DE69925270T2

DE69925270T2 - Mittel zur linderung von juckreiz, enthaltend pgd2- antagonisten

Info

Publication number: DE69925270T2
Application number: DE69925270T
Authority: DE
Inventors: Akinori Osaka-shi ARIMURA
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-05-29
Also published as: TWI239849B; CA2333868A1; AU3955199A; EP1084711A1; JP3857525B2; DE69925270D1; ES2241283T3; CN1304320A; KR100422920B1; KR20010043937A; WO1999062555A1; EP1084711A4; ATE295183T1; CN1198649C; EP1084711B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Prävention oder Behandlung von Juckreiz, wobei die Verbindung ein Prostaglandin D₂(PGD₂)-Rezeptor-Antagonist ist.
Hintergrund der Erfindung
PGD₂ ist ein Hauptprostanoid, das aus Mastzellen freigesetzt wird, in denen es durch die Wirkung von Cyclooxygenase, welche durch immunologische oder nicht-immunologische Stimulation aktiviert wird, aus Arachidonsäure produziert wird. Es ist bekannt, daß PGD₂ allergische Krankheiten wie z.B. allergische Rhinitis und allergische Konjunktivitis hervorruft, da es verschiedene physiologische Effekte wie z.B. Induzierung von nasaler Obstruktion, Vasodilatorwirkung, Eosinophilenwanderung zeigt.
Dementsprechend wurde angenommen, daß PGD₂-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung derselben einsetzbar sind (WO 97/00853).
Darüber hinaus wird auch aus Makrophagen eine große Menge an PGD₂ freigesetzt, so daß PGD₂ beim Hervorrufen einer Entzündungsreaktion, die von einer Allergie unabhängig ist, eine Rolle spielen kann.
Andererseits ist bekannt, daß Juckreiz mit Krankheiten wie atopischer Dermatitis; Urticaria, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis wie auch mit Entzündungskrankheiten wie Schwellung in Verbindung steht.
Außerdem kann der Vorgang, der Juckreiz begleitet, z.B. Kratzen, Schlagen, den Zustand der oben genannten verschlimmern. Daher wurde die Entwicklung einer Verbindung für die Behandlung von Juckreiz gewünscht, wobei auch erwartet wurde, daß es sich dabei um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten handelt, die sekundär durch eine Aktion gegen Juckreiz hervorgerufen werden, z.B. Katarakte, Netzhautablösung, Entzündung, Infektion, Dysgraphie.
Derzeit werden Antihistaminika als therapeutische Mittel für Juckreiz verwendet. Sie zeigen bei Schwellung Wirkung, allerdings ist die Wirkung gegenüber Juckreiz keineswegs ausreichend. So wird in Allergology Int., 1997, 46, 117–124 nahegelegt, daß Juckreiz durch einen anderen Mediator als Histamin verursacht werden kann.
Ein in der vorliegenden Erfindung verwendeter PGD₂-Rezeptor-Antagonist war als nützlich für die Behandlung von allergischen Krankheitsbildern, die durch PGD₂ verursacht werden, wie z.B. Rhinitis und dgl., bekannt geworden (WO 97/00853). Es wurden keine positiven Daten bezüglich der Prävention oder Behandlung von Juckreiz beschrieben.
Andererseits wurde in J. Pharmacol Exp. Ther., 279, 137–142, 1996, beschrieben, daß eine Instillation von PGD₂ bei Meerschweinchen Juckreiz induziert, der durch einen PGD₂-Rezeptor-Antagonisten, BWA868C, inhibiert werden kann. Allerdings wird nicht beschrieben, daß ein PGD₂-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung von Juckreiz, der durch Allergie verursacht wird, einsetzbar ist. Außerdem wird beschrieben, daß ein PGD₂-Rezeptor-Antagonist, BWA868C, einen durch Antigene verursachten Juckreiz überhaupt nicht inhibieren kann, was Krankheitsmodellen entspricht.
Andererseits wird beschrieben, daß Ramatroban, das die Kontraktion des glatten Bronchusmuskels, verursacht durch TXA₂- oder PGD₂-Stimulation, inhibiert, gegen Kontaktdermatitis oder atopische Dermatitis, die durch verzögerte Allergie vermittelt wird, wirksam ist (WO 97/44031).
Allerdings wird in dieser Beschreibung ausgeführt, daß Ramatroban ein TXA₂-Rezeptor-Antagonist, allerdings kein PGD₂-Rezeptor-Antagonist ist. Darüber hinaus basiert der therapeutische Effekt von Ramatroban gegen atopische Dermatitis auf der Unterdrückung einer Schwellung, die durch die Allergieraktion des verzögerten Typs hervorgerufen wird. So wird der Suppressionseffekt gegen Juckreiz nicht beschrieben. Demnach ist nicht nahegelegt, daß ein PGD₂-Rezeptor-Antagonist der vorliegenden Erfindung Juckreiz unterdrückt und zur Behandlung von atopischer Dermatitis einsetzbar ist.
Offenbarung der Erfindung
Es wird angenommen PGD₂, eine durch allergische Reaktion in Masse produzierter Mediator, eine wichtige Rolle als Mediator bei Juckreiz spielt. Durch ein Experiment unter Verwendung von Mäusen haben wir in der Tat festgestellt, daß ein PGD₂-Rezeptor-Antagonist gegen Juckreiz wirksam ist und haben so die vorliegende Erfindung vollendet. Daher stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (IA-a):
worin R Wasserstoff, Fluor oder Hydroxyl ist und X Wasserstoff ist und die Doppelbindung an der α-Kette Z-Konfiguration hat, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Hydrates davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von Juckreiz bereit.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendet PGD₂-Rezeptor-Antagonist besitzt Aktivität zur Prävention oder Behandlung von Juckreiz und kann somit für eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Prävention oder Behandlung von Juckreiz verwendet werden. Der Ausdruck "Juckreiz", der in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, meint Juckreiz, der durch eine allergische Reaktion oder eine nicht-allergische Reaktion hervorgerufen wird.
Allergische Reaktion bezeichnet Reaktionen, die durch die Aktivierung von Mastzellen, Basophilen und dgl. durch die Reaktion eines Antigens mit dem Antigen-spezifischen IgE hervorgerufen werden, sowie die Allergiereaktion des verzögerten Typs, zum Beispiel Kontaktdermatitis. Eine nicht-allergische Reaktion bezeichnet eine Reaktion, die von IgE unabhängig ist und von Mastzellen, Basophilen und dgl. verursacht wird, die z.B. zum Beispiel durch eine chemische Substanz aktiviert wurden.
Der in der vorliegenden Erfindung eingesetzte PGD₂-Rezeptor-Antagonist unterdrückt Juckreiz, der aus einer allergischen Reaktion oder einer nicht-allergischen Reaktion herrührt, und ist zur Prävention oder Behandlung der begleitenden Entzündung, zum Beispiel atopische Dermatitis, Urticaria, allergische Konjunktivitis, allergische Rhinitis oder Kontaktdermatitis, einsetzbar.
Darüber hinaus ist der PGD₂-Rezeptor-Antagonist zur Prävention oder Behandlung einer sekundären Erkrankung, wie zum Beispiel Katarakte, Netzhautablösung, Entzündung, Infektion, Dysgryphie, einsetzbar, welche durch eine Aktion, die von Juckreiz begleitet ist, wie zum Beispiel Kratzen, Schlagen, verursacht wird.
Bester Modus zur Durchführung der Erfindung
Der PGD₂-Rezeptor-Antagonist, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, besitzt Aktivität zur Prävention oder Behandlung von Juckreiz. Vorzugsweise hat die Verbindung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung die Formel (IA-a), worin R Hydroxy ist und X Wasserstoff ist.
In der vorliegenden Beschreibung wird die Gruppe mit der folgenden Formel in der Verbindung der Formel (IA-a):
worin X wie oben definiert ist, als α-Kette bezeichnet und die Gruppe der Formel:
worin R wie oben definiert ist, wird als ω-Kette bezeichnet.
Wie oben erwähnt wurde, hat die Doppelbindung an der α-Kette der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung Z-Konfiguration. In den Verbindungen der Formel (IA-a), die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ist R Wasserstoff, Fluor oder Hydroxyl und ist X Wasserstoff. Vorzugsweise ist R Hydroxy und ist X Wasserstoff.
Noch vorteilhafter hat die Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, die Formel (IA-a-1), worin X für H steht.
Ein bevorzugter PGD₂-Rezeptor-Antagonist hat eine hohe Selektivität. Eine anderer bevorzugter hat eine niedrige Agonistaktivität. Beispielsweise hat ein bevorzugter Antagonist eine PGD₂-Bindungs-Inhibitoraktivität (IC₅₀-Wert) von 1000 nM oder weniger, 100 nM oder weniger oder insbesondere 10 nM oder weniger. Die PGD₃-Bindungs-Inhibitoraktivität (IC₅₀-Wert) kann gemäß Experiment 1 der vorliegenden Beschreibung errechnet werden.
Nachfolgend wird jeder in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck definiert.
Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, t-Pentyl, t-Pentyl, Hexyl.
Der Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtes C_1-6-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy.
Der Ausdruck "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Acyl" des Ausdrucks "Acyloxy" bezeichnet C_1-9-Acyl, abgeleitet von einer aliphatischen Carbonsäure, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl.
Der Ausdruck "Acyloxy" bezeichnet Acyloxy, das von einem "Acyl" abgeleitet ist, zum Beispiel Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet eine aromatische monocyclische C_6-14-Gruppe oder einen aromatischen kondensierten Ring, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl (z.B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl), Anthryl (z.B. 1-Anthryl, 2-Anthryl oder 9-Anthryl).
Der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" bezeichnet Arylsulfonyloxy, das von "Aryl" abgeleitet ist, zum Beispiel Arylsulfonyloxy, 1-Naphthylsulfonyloxy, 1-Anthrylsulfonyloxy.
Der Substituent von "Aryl" umfaßt Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy.
Beispiele für Salze der Verbindung der Formel (IA-a) umfassen solche, die mit einem Alkalimetall (z.B. Lithium, Natrium oder Kalium), einem Erdalkalimetall (z.B. Calcium), einer organischen Base (z.B. Tromethamin, Trimethylamin, Triethylamin, 2-Aminobutan, t-Butylamin, Diisopropylethylamin, n-Butylmethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, Furfurylamin, Benzylamin, Methylbenzylamin, Dibenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, 2-Chlorbenzylamin, 4-Methoxybenzylamin, 1-Naphthalinmethylamin, Diphenylbenzylamin, Triphenylamin, 1-Naphthylamin, 1-Aminoanthracen, 2-Aminoanthracen, Dehydrodiethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin), einer Aminosäure (z.B. Lysin oder Arginin) gebildet werden. Diese Salze können nach den üblichen Verfahren gebildet werden.
Die Hydrate der Verbindung der Formel (IA-a) können in einem optionalen Verhältnis mit Wassermolekülen koordiniert werden.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IA-a) werden nachfolgend dargestellt. Ein Substituent, der mit einer Reaktion in Wechselwirkung tritt, kann vorab mit einer Schutzgruppe geschützt werden und in einem geeigneten Schritt entschützt werden. Verfahren 1
worin X und R wie oben definiert sind und die Doppelbindung an der α-Kette Z-Konfiguration hat.
Die Verbindung der Formel (IA-a), wie sie in dem obigen Verfahren 1 dargestellt ist, kann hergestellt werden, indem die Carbonsäure der Formel (III) oder das reaktive Derivat mit einer Amino-Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird.
Eine Ausgangsverbindung (II) ist in der japanischen Patentpublikation (Kokoku) Nr. 23170/1994 beschrieben.
Die Carbonsäure der Formel (III) umfaßt 5-Fluorbenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 4-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 6-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 7-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure und Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure. Die Carbonsäuren können die Substituenten, wie sie oben definiert sind, haben.
Diese Carbonsäuren können nach Verfahren, wie sie in Nippon Kagaku Zasshi Bd. 88, Nr. 7, 758–763 (1967), Nippon Kagaku Zasahi Bd. 86, Nr. 10, 1067–1072 (1965), J. Chem. Soc. (c) 1899–1905 (1967), J. Heterocycle. Chem. Bd. 10 679–681 (1973), J. Heterocyclic Chem., Bd. 19, 1131–1136 (1982) und J. Med. Chem. Bd. 29, 1637–1643 (1986) beschrieben sind, hergestellt werden.
Das reaktive Derivat der Carbonsäure der Formel (III) meint das entsprechende Säurehalogenid (z.B. Chlorid, Bromid, Iodid), Säureanhydrid (z.B. Gemisches Säureanhydrid mit Ameisensäure oder Essigsäure), den aktiven Ester (z.B. Succinimidester), einschließlich Acylierungsmittel, die zur Acylierung von Amino-Gruppen verwendet werden. Wenn zum Beispiel ein Säurehalogenid verwendet wird, wird die Verbindung (III) mit einem Thionylhalogenid (z.B. Thionylchlorid), Phosphorhalogenid (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid), Oxalylhalogenid (z.B. Oxalylchlorid) gemäß bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren umgesetzt (z.B. Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Bd. 14, 1787 (1978); Synthesis 852–854 (1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Bd. 22, 115 (1992)).
Die Reaktion von Verfahren 1 kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die im allgemeinen für die Acylierung von Amino-Gruppen eingesetzt werden. Im Fall einer Kondensation mit dem Säurehalogenid zum Beispiel wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Ether-Lösungsmittel (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Benzol-Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform) wie auch Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril durchgeführt, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base (z.B. eine organische Base wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder N-Methylmorpholin); einer anorganischen Basie wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist die Unterkühlung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise eine Temperatur im Bereich von –20°C bis Eiskühlungstemperatur oder von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems. Die Reaktionszeit ist mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden, vorzugsweise 0,5 h bis 24 h und insbesondere 1 h bis 12 h. Wenn die Carbonsäure in freier Form ohne Umwandlung in das reaktive Derivat verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-methylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol), das üblicherweise in Kondensationsreaktionen von Aminen mit Carbonsäuren verwendet wird, durchgeführt.
Die Verbindung (I) kann auch gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 2
worin R und X wie oben definiert sind und die Doppelbindung an der α-Kette Z-Konzentration hat.
(Schritt 1)
In diesem Schritt kann die Verbindung der Formel (V) hergestellt werden, indem die Amino-Verbindung der Formel (IV) mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat gemäß Verfahren 1 umgesetzt wird. Für einige der Amino-Verbindungen der Formel (IV) ist das Verfahren in Chem. Pharm. Bull. Bd. 37, Nr. 6, 1524–1533 (1989) offenbart.
(Schritt 2)
In diesem Schritt wird eine Verbindung der Formel (V) unter Erhalt einer Aldehyd-Verbindung der Formel (VI) oxidiert. Dieser Schritt kann mit chromatierten oxidierenden Agenzien wie zum Beispiel Jones-Reagens, Collins-Reagens, Pyridiniumchlorchromat und Pyridiniumdichromat in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform, Dichlormethan), Ether (z.B. Ethylacetat, Tetrahydrofuran), Aceton, Benzol, unter Kühlung oder bei Raumtemperatur für mehrere Stunden durchgeführt werden. Dieser Schritt kann auch mit oxidierenden Agenzien in Kombination mit geeigneten Aktivatormitteln (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid, Oxalylchlorid) und Dimethylsulfoxid, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base (z.B. einer organischen Base wie Triethylamin, Diethylamin) durchgeführt werden.
(Schritt 3)
In diesem Schritt wird die α-Kette einer Aldehyd-Verbindung der Formel (VI) unter Bildung der Verbindung der Formel (IA-a) gebildet. Die Verbindung der Formel (IA-a) kann hergestellt werden, indem die Aldehyd-Verbindung der Formel (VI) mit einer Ylid-Verbindung, die dem verbleibenden Teil der α-Kette entspricht, nach Bedingungen der Wittig-Reaktion umgesetzt wird. Außerdem kann die Ylid-Verbindung, die den restlichen Teil der α-Kette entspricht, synthetisiert werden, indem Triphenylphosphin mit einer entsprechenden halogenierten Alkansäure oder einem Ester-Derivat davon in Gegenwart einer Base nach einem gutbekannten Verfahren umgesetzt wird.
In einer Reaktion der anderen freien Säure oder des reaktiven Derivats des Amins (II) oder (IV) werden die Reaktionsbedingungen nach einem bekannten Verfahren entsprechend den Eigenschaften der jeweiligen Säure oder des reaktiven Derivats bestimmt. Das Reaktionsprodukt kann durch ein herkömmliches Verfahren, zum Extraktion mit einem Lösungsmittel, Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
Die Zielverbindung (IA-a) in der vorliegenden Erfindung kann, wenn es gewünscht wird, in ein entsprechendes Säurederivat umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Ester durch Veresterung einer Carbonsäure nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei Verwendung eines PGD₂-Antagonisten bei der Herstellung eines Medikaments gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung kann der PGD₂-Antagonist zur üblichen Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen PGD₂-Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthält, kann in einer Form zur oralen und parenteralen Verabreichung vorliegen. Die orale Formulierung umfaßt spezifischerweise Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup. Die parenterale Formulierung umfaßt injizierbare Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, Inhalationsmittel, Augentropfen, Nasentropfen, Suppositorien oder perkutane Formulierungen wie Salbe, Pflaster und Umschläge. Ein orale oder perkutane Formulierung ist bevorzugt.
Bei der Herstellung der Formulierungen können Träger, Exzipienten, Lösungsmittel und Grundlagen, die dem Fachmann bekannt sind, verwendet werden. Tabletten werden hergestellt, indem ein aktives Ingrediens zusammen mit Hilfskomponenten komprimiert oder formuliert wird. Beispiele für die Hilfskomponenten umfassen pharmazeutisch annehmbare Exzipienten wie Bindemittel (z.B. Maisstärke), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose), Zerfallsmittel (z.B. Stärkenatriumglykolat) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat). Tabletten können geeigneterweise beschichtet werden. Im Fall von flüssigen Formulierungen wie Sirupen, Lösungen oder Suspensionen, können diese Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose), Emulgatoren (z.B. Lecithin), Konservierungsmittel enthalten. Injizierbare Formulierungen können in Form einer Lösung oder Suspension oder einer öligen oder wäßrigen Emulsion vorliegen, die ein die Suspension stabilisierendes Mittel oder dispergierendes Mittel enthalten können. Perkutane Formulierungen wie Salben, Pflaster, Umschläge und dgl. können unter Verwendung einer wäßrigen Grundlage (z.B. Wasser, niederer Alkohol, Polyol) oder einer öligen Grundlage (höherer Fettsäureester (Isopropylmyristat), lipophiler Alkohol) hergestellt werden.
Eine geeignete Dosierung von PGD₂-Rezeptorantagonist sollte in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Zustand des Patienten und der Art eines optional kombinierten Arzneimittels (optional kombinierter Arzneimittel) vom Arzt festgelegt werden. Im Fall einer oralen Verabreichung kann die tägliche Dosierung im allgemeinen zwischen etwa 0,01 und 100 mg, vorzugsweise etwa 0,01 und 10 mg, bevorzugter etwa 0,01 bis 1 mg pro kg Körpergewicht liegen. Im Falle einer parenteralen Verabreichung kann die tägliche Dosierung im allgemeinen zwischen etwa 0,001 und 100 mg, vorzugsweise etwa 0,001 und 1 mg, bevorzugter etwa 0,001 und 0,1 mg pro kg Körpergewicht liegen. Die tägliche Dosierung kann 1 bis 4 Teildosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung und nicht zur Beschränkung ihre Umfangs angeführt.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt.

Me: Methyl

Ac: Acetyl

Ph: Phenyl
Referenz 1 Herstellung von 5-Benzolsulfonyloxybenzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid (3)
Zu einer Lösung von 8,63 g (44,4 mmol) 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (1) (J. Chem. Soc. (C), 1899–1905 (1967), M. Martin-Smith et al.) in 160 ml wäßrigem 80%igem Tetrahydrofuran und 44 ml 1 N Natriumhydroxid wurden tropfenweise 87 ml 0,56 N Natriumhydroxid und gleichzeitig 6,2 ml (48,4 mmol) Benzolsulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 11–12 und des Rührens bei Eiskühlung gegeben. Nach der Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, alkalisiert und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure schwach azidifiziert. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 14,33 g 5-Benzolsulfonyloxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (2) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 202–203°C
NMR δ (CDCl₃) 300 MHz: 7,16 (1H, dd, J = 2,7 und 9,0 Hz), 7,55–7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90–7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,60 (1H, s).
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^–1.
Elementaranalyse (für C₁₅H₁₀O₅S₂)
Errechnet (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18
Gefunden (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04
Ein Gemisch aus 5,582 g (16,7 mmol) der oben erhaltenen 5-Benzolsulfonyloxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (2), einem Tropfen Dimethylformamid, 3,57 ml (50 mmol Thionylchlorid und 22 ml Toluol wurde für 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 5,89 g der obigen Verbindung (3) erhalten wurden.
Referenz 2 Herstellung von 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid (5)
Eine Lösung von 100 mg (0,3 mmol) der oben erhaltenen 5-Benzolsulfonyloxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (2) in 1,2 ml 1 N Natriumhydroxid wurde 8 Stunden lang bei 40°C gerührt. Salzsäure (1 N, 1,2 ml) wurde zugegeben und die präzipitierten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 58 mg 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (1) erhalten wurden. Ausbeute 96,6%. Schmelzpunkt 262–263°C.
Ein Lösung von 1140 mg der oben erhaltenen 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (1) in 2 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Pyridin wurde 3 Stunden lang stehengelassen. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch 1,5 h unter Eiskühlung gerührt und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 1349 mg 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (4) erhalten wurden. Ausbeute 97,3%. Schmelzpunkt 239–240°C.
Ein Gemisch aus 1349 mg der oben erhaltenen 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (4), einem Tropfen Dimethylformamid, 1,22 ml (17,13 mmol) Thionylchlorid und 25 ml Toluol wurde für 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1454 mg der Zielverbindung (5) erhalten wurden.
Referenz 3 Herstellung von (1R,2S,3S,5S)-2-(2-Amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl)ethanol (IVA-b-1) und (1R,2R,3S,5S)-2-(2-Amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl)ethanol (IVA-c-1)
Die Verbindung (6) (Chem. Pharm. Bull. Bd. 37, Nr. 6, 1524–1533 (1989)) wurde mit Natrium nach dem in der obigen Literatur beschriebenen Verfahren reduziert und die Verbindung (IVA-a-1) wurde durch Filtration als Benzoesäuresalz entfernt. Die Mutterlauge (79 g) wurde in 150 ml Ethylacetat suspendiert, 260 ml 1 N Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 65 ml 4 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Von dem erhaltenen öligen Rückstand (30 g) wurden 6,7 g in 40 ml 90%igem Methanol gelöst, an 500 ml Ionenaustauschharz, Amberlite CG-50 (NH₄ ⁺)-Typ I, adsorbiert und mit 2,2 l Wasser und 2,2 l 1 N wäßrigem Ammoniak nach einem Gradientenverfahren eluiert. Eine Fraktion: 300 ml. Jede Fraktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform: Methanol: konz. wäßriges Ammoniak = 90:10:1) untersucht. Die Fraktionen 3–8 wurden gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. Umkristallisieren ergab 538 mg Nadeln.
Schmelzpunkt: 177–118°C
NMR δ (CDCl₃) 300 MHz: 1,01 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,34 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,52–1,66 (2H, m), 1,90–2,07 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,12 (3H, bs), 3,49 (1H, dd, J = 3,9 und 9,6 Hz), 3,61 (1H, dt, J = 2,4 und 10,5 Hz), 3,84 (1H, ddd, J = 3,3, 4,8 und 10,5H7.
IR (Nujol): 3391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784, 2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm^–1.
[α]D²³·2,5° (c = 1,02, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₁₁H₂₁NO)
Errechnet (%): C, 72,08; H, 11,55; N, 7,64
Gefunden (%): C, 72,04; H, 11,58; N, 7,58
Durch Röntgenkristallstrukturanalyse wurden die erhaltene Verbindung als (1R,2R,2S,5S)-2-(2-Amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl)ethanol (IVA-c-1) identifiziert. Die Mutterlauge (2,9 g) aus der Umkristallisation aus Hexan wurde in 15 ml Ethylacetat gelöst, dazu wurde eine Lösung von 30 ml Ethylacetat, enthaltend 1,93 g Benzoesäure, zugegeben. Die präzipitierten Kristalle wurde filtriert, wodurch 2,93 g der Benzoesäuresalzes der Verbindung (IVA-a-1) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 182–183°C.
Die Fraktionen 10–17 wurden gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung von 2,66 g des Rückstands in 15 ml Ethylacetat wurden 11 ml Ethylacetat, das 1,77 g Benzoesäure enthielt, gegeben. Die präzipitierten Kristalle wurden unter Erhalt von 4,08 g Nadeln filtriert.
Schmelzpunkt: 160,161°C
NMR δ (CDCl₃) 300 MHz: 0,61 und 1,06 (jeweils 3H, jeweils s), 1,36 (1H, m), 1,53–1,65 (2H, m), 1,75–1,88 (2H, m), 1,95–2,04 (4H, m), 3,18 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,58 (1H, dt, J = 3,0 und 10,8 Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, bs), 7,33–7,42 (3H, m), 7,98–8,01 (2H, m).
IR (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739, 1459, 1389 cm^–1.
[α]D²³·31,8° (c = 1,01, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₁₃H₂₇NO₃)
Errechnet (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59
Gefunden (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58
Durch Röntgenkristallstrukturanalyse wurde die Strukturformel als die von (1R,2S,3S,5S-2-(2-Amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl)ethanol (IVA-b-1) identifiziert.
Beispiel 1 Herstellung von Natrium-(5Z)-{(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl-carbonylamino)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl}-5-heptenoat (IA-a-2)
(Schritt 1)
Zu einer Lösung von 1450 mg (5,2 mmol) der Verbindung (IIA-a-1) (japanische Patentpublikation (Kokoku) Nr. 23170/1994) in 25 ml Tetrahydrofuran wurden 2,6 ml (18,7 mmol) Triethylamin und 1454 mg (1,1 mmol) 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid (5), erhalten in Referenz 2 gegeben. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel (Toluol:Ethylacetat = 9:1) chromatographiert, wobei 2481 mg der Verbindung (IA-a-10) erhalten wurden. Ausbeute 96,1%.
[α]D²³·+48,0° (c = 1,02, CH₂OH)
Elementaranalyse (für C₂₈H₃₅NO₅S·0,1H₂O))
Errechnet (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,42
Gefunden (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59
(Schritt 2)
Zu einer Lösung von 2357 mg (4,73 mmol) der oben erhaltenen Verbindung (IA-a-10) in 25 ml Methanol wurden 4,1 ml (16,4 mmol) 4 N Natriumhydroxid gegeben. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 17 ml 1 N Salzsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 1859 mg der Verbindung (IA-a-1) als Prismen erhalten wurden.
Ausbeute 86,5%.
Schmelzpunkt: 142–143°C
[α]D²³·+47,6° (c = 1,01%, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₁NO₄S)
Errechnet (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26
Gefunden (a): C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24
(Schritt 3)
Zu einer Lösung von 203 mg (0,46 mmol) der oben erhaltenen Verbindung (IA-a-1) in 3 ml Methanol wurden 0,42 ml (0,42 mmol) 1 N Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylacetat gelöst und mit n-Hexan verdünnt. Das unlösliche Material wurde in Methanol aufgelöst und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 210 mg der Zielverbindung (IA-a-2) erhalten wurden. Ausbeute 98,5%.
[α]D²⁵·= +38,9 (c = 1,00%, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₂₅H₃₀NO₄SNa·0,5H₂O)
Errechnet (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86
Gefunden (%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73; Na 4,68
Verbindungen und physikalische Konstanten, die in der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen erhalten wurden, sind in den folgenden Tabellen 1 bis 3 angegeben.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Die in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen wurden wie in den folgenden experimentellen Beispielen gezeigt untersucht.
Experiment 1: Bindung an PGD₃-Rezeptor
Materialien und Verfahren
(1) Herstellung einer humanen Thrombozyten-Membranfraktion
Eine Blutprobe wurde unter Verwendung einer Kunststoffspritze, die 3,8% Natriumcitrat enthielt, aus der Vene von gesunden Freiwilligen (männliche und weibliche Erwachsene) erhalten, in ein Kunststoffteströhrchen gegeben und durch Rotation mäßig gemischt. Die Probe wurde dann mit 1800 Upm 10 min lang bei Raumtemperatur zentrifugiert und der Überstand, der PRP (Thrombozyten-reiches Plasma = platelet-rich plasma) enthielt, wurde gesammelt. Das PRP wurde erneut zentrifugiert, und zwar bei 2300 Upm, 22 min und Raumtemperatur, wodurch Thrombozyten erhalten wurden. Die Thrombozyten wurden unter Verwendung eines Homogenisators (Ultra Turrax) homogenisiert, anschließend 3-mal mit 20 000 Upm, 10 min bei 4°C zentrifugiert, wodurch eine Thrombozyten-Membranfraktion erhalten wurde. Nach einer Protein-Bestimmung wurde die Membranfraktion auf 2 mg/ml eingestellt und bei –80°C in einem Gefrierschrank bis zur Verwendung konserviert.
(2) Bindung an PGD₂-Rezeptor
Zu einer Bindungsreaktionslösung (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl₂) (0,2 ml) wurde die humane Thrombozyten-Membranfraktion (0,1 mg) und 5 nM [³H]PGD₂ (115 Ci/mmol) gegeben. Nach 90-minütiger Reaktion bei 4°C wurde das Gemisch durch ein Glasfaserfilterpapier filtriert und mehrmals mit gekühlter Kochsalzlösung gewaschen, um die an dem Filterpapier zurückgehaltene Radioaktivität zu messen. Die spezifische Bindung wurde errechnet, indem die nichtspezifische Bindung (die Bindung in Gegenwart von 10 μM PGD₂) von der Gesamtbindung subtrahiert wurde. Die inhibitorische Aktivität jeder Verbindung wurde als die Konzentration, die für eine 50%ige Inhibierung (IC₅₀) erforderlich ist; diese wurde bestimmt, indem eine Substitutionskurve durch Auftragen des Bindungsverhältnisses (%) in Gegenwart jeder Verbindung aufgezeichnet wurde, wobei das Bindungsverhältnis in Abwesenheit einer Testverbindung 100% ist. Die Resultate sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Experiment 2: Untersuchungen über ein mit Jucken in Beziehung stehendes Kratzverhalten in Maus-Pruritus-Modell: Wirkung auf ein durch Verbindung 48/80 induziertes Kratzverhalten
Verbindung 48/80 (10 μg/Stelle, Sigma), ein nicht-immunologischer Mastzellaktivator, wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in den rostralen Teil des Rückens von männlichen C57BL-Mäusen (8/12 Wochen al, Charles River Japan Inc.) injiziert. Nach der Injektion wurde das Kratzverhalten 30 Minuten lang beobachtet. Die Mäuse kratzten sich mehrmals nacheinander in einem Verhaltensmuster und eine Serie von Kratzvorgängen wurde als eine Inzidenz gezählt.
Verbindungsbehandlung: Verbindung (IA-a-1), suspendiert in 0,5% Methylcellulose, wurde 1 Stunde vor der Injektion von Verbindung 48/80 mit einer Dosis von 300 mg/kg oral verabreicht. Als Kontrolle wurden Mäuse mit 0,5% Methylcellulose behandelt. Die Resultate sind in Tabelle 5 gezeigt. *: P > 0,05 gegenüber Kontrolle (Wilcoxon-Test).
Tabelle 5
Experiment 3: Untersuchung über ein im Maus-Pruritus-Modell: Wirkung auf Antigen-induziertes Kratzverhalten
50 μl verdünnter monoklonal Anti-Benzylpenicilloyl (BPO)-IgE-Antikörper wurde intradermal in den rostralen Teil der Rückenhaut von weiblichen C57BL- (Tabelle 6, 8–12 Wochen alt, Charles River Japan Inc.) oder männlichen DS-Nb (Tabelle 18, 7–8 Wochen alt, Aburahi Laboratories, Shionogi & Co., Ltd.)-Mäusen injiziert. 24 Stunden später wurde durch intravenöse Injektion von physiologischer Kochsalzlösung, die 1 mg BPO-Meerschweinchen-Serumalbumin enthielt, induziert. Das Kratzverhalten wurde über 15 Minuten (Tabelle 6) oder 10 Minuten (Tabelle 7), wie es oben beschrieben ist, beobachtet.
In Tabelle 6 wurde die Verbindung in derselben Weise wie in 1) oben beschrieben behandelt. In Tabelle 7 wurde die Verbindung in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und 30 Minuten vor dem Antigenangriff intraperitoneal injiziert. *: P < 0,05, **: P < 0,01 gegenüber Kontrolle (Dunnett-Test).
Tabelle 6
Tabelle 7
Wie in Experiment 2 wurde ein Kratzen, das durch Hautjuckreiz verursacht wurde, welcher aus der Aktivierung von Mastzellen herrührte, in der Testgruppe für eine Verbindung (1A-a-1) im Vergleich zur Kontrollgruppe reduziert. Wie in Experiment 3 gezeigt wurde, war das Kratzen der Testgruppe, das durch Hautjuckreiz verursacht wurde, welcher aus der Antigen-Stimulation herrührte, im Vergleich zur Kontrollgruppe verringert.
Wie oben gezeigt wurde, ist eine Verbindung der Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten, die von Juckreiz begleitet sind, welcher aus einer allergischen Reaktion oder einer dazu ähnlichen Reaktion herrührt, zum Beispiel atopische Dermatitis, Urticaria, atopische Konjunktivits, allergische Rhinitis und Kontaktdermatitis, einsetzbar. Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung sekundärer Krankheiten, zum Beispiel Katarakte, Netzhautabtrennung, Entzündung, Infektion, Dysgryphie, verursacht durch eine Aktion, die mit Juckreiz einhergeht, zum Beispiel Kratzen, Schlagen verursacht wird. Formulierungsbeispiel 1: Tablette

Verbindung (IA-a-1 40,0 mg

Hydroxypropylcellulose 3,6 mg

Magnesiumstearat 0,4 mg

Maisstärke 18,0 mg

Saccharumlactis 58,0 mg

insgesamt 120,0 mg

Formulierungsbeispiel 2: Unguentum

Verbindung (IA-a-1) 0,1 g

flüssiges Paraffin 1,5 g

weißes Petrolatum 18,4 g

insgesamt 20,0 g
Industrielle Anwendbarkeit
Wie in den obigen Experimenten klar gezeigt wurde, hat die erfindungsgemäße Verbindung Aktivität zur Prävention oder Behandlung von Juckreiz. Daher ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von Juckreiz einsetzbar und ist für eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Krankheiten, die von Juckreiz begleitet sind, einsetzbar, zum Beispiel für atopische Dermatitis, Urticaria, allergische Konjunktivitis, allergische Rhinitis, Kontaktdermatitis. Darüber hinaus ist die vorliegende Verbindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung einer sekundären Krankheit wie zum Beispiel Katarakte, Netzhautabtrennung, Entzündung, Infektion, Dysgryphie, die durch eine Aktion, die mit Juckreiz in Verbindung steht, zum Beispiel Kratzen, Schlagen, verursacht wird, anwendbar.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (IA-a):
worin R Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy ist und X Wasserstoff ist und die Doppelbindung an der α-Kette Z-Konfiguration hat, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Hydrates davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von Juckreiz.
Verwendung einer Verbindung der Formel (IA-a) nach Anspruch 1, wobei R Hydroxy und X Wasserstoff ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel (IA-a-1) hat:
worin X Wasserstoff ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Hydrates davon.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz durch ein Antigen verursacht wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz von atopischer Dermatitis herrührt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz von Urticaria herrührt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz von allergischer Konjunktivitis herrührt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz von allergischer Rhinitis herrührt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Juckreiz von Kontaktdermatitis herrührt.