CN1198649C - 用于治疗瘙痒的含pgd2受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

PGD2受体拮抗剂例如式(IA-a-5)化合物或其可药用盐或水合物，对于预防或治疗瘙痒具有有效的活性，可以用作药物。

Description

用于治疗瘙痒的含PGD2受体拮抗剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗瘙痒的含前列腺素D2((PGD2)受体拮抗剂的药物组合物。
背景技术
PGD2为肥大细胞释放的主要前列腺素类物质，在肥大细胞中，通过免疫学或非免疫学刺激活化环加氧酶，该酶作用于花生四烯酸产生PGG2和PGH2，通过这两个物质产生PGD2。已知PGD2能够引起变态反应性疾病例如过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，这是因为其显示各种生理学效应例如引起鼻堵塞、血管舒张效应和嗜酸性细胞游动等。因此，PGD2受体拮抗剂被认为能够用于治疗这些疾病(WO97/00853)。
而且，巨噬细胞中也释放大量PGD2，因此PGD2可能参与引起非变态反应性炎症。
另一方面，已知瘙痒往往伴有一些疾病例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等以及炎症反应例如肿胀等。而且，随瘙痒而带来的动作例如抓搔和撞击等可能恶化上述疾病。因此，需要开发一种治疗瘙痒的化合物，并希望开发一种药物组合物用于预防和治疗由抗瘙痒动作继发的疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染和循环障碍(dysgryphia)等。
目前，应用抗组胺试剂作为瘙痒的治疗试剂。它们显示对肿胀有作用，但抗瘙痒效果远远不够好。因此，在Allergology Int.，1997年第46期第117-124页中认为：瘙痒可以由组胺以外的介体引起。
已知本发明所用的PGD2受体拮抗剂能够用于治疗由PGD2引起的变态反应疾病例如鼻炎等(WO97/00853)。但没有记载关于预防或治疗瘙痒的任何肯定的数据。
另一方面，在药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.，)第279期(1996年)第137-142页记载了在豚鼠中滴注PGD2能够引起瘙痒，用PGD2受体拮抗剂BWA868C能够抑制上述瘙痒。但并没有记载PGD2受体拮抗剂能够用于治疗由变态反应引起的瘙痒。还提到了PGD2受体拮抗剂BWA868C根本不能抑制由抗原引起的瘙痒(类似于疾病模型)。
再一方面，据记载：一种抑制由TXA2或PGD2刺激引起的平滑肌收缩的物质-Ramatroban能有效地对抗由迟发型变态反应介导的接触性皮炎或特应性皮炎(WO97/44931)。然而，该文献说明书中记载的Ramatroban属于TXA2受体拮抗剂，而不属于PGD2受体拮抗剂。并且，Ramatroban对抗特应性皮炎的治疗作用是基于其抑制由迟发型变态反应引起的肿胀，并没有记载其抗瘙痒的抑制作用。因此，并没有表明：本发明的PGD2受体拮抗剂抑制瘙痒并可用于治疗特应性皮炎。
发明的公开
通过变态反应大量产生的介体PGD2被认为是一种重要的瘙痒介体。确实，我们通过对小鼠进行实验时发现PGD2受体拮抗剂能够有效地抗瘙痒从而完成本发明。因此，本发明提供含有PGD2受体拮抗剂的用于预防或治疗瘙痒的组合物。具体地说，本发明提供用于预防或治疗由抗原引起的瘙痒的组合物，特别是用于治疗由下列疾病产生的瘙痒的组合物：特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或接触性皮炎。
本发明所用的PGD2受体拮抗剂具有治疗或预防瘙痒的活性，因此，其能够用来制备用于预防或治疗瘙痒的药物组合物。本申请说明书中所用的术语“瘙痒”指由变态反应或非变态反应引起的瘙痒。
变态反应指：由抗原和抗原特异性IgE反应所引起肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞活化而产生的反应，以及迟发型变态反应例如接触性皮炎。非变态反应指：由化学物质等活化肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞产生的与IgE无关的反应。
PGD2受体拮抗剂抑制由变态反应和非变态反应引起的瘙痒，因此能用于预防或治疗伴发的炎症例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎等疾病。
而且，PGD2受体拮抗剂能够用于预防或治疗继发性疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染或循环障碍等，这些疾病是由瘙痒伴生的动作例如抓搔和撞击等所引起的。
实施本发明的最佳方式
本发明所用的PGD2受体拮抗剂具有预防或治疗瘙痒活性。其中，含下式(I)化合物的用于预防或治疗瘙痒的组合物是优选的。
在优选的实施方案中，PGD2受体拮抗剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中
Figure C9980692400052
是 或
R为H、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基或任选取代的烷基磺酰氧基，X为氢或烷基，α链上面的双键为E构型或Z构型。
在本申请说明书中，式(I)化合物中的下式基团：
Figure C9980692400055
其中X如上定义，被称为α链；下式基团：
其中R如上定义，被称为ω链。
α链上的双键为E构型或Z构型。
详细地说，上述化合物的例子包括式(IA)化合物：
其中，R和X如上定义，α链上双键为E构型或Z构型，和式(IB)化合物：
其中R和X如上定义，α链上的双键为E构型或Z构型。
更详细地说，式(IA)化合物包括下式化合物：
其中R和X如上定义，α链上的双键为E构型或Z构型。
优选的化合物为式(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)或(IA-b′)化合物。特别优选的化合物为式(IA-a)化合物。
式(IB)化合物包括下式化合物：
Figure C9980692400071
其中R和X如上定义，α链上的双键具有E构型或Z构型。
优选的化合物为式(IB-a′)或(IB-b′)化合物。
在上述实例中，优选的化合物是这样一些化合物：α链上双键为E构型的化合物，α链上双键为Z构型的化合物，R为H、甲基、甲氧基、溴、氟、羟基、乙酰氧基或苯磺酰氧基以及X为氢的化合物，或者R为羟基以及X为氢的化合物。
优选的化合物是式(IA-a-5)化合物：
优选的PGD2受体拮抗剂具有高PGD2拮抗活性和高选择性。还优选具有低的激动活性。例如优选拮抗剂的PGD2结合抑制活性(IC50值)为1000nM或更低，100nM或更低，特别是10nM或更低。可以按照本申请说明书实验1的方法计算出PGD2结合抑制活性IC50值。
本申请所用各个术语定义如下。
术语“烷基”指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
术语“烷氧基”指C1-C6直链或支链烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基等。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“酰氧基”的“酰基”指由脂肪羧酸衍生的C1-C9酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基等。
术语“酰氧基”指由上述“酰基”衍生的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基等。
术语“芳基”指C6-C14单环芳基或稠环芳基，例如苯基、萘基(如1-萘基或2-萘基)和蒽基(如1-蒽基、2-蒽基或9-蒽基等)等。
术语“芳基磺酰氧基”指由“芳基”衍生的芳基磺酰氧基，例如芳基磺酰氧、1-萘基磺酰氧和1-蒽基磺酰氧等。“芳基”的取代基包括烷基、烷氧基、卤素和羟基等。
式(I)化合物盐的实例包括那些与下列物质生成的盐：碱金属(如锂、钠或钾)、碱土金属(如钙)、有机碱(如氨基三丁醇、三甲胺、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁基胺、二异丙基乙胺、正丁基甲胺、环己胺、二环己基胺、N-异丙基环己胺、糠胺、苄胺、甲基苄基胺、二苄基胺、N，N-二甲基苄胺、2-氯苄胺、4-甲氧基苄胺、1-萘甲基胺、二苯基苄胺、三苯基胺、1-萘胺、1-氨基蒽、2-氨基蒽、脱氢枞胺(dehydroabiethy lamine)、N-甲基吗啉或吡啶)和氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)等。这些盐可以按照通常的方法生成。
式(I)化合物的水合物可以以任选的比例与水分子配位。
式(I)化合物可以具有所有可能的立体构型，也就是说，α链上的双键具有E-构型或Z构型，连接到双环上的键为R构型或S构型，包括所有立体异构体(非对映异构体、差向异构体和对映异构体等)、消旋体及其混合物。
制备式(I)化合物的通常方法说明如下。可以预先用保护基团对任何干扰反应的取代基进行保护以及在合适的步骤中进行脱保护。
方法1
Figure C9980692400091
其中Y环、X和R如上定义，α-链上的双键具有E构型或Z构型。
可以通过式(II)的氨基化合物与式(III)的羧酸或其活性衍生物反应来制备上面方法1所示的式(I)化合物。
在该方法中，其中
为
Figure C9980692400093
的起始物质式(II)记载于第23170/1994号日本专利出版物(Kokoku)中。
其中
Figure C9980692400101
为
的式(II)化合物记载于第49/1986和180862/1990号日本专利出版物(KoKai)中。
式(III)的羧酸化合物包括4-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、4-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸和6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸。这些羧酸可以具有如上定义的取代基。
这些羧酸可以按照下列文献记载的方法制备：日本化学杂志(Nippon Kagaku Zasshi)第88卷第7期第758-763页(1967年)、日本化学杂志(Nippon Kagaku Zasshi)第86卷第10期第1067-1072页(1965年)、英国化学会志(J.Chem.Soc(c))1899-1905页(1967年)、杂环化学杂志(J.Heterocycle.Chem.)第10卷第679-681页(1973年)、杂环化学杂志(J.Heterocycle.Chem)第19卷第1131-1136页(1982年)和药物化学杂志第29卷第1637-1643页(1986年)。
式(III)羧酸的活性衍生物指相应的酰卤(如酰氯、酰基溴和酰基碘)、酸酐(如同甲酸或乙酸形成的混合酸酐)和活性酯(如丁二酰亚胺酯)等，包括用于酰化氨基的酰基化试剂。例如，当应用酰卤时，式(III)化合物同下列物质反应：亚硫酰卤(如亚硫酰氯)、卤化磷(如三氯化磷、五氯化磷)和草酰卤(例如草酰氯)等；反应按照文献(如新实验化学讲座(Shin-Jikken-Kagaku-Koza)，第14卷，第1787页(1978)；合成(Synthesis)第852～854页(1986年)；Shin-Jikken-Kagaku-Koza第22卷第115页(1992年))记载的已知方法进行。
可以在通常用于酰化氨基的条件下进行方法1的反应。例如，如果用酰卤进行缩合，反应在溶剂中进行，例如醚类溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环)、苯类溶剂(如苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈；如果需要，可以在碱的存在下进行，例如有机碱(如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和N-甲基吗啉)、无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾)。反应温度为冷却下、室温或加热条件下进行，优选温度为20℃-冰冷却温度或者室温-反应系统的回流温度。反应时间为几分钟至数十小时，优选0.5-24小时，更优选1-12小时。如果应用未转变成活性衍生物的游离羧酸，则在通常用于胺和羧酸的缩合反应的缩合剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-甲基胺丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑)的存在下进行反应。
本发明的式(I)化合物还可以按照下列方法制备。
方法2
Figure C9980692400122
其中Y环、R和X如上定义，α-链上双键具有E-构型或Z-构型。
(步骤1)
在此步骤中，可以按照方法1，通过式(III)羧酸或其活性衍生物同式(IV)氨基化合物反应来制备式(V)化合物。至于某些式(IV)的氨基化合物，其制备方法公开于化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)第37卷第6期第1524-1533页(1989)。
(步骤2)
在此步骤中，氧化式(V)化合物得到式(VI)的醛化合物。此步骤可以在冷却温度或室温下，在溶剂中用铬酸化氧化试剂进行数小时，其中所述铬酸化氧化试剂例如Jone’s试剂、Collins’试剂、氯铬酸吡啶鎓和二铬酸吡啶鎓，所述溶剂例如氯代烃(如氯仿、二氯甲烷)、醚(例如乙醚、四氢呋喃)、丙酮和苯等。还可以应用氧化试剂结合合适的活化剂试剂(例如三氟乙酸酐、草酰氯)以及二甲亚砜来进行该反应，如果需要，可以在碱(例如有机碱如三乙胺、二乙胺)存在下进行。
(步骤3)
在本步骤中，形成式(VI)醛基化合物的α-链以得到式(I)化合物。通过式(VI)醛化合物与相当于α-链其余部分的内鎓盐化合物在Wittig反应条件下反应制备得到式(I)化合物。另外，可以通过三苯膦和相应卤代链烷酸或其酯衍生物在碱的存在下按照公知方法进行反应合成得到相当于α-链其余部分的内鎓盐化合物。
在其它游离酸或其活性衍生物与胺(II)或(IV)的反应中，可以根据各个游离酸或其活性衍生物特性，按照已知方法确定反应条件。反应产物可以通过常规方法进行纯化，例如用溶剂提取、色谱法和重结晶等。
如果需要，可以把本发明的目的化合物(I)转变成相应的酯衍生物。例如，按照已知方法酯化羧酸制备酯。如果需要，可以选择反应条件得到E异构体、Z异构体或其混合物。
当应用本发明的PGD2拮抗剂治疗时，可以制备成口服或肠胃外给药的常规制剂。含有本发明PGD2拮抗剂的药物组合物可以是口服剂型或胃肠外给药剂型。特别地，口服制剂包括片剂、胶囊、粒剂、粉剂和糖浆剂等，胃肠外给药制剂包括静脉内、肌肉内或皮下注射用的溶液或混悬液、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或经皮给药制剂例如软膏、贴剂和泥罨剂，优选的剂型为口服制剂或经皮给药制剂。
在制剂的制备中，可以应用本领域普通技术人员已知的载体、赋形剂、溶剂和基质。通过把活性成分和辅料成分一起压制或配制得到片剂。辅料成分的实例包括可药用赋形剂例如粘合剂(如玉米淀粉)、填充剂(如：乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(如淀粉乙醇酸钠)和润滑剂(如硬脂酸镁)。可以合适地对片剂进行包衣。如果是液体制剂例如糖浆剂、溶液剂或混悬剂，它们可以含有助悬剂(如甲基纤维素)、乳化剂(例如卵磷脂)和防腐剂等。注射用制剂可以是溶液剂或混悬剂或者油性或水性乳剂，它们可以含有悬浮稳定剂或分散剂(dispersingagent)等。经皮给药制剂例如软膏、贴剂和泥罨剂等可以通过应用水基质(例如水、低级醇、多元醇)或油基质(例如高级脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯)、亲脂性醇)来制备。
医师应该根据给药途径、患者年龄、体重、性别或健康状况以及任选的联合用药种类来确定PGD2受体拮抗剂的合适剂量。如果是口服给药，每日剂量通常为每千克体重约0.01-100mg，优选约0.01-10mg，更优选约0.01-1mg。如果是非肠道给药，每日剂量通常为每千克体重约0.001-100mg，优选约0.001-1mg，更优选约0.001-0.1mg。每日剂量分1-4次给药.
下面提供实施例来进一步说明本发明，这些实施例不应被认为是对本发明范围的限制。
在这些实施例中，所用的缩写符号意义如下：
Me    甲基
Ac    乙酰基
Ph    苯基
参照实施例1
5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酰氯(3)的制备
在冰冷却和搅拌下，并维持反应液为pH11-12的条件下，把87ml0.56N氢氧化钠和6.2ml(48.4mmol)苯磺酰氯同时滴加到含有8.63g(44.4mmol)5-羟基苯并[b]噻吩-3-甲酸(1)(英国化学会志(J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)，M.Martin-Smith等)的160ml80％的四氢呋喃水溶液中。反应后，用水稀释混合物，碱化后用甲苯洗涤。在搅拌下用浓盐酸将水层弱酸化。过滤沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到14.33g 5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酸(2)。
mp 202-203℃.
NMRδ(CDCl3)，300MHz
7.16(1H，dd，J＝2.7和9.0Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，s).
IR(Nujol).3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1
元素分析(对于C15H10O5S2)
计算值(％)：C，53.88；H，3.01；S，19.18
实测值(％)：C，53.83；H，3.03；S，19.04
把5.582g(16.7mmol)上面得到的5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酸(2)、1滴二甲基甲酰胺、3.57ml(50mmol)亚硫酰氯和22ml甲苯回流1.5小时，减压浓缩得到5.89g目的化合物(3)。
参照实施例2
5-乙酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酰氯(5)的制备
把100mg(0.3mmol)上面得到的5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酸(2)在1.2ml 1N氢氧化钠中的溶液在40℃下搅拌8小时。向其中加入盐酸(1N，1.2ml)，过滤沉淀的晶体，用水洗涤，干燥得到58mg 5-羟基苯并[b]噻吩-3-甲酸(1)。产率96.6％，熔点262-263℃。
把1,140mg上面得到的5-羟基苯并[b]噻吩-3-甲酸(1)在2ml乙酸酐和4ml吡啶中的溶液放置3小时。加入水后，在冰冷却下将混合物搅拌1.5小时，过滤沉淀的晶体，用水洗涤，干燥得到1,349mg 5-乙酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酸(4)。产率：97.3％。
熔点239～240℃。
把1,349mg上面得到的5-乙酰氧苯并[b]噻吩～3-甲酸(4)、1滴二甲基甲酰胺、1.22ml(17.13mmol)亚硫酰氯和25ml甲苯回流1.5小时，减压浓缩得到1,454g目的化合物(5)。
参照实施例3
(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙醇(IVA-b-1)和(1R，2R，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙醇(IVA-c-1)
按照文献记载方法(Chem.Pharm.Bull.第37卷第6期1524-1533(1989))用钠还原化合物(6)(参见上述文献)，然后以苯甲酸盐形式过滤除去化合物(IVA-a-1)。母液(79g)悬浮于150ml乙酸乙酯中，加入260ml 1N盐酸，搅拌混合物。用65ml 4N氢氧化钠碱化分开后的水层，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在得到的油状物(30g)中，取6.7g溶解于40ml 90％甲醇中，将其吸附至500ml离子交换树脂Amberlite CG-50(NH4 +)I型，用2.2L水和2.2L 1N氨水以梯度洗脱方法进行洗脱。
每个级分：300ml。用薄层色谱检测各级分(展开剂∶氯仿-甲醇-浓氨水(90∶10∶1))。收集第3-8级分，减压浓缩。用己烷结晶，重结晶得到538mg针状晶体。
熔点117-118℃。
mp 117-118℃.
NMRδ(CDCl3)，300MHz
1.01和1.21(各3H，各s)，1.34(1H，d，J＝9.9Hz)，1.52-1.66(2H，m)，1.90-2.07(4H，m)，2.18(1H，m)，2.48(1H，m)，3.12(3H，bs)，3.49(1H，dd，J＝3.9和9.6Hz)，3.61(1H，dt，J＝2.4和10.5Hz)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，4.8和10.5Hz).
IR(Nujol)：3391，3293，3108，2989，2923，2869，2784，2722，2521，1601，1489，1466cm-1
[α]D 23-2.5°(c＝1.02，CH3OH)
元素分析(C11H21NO)
计算值(％)：C，72.08；H，11.55；N，7.64
实测值(％)：C，72.04；H，11.58；N，7.58
通过X-射线晶体分析，鉴定得到的化合物为(1R，2R，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙醇(IVA-c-1)。用15ml乙酸乙酯溶解己烷重结晶后的母液(2.9g)，把含有1.93g苯甲酸的30ml乙酸乙酯溶液加入到上述溶液中。过滤沉淀的晶体得到2.93g化合物(IVA-a-1)苯甲酸盐。
熔点：182-183℃。
收集第10-17级分，减压浓缩。把11ml含有1.77g苯甲酸的乙酸乙酯加入到2.66g上述残余物在15ml乙酸乙酯中的溶液中。过滤沉淀的晶体得到4.08g针状晶体。
mp 160-161℃.
NMRδ(CDCl3)，300MHz
0.61和1.06(各3H，各s)，1.36(1H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.95-2.04(4H，m)，3.18(1H，d，J＝6.3Hz)，3.58(1H，dt，J＝3.0 and10.8Hz)，3.81(1H，m)，5.65(4H，bs)，7.33-7.42(3H，m)，7.98-8.01(2H，m).
IR(Nujol)：3320，2922，2854，2140，1628，1589，1739，1459，1389cm-1
[α]D 23-31.8°(c＝1.01，CH3OH)
元素分析(C18H27NO3)
计算值(％)：C，70.79；H，8.91；N，4.59
实测值(％)：C，70.63；H，8.86；N，4.58
经X-射线晶体分析，结构式被鉴定为(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)乙醇(IVA-b-1)。
实施例1
(5Z)-7-{(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基-甲酰胺基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基}-5-庚烯酸钠(IA-a-6)的制备
Figure C9980692400181
(步骤1)
把2.6ml(18.7mmol)三乙胺和参照实施例2中得到的1,454mg(1.1mmol)5-乙酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酰氯(5)加入到1,450mg(5.2mmol)化合物(IIA-a-1)(23170/1994号日本专利出版物(Kokoku))在25ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌1.5小时后，用水稀释混合物，用甲苯提取。用稀盐酸和水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物进行硅胶色谱分离(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)得到2,481mg化合物(IA-a-10)。产率96.1％。
[α]D 23＝+48.0°(c＝1.01％，甲醇)
元素分析(C28H35NO5S·0.1H2O)
计算值(％)：C，67.34；H，7.10；N，2.80；S，6.42
实测值(％)：C，67.23；H，7.12；N，2.86；S，6.59
(步骤2)
把4.1ml(16.4mmol)4N氢氧化钠加入到2,357mg(4.73mmol)上面得到的化合物(IA-a-10)在25ml甲醇中的溶液中。搅拌6小时后，用17ml 1N盐酸中和混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶得到1,859mg的棱柱状晶体化合物。产率86.5％.
熔点：142-143℃
[α]D 23＝+47.6°(c＝1.01％，甲醇)
元素分析(C25H31NO4S)
计算值(％)：C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26
实测值(％)：C，67.93；H，7.08；N，3.19；S，7.24
(步骤3)
把0.42ml(0.42mmol)1N氢氧化钠加入到203mg(0.46mmol)上面得到的化合物(IA-a-5)在3ml甲醇中的溶液中，减压浓缩混合物。用少量乙酸乙酯溶解残余物，然后用正己烷稀释。将不溶物用甲醇溶解，减压浓缩得到210mg目标化合物(IA-a-6)。产率98.5％。
[α]D 25＝+38.9°(c＝1.00％，甲醇)
元素分析(C25H30NO4SNa·0.5H2O)
计算值(％)：C，63.54；H，6.61；N，2.96；S，6.78；Na，4.86
实测值(％)：C，63.40；H，6.69；N，3.13；S，6.73；Na，4.68
实施例2
制备(5Z)-7-[(1R，2S，3R，5S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基-甲酰氨基)-6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚烷-3-基]-5-庚烯酸(IA-b-1)
(步骤1)
把3.1ml 1N盐酸加入到916mg(3mmol)(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基双环[3.3.1]庚烷-3-基)乙醇苯甲酸盐在3ml水中的悬浮液中。用乙酸乙酯提取沉淀的苯甲酸。用700mg无水碳酸钠把水层调整到pH10.5，再往其中滴加1.06g(3mmol)5-苯磺酰氧苯并[b]噻吩-3-甲酰氯(3)在6ml四氢呋喃中的溶液。经1.5小时后，用水稀释该混合物，用甲苯提取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物(1.5g)进行硅胶色谱分离(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到1.497g化合物(VA-b-1)。产率99.8％。
[α]D 23-31.1°(c＝1.00，甲醇)
元素分析(C26H29NO5S2·0.2H2O)
计算值(％)：C，62.05；H，5.89；N，2.78；S，12.74
实测值(％)：C，62.03；H，5.93；N，2.79；S，12.72
(步骤2)
把0.61ml(8.6mmol)二甲亚砜在9.7ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液冷却到-60℃，向其中滴加0.37ml(4.3mmol)草酰氯。15分钟后，在同一温度下把1.427g(2.9mmol)上面得到的化合物(VA-b-1)在11ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入到其中。搅拌30分后，加入1.2ml三乙胺，将混合物搅拌30分钟并逐渐升温至室温。用水稀释混合物，用甲苯提取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱分离(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)，得到1.338g化合物(VIA-b-1)。产率94.1％。
[α]D 24-29.1°(c＝1.01，甲醇)
元素分析(C26H27NO5S2·0.4H2O)
计算值(％)：C，61.85；H，5.55；N，2.77；S，12.70
实测值(％)：C，61.92；H，5.60；N，2.79；S，12.88
(步骤3)
在冰冷却下，把1.72g(3.9mmol)溴化4-羧丁基三苯基鏻和1.016g(9mmol)叔丁醇钾在9ml四氢呋喃中的悬浮液搅拌1小时。然后以6分钟的时间把1.288g(2.6mmol)上面得到的化合物(VIA-b-1)在4ml四氢呋喃中的溶液加入到上述混合物中，在同一温度下搅拌2小时。用15ml水稀释该混合物，用1N盐酸酸化至pH10.5，再用15ml甲苯洗涤两次。用1N盐酸调节水层的pH至8.0。然后加入1.15g(10.4mmol)无水氯化钙，用15ml乙酸乙酯提取混合物两次。用16ml水稀释有机层，然后用1N盐酸酸化至pH2-3，再用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.44g化合物(IA-b-1′)。产率95.5％。化合物不需进一步纯化就可以用于下一步反应。
(步骤4)
把3.9ml 4N氢氧化钠加入到1.44g(2.6mmol)上面得到的化合物(IA-b-1′)在2.8ml二甲亚砜中的溶液中，将该混合物在55℃下搅拌3小时。再将混合物用水稀释，用15ml甲苯洗涤两次。水层用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.097g化合物(IA-b-1)。产率95.9％。
[α]D 25-43.0°(c＝1.01，甲醇)
元素分析(C25H31NO4S·0.2H2O)
计算值(％)：C，67.45；H，7.11；N，3.15；S，7.20
实测值(％)：C，67.51；H，7.15；N，3.38；S，6.96
实施例3
制备(5E)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基]双环[3.1.1]庚烷-3-基]-5-庚烯酸(IA-a-17)
Figure C9980692400211
把11.04g(25mmol)(5Z)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羟基苯并[b]噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基双环[3.3.1]庚烷-3-基]-5-庚烯酸(IA-a-5)、4.32g(18.8mmol)1-甲基四唑-5-基二硫化物(有机化学杂志(J.Org.Chem.，)50，2794-2796(1985)，作者：M.Narisada、Y.Terui、M.Yamakawa、F.Watanebe、M.Ohtani和H.Miyazaki等)和2.84g(17.3mmol)2，2′-偶氮双异丁腈在1.1L苯中的溶液在搅拌下回流8小时。用400ml 0.4N氢氧化钠提取混合物两次。水层用盐酸酸化，过滤收集沉淀。沉淀物(11.08g)进行硅胶色谱分离(氯仿∶甲醇＝10∶1).把得到的化合物(6.93g)溶解于69ml二甲氧基乙烷中，向该溶液中加入2.15g 4-甲氧基苄胺，在冰冷却下逐步地用120ml乙醚稀释。过滤沉淀得到7.45g结晶产物，将其在异丙醇/乙酸乙酯/乙醚(＝2/10/5)中重结晶纯化。
熔点：108-111℃。
[α]D 23+18.9°(c＝1.00，甲醇)
用HPLC分析上面得到的4-甲氧基苄胺盐的异构体的纯度。结果：(E-异构体)∶(Z-异构体)＝98.4∶1.6。[HPLC条件]柱：YMC-填充AM-303-10(10μm.120A.ODS)(4.6m×250mm)；流速：1毫升/分钟；检测：UV254nm；流动相：乙酸/水/乙腈＝0.1/52/48；保留时间：(E-异构体)21分钟，(Z-异构体)23分钟。
把纯化的4-甲氧基苄胺盐(1.6g)悬浮于25ml水中，用25ml盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.21g化合物(IA-a-17)。
[α]D 24+14.4°(c＝1.01，甲醇)
元素分析(C25H31NO4S·0.1H2O)
计算值(％)：C，67.72；H，7.09；N，3.16；S，7.23
实测值(％)：C，67.59；H，7.26；N，3.35；S，7.39
下列表1-14中显示按照上面实施例同样的方式得到的化合物及物理常数。
表1
Figure C9980692400231
化合物编号X            Z               化合物编号    X           Z
IA-a-1    H                  IA-a-9      H      
Figure C9980692400233
IA-a-2    H               I-A-a-10    CH3   
IA-a-3    H              IA-a-11     H      
Figure C9980692400237
IA-a-4    H       
Figure C9980692400238
          IA-a-12     H      
IA-a-5    H       
Figure C99806924002310
       IA-a-13     H      
Figure C99806924002311
IA-a-6    Na              IA-a-14     H      
Figure C99806924002313
                                          IA-a-15     H      
IA-a-7    H       
Figure C99806924002315
      IA-a-16     H      
Figure C99806924002316
IA-a-8    H                  IA-a-17     H      
Figure C99806924002318
表2
化合物编号                                             化合物编号
表3
Figure C9980692400251
化合物编号                                   化合物编号
IB-b′-1   IB-b′-4
Figure C9980692400253
IB-b′-2
Figure C9980692400254
  IB-b′-5
Figure C9980692400255
IB-b′-3
IB-a′-1
Figure C9980692400257
  IB-a′-4
Figure C9980692400258
IB-a′-2
Figure C9980692400259
  IB-a′-5
Figure C99806924002510
IB-a′-3
Figure C99806924002511
表4
化合物编号                                     化合物编号
IA-a′-1   IA-a′-4
Figure C9980692400263
IA-a′-2
Figure C9980692400264
  IA-a′-5
Figure C9980692400265
IA-a′-3
IA-c′-1   IA-c′-4
Figure C9980692400268
IA-c′-2   IA-c′-5
Figure C99806924002610
IA-c′-3
表5
化合物编号
Figure C9980692400271
IA-d′-1
Figure C9980692400272
IA-d′-2
Figure C9980692400273
IA-d′-3
IA-d′-4
IA-d′-5
表6
Figure C9980692400281
化合物编号                                  化合物编号
IB-a-1
Figure C9980692400282
  IB-a-4
IB-a-2
Figure C9980692400284
  IB-a-5
Figure C9980692400285
IB-a-3
IB-b-1   IB-b-4
Figure C9980692400288
IB-b-2   IB-b-5
IB-b-3
表7
Figure C9980692400291
化合物编号                                  化合物编号
IB-c-1   IB-c-4
IB-c-2
Figure C9980692400294
  IB-c-5
Figure C9980692400295
IB-c-3
Figure C9980692400296
IB-d-1
Figure C9980692400297
  IB-d-4
Figure C9980692400298
IB-d-2
Figure C9980692400299
  IB-d-5
IB-d-3
表8
Figure C9980692400301
化合物编号                                   化合物编号
IB-c′-1   IB-c′-4
Figure C9980692400303
IB-c′-2
Figure C9980692400304
  IB-c′-5
Figure C9980692400305
IB-c′-3
Figure C9980692400306
IB-d′-1   IB-d′-4
Figure C9980692400308
IB-d′-2
Figure C9980692400309
  IB-d′-5
IB-d′-3
表9
化合物.编号 物理性质
IA-a-1 NMRδ(CDCl3 ppm)，300MHz0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.16和1.25(各3H，各s)，1.53-2.46(14H，m)，4.28(1H，m)，5.36-5.53(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，t，7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝0.9和7.8Hz)，7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝0.6Hz).IR(CHCl3)：3509，3446，3429，1738，1708，1651，1548，1525，1498cm-1.[α]D +53.4°(CH3OH，c＝1.01，25℃).
IA-a-2 0.99(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.26(各3H，各，s)，1.54-2.51(14H，m)，4.32(1H，m)，5.37-5.54(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.8和8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1.8Hz).IR(CHCl3)：3517，3443，2665，1708，1654，1514cm-1.[α]D+39.5°(CH3OH，c＝1.00，26℃).
IA-a-3 0.98(1H，d，J＝10.2Hz)，1.11和1.24(各3H，各s)，1.53-2.50(14H，m)，4.32(1H，m)，5.36-5.54(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.8和8.7Hz)，7.75(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，d，J＝8.7Hz).IR(CHCl3)：3517，3443，3095，1708，1654，1585，1512cm-1.[α]D+49.4°(CH3OH，c＝1.01，23℃).
IA-a-4 0.99(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各.3H，各.s)，1.54-2.51(14H，m)，4.32(1H，m)，5.36-5.54(2H，m)，6.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8和8.4Hz)，7.55(1H，m)，7.86(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝0.9和8.4Hz).IR(CHCl3)：3517，3442，3095，2667，1708，1653，1545，1515cm-1.[α]D+54.6°(CH3OH，c＝1.01，23℃).
表10
化合物.编号                          物理性质
IA-a-5 1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12 and 1.24(各3H，各s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.32-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3600，3440，3226，1707，1638，1602，1516cm-1.[α]D+47.6°(CH3OH，c＝1.00，23°).mp 142-143℃.
IA-a-6 (CD3OD)0.97(1H，d，J＝9.9Hz)，1.16和1.25(各3H，各s)，1.55-2.43(14H，m)，4.18(1H，m)，5.41-5.53(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝0.6和8.7Hz)，7.68(1H，dd，0.6和8.7Hz)，7.71(1H，m)，8.01(1H，s).IR(KBr)：3436，2621，1637，1600，1557，1520，1434cm-1.[α]D+38.9°(CH3OH，c＝1.00，25℃).
IA-a-7 0.97(1H，d，J＝10.2Hz)，1.10和1.23(各3H，各s)，1.54-2.52(14H，m)，4.32(1H，m)，5.35-5.54(2H，m)，6.26(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.26(1H，m)，7.58(1H，s)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz).IR(CHCl3)：3592，3439，3223，3102，1708，1639，1604，1518cm-1.[α]D+51.5°(CH3OH，c＝1.01，25℃).
IA-a-8 0.96(1H，d，J＝10.2Hz)，1.11和1.24(各3H，各s)，1.54-2.53(14H，m)，4.34(1H，m)，5.35-5.53(2H，m)，6.31(1H，d，J＝9.0Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5和8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s).IR(CHCl3)：3586，3437，3104，1708，1638，1568，1522，1501，1471cm-1.[α]D+57.1°(CH3OH，c＝1.01，25℃).
表11
化合物编号 物理性质
IA-a-9 0.98(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各3H，各s)，1.54-2.51(14H，m)，2.33(3H，s)，4.30(1H，m)，5.36-5.54(2H，m)，6.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.1和9.0Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.84(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz).IR(CHCl3)：3510，3443，2665，1758，1708，1653，1514cm-1.[α]D+47.8°(CH3OH，c＝1.00，25℃).
IA-a-17 NMRδ(CDCl3)，300MHz1.00(1H，d，J＝10.5Hz)，1.12和1.23(各.3H，各.s)，1.50-1.66(3H，m)，1.84-2.03(4H，m)，2.17-2.40(7H，m)，4.33(1H，m)，5.42-5.45(2H，m)，6.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3441，3237，3035，3009，2992，2924，2870，1708，1637，1601，1516，1436cm-1[α]D 24+14.4°(c＝1.01％，CH3OH)
IA-c-1 1.09 and 1.25(各3H，各s)，1.50(1H，d，J＝9.9Hz)，1.52-1.69(3H，m)，2.02-2.30(10H，m)，2.49(1H，m)，4.89(1H，dt，J＝3.9和9.6Hz)，5.30-5.54(2H，m)，6.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3464，3225，3022，3016，2924，2870，1707，1639，1602，1519，1479，1459，1437cm-1[α]D 25-57.1°(c＝1.00％，CH3OH)
表12
化合物编号 物理性质
IA-c-2 1.08和1.25(各1H，各s)，1.49-1.62(4H，m)，1.84-2.10(5H，m)，2.14-2.30(5H，m)，2.56(1H，m)，4.89(1H，dt，J＝3.3和9.9Hz)，5.25-5.40(2H，m)，6.50(1H，d，J＝10.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz).IR(Nujol)：3460，3178，2927，2854，2726，2680，1702，1639，1600，1517cm-1[α]D 24-34.6°(c＝1.01％，CH3OH)mp 166-167℃
IA-b-1 1.00和1.23(各1H，各s)，1.22-1.40(6H，m)，1.92-2.25(8H，m)，2.47(1H，m)，4.32(1H，t，J＝8.6Hz)，5.26-5.50(2H，m)，6.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3423，3223，3033，3016，2925，2870，1707，1638，1601，1436cm-1    [α]D 25-43.0°(c＝1.01％，CH3OH)
IA-d-1 1.06和1.23(各1H，各s)，1.07(1H，d，J＝9.9Hz)，1.51-1.68(3H，m)，1.80-2.60(11H，m)，4.81(1H，dt，J＝2.7和9.9Hz)，5.29-5.51(2H，m)，6.32(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3394，3163，2926，2854，2681，2609，1698，1636，1599，1529，1458，1437cm-1[α]D 25+77.3°(c＝1.01％，CH3OH)    mp 148-149℃
表13
 化合物编号 物理性质
 IA-b’-1 1.02(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.24(各3H，各s)，1.56-2.55(14H，m)，4.29(1H，m)，5.35-5.51(2H，m)，6.20(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4 and9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3440，3226，1708，1637，1602，1516cm-1[α]D 25-49.9°(c＝1.01％，CH3OH)    mp 143-144℃
 IB-b’-1 0.87和1.24(各3H，各s)，1.51(1H，d，J＝10.5Hz)，1.60-2.61(14H，m)，4.24(1H，m)，5.32-5.45(2H，m)，6.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.8Hz)IR(CHCl3)：3429，3067，3023，3014，2923，2871，1708，1652，1556，1516，1494cm-1[α]D 25-23.0°(c＝1.00％，CH3OH)
 IB-b’-2 1.11和1.24(各3H，各s)，1.50(1H，d，J＝10.8Hz)，1.59-2.60(14H，m)，4.2(1H，m)，5.32-5.45(2H，m)，6.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，ddd，J＝2.4，9.0 and 10.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.8 and 9.0Hz)，7.93(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.4 and 0.2Hz)IR(CHCl3)：3429，3095，3030，3015，2923，2871，1708，1653，1603，1566，1517，1432cm-1[α]D 25-22.4°(c＝1.01％，CH3OH)
 IB-b’-3 0.86和1.23(各3H，各s)，1.49-2.58(15H，m)，4.24(1H，m)，5.25-5.40(2H，m)，6.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4和8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3425，3237，3029，3021，3017，2924，2871，1707，1637，1519，1457，1437cm-1[α]D 25-18.7°(c＝1.00％，CH3OH)
表14
化合物编号                         物理性质
IB-a’-1 0.91(1H，d，J＝10.2Hz)，1.13和1.25(各3H，各s)，1.60-1.88(3H，m)，2.01-2.50(10H，m)，2.79(1H，t，J＝11.6Hz)，4.54(1H，m)，5.31-5.50(2H，m)，6.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.5Hz).IR(CHCl3)：3429，3065，3023，3015，2923，2872，1708，1651，1556，1516，1493cm-1[α]D 25+26.5°(c＝1.01％，CH3OH)
IB-a’-2 0.91(1H，d，J＝10.2Hz)，1.12和1.25(各3H，各s)，1.60-1.90(3H，m)，2.01-2.50(10H，m)，2.78(1H，t，J＝12.2Hz)，4.52(1H，m)，5.30-5.50(2H，m)，6.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dt，J＝2.7和8.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.5和8.7Hz)，7.91(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.7和9.9Hz).IR(CHCl3)：3430，3095，3024，3015，2923，2872，1708，1652，1603，1565，1517，1433cm-1[α]D 25+25.8°(c＝1.00％，CH3OH)
IB-a’-3 0.88(1H，d，J＝9.9Hz)，1.11和1.26(各3H，各s)，1.50-1.90(3H，m)，2.00-2.23(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.0Hz)，4.55(1H，m)，5.24-5.44(2H，m)，6.11(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4和8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz).IR(CHCl3)：3425，3222，3028，3022，3015，2923，2872，1707，1637，1601，1519，1456，1437cm-1[α]D 25+19.3°(c＝1.00％，CH3OH)
在下列实验实施例中测试了上述实施例中制备的化合物
实验1与PGD2受体的结合
材料和方法
(1)人血小板膜级分的制备
用含有3.8％柠檬酸钠的塑料注射器从健康志愿者(成年男性和女性)的静脉中获取血样，将该血样置于塑料测试管中，轻轻旋转混合。然后在室温下以1800rpm的速度将该样品离心10分钟，收集合PRP(富含血小板的血浆)的上清液。在室温下以2300rpm的速度将该PRP再次离心22分钟得到血小板。用均化器(Ultra-Turrax)均化该血小板，然后在4℃下以20,000rpm的速度离心10分钟，进行3次，得到血小板膜级分。经蛋白质测定后，把膜级分调节到2mg/ml，在-80℃的冰箱中储存直至应用。
(2)与PGD2受体的结合
把人血小板膜级分(0.1mg)和5nM[3H]PGD2(115Ci/mmol)加入到结合反应溶液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5mM MgCl2)(0.2ml)中。在4℃下反应90分钟后，经玻璃纤维滤纸过滤混合物，用冷却的盐水洗涤数次后测定残留在滤纸上的放射性。从总结合中减掉非特异性结合(10μM PGD2存在下的结合)计算出特异性结合。用50％抑制所需要的浓度(IC50)表示各个化合物的抑制活性，其中IC50测定如下：把没有测试化合物时的结合比定为100％，在各个化合物存在下，通过绘制其结合比例(％)得到代入曲线。结果如表15所示。
表15
    化合物编号     IC50(nM)
    IA-a-2     3.3
    IA-a-5     0.4
    IA-a-7     1.3
    IA-a-9     6.5
    IA-a-11     0.27
    IA-a-17     32
    IA-a-18     1.2
    IA-c-1     28
    IA-c-2     1
    IB-a’-2     37
实验2  对瘙痒症小鼠模型中瘙痒相关性抓搔行为的研究：对化合物48/80-诱导的抓搔行为的作用
把非免疫学肥大细胞活化剂--化合物48/80(10μg/部位，Sigma)溶解于生理盐水中，皮下注射至C57BL雌鼠(8～12周龄，Charles River Japan公司)背部的向嘴侧部位。注射后，对其抓搔行为观测30分钟。通常小鼠会以一种行为连续抓搔数次，一系列抓搔被视为发生一次。
化合物处理：在以300mg/kg的剂量注射化合物48/80前1小时，口服悬浮于0.5％的甲基纤维素中的化合物(IA-a-5)。作为对照，用0.5％甲基纤维素处理小鼠。结果显示于表16.*：相对于对照组P＜0.05(Wilcoxon测试)。
表16
平均值±S.E.(抓搔次数)
对照(n＝10) 122.2±12.7
化合物(IA-a-5)300mg/kg(n＝10) 81.8±17.9*
                    (Wilcoxon测试，P＜0.05)
实验3  对瘙痒症小鼠模型中瘙痒相关性抓搔行为的研究：对抗原诱导的抓搔行为的作用。
在C57BL雌鼠(表17，8-12周龄，Charies River日本公司)或DS-Nh雄鼠(表18，7-8周龄，Aburahi Laboratories，Shionogi &Co.，Ltd)的向嘴侧背部皮肤真皮内注射50μl稀释的抗苄基青霉噻唑酰(BPO)IgE单克隆抗体。24小时后，静脉注射含1mg BPO-豚鼠血清白蛋白的生理盐水诱导抓搔行为。如上所述，观测抓搔行为15分钟(表17)或10分钟(表18)。
在表17中，按照如上面1)中所述相同的方式处理化合物。在表18中，把化合物溶解于生理盐水中，腹膜内注射，30分钟后用抗原攻击。相对于对照组，*：P＜0.05，**：P＜0.01(Dunnett’s测试).
表17
平均值±S.E.(抓搔次数)
对照(n＝7) 51.6±5.3
化合物(IA-a-5)100mg/kg(n＝7) 48.4±12.4
化合物(IA-a-5)300mg/kg(n＝7) 19.6±6.5*
                        (Dunnett’s测试，P＜0.05)
表18
对照 平均值±S.E.(抓搔次数)
化合物                       (n＝5) 47.8±8.0
化合物.(IA-a-17)钠盐100mg/kg (n＝5) 11.6±3.0**
化合物.(IA-a-11)钠盐100mg/kg (n＝5) 4.4±1.9**
化合物.(IA-a-7)钠盐100mg/kg  (n＝5) 29.2±11.6
对照                         (n＝6) 52.3±7.2
化合物.(IA-a-11)钠盐10mg/kg  (n＝6) 43.7±6.2
化合物.(IA-a-11)钠盐30mg/kg  (n＝6) 40.0±5.4
化合物.(IA-a-11)钠盐100mg/kg (n＝6) 18.2±3.3**
                                      (Dunnett’s测试，P＜0.01)
如实验2所示，对于由活化肥大细胞产生的皮肤瘙痒，同对照组相比，化合物(IA-a-5)测试组的抓搔次数减少。如实验3所示，对于抗原刺激产生的皮肤瘙痒，同对照组相比，测试化合物组的抓搔次数减少。
如上所示，本发明的化合物能够作为药物组合物，用于预防或治疗由因过敏反应或其类似反应产生的伴生瘙痒的疾病，例如，特应性皮炎，荨麻疹、特应性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎。而且，这些化合物可用于预防或治疗由瘙痒伴随的行为(例如抓搔和撞击等)引起的继发病的药物组合物，其中所述的继发病包括例如cararacta、视网膜脱落、炎症、感染和循环障碍等。
制剂实施例1    片剂
化合物(IA-a-5)           40.0mg
羟丙基纤维素             3.6mg
硬脂酸镁                 0.4mg
玉米淀粉                 18.0mg
乳糖                     58.0mg
                         合计120.0mg
制剂实施例2    软膏
化合物(IA-a-5)          0.1g
液体石蜡                1.5g
白凡士林                18.4g
合计                    20.0g
产业实用性
正如上面实验清楚地显示，本发明化合物具有预防或治疗瘙痒的活性。因此，本发明化合物能用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，并能用于预防或治疗伴有瘙痒的疾病的药物组合物，其中所述伴有瘙痒的疾病是例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎等疾病。而且，本发明的化合物对于预防或治疗那些由瘙痒伴随的行为(例如抓搔和撞击等)所引起的继发病的药物组合物是有用的，其中所述的继发病是例如cararacta、视网膜脱落、炎症、感染和循环障碍等。

Claims (4)

1、用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其中含有式(IA-a)化合物或其可药用盐或其水合物：
Figure C998069240002C1
其中R为氟或羟基，X为氢。
2、权利要求1所述的用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其中含有式(IA-a-5)化合物或其可药用盐或其水合物：
Figure C998069240002C2
3、权利要求1或2所述的用于预防或治疗瘙痒的药物组合物，其中该组合物是口服制剂。
4、权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于预防或治疗瘙痒的药物中的用途。
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