilmington /Stany Zjednoczone Ameryki/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH N-/INDOŁILOMETYLOAROILO/-SULFONAMIDÓW

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-/indolilometyloaroilo/ sulfonamidów, a w szczególności nowych acylosulfonamidów, będących pochodnymi indolokarboksyamidów, antagonizujących farmakologiczne działania, jednego lub więcej produktów metabolizy kwasu arachidonowego, znanych jako leukotrieny, przy czym właściwości te są określane poniżej jako zdolność do antagonizowania leukotrienu· Nowe pochodne są użyteczne, jeśli antagonizm taki jest pożądany. W związku z tym pochodne ta mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu tych chorób, w których pewną rolę odgrywają leukotrieny, np. w leczeniu zaburzeń alergicznych takich jak astma, w stanach zapalnych albo w warunkach wstrząsu endotoksycznego lub pourazowego.

W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego nr 0 107 618 Al ujawniono N-podstawione 2-/l-imidazolilo/indole wykazujące właściwości inhibitorów syntetazy tromboksanowej. Obecnie stwierdzono, że szereg pochodnych indolowych, zawierających podstawnik karboksyamidowy w pierścieniu benzoidowym oraz w szczególności podstawioną grupę alkilową w położeniu 3, nieoczekiwanie wykazuje zdolność antagonizowania jednego lub więcej produktów metabolizy kwasu arachidonowego znanych jako leukotrieny, co stanowi podstawę wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym oznacza rodnik /3-6C/cykloalkilo/l-4C/ alkilowy, Rc oznacza grupę /l-4C/alkoksylową, L oznacza grupę winylenową lub /2-4C/ alkilenową, P oznacza grupę /1-4C/ alkilokarbamoilową, di/l-4C/ θ alkilokarbamoilową, cyjanową, morfolinokarbonylową lub pirolidynokarbonylową, R oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną /1-4C/ alkilową, albo jego farmaceutycznie dopuszczał nych soli.

R oznacza np. grupę cyklobutylometylową, cyklopentylometylową, cykloheksylometyłową, 1-cyklopentyloetylową, 2-cyklopentyloetylową, 1-cyklopentylopropylową, 1-cykloheksylopropylową, l-cyklopantylobutylową lub 1-cykloheksylobutylową, przy czym korzystna jest grupa cyklopentylometylową.

153 341

L oznacza np. grupę winylenową, metylenową, etylenową, etylidenową, trimetylenową, tetrametylenową, 1,1-dimetyloetylenową lub 2,2-dimetyloetylenowę.

Rc oznacza np· grupę metoksylowę lub etoksylową, korzystnie metoksylową. r6 oznacza grupę fenylową lub korzystnie 2-metyłofenylową.

P oznacza np· grupę cyjanową, morfolinokarbonylową, pirolidynokarbonylową, N-metylokarbamoilową , etylokarbamoilową,N,N-dimetylokarbamoilową lub N ,N-dietylokarbamoilowę ·

Konkretne związki wytwarzane sposobem według wynalazku opisane są w załączonych przykładach. Spośród tych związków do szczególnie użytecznych należę./N-/4-/6-/N-cyklopemtyloraetylokarbamoilo/-3-/’ 2-/morfolinokarbonylo/etylo^/indol-l-ilometyło_7-3-metoksybenzoilo J2-metylobenzenosulfonamid oraz N-/^- 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/^r 2-/pirolidynokarbonylo/-etyło^/indol-l-ilometylo^7-3-matoksybanzoilo_e7-2-metylobenzenosulfonamid, przy czym mogę być one stosowane zarówno w formie wolnych kwasów jak i ich odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli·

Przykładowo do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należę sole utworzone z zasadami tworzącymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole metali alkalicznych, zwłaszcza sodowe i potasowa, sola metali ziem alkalicznych, zwłaszcza wapniowe i magnezowe, aole glinowe i amonowe, a także sola utworzona z odpowiednimi zasadami organicznymi takimi jak triatyloamina, morfolina, piperydyna i trietanoloamina· W przypadku tych związków o wzorze 1, które eę wystarczająco zasadowa, przykładowo do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należę sole addycyjne z kwasami takie jak sole utworzone z mocnymi kwasami, np. z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym·

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 albo Ich framaceutycznie i

dopuszczalnych soli polega na tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R , Rc, L i P θ maję wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z sulfonamidem o wzorze R SO₂NH₂, w którym

R® ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka odwadniającego, albo reaktywną pochodną kwasu θ karboksylowego o wzorze 2 poddaje się reakcji z sulfonamidem o wzorze R S0₂NH₂ lub jego solę, a następnie otrzymany sulfonamid o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z zasadę, zawierającą fizjologicznie dopuszczalny kation· 1 tak np. wolny kwas o wzorze 2 poddawać można reakcji z odpowiednim środkiem odwadniającym, np· z dicyklohaksylokarbodiimidam lub 1-/3dimetyloaminopropylo/-3-etylokarbodiimidem, albo z ich solami chlorowodorkowymi lub bromowodorkowymi, ewentualnie wraz z zasadę organiczną, np. z 4-/dimetyloamino/pirydynę, oraz z sulfonamidem o wzorze S0₂NH₂ w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np. dichlorometanu, w temperaturze w zakresie np. 10-50°C, korzystnie w temperaturze równej lub zbliżonej do temperatury pokojowej.

Alternatywnie, reaktywną pochodną kwasu o wzorze 2, np· halogenek kwasowy taki jak chlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy taki jak bezwodnik otrzymany z kwasu N,N-difenylokarbamowego i kwasu o wzorze 2 w reakcji soli sodowej tego ostatniego kwasu z chlorkiem N,N-difenylokarbamoilopirydyniowym, można poddawać reakcji z solę metalu alkalicznego taką jak sól litowa, sodowa lub potasowa odpowiedniego sulfonamidu o wzorze β

R .SO₂«NH₂» korzystnie w temperaturze równej lub zbliżonej do temperatury pokojowej w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. w tetrahydrofuranie, N,N-dimetyloformamidzie lub dichlorometanie.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymać, stosując znane metody, np. związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z zasadą zawierającą fizjologicznie dopuszczalny kation, a związki o wzorze 1, które sę wystarczająco zasadowe, poddaje się reakcji z kwasem, zawierającym fizjologicznie dopuszczalny anion.

Wyjściowe kwasy o wzorze 2 wytwarza się sposobami znanymi, służącymi do wytwarzania związków analogicznych strukturalnie, np. sposobami opisanymi w przykładach.

Sulfonamidy o wzorze R⁶.SO₂»NH₂ sę na ogół znane i dostępne w handlu.

□ak to stwierdzono uprzednio, związki o wzorze 1 wykazuję zdolność antagonizowania leukotrienów. W związku z tym antagonizuję one co najmniej jedno działanie jednego lub więcej produktów metabolizy kwasu arachidonowago, zwanych jako laukotrieny np· i/lub E^,

153 341 znane jako silne spazmogeny, zwłaszcza w płucach, zwiększające przepuszczalność naczyniową 1 mające swój udział w patogenezie astmy i stanu zapalnego /patrz □ . L. Marx, Science 1982, 215, 1380-1383/, a także wstrząsu endotokeycznego /patrz O.A. Cook i inni, □.Pharmacol· Exp. Ther., 1985, 235, 470/ oraz wstrząsu pourazowego /patrz C· Denzlinger i inni. Science 1965, 230, 330/. W związku z tym związki o wzorze 1 mogą być użyteczne w leczeniu chorób, w których pewną rolę odgrywają leukotrieny i w których antagonizowanie ich działania jest pożądane· Do chorób takich należą np· uczuleniowe zaburzenia płucne takie jak astma, katar sienny i uczuleniowy nieżyt nosa, a także pewne choroby zapalne takie jak nieżyt oskrzeli, wypryski powierzchniowy i śródekórny 1 łuszczyce oraz choroby związane ze skurczem sercowo-naczyniowym takie jak stany wstrząsu endotoksycznego lub pourazowego·

Związki o wzorze 1 są silnymi środkami antagonizującymi leukotrieny i są użyteczne, jeśli działanie takie jest pożądane· Tak np· związki o wzorze 1 mogą mieć znaczenie jako wzorce farmakologiczne do badania i standerdyzacji modeli nowych chorób oraz w badaniach prowadzonych przy opracowywaniu nowych środków leczniczych do leczenia chorób, w których pewną rolą odgrywają leukotrieny·

Przy stosowaniu w leczeniu jednej lub więcej spośród wyżej wspomnianych chorób związek o wzorze 1 stosuje się zazwyczaj w formie odpowiedniego środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 określony powyżej wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym środek ten jeet przystosowany do wybranego konkretnego sposobu podawania· środki takie są również objęte zakresem wynalazku. Można je wytwarzać wykorzystując znane sposoby oraz dodatki 1 spoiwa, w różnych formach dawkowania. Tak np. mogą być one w formie tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawanie doustnego, w formie czopków do podawania doodbytowego, w formie jałowych roztworów lub zawiesin do podawania . dożylnego lub domięśniowego metodą iniekcji lub infuzji, w formie aerozoli lub roztworów albo zawiesin wytwarzających mgły do podawania metodą inhalacji oraz w formie proszków wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi stałymi rozcieńczalnikami takimi jak laktoza, do podawania metodą wdmuchiwania·

Do podawania doustnego stosować można zazwyczaj tabletkę lub kapsułkę zawierającą do 250 mg, typowo 5 - 100 mg związku o wzorze 1. Podobnie przy podawaniu dożylnym lub domięściowym metodą iniekcji lub infuzji stosować można zazwyczaj jałowy roztwór lub zawiesinę zawierającą do 10% wagowo/wagowych, typowo 0,05 - 5% wagowo/wagowych związku o wzorze 1. Dawka podawanego związku o wzorze 1 będzie oczywiście zmieniać się w zależności od takich powszechnie znanych czynników jak sposób podawania oraz surowość stanu chorobowego, wielkość i wiek leczonego pacjenta· Ogólnie jednak można stwierdzić, że związek o wzorze 1 podaje się zwierzętom ciepłokrwistym, w tym również ludziom, w dawce w zakresie np. 0,05 - 25 mg/kg, a zazwyczaj 0,5 - 10 mg/kg.

Zdolność związku o wzorze 1 do antagonizowania leukotrienów zademonstrować można z zastosowaniem standardowych badań. Tak np. można to wykazać w standardowej próbie in vitro z preparatem w formie paska z tchawicy świnki morskiej, opisanej przez Krella /□. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436/. Zgodnie z tą metodyką paski tkanki tchawicznej grupuje się po 8, z których 4 służę jako paski kontrolne, na których bada się wpływ czasu i nośnika /dimetylosulfot lenku/, a 4 do badania każdego związku. Wszystkie paski poddaje się działaniu leuko-9 trienu E. /LTE./ o stężeniu 8 x 10 molowym, w ciągu 50 minut w celu ustalenia się równowagi, po czym wyznacza się reakcję. 8 x 10 “ molowe stężenie LTE^ Jest stężeniem powodującym skurcz równy około 70-80% maksymalnej reakcji agonistycznej dla tej tkanki. LTE^ wymywa się w ciągu 40-45 minut 1 procedurę powtarza się dwukrotnie w celu stwierdzenia, czy z zastosowaniem LTE_Z uzyskuje się powtarzalne reakcje. W tej samej procedurze zamiast LTE. stosować ** -9 ** można leukotrien /LTC^/ lub D^ /LTD^/ o stężeniu 8 x 10 molowym.

Po ustaleniu powtarzalności reakcji tkanki po 40-45 minutowym okresie wymywania do 4 kępieli dodaje się badane związki. Po 10 minutowym okresie inkubacji w badanym związku lub nośniku dodaje się LTE^, LTD^ lub LTC^ o stężeniu 8 x 10 ® molowym i oznacza się reakcję.

Ola każdej tkanki wylicza się procentowe zahamowanie skurczu pod wpływem badanego związku lub procentową zmianę w nośniku kontrolnym, zgodnie z następującym równaniem: % zahamowania «

153 341

100 x /wzrost napięcia w mg w reakcji wstępnej - wzro6t napięcia w mg w obecności związku/ : /wzrost napięcia w mg w reakcji wstępnej/· Wylicza się średnią procentową zmianę dla nośników kontrolnych 1 badanego związku, po czym określa się wiarygodność różnic metodą t Studenta dla niesparowanych danych· Tkanki poddane działaniu badanych związków ponownie bada się na występowanie reakcji przy działaniu LTE^, LTD^ lub LTC^» po 45 minutowym okresie wymywania· Jeśli reakcja tkanki Jest taka sama,jak w próbie wstępnej, przed badaniem związku przeprowadza się dodatkowe badania· Jeśli w wyniku wymywania reakcja nie zostanie przywrócona, tkanki odrzuca się· We wszystkich oznaczeniach dodaje się inhibitor cyklooksygenazy, indometacynę w stężaniu 5 x 10’⁶ molowym·*

W zasadzie związki o wzorze 1 przy badar^tu wykazują statystycznie istotną aktywność jako środki antagonizujące LTC^, ^LTD4 1/lub LTE^ w powyższych próbach przy stężeniu około ΙΟ⁵ molowym lub mniejszym·

Selektywność działania takich związków jako środków antagonizujących leukotrieny w przeciwieństwie do niespecyficznych dapresatorów mięści gładkich można wykazać przeprowadzając powyższą próbę ln vitro z zastosowaniem niespecyficznego spazmogenu, chlorku barowego —3 —6 o stężeniu 1,5 x 10 molowym, również w obecności indometacyny o stężeniu 5 x 10 molowym·

Zdolność do antagonizowania leukotrienów zademonstrować można również in vivo na zwierzętach doświadczalnych, np· na świnkach morskich w rutynowej próbie aerozolowej, w której świnkom morskim podaje się wstępnie badany związek, zazwyczaj 15 minut do 1 godziny przez zastosowania laukotrienu LTD- w aerozolu, wychodząc z 3 cm roztworu o stężeniu 3 * ug/cm 1 wyznacza się wpływ badanego związku na przeciętny czas występowania zmian w procesie oddychania, takich jak wystąpienia duszności, wywołanych przez leukotrien, porównując wyniki z wynikami uzyskanymi dla kontrolnych świnek morskich, którym nie podano badanego związku· W zasadzie badane związki o wzorze 1 powodują znaczne wydłużenie się okresu czasu do pojawienia się zmian w oddychaniu zainicjowanych przez leukotrien, zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym albo po inhalacji w dawce około 100 mg/kg lub mniejszej, bez żadnych niepożądanych efektów ubocznych przy dawce wielokrotnie przekraczającej minimalną dawkę skuteczną· Tak np· związek z przykładu VIII jest skuteczny po podaniu doustnym w dawce 2 milimole/kg i nie wywołuje oznak jawnej toksyczności po podaniu doustnym w dawce 30 milimoli/kg.

Wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą następujących przykładów nie ograniczających jego istoty, w których o ile nie zaznaczono tego inaczej:

/1/ temperatury podane są w °c« operacje przeprowadzano w temperaturze pokojowej lub w temperaturze otoczenia, to znaczy w temperaturze w zakresie 18-25°C, /ii/ odparowanie rozpuszczalników przeprowadzano z zastosowaniem wyparki rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem 600-4000 Pa, w temperaturze łaźni do 60°C, /iii/ chromatografię rzutową prowadzono na Merck Kieselgel /Art 9385/, a chromatografię kolumnową na Merck Kieselgel 60 /Art 7734/ /materiały te dostępne są z E. Merck, Darmstadt, Republika Federalna Niemieę7: chromatografię cienkowarstwową wykonywano na płytkach Analtech 0,25 mm z żelem krzemionkowym GHLF /Art 21521/ dostępnych z Analtech, Newark, DE, St· Zjedn. Ameryki· /lv/ w zasadzie przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii cienkowarstwowej /TLC/, a czasy reakcji podano Jedynie dla informacji, /v/ temperatury topnienia są nieskorygowane, a /d/ oznacza rozkład; temperatury topnienia podane są dla substancji przygotowanych w opisany sposób; w pewnych syntezach na skutek polimorfizmu można wydzielać materiały o różnych temperaturach topnienia;

/vl/ wszystkie ostateczne produkty były zasadniczo czyste /na podstawie TLC/ i wykazywały zadawalające widma rezonansu magnetycznego jądrowego /NMR/ i wyniki analizy elementarnej;

/vii/ wydajności podano jedynie przykładowo;

/viii/ dane NMR, jeśli występują, podane są w formie wielkości ζΓ dla głównych znaczących protonów· w częściach na milion /ppm/ w stoeunku do tetramętyło,silanu /TMS/ Jako wzorca wewnętrznego, wyznaczanych przy 80 MHz lub 250 MHz z zastosowaniem CDCl^» DMSO-dg

153 341 /sześciodeutero-dimetylosulfot lenku/ lub CD3OD jako rozpuszczalnika, zastosowano konwencjonalne skróty określajęce kształt sygnałów, np. s, singlet; d, dublet; m, multiplet; br, szeroki itd.; dodatkowo Ar oznacza grupę lub sygnał aromatyczny;

/ix/ ciśnienia zmniejszone podane sę jako ciśnienia absolutne w paskalach /Pa/; inne ciśnienia podane sę jako nadciśnienia w barach;

/x/ symbole chemiczne maję swe zwykłe znaczenie, zastosowano również następujęce skróty; v /objętość/, w /waga/, mp /temperatura topnienia/, 1 /litry/, ml /mililitry/, g /gramy/, mg /miligramy/;

/xi/ w przypadku mieszania rozpuszczalników ich stosunki sę określone objętościowo.

Przykład I. Kwas 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/N-metylokarbomoilo/etylo/indol-l-ilometylo_7-3-metoksybenzoesowy. Mieszaninę 0,3 g kwasu 4-Z 6-/Ncyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloetylo/indol-l-ilometyło _7-3-metoksy3 benzoesowego i 0,07 g 4-/dimetyloamino/pirydyny połęczono z 75 cm skroplonej metyloaminy w zbiorniku ciśnieniowym. Mieszaninę mieszano w cięgu 24 godzin, po czym pozostawiono w celu odparowania aminy. Pozostałość rozpuszczono w wodzie 1 zakwaszono 10% objętościowo kwasem solnym. Uzyskany osad oddzielono przez filtrację i przemyto wodę uzyskujęc 0,26 g /89%/ tytułowego zwięzku w postaci proszku o białym zabarwianiu, temperatura topnienia 274-275°C.

Analiza: wyliczono dla ^C28^H33^N3°5·^0,1 HgO

C 68,13; H 7,15; N 8,51 stwierdzono C 67,83; H 6,75; N 8,46

Substancję wyjściowę otrzymano w sposób następujęcy:

a/ Roztwór 4,46 g 4-metylo-3-nitrobenzoesanu metylu w 23 cm N,N-dimetyloformamidu zadano 8,18 g dimetyloacetalu N,N-dimatyloformamidu i ogrzewano w temperaturze 130°C w cięgu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość ucierano z eterem uzyskujęc E-/* 4-/2-/dimetyloamino/ winylg7-3-nitrobenzoesanJ metylu w ilości 5,58 g /98%/ w postaci proszku o czerwonym zabarwieniu; NMR /80MHz, CDCl₃/: 2,98 / s,6H, N/CHy^/, 5,90 /d, 1H, CHN/, 7,14 /d, 1H, CHCHN/, 7.45 /d, 1H, H⁵-Ar/, 7,90 /dd, 1H. H⁶-Ar/, 8,47 /d, 1H, H²-Ar/j b/ Roztwór 5,58 g E-/4-/* 2-/dimetyloamino/ winylo7-3-nitrobenzoesanuJ metylu w 100 cm tetrahydrofuranu uwadarniano pod ciśnieniem 3,5 ber /0,45 MPa/ w obecności 1,1 g 10% wagowo palladu na węglu, w cięgu 35 minut. Katalizator usunięto przez filtrację przez ziemię okrzemkowę, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w ostanie etylu i uzyskany roztwór przemyto kolejno 10% objętościowo kwasem solnym, wodę i solankę, wysuszono nad MgSO^ i odparowano uzyskujęc 3,32 g /85%/ indolo-6-karboksylanu metylu w postaci substancji stałej o białym zabarwieniu; NMR /80 MHz, COClg/: 3,92 /β, 3H, OCHg/, 6,57 /m, 1H, H³-indol/, 7,32 /t, 1H, H²-indol/, 7,10 /d, 1H, H⁴-indol/, 7,87 /dd, 1H, hT-indol/, 8,16 /br s, 1H, H⁷-indol/» c/ Roztwór 11,0 g indolo-6-karboksylanu metylu w mieszaninie 150 cm tetrahydrofuranu,

3

150 cm metanolu i 63 cm wody zadano monohydratem wodorotlenku litowego w ilości 15,8 g. Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C w cięgu 6 godzin, po czym zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono 50% objętościowo kwasem solnym. Wytręcony osad zebrano przez filtrację i wysuszono uzyskujęc 9,6 g /95%/ kwasu indolo-6-karboksylowego w postaci stałej, o bręzowym zabarwieniu. NMR /80 MHz, CDClo/: 6,51 /m, 1H, H³-indol/, 8,04 /m, 1H, H⁷-indol/, 11,43 /br s, 1H, NH/, 12,42 /br s, 1H, OH/;

d/ Roztwór 9,41 kwasu indolo-6-karboksylowego i 10,6 g 1,l*-karbonylodiimidazolu w 290 cm chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, w cięgu 30 minut. Po ochłodzeniu do roztworu dodano 7,0 g cyklopentylometyloaminy. Mieszaninę tę ogrzewano w temperaturze wrzenia w cięgu 30 minut. Uzyskany roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto kolejno 10% objętościowo kwasem solnym, 20% wagowo/objętościowym roztworem wodorotlenku sodowego w wodzie i solankę, wysuszono nad MgSO^ i odparowano uzyskujęc 14,4 g /91%/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/indolu w postaci proszku o barwie kości słoniowej, o temperaturze topnienia 148-150°C; NMR /80 MHz, DMSO-dg/s 3,19 /dd, 2H, CHgNH/, 6.46 /br d, 1H, H³-indol/, 7,91 /d, 1H, H⁷-indol/, 8,29 /t, 1H, CHgNH/; .

153 341 e/ 20 cin^ N,N-dimetyloformamidu schłodzono do temperatury 0°C w atmosferze azotu i zadano ostrożnie 6_f6 cm^ tlenochlorku fosforu. Roztwór ten wymieszano w temperaturze 0°C w cięgu 15 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i zadano roztworem 14,3 g 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/indolu w 100 cm OMF· Mieszaninę o żółtym zabarwieniu mieszano w cięgu 2 godzin, po czym pH doprowadzono do 14 dodajęc lód i 20% wagowo/objętościowy roztwór wodorotlenku sodowego w wodzie. Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia na 5 minut i pozostawiono do ostygnięcia. Powstały osad oddzielono przez filtrację i ucierano z eterem uzyskując 6-/N-cyklopantylomatylokarbamoilo/-3-formyloindol w ilości 9,5 g /Β&Μ w postaci proszku o brązowym zabarwieniu, temperatura topnienia 224-225°C| f/ Mieszaninę 0,92 g /6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-formyloindolu, 1,2 g 4-bromometylo-3-metokeybenzoesanu tert-butylu 1 0,7 g węglanu potasowego w 17 cm N,N-dimetyloformamidu mieszano w cięgu 48 godzin w atmosferze azotu. Dodano wodę w celu wytrącenia osadu, który oddzielono przez filtrację i wysuszono uzyskujęc 1,2 g /71%/ 4-/* 6-/N-cyklopantylomatylokarbamoilo/-3-formyloindol-l-ilometyło^y-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w postaci proszku o barwie kości słoniowej, o temperaturze topnienie 134-135°C>

g/ Roztwór 1,2 g 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-formyloindol-l-ilometyło_7-3metokeybenzoesanu tert-butylu i 1,8 g /trifenylofosforanylodeno/octanu metylu w 12 cm dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w cięgu 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano metodę chromatografii rzutowej na 600 cm żalu krzemionkowego, stosując do eluowania mieszaninę octan etylu : heksan 3:7, uzyskujęc 1,1 g /84%/ 4-/~6-/N-cyklopantylometylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonylowinylo/indo1-1-ilomatyło „7-3-metokeybenzoesanu tertbutylu w postaci substancji stałej o żółtym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 163-164°C| h/ Roztwór 1,11 g /4-/”6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonylowinylo/ indol-l-ilometylo_7-3-metokeybenzoesanu tert-butylu w 10 cm metanolu zadano 0,28 g 10% wagowo palladu na węglu i wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3,45 barów /0,45 MPa/ w cięgu 24 godzin. Katalizator usunięto przez filtrację przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano uzyskujęc 1,04 g /94%/ 4-/“ 6-/N-cyklopentylomatylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloetylo/ indol-1-ilometylo~7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w postaci pianki o barwie szarej, o temperaturze topnienia 58-60°C;

i/ Roztwór 4-/6-/N-cyklopentylomatylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloetylo/indol-l3 ilometylo~7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w ilości 1,04 g, w 6 cm dioksanu poddano dzia3 3 łaniu 0,65 cm trietyloaminy i 0,8 cm trifluorometanosulfonianu trimetylosililu· Roztwór mieszano w cięgu 24 godzin, po czym rozcieńczono wodę uzyskujęc lepki olej. Ciecze zdekantowano, a olej ucierano kolejno z wodę i heksanem· Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskujęc 0,3 g /32%/ kwasu 4-/” 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloetylo/indol/-l-ilometylo^7-3-metoksybenzoesowego w postaci proszku o barwie kości słoniowej, o temperaturze topnienia 181-182°C.

Wyjściowy bromoester w części /f/ otrzymano w sposób następujący:

j/ Roztwór 10,0 g kwasu 3-metoksy-4-metylobenzoesowago, 1 cm stężonego kwasu siarkowe3 3 go i 200 cm skroplonego izobutylenu w 200 cm chlorku metylenu umieszczono w zbiorniku ciśnieniowym i mieszano w cięgu 16 godzin. Następnie zbiornik otwarto w celu odgazowania nie3 przereagowanego izobutylenu· Pozostałę ciecz wylano do 150 cm 10% wagowo/objętościowego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu· Połączone ekstrakty przemyto solankę, wysuszono nad MgSO. i odparowano· Pozostałość oczyszczano metodę chromatografii rzutowej na 700 cm żelu krzemionkowego, stosując do eluowania mieszaninę 1:9 octan etylu:heksan, uzyskujęc 9,1 g /70%/ 3-metoksy-4-metylobenzoesanu tert-butylu w postaci bezbarwnego oleju: NMR /80 MHz, CDCl₃/: 1,6 /s, 9H, C/CH₃/₃_/, 2,27 /s, 3H, CH₃/, 3,86 /s, 3H, OCH^, 7,11 /d, 1H/, 7,49 /m, 2H/;

k/ Zawiesinę 8,92 g /3-metoksy-4-matylobenzoesano/tert-butylu, 8,57 g N-bromosukcyni3 midu i 0,1 g nadtlenku benzoilu w 150 cm czterochlorku węgla ogrzewano do wrzenia i napromieni owywano lampę słoneczną w cięgu 1 godziny· Po schłodzeniu do temperatury pokojowej zawiesinę przefiltrowano, po czym przesęcz odparowano· Pozostałość oczyszczano metodę chromatografii rzutowej na 700 cm żelu krzemionkowego, stosując do eluowania mieszaninę octan etylu:heksan

153 341

5:95, uzyskując 11,52 g /955^/ 4-bromometylo-3-metoksybsnzoesanu tert-butylu w postaci oleju o blado żółtym zabarwianiu; NMR /80 MHz, CDClg/: 1,5 /s, 9H, C/CH₃/_3-/, 3,9 /s, 3H, 0CH₃/, 4,5 /s, 2H/, CH₂Br/, 7,15 /d, 1H/, 7,4 /m, 2H/. ’

Przykład II. N-/ 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/N-metylokarbamoilo/etylo ^/indol-l-ilometylo ,7-3-metoksybenzoilo _-7-2-metylobanzenosulfonamid.

Roztwór 0,25 g kwasu 4-/* 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/N-metylokarbamoilo/ etylo_7indol-l-ilometylo_7-3-metoksybanzoesowego, otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I, 0,07 g 4-/dimetyloamino/pirydyny, 0,12 g chlorowodorku l-/3-dimetyloaminopropylo/3-etylokarbodiimldu i 0,09 g o-toluenosulfonamidu w 3,0 cm chlorku metylenu mieszano w atmosferze azotu w ciągu 24 godzin· Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto kolejno 10% objętościowo kwasem solnym, wodą i solanką,' po czym odparowano· Pozostałość w formie substancji stałej o barwie kości słoniowej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej 3 na 10 cm żelu krzemiankowego, stosując do eluowania mieszaninę metanoljchloroform 1:9, uzyskując 0,06 g /17%/ tytułowego związku w postaci proszku o barwie kości słoniowej, o o temperaturze topnienia 211-212 C·

Analiza:

wyliczono dla ^C35^H40^N4°₆ ^s·°*^{1 H}2°s ^c 65,02; H 6,27; N 8,66 stwierdzono: C 64,73; H 6,29; N 8,66

Przykład III. 4-/ 3-/2-cyjanowinylo/-6-/N-cyklopentylomatylokarbamoilo/indol1-ilometylo_7-3-metoksybenzoesan tert-butylu· Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 1 część g/, ale stosując związek cyjanometylotrifenylofosforowy zamiast /trifenylofoeforanylideno/octanu metylu uzyskano z wydajnością 78% tytułowy związek w postaci substancji stałej o barwie żółtej; częściowy NMR /80 MHz, CDClg/: 3,41 /dd, 2H, CHgN/, 3,93 /s, 2, 1H, OCH^, izomer E/, 3,97 /s, 0,9H, OCHg, izomer Z/, 6,20 /d, 0,3 H, CHCH, izomer Z/, 5,38 /s, 1,4H, ArCH₂, izomer E/, 5,44 /s, 0,6H, ArCH₂, izomer Z/, 5,74 /d, 0,7H, CHCN, izomer E/, 6,19 /br, 1H, NH/.

Przykład IV. Kwas 4-/ 3-/2-cyjanowinylo/-6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/ indol-l-ilometyło^7-3-metoksybenzoesowy. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie 1, część /1/, ale wychodząc ze związku z przykładu III, uzyskano tytułowy związek w postaci proszku o białym zabarwieniu, temperatura topnienia 277-279°C, wydajność 87%.

Analiza: wyliczono dla ^C27^H27^N3°4^{: C 70,88j H} 5,95; N 9,18 stwierdzono: C 70,68; H 6,02; N 9,08

Przykład V. N-/ 4-/ 3/2-cyjanowinylo/-6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/indol 1-ilometylo /-3-metoksybenzoilo /-2-metylobenzenosulfonamid. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc ze związku z przykładu IV, otrzymano z wydajnością 79% tytułowy związek w postaci substancji stałej o białym zabarwieniu, temperatura topnienia 174-176°C /rozkład/·

Analiza:

wyliczono dla ⁸34^Η34^Ν4°5⁸·θ»^8Η2θ^: θ 65,89; H 5,69; N 9,04 stwierdzono: C 65,62; H 5,63; N 9,00

Przykład VI. N/ 4-/* 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-/morfolinokarbonylo/etylo ^indol-l-ilometylo _7-3-metoksybenzoilo_7benzenosulfonamid. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z kwasu 4-/ 6-/N-cyklopentylomatylokarbamoilo/-32-/morfolinokarbonylo/etylo^indol-l-ilometyło ^7-3-metoksybenzoesowego i fenylosulfonamidu otrzymano z wydajnością 69% tytułowy związek w postaci substancji stałej o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 244-245°C.

Analiza: wyliczono dla 637^42^4^7^{82 8} 64,70; H 6,16; N 8,16 Stwierdzono C 64,65; H 6,18; N 7,96

Wyjściowy indol otrzymano w sposób następujący: Roztwór 0,68 g kwasu 4-/*6-/N-cyklopentylornetylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloetylo/indol-l-ilometyło ^-S-matoksybenzoesowego, otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I, części /a/-/i/ oraz 4-/dimetyloamino/pirydyny,

153 341

0,17 g, w 3 cm³ morfoliny ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 48 godzin w atmosferze azotu· Mieszaniną reakcyjną rozcieńczono wodą i zakwaszono 10% objętościowo kwasem solnym· Wytrącony osad oddzielono przez filtrację i przemyto wodą. Produkt oczyszczano przez rekrystalizację z octanu etylu uzyskując 0,31 g /41%/ kwasu 4-/“ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/ -3-/* 2-/morfolinokarbonylo/etyło^/indol-l-ilometylo^7-3-matoksybanzoasowago w postaci proszku o białym zabarwieniu; częściowy NMR /80 MHz, CDCl^/: 1,2-1,8 /m, 9H, cyklopentyl/,

2,70 /dd, 2H, CH₂NH/, 3,15 /t, 2H, COCHg/, 3,2-3,7 /m, 8H, morfolinowe/, 3,92 /s, 3H, OCH₃/, 5,35 /8. 2H. ArCH₂/, 6.58 /t. 1H, NH/, 7,17 /d, 1H/. 7,9 /β, iH, H⁷-lndol/.

Przykład VII. N-/* 4-/^ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/morfolinokarbonylo/etylo^indol-l-ilometyło^-3-metoksybenzoilo_7-2-metylobenzenosulfonamid· Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z kwasu 4-/* 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/fc -/morfolinokarbonylo/etylo^/indol-l-ilometyło ^7-3-metoksybenzoasowego otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie VI, otrzymano z wydajnością 26% tytułowy związek w postaci proszku o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 159-161°C·

Analiza: wyliczono dla ^C3q^H44^N4^S07^{: c} 65,12; H 6,33; N 7,99 stwierdzono: C 64,75; H 6,34; N 7,86

Przykład VIII. N-/* 4-/ 6-/N-cyklopantylometylokarbamoilo/-3-/2-/pirolidynokarbonylo/etylg7ⁱⁿdol-l-ilometylo ,7-3-metoksybenzoilo_7-2-metylobenzenosulfonamid· Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z kwasu 4-/“6-/N-cyklopentylomatylokarbamoilo/-3-/’ 2-/pirolidynokarbonylo/etylo_7-indol-l-ilomatyło^7-3-metoksybenzoesowego, otrzymano z wydajnością 48% tytułowy związek w postaci proszku o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 190-191°C·

Analiza: wyliczono dla C_3eH₄₄N₄S0_g: C 66,64; H 6,48; N 8,18 stwierdzono: C 66,44; H 6,46; N 8,02.

Wyjściowy indol otrzymano w sposób następujący: Roztwór 0,84 g kwasu 4-/*6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-metoksykarbonyloatyło/indol-1-ilometyło JP-3-matoksybenzoesowego, otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie I, części /a/-/i/ i 0,21 g 4-/dimetyloamino/ pirydyny w 5 crn pirolidyny ogrzewano w temperaturze 80 C w ciągu 48 godzin w atmosferze azotu· Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zakwaszono 10% objętościowo kwasem solnym. Wytrącony osad oddzielono przez filtrecję i przemyto wodą uzyskując 0,77 g /85%/ kwasu 4-/* 6/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/*2-/piroiidynokarbonylo/etylo ^indol-l-ilometyło.7-3metoksybenzoesowego w postaci proszku o białym zabarwianiu; częściowy NMR /80 MHz, OMSO-d_g/: 1,1-2,0 /m, 12H/, 2,1 /m, 1H, NHCH₂CH₂/, 3,9 /8, 3H, 0CH₃/, 6,7 /d, 1H, Ar/, 7,3 /s, 1H, H²-indol/, 8,3 /t, 1H, NH/.

Przyk ład IX. N-/ 4-^~ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/N,N-dimetylokarbamoilo/propylo _7indol-l-ilometylo ^-3-metoksybenzoilo _7-2-metylobenzenosulfonamid.

Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II, ale wychodząc z kwasu 4-/~6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/ 2-/N,N-dimetylokarbamoilo/propylo_7indol-l-ilometyło ./-3-metoksybenzoesowego otrzymano z wydajnością 56% tytułowy związek w formie proszku o żółtym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 140-143°C.

Analiza: wyliczono dla C₃7^H44N₄0_gS.0,5 HgO: C 65,18; H 6,65; N 8,21 stwierdzono: C 65,15; H 6,65; N 8,11

Substancję wyjściową otrzymano w następujący sposób:

a/ Roztwór 2,8 g 4-/ 6-/N-cyklopantylomatylokarbamoilo/-3-formyloindol-l-ilometylo J3-metoksybenzoesanu tert-butylu /przykład I, część f/ i 4,6 g związku /karbetoksyetylideno/3 trifenylofosforowego w 29 cm dioksanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 48 godzin.

Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 192 cm żelu krzemionkowego, stosując do eluowania mieszaninę 1:4 octanu etylu :heksan, uzyskując 3,3 g /100%/ 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-etoksykarbonylo-l-propenylo/indol-lilometylo^7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w postaci substancji stałej o żółtym zabarwieniu, temperatura topnienia 116-120°C; NMR /80 MHz, CDCl-j/s 2,15 /d, 3H, CCHg/, 3,40 /dd, 2H, NHCHg/, 5.42 /8, 2H, NCHg/, 6,22 /br t, 1H, NH/, 6,78 /d, 1H, Ar/.

153 341 b/ Roztwór 3,3 g 4-£ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-etoksykarbonylo-l-propenylo/indol-1-ilometylo ^/-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w 30 cm³ metanolu poddano działaniu 0,8 g 10% wagowo palladu na węglu i wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3,45 barów /0,445 MPa/ w ciągu 18 godzin. Katalizator usunięto przez filtrację przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano uzyskując 3,3 g /100%/ 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2etoksykarbonylopropylo/indol-l-ilometylo^-S-metoksybenzoesanu tert-butylu w postaci bezbarwnego oleju; częściowy NMR /80 MHz, CDClg/: 3,40 /t, 2H, NHOH^/, 3,94 /s, 3H, 0CH₃/,

4,10 /q, 2H, OCHg/, 5,33 /s, 2H, NCH₂/, 6,14 /br t, 1H, NH/, 6,63 /d, 1H, Ar/, 7,04 /s, 1H, H²-indol/, 7,85 /br s, 1H, H⁷-indol/.

c/ Do roztworu 0,75 g 4-£ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-etoksykarbonyloo propylo/indol-1-ilomatyło ^7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w mieszaninie 3,5 cm tetrahydrofuranu, 3,5 cm metanolu i 1,3 cm wody dodano 0,33 g monohydratu wodorotlenku litowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 30°C w ciągu 6 godzin, po czym zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, po czym roztwór zakwaszono 10% objętościowo kwasem solnym. Wytrącony osad oddzielono przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,68 g /95%/ 4-£ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-karboksypropylo/indol-l-ilometylo^-3-metoksybenzoesanu tert.butylu w postaci proszku o barwie białej, temperatura topnienia 195-197°Cj częściowy NMR /80 MHz, CDClg/: 2,55 - 3,24 /m, 3H, CHgCH-CHg/, 3,38 /t, 2H, NHCHg/, 3,91, /s, 3H, OCHg/, 5,24 /a, 2H, NCH₂/, 6,17 /br t, 1H, NH/, 6,61 /d, 1H, Ar/,

7,04 /β, 1H, H²-indol/, 7,85 /br 8, 1H. H⁷-indol/.

d/ Roztwór 0,96 g 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-karboksypropylo/indol-1ilometylo^7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu i 0,42 1,i*-karbonylodiimidazolu w 9 cm chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Roztwór przeniesiono w atmosferze azotu do ciśnieniowego zbiornika zawierającego 60 cm skroplonej dimetyloaminy. Po zamknięciu zbiornika mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 90 godziny, po czym umożliwiono odparowanie aminy. Pozostałość rozcieńczono wodą, zakwaszono 50% objętościowo kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO. i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 160 cm żelu krzemionkowego stosując do eluowania mieszaninę 1:9 metanol chloroform, uzyskując 0,53 g /53%/ 4-/“ 6-N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/“ 2-/N,N-dimetylokarbamoilo/propylo^7indol-1-ilometylo^7-3-metoksybenzoesanu tert-butylu w postaci krystalicznej pianki o białym zabarwieniu o temperaturze topnienia 73-75°C; częściowy NMR /250 MHz, CDClg/: 1,18 /d, 3H, CHCH₃/, 1,56 /s, 9H, C/CH₃/₃/, 2,07-2,28 /m, 1H, CH₃CH/, 2,75 /s, 3H, NCH₃/, 2,83 /s, 3H, NCH₃/, 2,96-3,21 /m, 2H, CHgCHCHy, 3,40 /dd, 2H, NHCH₂/, 6,17 /br t, 1H, NH/, 6,60 /d, 1H, Ar/, 7,06 /s, iH, H²-indol/, 7,86 /br s, 1H, H⁷-indol/.

e/ Do roztworu 0,53 g 4-£ 6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/S-/N,N-dimetylokarbamoilo/propylo ^/indol-l-ilometylo jZ-S-metoksybenzoesanu tert-butylu w 3 cnr dioksanu dodano

3

0,31 cm trietyloaminy i 0,38 cm trifluorometanosulfonianu trimetylosililu. Roztwór ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia w ciągu 30 minut, pozostawiono do ostygnięcia i rozcieńczono wodą uzyskując osad, który oddzielono przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,33 g /66%/ kwasu 4-/*6-/N-cyklopentylometylokarbamoilo/-3-/2-/N,Νdimetylokarbamoilo/propylo _7indol-l-ilometylo _7-3-metoksybenzoesowego w postaci proszku o żółtym zabarwieniu, temperatura topnienia 120-122°C; częściowy NMR /250 MHz, DMSO-d_g/: 1,04 /d, 3H, CHCH₃/, 2,07-2,24 /m, 1H, CH₃CH/, 2,71 /s, 3H, NCH^, 2,80 /s, 3H, NCHy, 3,93 /s, 3H, 0CH₃/, 5,42 /8. 2H. NCH₂/, 6,58 /d, 1H, Ar/, 7,30 /s, 1H, H²-indol/, 7,40 /d, 1H, H⁵-indol/, 7,90 /br 8, 1H, H⁷-indol/, 8,33 /br t, 1H, NH/.

Przykład X. Do roztworu 93 mg N-/ A-£ 6-/N- cyklopentylometylokarbamollo /-3/ 2-/11.N-d imetylokarbamoilo/propylo ^indol-l-ilometylo J-3-metoksybenzoilo7-2-metylobenzenosulfonamidu, 2 ml tetrahydrofuranu i 2 ml metanolu dodaje się 0,14 mi IN wodorotlenku sodu i miesza w ciągu 15 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w minimalnej ilości metanolu. Do roztworu dodaje się 5 ml wody i odparowuje metanol. Otrzymany roztwór liofilizuje się, otrzymując z wydajnością 97% sól sodową N-/~ 4-/ 6-/N-cyklopentylometylokarba010110/-3-/^ 2-N,Ν-dimetylokarbamoilo/propylo _/indol-l-ilometyło y-3-metoksybenzoilo_/-2-metylo10

153 341 benzenosulfonamidu w postaci jasno żółtego proszku o temperaturze topnienia 151-161°C.

Mikroanaliza:

dla C_3?H₄₃N₄Na0₆S.l,5 h₂0 obliczono: C - 61,56, H - 6,42, N - 7,76 znaleziono: C - 61,54, H - 6,16, N - 7,4%

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych N-/indolilometyloaroilo/sulfonamidów o wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik /3-6C/cykloalkilo-/l-4C/alkilowy, Rc oznacza grupę /l-4C/alkoksylową, L oznacza grupę winylenową lub /2-4C/alkilenową, P oznacza grupę /1-40/ elkilokarbamoilową, di/l-4C/alkilokarbamoilowę, cyjanową lub morfollnokarbonylową, R⁶ oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupą /1-40/alkilową albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R¹, Rc, L i P mają wyżej podane znaczenie, poddaje eię reakcji z sulfonamidem o wzorze R⁶S0₂NH₂, w którym R⁶ ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka odwadniającego, albo reaktywną pochodną kwasu karboksyloc wago o wzorze 2 poddaje się reakcji z sulfonamidem o wzorze R S0₂NH₂ lub Jego solą, a następnie otrzymany sulfonamid o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z zasadą, zawierającą fizjologicznie dopuszczalny kation·

2. Sposób wytwarzania nowych N-/indolilometyloaroilo/sulfonamidów o wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik /3-6C/cykloalkilo/l-4C/alkilowy, Rc oznacza grupę /1-4C/ alkoksylową, L oznacza grupę winylenową lub /2-4C/alkilenową, R⁶ oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupą /1-4C/ alkilową,a P oznacza grupę pirolidynokarbonylową albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych .soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R¹, Rc, L i P mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z sulfonamidem o wzorze R⁶S02NH2, w którym R$ ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka odwadniającego, albo reaktywną pochodną kwasu o wzorze 2 poddaje się reakcji z sulfonamidem o wzorze R⁶SO2NH₂ lub jego solą, a następnie otrzymany sulfonamid o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z zasadą, zawierającą fizjologicznie dopuszczalny kation·