PL207342B1 - Cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL207342B1
PL207342B1 PL363168A PL36316801A PL207342B1 PL 207342 B1 PL207342 B1 PL 207342B1 PL 363168 A PL363168 A PL 363168A PL 36316801 A PL36316801 A PL 36316801A PL 207342 B1 PL207342 B1 PL 207342B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
methyl
compounds
compound
formula
Prior art date
Application number
PL363168A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363168A1 (pl
Inventor
Marc Labelle
Claudio Sturino
Bruno Roy
Carl Berthelette
Michael Boyd
Nicolas Lachance
John Scheigetz
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd filed Critical Merck Frosst Canada Ltd
Publication of PL363168A1 publication Critical patent/PL363168A1/pl
Publication of PL207342B1 publication Critical patent/PL207342B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/38—TPC being performed in particular situations
    • H04W52/46—TPC being performed in particular situations in multi hop networks, e.g. wireless relay networks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04B—TRANSMISSION
    • H04B17/00—Monitoring; Testing
    • H04B17/30—Monitoring; Testing of propagation channels
    • H04B17/309—Measuring or estimating channel quality parameters
    • H04B17/318—Received signal strength
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/02—Access restriction performed under specific conditions
    • H04W48/04—Access restriction performed under specific conditions based on user or terminal location or mobility data, e.g. moving direction, speed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/06—TPC algorithms
    • H04W52/14—Separate analysis of uplink or downlink
    • H04W52/146—Uplink power control
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/28—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non transmission
    • H04W52/288—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non transmission taking into account the usage mode, e.g. hands-free, data transmission, telephone
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/20—Selecting an access point
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/245—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters taking into account received signal strength
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. TPC [Transmission Power Control], power saving or power classes
    • H04W52/04—TPC
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/247—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters where the output power of a terminal is based on a path parameter sent by another terminal

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które są przydatne do leczenia chorób, w których mediatorem są prostaglandyny oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki. Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od steroidów, środków antyhistaminowych lub agonistów adrenergicznych i są antagonistami działania prostaglandyn typu D powodujących przekrwienie nosa i płuc.
Charakterystyka i znaczenie terapeutyczne receptorów prostanoidów oraz najczęściej stosowanych selektywnych agonistów i antagonistów zostały opisane w dwóch artykułach przeglądowych: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf i Velo, wyd., Plenum Press, New York, 1996, rozdział. 14, 137-154 oraz w Journal of Lipid Mediators i Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. W artykule T. Tsuri et al., opublikowanym w 1997r. w Journal of Medicinal Chemistry, vol 40, str.3504-3507 podano, że PGD2 jest uważana za ważnego mediatora w różnych chorobach alergicznych, takich jak katar alergiczny, astma atopowa, alergiczne zapalenie spojówek i atopowe zapalenie skóry. Ostatnio w artykule Matsuoka et al. w Science (2000), 287:2013-7, opisano PGD2 jako kluczowego mediatora w astmie alergicznej. Ponadto, opisy patentowe takie jak np. patent USA nr US 4808608 dotyczą antagonistów prostaglandyny jako użytecznych w leczeniu chorób alergicznych, a konkretnie astmy alergicznej. Antagonistów PGD2 opisano na przykład w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 837052 oraz w zgłoszeniach PCT WO98/25919 i WO99/62555.
W opisie patentowym USA nr 4808608 ujawniono pochodne kwasu tetrahydrokarbazolo-1-alkanowego jako antagonistów prostaglandyny.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 468785 ujawniono kwas 4-[(4-chlorofenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolinylometoksy)cyklopenta[b]indolo-3-octowy, który należy do rodziny związków określonych jako inhibitory biosyntezy leukotrienu.
W opisie patentowym USA nr 3535326 ujawniono związki o działaniu przeciwzapalnym, mające wzór:
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, które są antagonistami receptora prostaglandyn, bardziej szczegółowo są antagonistami receptora prostaglandyny D2 (receptor DP). Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu różnych chorób i zaburzeń, w których mediatorem są prostaglandyny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest cyklopentanoidol o wzorze I
oraz jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, gdzie:
R1 i R2 oznaczają grupy niezależnie wybrane spośród następujących: H, halogen, SO2R7,
C1-6alkil ewentualnie podstawiony grupą ORa, C2-6alkenyl, tienyl, C(O)Ra, SO2NRaRb;
R4 i R5 oznaczają H;
PL 207 342 B1
Ar oznacza 4-chlorofenyl lub 2,4-dichlorofenyl;
R7 oznacza C1-6alkil;
Ra i Rb są niezależnie wybrane spośród wodoru i C1-6alkilu.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza podstawnik w pozycji 7 określony jak wyżej za wyjątkiem atomu H.
Wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną, zawierającą związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Numeracja tworzącego rdzeń tricyklicznego układu pierścieni jest taka, jak pokazano poniżej:
Jeśli nie wskazano inaczej, wynalazek jest opisany przy użyciu następujących definicji.
Termin halogen obejmuje F, Cl, Br i I.
Termin alkil odnosi się do struktur liniowych, rozgałęzionych, cyklicznych i bicyklicznych oraz ich kombinacji, zawierających wskazaną liczbę atomów węgla. Nieograniczające przykłady grup alkilowych to metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, s- i t-butyl, pentyl, heksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylometyl, metylopodstawiony cyklopropyl, etylopodstawiony cyklobutyl i podobne. Termin C1-6alkil obejmuje acykliczne grupy alkilowe mają ce wskazaną liczbę atomów wę gla oraz grupy -Cxalkilo-Czcykloalkilowe, w których x ma wartość 0 do 3, a z ma wartość 3 do 6, z ograniczeniem ż e x+z =3 do 6.
Alkoksyl oznacza grupę alkoksylową o konfiguracji prostej, rozgałęzionej lub cyklicznej, mającą wskazaną liczbę atomów węgla. C1-6alkoksyl obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl i podobne.
Alkenyl oznacza struktury liniowe lub rozgałęzione i ich kombinacje, o wskazanej liczbie atomów węgla, mające co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel, w których wodór może być zastąpiony przez dodatkowe wiązanie podwójne węgiel-węgiel. C2-6alkenyl obejmuje etenyl, propenyl, 1-metyloetenyl, butenyl i podobne.
Dla celów niniejszego opisu następujące skróty mają wskazane znaczenia:
BOC = t-butyloksykarbonyl
CBZ = karbobenzoksy
DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid
DIBAL = wodorek diizobutylowo-glinowy
DIEA = N,N-diizopropyloetyloamina
DMAP = 4-(dimetyloamino)pirydyna
DMF = dimetyloformamid
EDCI = chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
EDTA = hydrat soli tetrasodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego.
FAB = bombardowanie szybkimi atomami
FMOC = 9-fluorenylometoksykarbonyl
HMPA = heksametylofosfamid
HATU = heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
HOBt = 1-hydroksybenzotriazol
HRMS = spektrometria mas o wysokiej rozdzielczości
ICBF = chloromrówczan izobutylu
KHMDS = heksametylodisilazan potasu
LDA = diizopropylamid litowy
MCPBA = kwas meta-chloronadbenzoesowy
Ms = metanosulfonyl=mesyl
MsO = metanosulfonian=mesylan
NBS = N-bromosukcynoimid
NMM = 4-metylomorfolina
PCC = chloromrówczan pirydyniowy
PL 207 342 B1
PDC = dichromian pirydyniowy
Ph = fenyl
PPTS = p-toluenosulfonian pirydyniowy pTSA = kwas p-toluenosulfonowy r.t. = temperatura pokojowa rac. = racemiczny
TfO = trifluorometanosulfonian=triflan
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
Skróty dla grup alkilowych
Me = metyl
Et = etyl n-Pr = normalny propyl i-Pr = izopropyl c-Pr = cyklopropyl n-Bu = normalny butyl i-Bu = izobutyl c-Bu = cyklobutyl s-Bu = drugorzędowy butyl t-Bu = trzeciorzędowy butyl
Związki o wzorze I zawierają jedno lub więcej niż jedno centrum asymetrii i mogą zatem występować jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomeryczne i pojedyncze diastereomery. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie formy izomeryczne związków o wzorze I.
Niektóre z opisanych tu związków zawierają olefinowe wiązania podwójne i jeśli nie wskazano inaczej, obejmują oba izomery geometryczne E i Z.
Niektóre z opisanych tu związków mogą istnieć w formach z różnymi punktami przyłączenia wodoru, określanych jako tautomery. Takim przykładem może być keton i jego forma enolowa, znane jako tautomery keto-enolowe. Związki o wzorze I obejmują zarówno pojedyncze tautomery jak i ich mieszaniny.
Związki o wzorze I mogą być rozdzielone na diastereoizomeryczne pary enancjomerów, przez, na przykład, krystalizację frakcyjną z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład z metanolu lub octanu etylu lub ich mieszanin. Tak otrzymana para enancjomerów może być rozdzielona na pojedyncze stereo-izomery za pomocą konwencjonalnych środków, na przykład, przez zastosowanie optycznie czynnego kwasu jako czynnika rozdzielającego.
Alternatywnie, każdy z enancjomerów związku o wzorze ogólnym I można otrzymać na drodze syntezy stereospecyficznej przy użyciu optycznie czystych substratów lub reagentów o znanej konfiguracji.
Sole
Termin dopuszczalne farmaceutycznie sole odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad, w tym zasad nieorganicznych i zasad organicznych. Do soli otrzymanych z zasad nieorganicznych należą sole glinowe, amoniowe, wapniowe, miedziowe, żelazawe, żelazowe, litowe, magnezowe, manganowe, potasowe, sodowe, cynkowe, i podobne. Szczególnie korzystne są sole amoniowe, wapniowe, magnezowe, potasowe, i sodowe. Do soli otrzymanych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad organicznych należą sole z aminami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi i trzeciorzędowymi, aminami podstawionymi, w tym naturalnie występującymi aminami podstawionymi, aminami cyklicznymi, i zasadowymi żywicami jonowymiennymi, takimi jak arginina, betaina, kofeina, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, dietyloamina, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanolamina, etylenodiamina, N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna, glukamina, glukozamina, histydyna, hydrabamina, izopropyloamina, lizyna, metyloglukamina, morfolina, piperazyna, piperydyna, żywice poliaminowe, prokaina, puryny, teobromina, trietyloamina, trimetyloamina, tripropyloamina, trometamina, i podobne.
Kiedy związek według wynalazku jest zasadowy, można wytworzyć sole z dopuszczalnych farmaceutycznie, nietoksycznych kwasów, w tym kwasów organicznych i nieorganicznych. Do takich kwasów należą kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glutaminowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlePL 207 342 B1 kowy, maleinowy, migdałowy, jabłkowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy, i podobne. Szczególnie korzystne są kwasy cytrynowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, maleinowy, fosforowy, siarkowy, winowy, p-toluenosulfonowy.
Jeśli nie wskazano inaczej, powołanie się na związek o wzorze I obejmuje jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Użyteczność
Zdolność związków o wzorze I do oddziaływania z receptorami prostaglandyny czyni je użytecznymi do zapobiegania lub odwracania niepożądanych objawów spowodowanych przez prostaglandyny u ssaków, zwłaszcza ludzi. To naśladowanie lub antagonizm działań prostaglandyn wskazuje, że związki i zawierające je kompozycje farmaceutyczne są użyteczne do leczenia, zapobiegania lub poprawiania u ssaków, a zwłaszcza ludzi: chorób oddechowych, chorób alergicznych, bólu, chorób zapalnych, zaburzeń wydzielania śluzu, chorób kości, zaburzeń snu, zaburzeń płodności, zaburzeń krzepnięcia krwi, kłopotów z widzeniem, oraz chorób immunologicznych i autoimmunologicznych. Ponadto, związki takie mogą hamować komórkowe transformacje nowotworowe i przerzutowy wzrost guzów i w związku z tym mogą być stosowane w leczeniu i profilaktyce raka. Związki o wzorze I mogą być również stosowane w leczeniu i/lub profilaktyce zaburzeń proliferacji, w których mediatorem jest prostaglandyna, takich jakie mogą występować w retynopatii cukrzycowej i angiogenezie guza. Związki o wzorze I mogą również hamować indukowane przez prostanoidy skurcze mięśni gładkich przez antagonizowanie kurczliwych prostanoidów lub naśladowanie prostanoidów rozluźniających i w związku z tym mogą być stosowane w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu i zaburzeń związanych z eozynofilami. Bardziej szczegółowo, związki o wzorze I są antagonistami prostaglandyny D2.
Do chorób, w których mediatorem jest prostaglandyna, należą, nieograniczająco, katar alergiczny, przekrwienie nosa, wyciek wodnisty z nosa, katar przetrwały, stan zapalny nosa, astma, w tym astma alergiczna, przewlekłe obturacyjne choroby płuc i inne formy zapalenia płuc, zaburzenia cyklu snu-przebudzenia, indukowane przez prostanoidy skurcze mięśni gładkich związane z bolesnym miesiączkowaniem i przedwczesnym porodem; zaburzenia związane z eozynofilami, zakrzepica; jaskra i zaburzenia widzenia; okluzyjne choroby naczyniowe; zastoinowa choroba serca; choroby lub stany wymagające leczenia przeciwzakrzepowego, takie jak leczenie pourazowe lub po zabiegu chirurgicznym; stany zapalne, gangrena, choroba Raynaud'a; zaburzenia wydzielania śluzu, w tym cytoprotekcja; ból i migrena; choroby wymagające kontroli tworzenia i resorpcji kości, takie jak na przykład osteoporoza; wstrząs; zaburzenia regulacji termicznej, w tym gorączka; i zaburzenia immunologiczne lub stany, w których pożądana jest regulacja immunologiczna. W szczególności chorobą, która ma być leczona, jest choroba, w której mediatorem jest prostaglandyna D2, taka jak przekrwienie nosa, przekrwienie płuc i astma, w tym astma alergiczna.
Zakresy dawek
Wielkość dawki profilaktycznej lub terapeutycznej związku o wzorze I będzie oczywiście zależeć od rodzaju i ciężkości leczonego stanu oraz od konkretnego związku o wzorze I i drogi jego podawania. Będzie ona również zależeć od różnych czynników, w tym wieku, wagi, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, szybkości wydalania, połączeń leków i odpowiedzi poszczególnych pacjentów. Generalnie, dzienna dawka będzie wynosić od około 0,001 mg do około 100 mg na kg wagi ciała ssaka, korzystnie 0,01 mg do około 10 mg na kg. Z drugiej strony, w pewnych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek poza tymi limitami.
Ilość składnika czynnego, która może być łączona z materiałami nośnika z wytworzeniem pojedynczej dawki będzie zależeć od leczonego gospodarza i od konkretnego sposobu podawania. Przykładowo, preparat przeznaczony do podawania doustnego ludziom może zawierać od 0,05 mg do 5 g składnika czynnego zmieszanego z odpowiednią i dogodną ilością materiału nośnika, która może stanowić od około 5 do około 99,95 procent całości kompozycji. Jednostkowe postacie dawkowania będą na ogół zawierać od około 0,1 mg do około 0,4 g składnika czynnego, typowo 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, lub 400 mg.
Wynalazek obejmuje też kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Termin „kompozycja, tak jak kompozycja farmaceutyczna, obejmuje produkt zawierający składnik(i) czynny(e) i składnik(i) obojętny(e) (dopuszczalne farmaceutycznie zaróbki) tworzący(e) nośnik.
PL 207 342 B1
W leczeniu wszelkich chorób, w których mediatorem są prostanoidy, związki o wzorze I mogą być podawane doustnie, za pomocą wziewnych sprejów, miejscowo, pozajelitowo lub doodbytniczo w jednostkowych postaciach dawkowania, zawierających typowe nietoksyczne dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, substancje pomocnicze i podłoża. Stosowany tu termin „pozajelitowy obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, dosterczowe lub infuzje. Poza leczeniem zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty, itp., związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny mogą mieć postać odpowiednią do stosowania doustnego, na przykład tabletek, kołaczyków, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, dyspergowalnych proszków lub granulatów, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich, albo syropów lub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego mogą być wytwarzane dowolną metodą znaną w technice do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, a kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej niż jeden środek wybrany z grupy składającej się ze środków słodzących, środków smakowo-zapachowych, barwników i konserwantów, w celu uzyskania preparatów smacznych i farmaceutycznie eleganckich. Tabletki zawierają składnik czynny w mieszaninie z nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie zaróbkami, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek. Zaróbkami tymi mogą być, przykładowo, obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozsadzają ce, na przykł ad skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; ś rodki wiążące, na przykł ad skrobia, żelatyna lub guma arabska i środki smarne, na przykład stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub powlekane znanym sposobem w celu opóźnienia rozpadu i absorpcji w układzie żołądkowo-jelitowym i w ten sposób będą zapewniać przedłużone działanie w dłuższym okresie. Na przykład, można zastosować materiał opóźniający uwalnianie w czasie, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Mogą być one takż e powlekane techniką opisaną w opisach patentowych USA nr 4256108; 4166452; i 4265874, z wytworzeniem tabletek osmotycznych o kontrolowanym uwalnianiu.
Preparaty do stosowania doustnego mogą mieć także postać twardych kapsułek żelatynowych, w których skł adnik czynny jest zmieszany z oboję tnym stał ym rozcień czalnikiem, jak na przykł ad węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, lub miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny jest zmieszany z mieszalnymi w wodzie rozpuszczalnikami, takimi jak glikol propylenowy, PEG i etanol, lub medium olejowym, na przykład olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek.
Zawiesiny wodne zawierają składnik czynny w mieszaninie z zaróbkami, odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych. Takimi zaróbkami są środki zawieszające, na przykład sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki dyspergujące lub zwilżające mogą stanowić naturalnie występujące fosfatydy, na przykład lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długich łańcuchach, na przykład heptadekaetyleneoksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian polietylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej konserwantów, na przykład p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowo-zapachowych, i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam.
Zawiesiny olejowe mogą być formułowane przez zawieszenie składnika czynnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, lub w oleju mineralnym, takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Dla uzyskania smacznego preparatu doustnego można dodać środki słodzące, takie jak te przedstawione powyżej, i środki smakowo-zapachowe. Kompozycje te mogą być konserwowane przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergowalne proszki i granulaty odpowiednie do wytwarzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody dostarczają składnika czynnego w mieszaninie ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym i jednym lub wię cej niż jednym konserwantem. Przykł ady odpowiednich ś rodków dyspergują cych lub
PL 207 342 B1 zwilżających wymieniono przykładowo powyżej. Mogą być również obecne dodatkowe substancje pomocnicze, na przykład środki słodzące, barwiące i smakowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć również postać emulsji olej w wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, na przykład oliwa z oliwek lub olej arachidowy, lub olej mineralny, na przykład parafina ciekła lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być naturalnie występujące fosfatydy, na przykład lecytyna sojowa, i estry lub częściowe estry kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian sorbitanu, i produkty kondensacji wspomnianych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsja może również zawierać środki słodzące i smakowo-zapachowe.
Syropy i eliksiry mogą być formułowane ze środkami słodzącymi, na przykład gliceryną, glikolem propylenowym, sorbitolem lub sacharozą. Preparaty takie mogą również zawierać emulgator, konserwant oraz środki smakowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych zawiesin wodnych lub olejowych do iniekcji. Zawiesina taka może być formułowana w znany sposób przy użyciu tych odpowiednich ś rodków dyspergują cych i zawieszających, które wymieniono powyżej. Jałowy preparat do iniekcji może być także jałowym roztworem lub zawiesiną do iniekcji, w nietoksycznym dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład roztworem w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które mogą być zastosowane należą woda, roztwór Ringer'a i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Mogą być również zastosowane korozpuszczalniki, takie jak etanol, glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające mogą być stosowane jałowe oczyszczone oleje. Do tego celu można stosować dowolny oczyszczony olej, w tym mono- lub diglicerydy syntetyczne. Ponadto w preparatach do wstrzyknięć znajdują zastosowanie kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Związki o wzorze I mogą być również podawane w formie czopków do doodbytniczego podawania leku. Kompozycje te można wytworzyć przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze otoczenia ale ciekłe w temperaturze odbytu i będzie zatem topić się w odbycie, uwalniając lek. Takimi substancjami są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do stosowania miejscowego stosuje się kremy, maście, żele, roztwory i zawiesiny, itp. zawierające związek o wzorze I. (Dla celów niniejszego wynalazku stosowanie miejscowe obejmuje płukanki do gardła i jamy ustnej). Preparaty miejscowe mogą na ogół składać się z nośnika farmaceutycznego, korozpuszczalnika, emulgatora, promotora wchłaniania, układu konserwującego i ś rodka zmię kczają cego.
Związki o wzorze I mogą być wytworzone według dróg syntetycznych przedstawionych na schematach 1 do 6 i według opisanych tu metod.
Związki pośrednie o wzorze IV można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 1 z odpowiednio podstawionej fenylohydrazyny (II). Reakcja zwią zku II z odpowiednim cyklopentanonem III w warunkach syntezy indolowej Fishera lub podobnych warunkach daje związek IV.
Schemat 1
Związki o wzorze IV można alternatywnie wytworzyć metodą przedstawioną na schemacie 2 z odpowiednio podstawionej aniliny (V). Reakcja związku V z jodem daje związek VI. Kondensacja z odpowiednim cyklopentanonem III, po czym cyklizacja w warunkach reakcji Heck'a lub podobnych prowadzi do indolu IV.
PL 207 342 B1
Związki o wzorze III można wytworzyć metodą przedstawioną na schemacie 3 z odpowiednio podstawionego eteru sililowego enolu (VII) lub odpowiednio podstawionej enaminy (VIII). Dodanie odpowiedniego elektrofilu, takiego jak QY (gdzie Y oznacza halogen lub grupę opuszczającą) w obecności zasady, takiej jak alkilolit lub kwas Lewisa, taki jak trifluorooctan srebra, z eterem sililowym enolu VII, daje cyklopentanon III. Związek o wzorze III można alternatywnie wytworzyć przez addycję QY do odpowiednio podstawionej enaminy VIII w warunkach reakcji enaminowej Stork'a lub podobnych.
Pośrednie związki o wzorze X można wytworzyć metodą przedstawioną na schemacie 4 z odpowiednio podstawionego indolu (IX). Bromowanie IX można przeprowadzić bromem w polarnym i zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, poczym monoredukcja dibromowego związku pośredniego w warunkach kwaśnych i redukcja metalem daje indol X.
Schemat 4
PL 207 342 B1
Związki o wzorze I można wytworzyć metodą przedstawioną na schemacie 5 z odpowiednio podstawionego indolu (IV). Alkilowanie związku IV odpowiednim elektrofilem takim jak ArXY (gdzie Y oznacza halogen lub grupę odchodzącą) w obecności zasady i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, daje związek la, który jest związkiem o wzorze I, gdy R3 i R6oznaczają H, Q oznacza grupę -CH2-CO2H, X oznacza -CH2.
Schemat 5
Związki o wzorze I można alternatywnie wytworzyć metodą przedstawioną na schemacie 6 z odpowiednio podstawionego bromoindolu (XI) ze związku o wzorze X, po czym reakcję sprzęgania opisaną w schemacie 5. Sprzęganie palladowe lub podobne reakcje bromoindolu XI z odpowiednim związkiem metaloorganicznym R3M (gdzie M oznacza metal taki jak B, Mg, Zn lub Sn) prowadzi do związku I. Ten sam bromoindol XI można alternatywnie najpierw poddać reakcji z odpowiednim środkiem metalującym, takim jak n-BuLi, po czym z elektrofilem takim jak R3Y, otrzymując związek I.
Schemat 6
W powyższych wzorach Ia-XI R1, R2, R4 R5 i Ar mają znaczenia podane dla wzoru I, R3 i R6 oznaczają H, Q oznacza grupę -CH2-CO2H, a X oznacza -CH2-.
Testy do oznaczania czynności biologicznej
Związki o wzorze I można testować, stosując następujące testy do oznaczenia ich czynności antagonistycznej lub agonistycznej względem prostanoidów in vitro i in vivo i ich selektywności. Wykazano czynność w stosunku do następujących receptorów prostaglandyn: DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP i TP.
Stabilna ekspresja receptorów prostanoidów w linii zarodkowej komórek nerki (HEK) 293(ebna) cDNA receptorów prostanoidów odpowiadające sekwencjom kodującym pełnej długości subklonowano do odpowiednich miejsc ssaczych wektorów ekspresyjnych i transfekowano do komórek HEK 293(ebna). Komórki HEK 293(ebna) wyrażające poszczególne cDNA namnażano w warunkach selekcji i po 2-3 tygodniach wzrostu izolowano poszczególne kolonie, stosując metodę pierścienia klonującego i następnie ekspandowano do klonowych linii komórkowych.
Testy wiązania receptora prostanoidu
Komórki HEK 293(ebna) utrzymywano w hodowli, zbierano wytwarzano błony przez wirowanie różnicowe po lizie komórek w obecności inhibitorów proteazy, do stosowania w testach wiązania receptorów. Testy wiązania receptora prostanoidu przeprowadzano w 10 mM MES/KOH (pH 6,0) (EPs, FP i TP) lub 10 mM HEPES/KOH (pH 7,4) (DP i IP), zawierającym 1 mM EDTA, 10 mM kationu dwuwartościowego i odpowiedni radioligand. Reakcję inicjowano przez dodanie białka błony. Ligandy dodawano w dimetylosulfotlenku, który utrzymywano w stałym stężeniu 1% objętościowy we wszystkich
PL 207 342 B1 inkubacjach. Wiązanie niespecyficzne oznaczano w obecności 1 μΜ odpowiadającego nieradioaktywnego prostanoidu. Inkubacje prowadzono przez 60 minut w temperaturze pokojowej lub 30°C i zatrzymywano przez szybką filtrację. Wiązanie specyficzne obliczano przez odjęcie wiązania niespecyficznego od wiązania całkowitego. Dla każdego stężenia ligandu obliczano resztkowe wiązanie specyficzne i wyrażano jako funkcję stężenia ligandu w celu skonstruowania sigmoidalnych krzywych stężenie-odpowiedź do oznaczania powinowactwa ligandu.
Badanie agonistów i antagonistów receptora prostanoidu
Przeprowadzono pełnokomórkowe testy second messenger mierzące stymulację (EP2, EP4, DP i IP w komórkach HEK 293(ebna)) lub hamowanie (EP3 w ludzkich komórkach białaczki erytrocytowej (HEL)) wewnątrzkomórkowej akumulacji lub mobilizacji cAMP wapnia wewnątrzkomórkowego (EP1, FP i TP w komórkach HEK 293(ebna) stabilnie transfekowanych apoekworyną) w celu oznaczenia, czy ligandy receptora są agonistami czy antagonistami. Do testów cAMP komórki zbierano i ponownie zawieszano w HBSS zawierającym 25 mM HEPES, pH 7,4. Inkubacje zawierały 100 μM RO-20174 (inhibitor fosfodiesterazy typu IV, dostępny z Biomol) i, w przypadku tylko testu hamowania EP3, 15 μM forskoliny w celu stymulowania produkcji cAMP. Próbki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut, reakcję zatrzymywano i następnie mierzono poziom cAMP. W przypadku testów mobilizacji wapnia komórki obciążano glutationem zredukowanym kofaktorami i koelenterazyną, zbierano i zawieszano ponownie w pożywce Ham'a F12. Mobilizację wapnia mierzono przez monitorowanie luminescencji wywołanej przez wiązanie wapnia do wewnątrzkomórkowej fotoproteiny ekworyny. Ligandy dodawano w dimetylosulfotlenku, utrzymując stałe stężenie 1% objętościowy we wszystkich inkubacjach. Dla agonistów odpowiedzi „second messenger wyrażano jako funkcję stężenia ligandu i obliczano wartości EC50 i odpowiedzi maksymalne w porównaniu z wzorcem prostanoidowym. Dla antagonistów, oznaczano zdolność ligandu do hamowania odpowiedzi agonistycznej za pomocą analizy Schilda i obliczano zarówno wartości KB jak i nachylenia.
Zapobieganie przekrwieniu nosa u alergicznych owiec, indukowanemu przez PGD2 lub alergen
Przygotowanie zwierząt: Użyto zdrowych dorosłych owiec (18-50 kg). Zwierzęta te wybrano na podstawie naturalnej dodatniej reakcji skóry na doskórne wstrzyknięcie wyciągu Ascaris suum.
Pomiary przekrwienia nosa: Eksperyment prowadzono na przytomnych zwierzętach. Umieszczono je w wózku skrępowane z unieruchomioną głową w pozycji pyskiem w dół. Opór nosowych dróg oddechowych (NAR) mierzono stosując zmodyfikowaną maskową technikę rynometrii. Stosowano znieczulenie miejscowe przewodu nosowego (2% lidokaina) w celu wprowadzenia rury nosowotchawiczej. Najdalszy koniec rury podłączono do pneumotachografu i zapisywano sygnał ciśnienia i przepływu na oscyloskopie połączonym z komputerem do obliczania NAR on-line. Prowokację nosową prowadzono przez podawanie aerozolowanego roztworu (10 dmuchnięć/nozdrze). Zmiany w przekrwieniu NAR zapisywano przed prowokacją i 60-120 minut po prowokacji.
Zapobieganie niedrożności nosa u małp cynomolgus, indukowanej przez PGD2 lub alergen
Przygotowanie zwierząt: Użyto zdrowych dorosłych samców małp cynomolgus (4-10 kg). Zwierzęta te wybrano na podstawie naturalnej dodatniej reakcji skóry na doskórne wstrzyknięcie wyciągu Ascaris suum. Przed każdym eksperymentem małpę wybraną do badań trzymano na czczo przez noc z dostępem do wody at libitum. Następnego ranka zwierzę usypiano ketaminą (10-15 mg/kg i.m.), po czym zabierano z klatki hodowlanej. Umieszczano je na ogrzewanym stole (36°C) i wstrzykiwano jednorazową dawkę propofolu (5-12 mg/kg i.v.). Zwierzę intubowano rurą do tracheotomii z kołnierzem (4-6 mm I.D.) i utrzymywano uśpienie przez ciągłą dożylną infuzję propofolu (25-30 mg/kg/h). Podczas eksperymentu monitorowano funkcje życiowe (szybkość uderzeń serca, ciśnienie krwi, szybkość oddychania, temperaturę ciała).
Pomiary przekrwienia nosowego: Przeprowadzano pomiar oporu oddechowego zwierząt za pomocą pneumotachografu połączonego z rurą endotchawiczą w celu upewnienia się, że jest on normalny. Do oceny przekrwienia nosowego stosowano rynometr akustyczny Ecovision. Technika ta daje nieinwazyjny 2D echogram wnętrz nosa. Objętość nosa i minimalne pole przekroju poprzecznego wzdłuż długości jamy nosowej mierzono w ciągu 10 sekund za pomocą laptopa wyposażonego w specjalnie zaprojektowany program (Hood Laboratories, Mass, U.S.A.). Prowokację donosową dostarczano bezpośrednio do jamy nosowej zwierzęcia (objętość 50 μL). Zmiany w przekrwieniu NAR zapisywano przed prowokacją i 60-120 minut po prowokacji. Jeśli przekrwienie nosa występuje, to przekłada się ono bezpośrednio na zmniejszenie objętości nosa.
PL 207 342 B1
Mechanika płucna u tresowanych przytomnych małpek squirrel
Procedura testu polegała na umieszczeniu tresowanych małpek squirrel na krzesłach w komorach do ekspozycji aerozolowej. Do celów porównawczych przez okres około 30 minut zapisywano pomiary parametrów oddechowych mechaniki płucnej w celu ustalenia normalnych wartości kontrolnych dla każdej z małpek danego dnia. Do podawania doustnego związki rozpuszczano lub zawieszano w 1% roztworze Methocelu (metyloceluloza, 65HG, 400 mPa^s) i podawano w objętości 1 ml/kg wagi ciała. Do aerozolowego podawania związków stosowano nebulizer ultradźwiękowy DeVilbiss. Okresy wstępne przed prowokacją małpek dawkami aerozolu PGD2 lub antygenu Ascaris suum w rozcieńczeniu 1:25 wynosiły od 5 minut do 4 godzin.
Po prowokacji, każdą minutę danych przeliczano za pomocą komputera jako procent zmiany od wartości kontrolnej dla każdego z parametrów oddechowych, w tym oporu dróg oddechowych (RL) i zgodności dynamicznej (Cdyn). Następnie dla każdego ze związków testowych otrzymano wyniki za okres minimum 60 minut po prowokacji, które następnie porównano z poprzednio otrzymanymi historycznymi wartościami kontrolnej linii podstawowej dla tej małpki. Ponadto, oddzielnie uśredniano wartości łączne dla 60 minut po prowokacji dla każdej małpki (historyczne wartości podstawowe i wartości testowe) i stosowano do obliczenia całkowitego procentowego hamowania mediatora lub odpowiedzi związku testowego na antygen Ascaris. Do analizy statystycznej użyto sparowany test t. (Odnośniki: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) i McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987))
Zapobieganie wywołanemu zwężeniu oskrzeli u alergicznych owiec
Przygotowanie zwierząt: Stosowano dorosłe owce o średniej wadze 35 kg (zakres 18 do 50 kg). Wszystkie użyte zwierzęta spełniały dwa kryteria: a) miały naturalną reakcję skórną na rozcieńczenia 1:1000 lub 1:10000 wyciągu z Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC); i b) wcześniej reagowały na prowokację wziewną Ascaris suum zarówno ostrym zwężeniem oskrzeli jak i późniejszą obturacją oskrzeli (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).
Pomiar mechaniki dróg oddechowych: Nieuśpione owce umieszczano w wózku skrępowane z unieruchomioną głową w pozycji pyskiem w dół. Po miejscowym znieczuleniu przejść nosowych 2% roztworem lidokainy, do dolnej części przełyku wsuwano przez jedno nozdrze kateter balonowy. Następnie zwierzęta intubowano poprzez drugie nozdrze rurą endotchawiczą z kołnierzem, stosując elastyczny bronchoskop światłowodowy jako prowadnik. Ciśnienie opłucnowe oceniano za pomocą kateteru balonowego umieszczonego w przełyku (wypełnionego 1 ml powietrza), umiejscowionego tak, że wdech wytwarza ujemne odchylenie ciśnienia z wyraźnie dostrzegalnymi oscylacjami kardiogennymi. Ciśnienie boczne w tchawicy mierzono za pomocą kateteru z otworem bocznym (średnica wewnętrzna 2,5 mm) wprowadzonego poprzez rurę nosowotchawiczą i umiejscowionego dystalnie od końca rury nosowotchawiczej. Ciśnienie transpłucne, to jest różnicę między ciśnieniem tchawiczym a ciśnieniem opłucnowym, mierzono za pomocą różnicowego przetwornika ciśnienia (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Do pomiaru oporu płucnego (RL), najdalszy koniec rury nosowotchawiczej połączono z pneumotachografem (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Sygnały przepływu i ciśnienia transpłucnego zapisywano na oscyloskopie (Model DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY), który połączono z komputerem cyfrowym PDP-11 (Digital Eguipment Corp., Maynard, MA) w celu obliczania on-line RL z ciśnienia transpłucnego, objętości oddechowej otrzymanej przez całkowanie i przepływu. W celu oznaczenia RL stosowano analizę 10-15 oddechów. W pletyzmografie ciała mierzono objętość gazu tchawiczego (Vtg) w celu otrzymania specyficznego oporu płucnego (SRL = R|/Vtg).
Wynalazek zostanie teraz zilustrowany w następujących, nieograniczających przykładach, w których, jeśli nie wskazano inaczej:
1. Wszystkie produkty końcowe o wzorze I analizowano za pomocą NMR, TLC i analizy elementarnej lub spektroskopii mas.
2. Półprodukty analizowano za pomocą NMR i TLC.
3. Większość związków oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii flash na żelu krzemionkowym, rekrystalizacji i/lub swish (zawieszenie w rozpuszczalniku i odsączenie osadu).
4. Przebieg reakcji śledzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), a czasy reakcji podano tylko dla ilustracji.
5. Nadmiar enancjomeryczny mierzono na HPLC w normalnym układzie faz z chiralną kolumną: ChiralPak AD; 250 x 4,6 mm.
Następujące półprodukty sporządzono według procedur literaturowych lub zakupiono od wskazanych sprzedawców:
PL 207 342 B1
1. 2-(2-oksocyklopentylo)octan etylu: Acros/Fisher Scientific.
2. 4-fluoro-2-jodoanilina: Beugelmans, R.; Chbani, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 306-313.
3. 2-(1-metylo-2-oksocyklopentylo)octan etylu: Hudlicky, T.; Short, R. P.; Revol, J.-M.; Ranu, B. C. J.
Org. Chem. 1983, 48, 4453-4461.
4. chlorowodorek 4-metylosulfonyloaniliny: Acros/Fisher Scientific.
P r z y k ł a d 1
KWAS (+/-)-2-{5-ACETYLO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY
Etap 1: 2-Jodo-4-(metylosulfonylo)fenyloamina
Do energicznie mieszanego roztworu 100 g 4-(metylosulfonylo)fenyloaminy w 5,5 l EtOH w temperaturze 50°C dodano mieszaninę 49,3 g jodu i 110 g siarczanu srebra w 1 l EtOH. Powtórzono to po 1 h mieszania. Po następnej godzinie dodano mieszaninę 49,3 g jodu i 43,8 g siarczanu srebra w 1 l EtOH i mieszano mieszaninę do następnego dnia. Następnie gorący roztwór przesączono przez Celite i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość zmacerowano z 1 l EtOH w temperaturze 50°C przez 45 minut i ochłodzono do 0°C. Produkt odsączono i zebrano, otrzymując 140 g związku tytułowego w postaci brązowego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,79 (1H, d) , 6,19 (2H, br s), 3,08 (3H, s). MS (+APCI) m/z 298,2 (M+H)+
Etap 2: (+/-)-2-[7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octan etylu
Do roztworu 150 g 2-jodo-4-(metylosulfonylo)fenyloaminy i 4,8 g PTSA w 30 ml DMF odgazowanego i trzymanego w atmosferze N2, dodano kolejno 135 g tetraetoksysilanu i 129 g 2-(2-oksocyklopentyl) octanu etylu. Końcową mieszaninę ogrzano do temperatury 130-140°C i mieszano przez 6 godzin. Następnie dodano 30 ml of DMF i roztwór odgazowano, po czym dodano kolejno 270 ml zasady Hunig'a i 3,4 g Pd(OAc)2. Roztwór ogrzewano do temperatury 120°C przez 2 godziny. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. W celu zatrzymania reakcji dodano 300 ml 1N HCl i 200 ml octanu izopropylu i mieszaninę przesączono przez Celit. Rozdzielono fazy i fazę kwasową ekstrahowano dwa razy po 200 ml octanu izopropylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono przez Celite i zatężono.
Surowy materiał oczyszczano dalej przez chromatografię flash, eluując 50% EtOAc w heksanach, otrzymując 63 g związku tytułowego w postaci żółtego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,23 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 4,14 (2H, q), 3,63 (1H, s), 3,04 (3H, s), 2,90-2,65 (5H, m), 2,19 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (+APCI) m/z 322,2 (M+H)+.
Etap 3: kwas (+/-)-2-[7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octowy
PL 207 342 B1
Do roztworu 10,4 g estru z Etapu 2 w 80 ml THE w temperaturze pokojowej, dodano 40 ml MeOH, a następnie 40 ml 2N NaOH. Po 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza, zawierającego EtOAc/1N HCl. Rozdzielono fazy i fazę kwasową ekstrahowano dwa razy EtOAc. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do sucha. Surowy osad oczyszczono przez zawieszenie w EtOAc/heksany i przesączenie, otrzymując 9,1 g tytułowego kwasu w postaci bladobrązowego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,86 (1H, br s), 10,25 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,89-2,68 (5H, m), 2,21 (1H, m). MS (+APCI) m/z 294,0 (M+H)+
Etap 4: kwas (+/-)-2-[5-bromo-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octowy
Do roztworu kwasu 2-[7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octowego (50,8 g) w pirydyniowy dodano tribromek pirydynium (154 g) w temperaturze -25 do -30°C, roztwór ogrzano do temperatury 0°C przez 15 minut i następnie do temperatury pokojowej przez 30 minut. Dodano 1250 ml mieszaniny 1:1 THF/eter i 2500 ml mieszaniny 1:1 solanka/6N HCl, rozdzielono fazy, warstwę wodną przemyto mieszaniną 1:1 THF/eter i połączone warstwy organiczne wysuszono Na2SO4. Fazę organiczną ochłodzono do 10°C, dodano kwas octowy (50,5 ml), po czym powoli dodano cynk (70,2 g) (utrzymując temperaturę poniżej 15°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano 3000 ml 1N HCl i 1250 ml EtOAc, rozdzielono fazy i warstwę wodną przemyto 2000 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono Na2SO4 i odpędzono rozpuszczalnik. Uzyskany brązowawy proszek zawieszono w 1000 ml mieszaniny 20% EtO Ac/heksany i przesączono. Wydzielono 52 g (81%) związku tytułowego.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,38 (1H, br s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 372,2, 370,2 (M-H)-
Etap 5: (+/-)-2-[5-bromo-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octan metylu
Kwas z Etapu 4 zestryfikowano w THF eterowym roztworem CH2N2. Po usunięciu rozpuszczalników, tytułowy ester otrzymano ilościowo w postaci jasnobrązowego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,41 (1H, br s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,68 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,23 (1H, m).
Etap 6: (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octan metylu
PL 207 342 B1
Do roztworu 3,70 g indolu z Etapu 5 w 30 ml DMF w temperaturze -78°C dodano 790 mg zawiesiny NaH (60% w oleju). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C, ochłodzono ponownie do -78°C i zadano 2,36 g bromku 4-chlorobenzylu. Po 5 minutach temperaturę podniesiono do temperatury 0°C i mieszano 20 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zgaszono przez dodanie 1 ml AcOH i tę mieszaninę wylano do rozdzielacza, zawierającego 1N HCl/EtOAc. Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Surowy materiał oczyszczano dalej przez chromatografię flash, eluując 10% EtOAc w toluenie, zawieszono w mieszaninie EtOAc/heksany i przesączono, otrzymując 4,33 g związku tytułowego w postaci białego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 8,03 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,34 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,97 (1H, d), 5,86 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,28 (1H m).
Etap 7: (+/-)-2-{5-acetylo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octan metylu
Do roztworu 3,0 g bromoindolu z etapu 6 w 15 ml DMF do dano 3,97 ml 1-etoksywinylotributylocyny. Uzyskaną mieszaninę odgazowano przez przepuszczanie N2 przez roztwór przez kilka minut. W oddzielnej kolbie umieszczono 538 mg Pd2(dba)3, 720 mg Ph3As oraz 9,0 ml DMF i tę mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków przez 1 minutę. Następnie do kolby reakcyjnej wprowadzono mieszaninę katalizatora i ogrzewano do temperatury 90°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym do kolby reakcyjnej dodano 4 ml 1N roztworu HCl i mieszano, aż analiza TLC wykazała zużycie adduktu eteru winylowego. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem izopropylu, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Uzyskany materiał oczyszczano następnie przez chromatografię flash, eluując 20% acetonem w toluenie, otrzymując 2,7 g tytułowego ketonu w postaci białego osadu.
1H NMR (CDCI3) δ 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,55 (2H, d), 5,35 (1H, d), 5,29 (1H, d), 3,71 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,05-2,80 (3H, m), 2,66 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 2,32 (1H, m), 2,12 (3H, s).
Etap 8: kwas (+/-)-2-{5-acetylo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowy
Związek tytułowy wytworzono z 2,08 g estru z etapu 7 według procedury z etapu 3, otrzymując 1,99 g brązowego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,76 (1H, br s), 8,19 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,27 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,48 (2H, s), 3,79 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00-2,70 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,38 (1H, m), 2,19 (3H, s).
13CNMR (aceton-d6) δ 204,4, 177,3, 158,0, 142,5, 141,3, 137,5, 136,6, 133,6, 133,3, 132,3, 131,6, 126,6, 125,5, 124,5, 54,8, 48,9, 43,2, 40,5, 40,3, 33,1, 27,5.
MS (+APCI) m/z 460,5, 458,3 (M+H)+.
P R Z Y K Ł A D 2
KWAS (+)-2-{5-ACETYLO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-IL0}OCTOWY [izomer (+) związku z Przykładu 1]
150 do 200 mg kwasu (+/-)-2-{5-acetylo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowego (Przykład 1, Etap 8) rozpuszczonego w 10 ml gorącego EtOH rozdzielono stosując preparatywną chiralną HPLC w układzie faz normalnych [kolumna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 μ; faza ruchoma: heksan/2-propanol/kwas octowy (70:30:0,4); przepływ: 70-75 ml/min; ciśnienie: 1,931-2,069 MPa (280-300 psi); U.V.: 265 nm]. Czasy retencji dwóch enancjomerów wynosiły 38 min i 58 min. Związek tytułowy otrzymano jako enancjomer mniej polarny z 98% ee.
PL 207 342 B1 ee = 98%; Czas retencji = 12,1 min [kolumna ChiralPak AD: 250 X 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,1)].
Anal. Obliczono dla C23H22CINO5S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97. Znaleziono: C, 60,24; H, 4,55; N, 3,03; S, 7,20.
P R Z Y K Ł A D 3
KWAS (-)-2-{5-ACETYLO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}OCTOWY [izomer (-) związku z Przykładu 1]
150 do 200 mg kwasu (+/-)-2-{5-acetylo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowego (Przykład 1, Etap 8) rozpuszczonego w 10 ml gorącego EtOH rozdzielono stosując preparatywną chiralną HPLC w układzie faz normalnych [kolumna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 μ; faza ruchoma: heksan/2-propanol/kwas octowy (70:30:0,4); przepływ: 70-75 ml/min; ciśnienie: 1,931-2,069 MPa (280-300 psi); U.V.: 265 nm]. Czasy retencji dwóch enancjomerów wynosiły 38 min i 58 min. Związek tytułowy otrzymano jako enancjomer bardziej polarny z 96,7% ee. Enancjomer ten rekrystalizowano z mieszaniny 80% 2-propanol/heksany w celu zwiększenia ee.
ee = 96,7%; Czas retencji = 15,3 min [kolumna ChiralPak AD: 250 X 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,1)]; [a]D21 = -10,9° (c 0,45, MeOH).
Anal. Obliczono dla C23H22CINO5S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97. Znaleziono: C, 59,96; H, 4,81; N, 3,01; S, 7,22. Temp. topn. 219,5°C.
P R Z Y K Ł A D 3A
Alternatywna metoda wytwarzania związku z Przykładu 3
A. Rozdział kwasu (+)-2-[5-bromo-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo]octowego
Zawiesinę 300 mg kwasu (+/-)-2-[5-bromo-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]-indol-3-ilo]octowego (Przykład 1, Etap 4) i 138 mg (R)-(+)-1-(naftylo)etyloaminy w 15 ml 2-propanolu i 5 ml acetonu rozpuszczono przez ogrzewanie do wrzenia. Następnie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny 1:1 2-propanol/aceton (7 ml). Po odsączeniu białą stałą sól zawieszono w 5 ml metanolu i zadano 3N HCl do pH 1. Wytrącony osad przesączono i wysuszono na powietrzu, otrzymując 78 mg tytułowego enancjomeru. Czasy retencji dwóch enancjomerów wynosiły 6,5 min i 8,2 min [kolumna ChiralPak AD, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,2)]. Związek tytułowy otrzymano jako enancjomer bardziej polarny z 90% ee. Procedurę tę powtórzono, otrzymując powyższy związek z 99% ee.
ee = 99%; Czas retencji = 8,2 min [kolumna ChiralPak AD: 250 X 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,2)]; [a]D21 = +11,0° (c 0,5, MeOH).
B. Postępowano według procedury opisanej w Przykładzie 1, etapy 5-8, stosując powyższy enancjomer (+) zamiast racematu, otrzymując związek z Przykładu 3.
P R Z Y K Ł A D 4
KWAS (+)-2-{4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-5-(HYDROKSYETYLO)-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY (DIASTEREOMER A)
Etap 1. Redukcja ketonu
W suchej kolbie umieszczono 350 mg kwasu (-)-2-{5-acetylo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowego (Przykład 3; ee = 99%) oraz 30 ml MeOH. Do tego mieszanego roztworu dodano porcjami NaBH4 (po około 50 mg na porcję) w odstępach co 10-15 minut, aż analiza TLC wykazała zużycie ketonu. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza zawierającego mieszaninę 100 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI/10 ml 1N roztworu HCl i 100 ml EtOAc. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc, połączo16
PL 207 342 B1 ne warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Uzyskaną substancję oczyszczono przez chiralną HPLC w następujący sposób:
Etap 2. Oczyszczanie chiralne
150 do 200 mg poprzedniej mieszaniny alkoholi rozpuszczonej w 10 ml gorącego EtOH rozdzielono stosując preparatywną chiralną HPLC w układzie faz normalnych [kolumna ChiralPak AD: 50 X 5 cm, 20 μ; faza ruchoma: heksan/2-propanol/kwas octowy (80:20:0,4); przepływ: 70-75 ml/min; ciśnienie: 1,931-2,069 MPa (280-300 psi); U.V.: 245 nm]. Czasy retencji dwóch diasteroizomerów wynosiły 33 minut i 51 minut. Związek tytułowy otrzymano jako izomer mniej polarny z > 99% de.
ee = 99%; de > 99%; Czas retencji =6,0 minut [kolumna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,2)]; [a]D21 = +7,6° (c 1,0, MeOH).
1H NMR (aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,92 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,19 (1H, q), 3,60 (1H, m), 3,07 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,45 (3H, d). 13CNMR (aceton-d6) δ 173,3, 152,0, 141,1, 139,4, 133,3, 133,2, 132,6,
129,7, 127,8, 126,4, 121,7, 118,8, 117,3, 64,6, 50,3, 45,0, 39,1, 36,5, 36,2, 24,6, 23,5.
MS (-APCI) m/z 462,8, 460,5 (M-H)-.
Anal. Obliczono dla C23H24CINO5S: C, 59,80; H, 5,24; N, 3,03; S, 6,94. Znaleziono: C, 59,47;
H, 5,22; N, 2,96; S, 7,14. Tt. 212,4°C.
P R Z Y K Ł A D 5
KWAS 2-{4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-5-(HYDROKSYETYLO)-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY (DIASTEREOMER B)
Materiał z Przykładu 4, Etap 1 (150 do 200 mg, ee = 99%) rozpuszczony w 10 ml gorącego EtOH rozdzielono stosując preparatywną chiralną HPLC w układzie faz normalnych [kolumna ChiralPak AD: 50 x 5 cm, 20 μ; faza ruchoma: heksan/2-propanol/kwas octowy (80:20:0,4); przepływ: 70-75 ml/min; ciśnienie: 1,931-2,069 MPa (280-300 psi); U.V.: 245 nm]. Czasy retencji dwóch diastereoizomerów wynosiły 33 minut i 51 minut. Związek tytułowy otrzymano jako diastereoizomer bardziej polarny z > 95% de.
ee = 99%; de > 95%; Czas retencji =7,9 min [kolumna ChiralPak AD: 250 x 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,2)].
1H NMR (aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,57 (1H, d), 5,20 (1H, q), 3,59 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,45-2,25 (2H, m), 1,45 (3H, d). MS (-APCI) m/z 462,6, 460,5 (M-H)-.
P R Z Y K Ł A D 6
KWAS (+/-)-2-{4-[(2,4-DICHLOROFENYLO)METYLO]-5-BROMO-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY
Postępując według procedury sprzęgania opisanej w Przykładzie 1, Etap 6, stosując 104 mg
2-[5-bromo-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo] octanu metylu (Przykład 1, Etap 5) i 50 μl chlorku 2,4-dichlorobenzylu otrzymano 50 mg estru metylowego związku tytułowego w postaci białego osadu (czystość >95%).
1H NMR (aceton-d6) δ 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,73 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,49 (1H, dd), 2,30 (1H, m).
Związek tytułowy wytworzono z 50 mg powyższego estru metylowego według procedury opisanej w Przykładzie 1, Etap 3, otrzymując 34 mg białego osadu (czystość >95%).
1H NMR (aceton-d6) δ 10,73 (1H, br s), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,23 (1H, dd),
6,28 (1H, d), 5,91 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd),
2,47 (1H, dd), 2,34 (1H, m). MS (-APCI) m/z 532,3, 530,1, 527,9 (M-H)-.
PL 207 342 B1
KWAS (+/-)-2-{4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-(METYLOSULFONYLO)-5-WINYLO-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}-OCTOWY
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 7, 112 mg 2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octanu metylu (Przykład 1, Etap 6) i 128 μΐ winylotributylocyny otrzymano 94 mg estru metylowego związku tytułowego w postaci żółtego osadu. Materiał ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Związek tytułowy wytworzono z 17 mg powyższego estru metylowego według procedury opisanej w Przykładzie 1, Etap 3, otrzymując 16,5 mg bezbarwnego oleju (czystość > 95%).
1H NMR (aceton-d6) δ 10,68 (1H, br s), 7,98 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,99 (2H, d), 5,74 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,66 (1H, d), 5,31 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,10-2,75 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,50-2,25 (2H, m). MS (+APCI) m/z 463,0, 461,0 (M+NH4)+.
P R Z Y K Ł A D 8
KWAS (+/-)-2-{4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-5-CYKLOPROPYLO-7-(METYLOSULFONYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY
Do kolby okrągłodennej zawierającej 27,6 mg 2-{4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-5-winylo-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octanu metylu (wytworzonego w Przykładzie 7) i 2 ml THF ochłodzonego do 0°C dodano kilka mg Pd(OAc)2 i 4 ml eterowego roztworu CH2N2 i pozostawiono w tej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodawano dodatkowe porcje Pd(OAc)2 i CH2N2 aż analiza 1H NMR próbki mieszaniny reakcyjnej ujawniła nieobecność wodorów winylowych. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono, otrzymując ester metylowy związku tytułowego.
1H NMR (aceton-d6) δ 8,00 (1H, s), 7,34 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,04 (1H, d), 5,93 (1H, d), 3,54 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,96 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 2,25 (1H, m), 2,06 (1H, m), 0,95-0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 495,8, 493,8 (M+Na)+.
Związek tytułowy wytworzono z 42 mg powyższego estru metylowego według procedury opisanej w Przykładzie 1, Etap 3, otrzymując 34 mg bezbarwnego oleju.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,67 (1H, br s), 7,91 (1H, s), 7,33 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,06 (1H, d), 5,94 (1H, d), 3,58 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,64 (1H, dd), 2,50-2,25 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,00-0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 477,2, 474,9 (M+NH4)+.
P R Z Y K Ł A D 9
PL 207 342 B1
KWAS (+/-)-2-{4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-(METYLOSULFONYLO)-5-(2-TIENYLO)-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-ILO}OCTOWY
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 7, 500 mg 2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-(metylosulfonylo)-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octanu metylu (Przykład 1,
Etap 6) i 600 μΐ 2-tiofenylotributylocyny otrzymano 480 mg estru metylowego związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju. Materiał ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCI3) δ 8,09 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,91 (1H, m), 6,71 (1H, m), 6,35 (2H, d), 5,03 (1H, d), 4,96 (1H, d), 3,61 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,05-2,70 (3H, m), 2,51 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,25 (1H, m).
Związek tytułowy wytworzono z 480 mg powyższego estru metylowego według procedury opisanej w przykładzie 1, Etap 3, otrzymując 450 mg białej pianki.
1H NMR soli sodowej (DMSO-d6) δ 8,00 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,04 (1H, dd), 6,94 (1H, m), 6,37 (2H, d), 5,26 (1H, d), 5,04 (1H, d), 3,42 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,88 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,25-2,05 (2H, m), 1,92 (1H, dd). MS (-APCI) m/z 500,3, 498,2 (M-H)-.
P R Z Y K Ł A D 10
KWAS (+/-)-2-{7-[(DIMETYLOAMINO)SULFONYLO]-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}OCTOWY Etap 1: [(4-Aminofenylo)sulfonylo]dimetyloamina Do roztworu 40,2 g sulfanilamidu w 1,5 l MeOH ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano jednocześnie w ciągu 3 godzin za pomocą dwóch pomp strzykawkowych 220 ml siarczanu dimetylu i 464 ml 5N NaOH. Po zużyciu substratu usunięto rozpuszczalnik organiczny pod próżnią, dodano wodny roztwór NH4CI i ekstrahowano produkt EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Fazę organiczną zatężono do sucha i surowy osad rekrystalizowano z 90% EtOAc w heksanach, otrzymując 26,2 g związku tytułowego w postaci białego osadu.
1H NMR (CDCI3) δ 7,53 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,12 (2H, br s), 2,64 (6H, s).
Etap 2: [(4-Amino-3-jodofenylo)sulfonylo]dimetyloamina
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 1, wychodząc z 6,1 g [(4-aminofenylo)sulfonylo]dimetyloaminy, otrzymano 4,2 g związku tytułowego w postaci brązowego osadu.
1H NMR (CDCI3) δ 8,01 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,58 (2H, br s), 2,66 (6H, s).
Etap 3: (+/-)-2-{7-[(dimetyloamino)sulfonylo]-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octan etylu
Związek tytułowy wytworzono z 3,46 g [(4-amino-3-jodofenylo)sulfonylo]dimetyloaminy i 1,91 g 2-(2-oksocyklopentylo)octanu etylu według procedury opisanej w Przykładzie 1, Etap 2, otrzymując 1,11 g białego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,23 (1H, br s), 7,84 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 4,15 (2H, q),
3,63 (1H, m), 2,95-2,65 (5H, m), 2,61 (6H, s), 2,21 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349,2 (M-H)-.
Etap 4: kwas (+/-)-2-{7-[(dimetyloamino)sulfonylo]-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowy
PL 207 342 B1
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 6, 497 mg estru z etapu 3 i 354 mg bromku 4-chlorobenzylu otrzymano ester etylowy związku tytułowego, który hydrolizowano zgodnie z Przykładem 1, Etap 3, otrzymując 500 mg związku tytułowego w postaci białego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,78 (1H, br s), 7,90 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,33 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,59 (1H, d), 5,49 (1H, d), 3,64 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,90-2,70 (3H, m), 2,61 (6H, s), 2,45 (1H, dd), 2,30 (1H, m). MS (-APCI) m/z 445,4 (M-H)-.
P R Z Y K Ł A D 11
KWAS (+/-)-2-{5-BROMO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-FLUORO-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}OCTOWY Etap 1: kwas (+/-) 2-(7-fluoro-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo)octowy
Ester etylowy związku tytułowego wytworzono z 10,00 g 4-fluoro-2-jodofenyloaminy i 6,57 g 2-(2-oksocyklopentyl)octanu etylu według przykładu 1, Etap 2, otrzymując 5,36 g żółtego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 9,76 (1H, br s), 7,34 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 6,78 (1H, td), 4,14 (2H, q), 3,57 (1H, m), 2,85-2,55 (5H, m), 2,15 (1H, m), 1,22 (3H, t).
Związek tytułowy wytworzono z 1,24 g powyższego estru etylowego zgodnie z przykładem 1, Etap 3, otrzymując 1,08 g surowego i nietrwałego woskowatego brązowego oleju, który stosowano taki jaki był w następnym etapie (czystość >90%).
1H NMR (aceton-d6) δ 10,90 (1H, br s), 9,77 (1H, br s), 7,34 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 6,79 (1H, td), 3,56 (1H, m), 2,90-2,50 (5H, m), 2,16 (1H, m). MS (-APCI) m/z 232,2 (M-H)-.
Etap 3: kwas (+/-)-2-(5-bromo-7-fluoro-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo)octowy
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 4, wychodząc z 2,2 g kwasu z etapu 2 (czystość >90%), otrzymano 2,13 g związku tytułowego w postaci surowej i nietrwałej brązowej substancji stałej. Materiał ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,77 (1H, br s), 9,84 (1H, br s), 7,09 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,95-2,65 (4H, m), 2,56 (1H, dd), 2,19 (1H, m).
Etap 4: kwas (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-fluoro-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowy
Estryfikacja 2,13 g poprzedniego kwasu diazometanem, po czym alkilowanie 1,7 g bromku 4-chlorobenzylu według metod opisanych w Przykładzie 1, etapy 5 i 6, dały ester metylowy związku tytułowego, który hydrolizowano stosując metodę z Przykładu 1, Etap 3. Otrzymano 2,35 g związku tytułowego w postaci brązowego osadu.
PL 207 342 B1 1H NMR (aceton-d6) δ 10,70 (1H, br s), 7,31 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,92 (2H, d), 5,90 (1H, d), 5,74 (1H, d), 3,61 (1H, m), 3,00-2,70 (3H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M-H)-.
P R Z Y K Ł A D 12
KWAS (+)-2-{5-BROMO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-FLUORO-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}OCTOWY [izomer (+) związku z Przykładu 11]
Do roztworu 2,35 g kwasu (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-fluoro-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowego (Przykład 11, Etap 4) w 130 ml EtOH w temperaturze 80°C, dodano 780 μl (S)-(-)-1-(naftylo)etyloaminy. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano do następnego dnia. 1,7 g odzyskanej soli rekrystalizowano ponownie z 200 ml EtOH. Po odsączeniu otrzymany biały osad soli zobojętniono 1N HCl i ekstrahowano produkt EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Materiał przesączono przez warstwę SiO2, eluując EtOAc i otrzymując 500 mg tytułowego enancjomeru w postaci białego osadu. Czasy retencji obu enancjomerów wynosiły odpowiednio 7,5 minuty i 9,4 minuty [kolumna ChiralPak AD, heksan/2-propanol/kwas octowy (95:5:0,1)]. Bardziej polarny enancjomer otrzymano z 98% ee.
ee = 98%; Czas retencji =9,4 min. [kolumna ChiralPak AD: 250 X 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,1)]; [a]D21 = +39,2° (c 1,0, MeOH).
P R Z Y K Ł A D 13
KWAS (-)-2-{5-BROMO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-7-FLUORO-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}0CT0WY [izomer (-) związku z Przykładu 11]
Do roztworu 1,58 g kwasu (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-7-fluoro-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-iloctowego (odzyskanego z supernatantów z rozdziału z Przykładu 12) w 180 ml EtOH w temperaturze 80°C, dodano 530 μl (R)-( + )-1-(naftylo)etyloaminy. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano do następnego dnia. 1,07 g odzyskanej soli rekrystalizowano ponownie ze 120 ml EtOH. Po przesączeniu, biały osad otrzymanej soli zobojętniono 1N HCl i ekstrahowano produkt EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Materiał przesączono przez warstwę SiO2, eluując EtOAc i otrzymując 640 mg tytułowego enancjomeru w postaci białego osadu. Czasy retencji dwóch enancjomerów wynosiły 7,5 minuty i 9,4 minuty [kolumna ChiralPak AD, heksan/2-propanol/kwas octowy (95:5:0,1)]. Mniej polarny enancjomer otrzymano z >99% ee.
ee > 99%; Czas retencji =7,4 min [kolumna ChiralPak AD: 250 X 4,6 mm, heksan/2-propanol/kwas octowy (75:25:0,1)].
P R Z Y K Ł A D 14
KWAS (+/-)-2-{5-BROMO-4-[(4-CHLOROFENYLO)METYLO]-3-METYLO-1,2,3-TRIHYDROCYKLOPENTA[2,3-B]IND0L-3-ILO}OCTOWY
Etap 1: (+/-)-2-(5-bromo-3-metylo-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo)octan etylu
Zawiesinę 3,52 g 2-bromofenylohydrazyny i 2,90 g 2-(1-metylo-2-oksocyklopentylo)octanu etylu w 40 ml AcOH ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po tym czasie dodano następnie
PL 207 342 B1 ml toluenu i usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczono przez chromatografię flash, otrzymując 1,40 g związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
1H NMR (aceton-d6) δ 9,85 (1H, br s), 7,38 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,93 (1H, t), 4,05 (2H, m), 2,802,60 (5H, m), 2,36 (1H, m), 1,40 (3H, s), 1,11 (3H, t). MS (-APCI) m/z 336,3 (M-H)-.
Etap 2: kwas (+/-) 2-{5-bromo-4-[(4-chlorofenylo)metylo]-3-metylo-1,2,3-trihydrocyklopenta[2,3-b]indol-3-ilo}octowy
Stosując metodę opisaną w Przykładzie 1, Etap 6, 390 mg poprzedniego estru z Etapu 1 i 222 mg chlorku 4-chlorobenzylu otrzymano 120 mg estru etylowego związku tytułowego w postaci białawego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 7,44 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d) , 5,85 (1H, d), 3,90 (2H, q), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,00 (3H, t). MS (-APCI) m/z 458,3 (M-H)-
Związek tytułowy wytworzono ze 105 mg powyższego estru etylowego związku tytułowego zgodnie z Przykładem 1, Etap 3, otrzymując 90 mg białego osadu.
1H NMR (aceton-d6) δ 10,50 (1H, br s), 7,43 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,94 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,80 (1H, d), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s). MS (-APCI) m/z 432,2 (M-H)-.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Cyklopentanoindol o wzorze I oraz jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, gdzie:
    1 2 7
    R1 i R2 oznaczają grupy niezależnie wybrane spośród następujących: H, halogen, SO2R7, C1-6alkil ewentualnie podstawiony grupą ORa, C2-6alkenyl, tienyl, C(O)Ra, SO2NRaRb;
    R4 i R5 oznaczają H;
    Ar oznacza 4-chlorofenyl lub 2,4-dichlorofenyl;
    R7 oznacza C1-6alkil;
    ab
    Ra i Rb są niezależnie wybrane spośród wodoru i C1-6alkilu.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza podstawnik w pozycji 7 określony jak wyżej za wyjątkiem atomu H.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
PL363168A 2000-07-25 2001-07-23 Cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna PL207342B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22068300P 2000-07-25 2000-07-25
PCT/CA2001/001069 WO2002008186A2 (en) 2000-07-25 2001-07-23 Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363168A1 PL363168A1 (pl) 2004-11-15
PL207342B1 true PL207342B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=22824535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363168A PL207342B1 (pl) 2000-07-25 2001-07-23 Cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6410583B1 (pl)
EP (1) EP1305286B1 (pl)
JP (1) JP4119745B2 (pl)
KR (1) KR100746814B1 (pl)
CN (1) CN1214007C (pl)
AT (1) ATE284388T1 (pl)
AU (2) AU7743001A (pl)
BG (1) BG66084B1 (pl)
BR (1) BR0112756A (pl)
CA (1) CA2416867C (pl)
CZ (1) CZ2003236A3 (pl)
DE (1) DE60107687T2 (pl)
DK (1) DK1305286T3 (pl)
DZ (1) DZ3402A1 (pl)
EA (1) EA006765B1 (pl)
EC (1) ECSP034428A (pl)
EE (1) EE05287B1 (pl)
ES (1) ES2231526T3 (pl)
GE (1) GEP20053595B (pl)
HK (1) HK1058934A1 (pl)
HR (1) HRP20021039B1 (pl)
HU (1) HUP0301745A3 (pl)
IL (2) IL153406A0 (pl)
IS (1) IS2170B (pl)
MX (1) MXPA03000710A (pl)
NO (1) NO325011B1 (pl)
NZ (1) NZ523106A (pl)
PL (1) PL207342B1 (pl)
PT (1) PT1305286E (pl)
RS (1) RS50491B (pl)
SK (1) SK287507B6 (pl)
UA (1) UA73787C2 (pl)
WO (1) WO2002008186A2 (pl)
ZA (1) ZA200300554B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7217725B2 (en) * 2000-09-14 2007-05-15 Allergan, Inc. Prostaglandin D2 antagonist
US7273883B2 (en) * 2000-09-14 2007-09-25 Allergan, Inc. Prostaglandin EP4 antagonist
AR031202A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
ES2230382T3 (es) * 2000-11-03 2005-05-01 Wyeth Ciclopental(b)(1,4)diazpino(6,7,1-hi)indoles como antagonistas de 5ht2c.
AR031196A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de ciclopenta (b) (1,4)-diazepino (6,7,1-hi) indoles y derivados
AR031200A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados
AR031195A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol
US7141563B2 (en) 2000-11-03 2006-11-28 Wyeth Process for the preparation of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b] [1, 4]diazepino[6, 7, 1-hi] indole derivatives
AR038136A1 (es) * 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
AR041089A1 (es) * 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
CA2526013A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoro-methanesulfonyl-substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin d2 antagonists
EP1638967A2 (en) * 2003-06-12 2006-03-29 Merck Frosst Canada Ltd. Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
ATE464048T1 (de) * 2003-08-07 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Behandlung von alzheimer-krankheit und verwandten zuständen
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
WO2006008118A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents
HN2005000795A (es) * 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
CA2603757A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7902177B2 (en) 2005-05-02 2011-03-08 Wandzel Richard A Treatment of congestion using steroids and adrenergics
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
WO2008097535A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
HUE030424T2 (en) * 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
EP2346866B1 (en) 2008-09-25 2013-11-27 Merck Canada Inc. Beta-carboline sulphonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2379080A1 (en) 2009-01-13 2011-10-26 ProteoSys AG Pirenzepine as otoprotective agent
JP2013508339A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５ｈ）−オンの新規固体形態
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
WO2011109471A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US9797903B2 (en) 2012-10-24 2017-10-24 Winthrop-University Hospital Non-invasive biomarker to identify subject at risk of preterm delivery
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016128565A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
AU2018331400A1 (en) 2017-09-13 2020-04-02 Progenity, Inc. Preeclampsia biomarkers and related systems and methods
US11279656B2 (en) * 2017-10-27 2022-03-22 Applied Materials, Inc. Nanopowders, nanoceramic materials and methods of making and use thereof
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS
CN115260173A (zh) * 2021-04-30 2022-11-01 厦门宝太生物科技股份有限公司 环戊烷并吲哚类支链酸衍生物及其制备方法和应用
CN116854622A (zh) * 2023-07-10 2023-10-10 青岛科技大学 一种多取代的2,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚类化合物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
ATE61047T1 (de) 1986-01-23 1991-03-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazol-1-alkansaeuren.
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
GB9101375D0 (en) 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
KR100428601B1 (ko) * 1995-06-21 2004-09-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제
PL191760B1 (pl) * 1996-12-13 2006-06-30 Shionogi & Co Związki, pochodne benzotiofenokarboksyamidu, związki pośrednie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz lek do leczenia blokady nosa
DE69925270T2 (de) * 1998-06-03 2006-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Mittel zur linderung von juckreiz, enthaltend pgd2- antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE60107687D1 (de) 2005-01-13
IL153406A (en) 2008-03-20
HUP0301745A2 (hu) 2003-09-29
EE05287B1 (et) 2010-04-15
YU97902A (sh) 2006-05-25
ECSP034428A (es) 2003-03-10
CA2416867A1 (en) 2002-01-31
JP4119745B2 (ja) 2008-07-16
DE60107687T2 (de) 2005-12-01
AU7743001A (en) 2002-02-05
GEP20053595B (en) 2005-08-10
JP2004504380A (ja) 2004-02-12
CA2416867C (en) 2008-03-25
HK1058934A1 (en) 2004-06-11
HRP20021039B1 (en) 2011-03-31
EA200300171A1 (ru) 2003-06-26
EE200300033A (et) 2004-10-15
ATE284388T1 (de) 2004-12-15
CN1443165A (zh) 2003-09-17
RS50491B (sr) 2010-03-02
NZ523106A (en) 2005-01-28
WO2002008186A2 (en) 2002-01-31
KR20030024810A (ko) 2003-03-26
NO325011B1 (no) 2008-01-14
UA73787C2 (en) 2005-09-15
ES2231526T3 (es) 2005-05-16
IL153406A0 (en) 2003-07-06
US6410583B1 (en) 2002-06-25
DZ3402A1 (fr) 2002-01-31
EP1305286A2 (en) 2003-05-02
HRP20021039A2 (en) 2004-10-31
NO20030374L (no) 2003-01-24
PT1305286E (pt) 2005-04-29
EP1305286B1 (en) 2004-12-08
IS6655A (is) 2002-12-12
EA006765B1 (ru) 2006-04-28
BG66084B1 (bg) 2011-03-31
DK1305286T3 (da) 2005-03-14
NO20030374D0 (no) 2003-01-24
BR0112756A (pt) 2003-06-24
HUP0301745A3 (en) 2010-03-29
AU2001277430B2 (en) 2006-05-25
ZA200300554B (en) 2004-04-23
PL363168A1 (pl) 2004-11-15
CN1214007C (zh) 2005-08-10
SK287507B6 (sk) 2010-12-07
BG107438A (bg) 2003-09-30
CZ2003236A3 (cs) 2003-05-14
SK932003A3 (en) 2003-06-03
KR100746814B1 (ko) 2007-08-06
WO2002008186A3 (en) 2002-03-21
IS2170B (is) 2006-11-15
MXPA03000710A (es) 2003-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207342B1 (pl) Cyklopentanoindol i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
KR100859230B1 (ko) 불소 치환된 사이클로알카노인돌 및 프로스타글란딘 ｄ２수용체 길항제로서 이의 용도
AU2001277430A1 (en) Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2003202343A1 (en) Fluoro substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin D2 receptor antagonists
JPH11508284A (ja) 置換インダゾール誘導体、並びにホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型及び腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤
AU2007203428B2 (en) Fluoro substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin D2 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 386657

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1