TWI239849B - A remedy for itch containing PGD2 antagonist - Google Patents

Description

1239849 A7 B7 五、發明說明（ 本發明為含有P G D 2 (前列腺素D 2 )拮抗劑之預防或治 療癢之劑。 背景技術 P G D 2為從肥胖細胞生産而游離之最主要之類前列腺 素，由免疫學或非免疫學剌激而活性化之璟氣酵素，從 花生四烯酸經PGD2、PGH2來生産。從來因PGD2具有 鞸塞誘導作用、血管擴張作用、嗜酸球行走作用等多彩 之生理作用，故認為偽過敏性鼻炎、結膜炎等種種過敏 性疾病發病之原因物質而可當作其治療藥（W097/00853)。 PGD2也從巨噬細胞大量生産，故可能也扮演不依賴 過敏反應之炎症反應呈現之角色。 他方面，除了浮腫等炎症反應之外，於異位性皮膚炎 、蓉麻疹、過敏性箅炎、過敏性結膜炎等疾病，已知會 出現癢。又伴隨癢之行動，例如搔癢、毆打等也可能使 上述疾病之症狀惡化。更因可期待為由伴隨癢之行動而 附帶發生之疾病，例如，白内障、網膜剝離、炎症、感 染、睡眠障害等之預防治療劑，故殷望開發治療癢之化 合物。 目前其治療藥使用抗組織胺藥，對浮腫有效，但對癢 之效果並不充分，暗示有組織胺以外之仲介物質 (Allergology Int.’Vol. 46 117-124, 1997)0 本發明之PGD2拮抗劑已知對PGD2參與之箅炎等過敏 症狀有效（W097/00853),但無記載對癢之預防治療有效 之資料。 一 3 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 > 五、發明說明（ 又於 J· Pharmacol· Exp· Ther, ,279,137-142· 1996 記載P G D 2點眼於天笠鼠則誘發癢，此被P G D 2拮抗物質 (B W A 8 6 8 C )抑制，但從無記載P G D 2拮抗劑有效治療由過 敏反應誘發之癢。且記載由類似疾病模式之抗原誘發之 搔癢用PGD2拮抗物質（BWA868C)完全不能抑制。 他方面，抑制由TXA2或PGD2剌激之枝氣管平滑肌收 縮之拉馬多羅斑對仲介遲延型過敏反應之接觸性皮膚炎 和異位性皮慮炎有效（W097/44031)。但記載於該說明書 之拉馬多羅斑為TXA 2受體拮抗劑，而非PGD 2受體拮抗 劑。又拉馬多羅斑當作異位性皮虜炎治療藥有效之根據 為基於抑制由遲延型過敏反應引起之浮腫反應之事實， 並無抑制癢之記載，故從無暗示本發明PGD2拮抗劑抑 制癢而有效治療異位性皮膚炎。 發明之掲示 因PGD2為由過敏反應而大量生産放出之仲介物質， 故推測為重要之癢仲介物質，於小白鼠實驗之結果，發 現PGD2受體拮抗藥有效之事實而完成本發明。本發明 提供含有PGD2拮抗劑之癢預防治療劑，尤其由抗原誘 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結劑 性療 敏治 過防 、預 疹之 麻癢 蓉之 、來 炎由 慮炎 皮慮 性皮 位觸 異接 即或 ,炎 劑鼻 療性 治敏 之過 癢炎 之 ， 發膜 D 或 PG防 之預 明癢 發作 本當 因可 故 應 9反 用 敏 作 之Μ 由 癢 指 乃 癢 之 明 發 本 療 治 或 防 預 有 具 劑 抗 拮 劑 療 胖 肥 使 應 反 原 抗 和 Ε g I 之 。性 癢一 之專 現原 發抗 而指 應乃 反應 敏反 過敏 dYS 或 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（4 ) 細胞、嗜鹼血球等活性化而起之反應和由接觸皮慮炎等 遲延型過敏反應而起之反應。而非過敏反應乃指不依賴 I g E而由化學物質等使肥胖細胞、«鹼血球等活性化而 起之反應。 藉抑制過敏反應或非過敏反應也可有效預防或治療付 隨之炎症反應，例如異位性皮慮炎、奪麻疹、過敏性結 膜，炎過敏性鼻炎或接觸皮慮炎由來之預防治療劑。 又有效當作伴隨癢之行動，例如搔癢、駿打等而附帶 發生之疾病，例如，白内障。網膜剝離、炎症、感染、 睡眠障害等之預防治療劑。 實施本發明之最佳形態 本發明之PGD2拮抗劑具有預防或治療癢之作用，尤 宜含有如下式（I)化合物之癢預防或治療劑。 具體而言，PGD2拮抗劑為有如下式（I)之化合物，其 醫藥容許鹽，或彼等之水合物 請 先 閱 讀 背 & 之 注 意 事

t

(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 式

為

或

基 α 羥 ， 、基 素烷 鹵或 、氫 基為 氣 X 烷 ， 、基 基氣 烷醯 、磺 氫芳 為之 R 代 取 有 可 或 基 氧 醯 示 表 6EL· 雙 之 鐽 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 __B7_ 五、發明說明（斗） 或Z組態） 本文式（I)中、基：

\/CH=CHn/\/COOX (式中、X同前） 稱為α鏈，基：(式中R同前）稱為ω鐽。 又，α鏈之雙鍵表示^ Ε或Ζ組態。 詳言之，如下式（ΙΑ)之化合物

(式中R和X同前，α鐽之雙鍵表示Ε或Ζ組態） ，或如下式（ΙΒ)之化合物

(式中R和X同前，a鐽之雙鍵表示Ε或Ζ組態） 更詳言之，下式（IA)化合物之具體例可列舉如下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 b —

(IA-df)

-R .v^CH=CHv/%s/COOX 1239849 A7 B7

五、發明說明（F (IA-c，） (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態）。 宜式（IA-a), (IA-b), (IA-c), (IA-d)或（IA— b’），尤 宜（I A — a )之化合物。 又下式（IB)化合物之具體例可列舉如下 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)

(IB-a)

丨 N/vcoox CH=CH (IBb)

(IB-c)

αΒ-d) 111111 線«' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

,coox

COOX .人 wCH=CHv (IB-a，）

(IB-b，） OB-c)

,coox (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（k 又宜式（115-^)或（IB-b’）之化合物。 宜α鐽之雙鍵表示E組態之前述任意化合物，α鐽之 雙鍵表示Ζ組態之前述任意化合物，R為氫、甲基、甲 氣基、溴、氟、羥基、乙醯氧基或苯磺醯氧基，X為氫 之前述任意化合物，或R為羥基，X為氫之前述任意化 合物

又宜如下式（I A 5 )之化合物 .OH 丨v/VCOOX IA-a-5 PGD2拮抗劑宜pgd2拮抗活性高，選擇性高者。又宜 激動作用低者，例如PGD 2結合抑制活性（ic5〇值）iOOOnM 以下，宜ΙΟΟηΜ以下，尤宜ΙΟηΜ以下者。PGD 2結合抑制 活性（I C 50值）可依本文試驗例1算出。 本文中所用各詞之定義如下。 烷基為直或分枝鏈Ci-6烷基，如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等。 烷氣基為直或分枝鏈Ci-9烷氣基，例如甲氧基、乙 氣基、正丙氣基、異丙氧基、正丁氣基等。 鹵素可為氟、氛、溴和碘。 醯氧基中醯基為脂肪族羧酸由來之Ch9醯基，例如 甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。 醯氣基為自上述醯基衍生之醯氧基，例如乙醯氣基、 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（7) 丙醯氣基、丁氣醯基、戊醯氣基等。 芳基為C 6-14芳族單環或芳族稠合環，例如苯基、萘 基（例如1 -萘基、2 -萘基）、態基（例如1 -葱基、2 -蒽 基.、9 -饈基）等。 芳磺醯氧基為自上述芳基衍生之芳醯氧基，例如苯醯 氧基、卜萘醯氣基、1_蒽醯氧基等。芳基之取代基可為 烷基、烷氣基、鹵素、羥基等。 式（I)化合物之鹽可為鹼金屬（例如鋰、鈉或鉀等）之 鹽、鹼土金屬（例如鈣等）之鹽、有機鹼（例如胺基丁二 醇、三甲胺、三乙胺、2 -胺丁烷。第三丁胺、二異丙基 乙胺、正丁基甲胺、璟己胺、二環己胺、N-異丙基璟己 胺、糠胺、苄胺、甲苄胺、二苄胺、Ν,Ν-二甲苄胺、2-氛苄胺、4_甲氣芾胺、卜萘甲胺、二苯基τ胺、三苯胺 、1-萘胺、卜蒽胺、2 -蒽胺、脱氫樅胺。Ν -甲基嗎啉或 吡啶）之鹽，或胺基酸（例如離胺酸、精胺酸等）之鹽。 彼等之鹽可依常法形成。水合物可對化合物（I) 一分子 配任意數之水分子。 化合物（I)表示可能之立體組態，c(鐽中之雙鍵表示 Ε或Ζ組態，鍵結於雙環之鍵表示R或S組態，包括所 有之立體異構物（非對映體、差向異構物、對掌體等）、 外消旋體或彼等之混合物。 化合物（I)之一般製法如下。若具有成障害之保護基 時，可先保護而於適當時期除去該保護基。 製法1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） \---：----訂---------線』 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) - 1239849 Α7 Β7

COOX

.coox (I)

CH=CH (Π) 五、發明說明（ nh2 (式中Y璟、R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態） 如上反應式所示，化合物（I)可由胺基化合物（II)和 羧酸（I I I)或其反應性衍生物反應而得。 本反應之原料化合物（II)中， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 t

Y ) 為 α

之化合物記載於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϊΐ盼-3-羧酸 it盼-3-羧酸 it盼-3-羧酸 晴盼-3-羧酸 ϊί盼-3-羧酸 特公平6-23170號説明書、 之化合物記載於 (B) 特開昭6卜49號說明書及待開平2 - 1 80862號說明書。 羧酸（III)為4 -溴苯并[b]fft盼-3-羧酸、5 -溴苯并[b] 瞎盼-3-羧酸、6 -溴苯并[b]»塞吩-3 -羧酸、7 -溴苯并[b] 5 -氟苯并[b ] it盼_ - 3 -羧酸、6 -氟苯并[b ] 4- 羥苯并[b]暗盼-3-羧酸、5-羥苯并[b] 6 -羥苯并[b]喀盼-3-羧酸、7 -羥苯并[b] 5 -乙醯氣基苯并[b ] Uf盼3 _羧酸、苯并[b ] 5- 苯磺醯氣基苯并盼-3 -羧酸、5 - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 甲基苯并〔b〕B塞盼-3-羧酸、5 -甲氣基苯并〔b JH富吩-3-羧 酸、6-甲氣基苯并〔b}瞎盼-3-羧酸、而各可有前述取代 基。 此等羧酸仿日本化學雜誌8 8卷、7號、7 5 8 - 7 6 3 ( 1 9 6 7 ) 、日本化學雜誌 8 6 卷、1 0 號、1 0 6 7 - 1 0 7 2 ( 1 9 6 5 )、J · Chem, Soc(c) 1899- 1905 ( 1967)、J, Heterocycle· C h e m . 10卷、6 7 9 -6 8 1 ( 1 97 3 )、J. Heterocyclic Chem , 19卷、1131 -1136 ( 1982)、 J· Med, Chero. 29卷、1637-1 6 43 ( 1 986 )之方法合成。 式（III)之羧酸之反應性衍生物可為對應醯鹵（例如醯 氛、醯溴、醯碘）、酐（例如和甲酸或乙酸之混合軒）、 活性酯（例如丁二醯亞胺酯）等、用於使通常胺基醯化之 酿化劑。例如，欲作成醯鹵時，可用亞磺醯鹵（例如亞磺 醯氣）、鹵化磷（例如三氯化磷、五氯化磷）、草醯鹵（例 如草醯氯）等，依公知之方法（例如，新實驗化學講座14 卷 1 787 頁，1 978; Synthesis 8 52 -8 5 4, 1 98 6;新實驗 化學講座2 2卷1 1 5頁，1 9 9 2 )反應。 反應可依通常胺基之醯化反應之條件，例如，由醯鹵 縮合反應時，溶劑可用如乙醚、THF、二鸣烷等醚，如 苯、甲苯、二甲苯等苯，如二氯甲烷、二氛乙烷、氯仿 等鹵化烴，和乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲亞硪、乙 腈等，要之，於如三乙胺、吡啶、N , N -二甲胺基吡啶、 N-甲基嗎啉等有機鹸，或如HaOH、Κ0Η、碩酸鉀等無機 鹼之存在下，冷卻、室溫或加熱下，宜-2 冰冷下， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :---·----旬---------到L (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 衣 士 1239849 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（α) 或室溫〜反應条之回流溫度下，反應數分〜數十小時， 宜0.5〜24小時，尤宜1〜12小時。若羧酸不作成反應性 衍生物而就自由型使用時，於胺和羧酸之縮合反應所用 之縮合劑，如二璟己基碳化二亞胺（DCC)、1-乙基- 3- (3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、Ν,Ν’-羰基二眯唑之存在 下反應。 化合物（I)可依如下方法製造。 製 _Μ_2—

(式中Υ環、R和X同前，α鏈之雙鍵表示Ε或Ζ組 態） 第1工程 令胺化合物（IV)和羧酸（III)或其反應牲衍生物反應 ，而得化合物（V),可仿製法2製造。胺化合物（IV)有 一部分其製法記載於Chem. Pharm. Bull. Vol. 37,Νο, 61524-1533(1989)。 第2工程 將化合物（V )氣化，而得醛化合物（V I)。其氣化劑可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------衣：I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（u ) 用例如J ο n e S試藥、C ο 1 i n s試藥、吡啶•氯鉻酸酯、吡 錠·重鉻酸酯等鉻酸糸氧化劑，於如氯仿、二氯甲烷等 氯化烴，如乙醚、THF等醚，或乙睛、苯等溶劑中，於 冷卻〜室溫實施數小時。本工程作為氣化劑可配合適當 之活性化劑，例如三氟乙酐、草醯氯等和二甲亞Ml之組 合，必要時，可於例如三乙胺、二乙胺等有機鹼等鹼之 存在下進行。 第3工程 構築醛化合物（VI)之α鐽而作成化合物（I)。本工程 可將醛化合物（VI)和對應α鐽之殘部之炔化合物依威弟 反應之條件反應來製造。對應應鐽之殘部之炔化合物可 令對應之鹵化烷酸或其酯衍生物和三苯隣於鹼之存在下 ,依公知之方法反應來合成。 於其他反應性衍生物或自由酸和胺（I I)或（I V )之反應 ，也可視各反應性衍生物或自由酸之性質，依公知方法 決定反應條件。反應生成物可依通常之精製法，例如溶 劑萃取、層析、再結晶等來精製。 化合物（I)必要時可轉換為對應之酯衍生物。例如， 令羧酸依公知之方法來製造酯衍生物。又必要時，可依 反應條件生成Ε體，Ζ體或彼等之混合物。 本發明之P G D 2拮抗劑用於治療時，作成通常之經口 或非經口投予製劑。含有本發明之PGD2拮抗劑之醫藥 組成物可為經口或非經口投與之劑型，即錠劑、腳囊、 顆粒、散劑、糖漿等經口投與劑型，或靜脈注射、肌肉 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事

賣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1239849 B7_ 五、發明說明（^ ) 注射、皮下注射等之溶液或懸浮液、吸入藥、點眼藥、 點箅藥、座劑、軟膏、阽劑、濕布劑等經皮投與或經皮 吸收等之非經口製劑。宜以經口劑、經皮投與劑或經皮 吸收劑供治療。 此製劑可用業者周知之適當載體、賦形劑、溶劑、基 劑等來製造。例如錠劑時，令活性成分和補肋成分一起 壓縮成形。補肋成分可用醫藥容許賦形劑，例如結合劑 (玉米澱粉）、充填劑（乳糖、徹晶纖維素）、崩壞劑（澱 粉羥乙酸鈉）或滑擇劑（十八酸鎂）等。錠劑可適當被覆。 若為糖漿、液劑、懸浮液等液體製劑時，可用懸浮劑（甲 基纖維素）、乳化劑（卵磷脂）、保存劑等。若為注射製 劑時，可為溶液、懸浮液或水性懸浮液之形態，而可含 有懸浮安定劑或分散劑等。若為軟膏、貼劑、濕布劑等 經皮投與或吸收劑時，用水性基劑（水、低级醇、多羥 醇）或油性基劑（高级脂肪酸酯類之十四酸異丙酯等、親 油性醇）。 本發明之？602拮抗劑之投與量乃視投與形態、患者 之症狀、年齡、體重、性別、併用之藥物等而異，最後 依翳師之判斷，通常每公斤體重每日口服時為0.01〜lOOeg ，宜0·01〜lOffig,尤宜0·01〜lffig,非口服時為0.001〜 lOOfflg, 宜0.001〜lffig, 尤宜0.001〜0·1π〇 可作每日1 次或分數次投與。 以下舉實施例詳述本發明，但不限於此。其中簡寫如 下： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------Γ.-------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（e

Me甲基 Ac乙醯基 Ph苯基 參者例1 氧基苤..并LbJ _盼Ί羰甚気（^餺诰

0S02Ph

OSO〇Ph 特5 -羥基苯并[b]B塞吩-3-羧酸（1)羧酸（1)(^1.}13「1:丨11- S m i t h e e t a 1 · J ♦ C h e m , S 〇 c ( C ) , 1 8 9 9 - 1 9 0 5 ( 1 9 6 7 ) 8 · 6 3 克（44.4毫莫耳）溶於80¾含水THF 160ml和IN NaOH 44ml ，冰冷攪拌下滴下保持PH11〜12之0.56N NaOH 87ml和 苯磺醯氯（6.2ml, 48·4毫莫耳）。反應終了後，用水稀 釋，鹸化而用甲苯洗淨。水層攪拌下用濃鹽酸作成弱酸 性，濾集結晶，水洗而乾燥，得5 -苯磺醯氧基苯并[b] _ 盼-3-羧酸（2) 14·33 克。 (請先閱讀背面之注意事 II 項本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m p 202-203 eC NMR a (CDCla),300MHz 7.16(lH,dd,J=2.7 and 9.0Hz),7.55-7.61(2H,m),7.73(lH,m),7.81(lH,d,J=9.0Hz), 7.90-7.94(2H,m),8.16(lH,d,J=2.7Hz),8.60(lH，s). IR(Nujol):3102,2925,2854,2744,2640,2577,1672,1599,1558,1500,1460,1451 cm·】 元素分析（C15H10〇5S2) 計算値（％) :C,53.88;H,3.01;S,19.18 實測值（％) : C,53.83;H,3.03;S,19.04 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 所得5 -苯磺醯氣基苯并[b ]瞎吩-3 -羧酸（2 )( 5 . 5 8 2克， 16.7毫莫耳）和二甲基甲醯胺1滴，亞磺醯氣（3.57ml, 5 〇毫莫耳）及甲苯2 2 m 1回流1 . 5小時。減壓蒸除溶劑，得 目的化合物5 , 8 9克。 參者例2 5 -乙醅Μ基荣并「h 1睐盼-3 -羰基氛（5 )之製诰

將參考例1所得5_苯磺醯氣基苯并[b]_盼-3-羧酸（2) (0.100克，3毫莫耳）溶於IN HaOH 1.2ml,於40°C攪拌8 小時後，加1 N鹽酸1 . 2 in 1 ,濾集結晶，水洗而乾燥，得 5 -羥基苯并[b]B塞吩-3 -羧酸（l)58mg。産率96.6»：, ιαρ262 - 2 6 3 0C 〇 所得5 -羥基苯并[b]瞎盼-3-羧酸（1)1. 140克溶於乙酐 2 m 1和萘啶4 «11。3小時後，加水而冰冷下攪拌1 . 5小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濾集結晶，水洗而乾燥，得5 -乙醯氣基苯并[b ]_盼_ 3 -羧酸（4 ) 1 , 3 4 9 m g。産率 9 7 . 3 % , ra p 2 3 9 - 2 4 0 C。 所得5-乙醯氧基苯并[b]B塞吩羧酸（4)l，349iag和二 甲基甲醯胺1滴，亞磺醯氣（1.22ml, 17·13毫莫耳）及 甲苯2 5 m 1回流1 . 5小時。減壓蒸除溶劑，得目的化合物 (5)1,454mg〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（α) 參者例3 gp . 2 S . 3 S . 5 S ) - 2 - d 昤甚 _ 6 . 6 -二里基雙環 J - 甚）m (TVA-h-1)¾ (1R,2R，3S.5S)-2-( 二，田甚雙璟「3 . 1 · 1 Ί座甚）乙醇（I VA-c-1 )之AJ^· ^och3

1) Na/n-PrOH ^COOC2H5 2) PhCOOH

2S IS IVA-b-l

、OH 3vS IVA-c-l 將記載於 Chem. Pharm. Bull. Vol· 37, Ηο·6 1524-1533(1989)之化合物（6)依該文獻記載之方法鈉還原後， 將化合物（IVA_a-1)作成苯甲酸鹽除去之母液79克懸浮 於乙酸乙酯150ml離子交換樹脂Aiaberlite CG — 50(NH4 ) 1型500ral，用水2·2 L,1N氨水2.2L依梯型法分300mU容出。用 薄層層析（氛仿：甲醇：濃氨水= 90:10:1)監視。收集第3〜8部分，減壓蒸除溶劑，從己烷結晶後，再結晶得hip1 17 - 118C 之針晶 538mg。 NMR a (CDCl3),300MHz Μ 1.01 and 1.21(each 3H,each s),1.34(lH,d,J=9.9Hz),1.52-1.66(2H,m),1.90-2.07 (4H，m),2.18(lH,m),2.48(lH,m),3.12(3H,bs),3.49(lH,dd，J=3.9 and 9·6Ηζ), 3.61(lH,dt,J=2.4 and 10.5Hz),3.84(lH,ddd,J=3.3,4.8 and 10.5Hz). IR(Nujol):3391,3293,3108,2989,2923,2869,2784,2722,2521，1601，1489,1466 cm·1 [cr]D23-2.5° (c=1.02,CH3〇H) 元素分析（CuH2iN0) 計算値（％) :C,72.08;H,11.55;N,7.64 實測值（％) :C,72.04;H,11.58;N,7.58 一 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事

貪 1239849 A7 B7 五、發明說明) 由X光結晶解析決定構造式為（1 R，2R，3 S，5 S卜2 - ( 2 ~ 胺基-6,6-二甲基雙環[3.1.1】庚-3-基）乙醇（；^八-<:~1)。 將己烷再結晶之母液2 · 9克溶於乙酸乙酯1 5 «1 1，如含 有苯甲酸1.93克之乙酸乙脂30ml，得化合物（iva~ a. 2·9 3克。mpl82-183 0C〇 收集第1 G - 1 7部分，減壓蒸除溶劑，殘渣2 . 6 6克溶於 乙酸乙酯15ml，加含有苯甲酸1·77克之乙酸乙酯limi， 濾集結晶，得針晶4 . 0 8克。 m p 1 6 0 - 1 6 1 eC NMR σ (CDC13),300MHz 0.61 and 1.06(each 3Η,each 8),1.36(lH，m),1.53-1.65(2H，m), 1.75-1.88(2H，m), 1.95-2.04(4H，m),3.18(lH,d,J=6.3Hz),3.58(lH,dt,J=3.0 and 10.8Hz),3.81(lH,m), 5.65(4H,bs),7.33-7.42(3H,m),7.98-8.01 (2H,m). IR(Nujol):3320,2922,2854,2140,1628,1589,1739,1459,1389 cm*i [o:】d23-31.8。（c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C18H27N〇3) 計算値（％) :C,70.79;H,8.91;N,4.59 實測值（％) :C,70.63;H,8.86;N，4.58 由X光結晶解析決定構造式為（1 R，2 S，3 S，5 S卜2 - ( 2 -胺基-6,6-二甲基雙環[3.1.1】庚-3-基）乙醇（1¥众-卜1) 實施傍L1 (5 Z ) - 7 - f ( 1 R · 2 R · 3 S · - 2 - ( 5 '經基茱 # f h 1 B家盼-3 二 甚鎞胺某>-6.6 -二申甚等璟「3,U：M庚-I甚} -5-庚嫌_ 酴鈉（I A - a D 製诰 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ___ 卜 — 里 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OAc COOCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849

五、 發明說明（^ $2工程

〇 OH COON a (第1工程） 將記載於持開平6 - 2 3 1 7 0之化合物（II A n ) d 4 5 Q克 ，5.2毫莫耳）溶於1[^251111,加三乙胺（2.61111,18.7毫 莫耳）和參考例2所得之5-乙醯氧基苯并[b] if吩—3一毅 基氛（5 )( 1.454克，1.1毫莫耳）而攪拌1·5小時後，用水 稀釋，用甲苯萃取，用稀鹽酸和水洗淨，用無水硫酸鎂 乾煥，減壓蒸除溶液，於矽膠層析（甲苯：乙酸乙醋=9:1) ，得化合物（lA-a-10)2.481 克，産率 96.1%。 [crJD23 = +48,0e (c=i.〇i%，CH3〇H) 元素分析（C28H35N〇5S.0.1H2〇) 計算値（％) :0,67.34^,7.10:1^,2.80,3,6.42 實測值（％) :C,67.23;H,7.12;N,2.86;S,6.59 (第2工程） 將所得化合物（I A - a - 1 0 )( 2 ♦ 3 5 7克，4 . 7 3毫莫耳）溶於 甲醇25ml,加4H NaOH(4,linl, 16.4毫莫耳）。攪拌6小 時後，用1N鹽酸中和，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取而水 洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，自乙酸乙酯/ 正己院再結晶，得化合物（IA~a_5)1.859克棱晶，産率 8 6,5%〇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1239849 A7 B7 五、發明說明（d)

m p 142-143 eC

[a]D23 = +47.6° (c=1.01%,CH3〇H) 元素分析（C25H31N〇4S) 計算値（％) :C，68.00;H,7.08;N,3.17;S，7.26 實測值（％) :C,67.93;H，7.08;N,3.19;S，7.24 (第3工程） 將所得化合物（IA-a-5 )(0,203克，0*46毫莫耳）溶於 甲醇3ml，加1H Na0H(0.42ffil, 0·42毫莫耳）。減壓蒸除 溶劑，溶於甲醇，減壓蒸除溶劑，得目的化合物（IA-a -6)0,210克。 產率 9 8 · 5 % [cr】D25=+38.9° (c=1.00%，CH30H) 元素分析（C25H3〇N〇4SNa ·0·5H2〇) 計算値（％) :C,63.54;H,6.61;N，2.96;S,6.78;Na，4.86 實測值（％) :C，63.40;H,6.69;N,3.13;S,6.73;Na，4.68 奮倫m 2 (5 Z ) - 7 -「（ 1 R . 2 S . 3 R . 5 S ) - 2 - ( 5 -揮甚茱并「b 1 睹盼-3 -羰 胺基）-6.6-二甲基等環「3.1.11康-3-基Ί-5 -庚嫌酸 (1 Α - b - 1)之製诰 —_—"imjl衣·*— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2S

NH2 3S 第1工程

0S02Ph VA-h-l IVA-b-1

q OSOgPh r^=\^S^COOH lA-b-l' -20 - 第2工程

0S02Ph CHO VIA-h-l 第4工程

OH L\-bl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（β ) (第1工程） (]1,2$,3$，53)-2-(2-胺基-6,6-二甲基雙環[3.1,1] 庚-3-基）乙醇（IV Α-b-l)之苯甲酸鹽（0.916克，3毫莫耳） 懸浮於水3ml,加1N鹽酸3· 1ml,析出之苯甲酸用乙酸乙 酯萃取。水層用無水碳酸鈉7〇〇mg調為pHIO.5,滴下5-苯磺醯氧基苯并[b]瞎吩-3-羰基氯（3)(1.06克，3毫莫 耳）之THF溶液6ml。1.5小時後，用水稀釋，用甲苯萃取 而水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣1.5 克於矽_層析（己烷：乙酸乙酯=1:1),得化合物（VA-b-1) 1 , 497克，産率 99 . 85；。 [ct】D23-31.10 (c=1,00,CH3〇H) 兀素分析（C26H29NO5S2 · 0·2Η2〇 ) 計算値（％) :C,62.05;H,5.89;N，2.78;S，12.74 實測值（％) :C,62.03;H,5.93;N,2.79;S，12.72 (第2工程） 二甲亞W (0.61ml, 8.6毫莫耳）溶於1,2 -二甲氧乙烷 9.7ml耐冷卻-6010,滴下草醯氯（0.37ml, 4.3毫莫耳）。 15分後，於同溫加前所得化合物（VA-b-l)( 1.427克，2.9 毫奠耳）之1,2 -二甲氣乙烷11ml溶液。攪拌30分後，加 三乙胺1,2ml。再攪拌30分後，徐徐昇至室溫，用水稀 釋，用甲苯萃取而水洗，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 溶劑。殘渣於矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=6/4),得化 合物（VIA-b -1)1.338 克，産率 94.1%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（w) [ct]D24-29.10 (c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C26H27N〇5S2 · O.4H2O ) 計算値（％) :C,61.85;H，5.55;N,2.77;S，12.7〇 實測值（％) :C,61.92;H,5.60;N，2.79;S，12.88 (第3工程） 將溴化4 -羧丁基三苯_ (1.72克，3.9毫莫耳）和第三 丁醇鉀（1.016克，9毫莫耳）懸浮於THF 9ml,於冰冷下 攪拌1小時後，以6分添加前所得化合物（VIA-b-1) (1 . 288 克，2,6毫莫耳）之THF溶液4ml。於同溫攪拌2小時後， 用水15ml稀釋，加IN鹽酸調為pHIO.5，用甲苯15ml洗淨 2次。水層用1N鹽酸調為pH 8.0後，添加無水氯化鈣 (1.15克，10.4毫莫耳），用乙酸乙酯1511|1萃取2次，用 水16ml稀釋。水層用1N鹽酸調為pH 2-3,用乙酸乙酯萃 取，水洗而用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合 物（：^_1)-1’）1.44克。産率95,5%,不經精製供下一反 應。 (第4工程） 將前所得化合物（IA_b_l’）（1.44克，2·6毫莫耳）溶 於二甲亞 SJS2.8ml,加 4Ν NaOH 3.9ml,於 551〇攬拌 3小 時後，用水稀釋，用甲苯15rol洗淨2次。水層用1N鹽酸 酸化後，用乙酸乙酯萃取，水洗而用無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得目的化合物（I A - b - 1 ) 1 · 0 9 7克。産率 95 . 9% 〇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----—r-------1,----訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1239849 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（>〇 [_25·43.0ο (c=1.01,CH3〇H) 兀素分析（C25H31NO4S · 0.2H2〇） 計算値（％) :C，67.45;H,7.11;N,3.15;S,7.20 實測值（％) :C,67.51;H，7.15;N，3.38;S，6.96 實m (5R)-7-「（1R.2R.3S.5S)-2_(5 -羥基茉并「blB 拿盼-3- 基 羰胺甚）-6.6 -二甲基雙璟「3.1. 11康-3-甚1 -5 -庚烯酴 7)夕製诰

將（52)-7-[(11?,21^3$,5$)-2-(5-羥基苯并[1)]喀盼-3-基羰胺基）-6,6 -二甲基雙璟〔3.1·1〕庚-3-基-5_庚烯 酸（IA_a-5)(11.04克，25毫莫耳），卜甲基四唑-5-基二 硫（成貞、照并、山川、渡邊、大谷、宮畸：J, Org. Chem, 50 2794-2796(1985)記載之化合物）（4.32 克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18.8毫莫耳），2,21-偶氪雙異丁腈（2, 84克，17.3毫莫 耳）和苯1100ml攪拌回流8小時，而用0.4N NaOH 400ml 萃取二次，水層用鹽酸酸化。濾集沈澱（11.08克），於 矽_柱慮析（氮仿/甲醇=1 0 / 1 )。所得化合物（6 · 9 3克）溶 於二甲氧乙烷69ml,加4 -甲氧基苄胺（2.15克），用乙醚 120«!1稀釋，冰冷下攪拌。濾集結晶性沈澱7.45克，從 異丙醇/乙酸乙酯/乙醚（2/10/5)再結晶來精製。 - 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（y) m p 1 Ο 8 — 1 1 1 〇C [ct】D23+18.9。（c=1.00,CH3〇H) 所得4 -甲氧基苄胺鹽之異構物之純度由HPLC分析之結 果，E 體：Z體=98 . 4 : 1 . 6。 〔HPLC條件〕柱：YHC-pack AM- 3 0 3 - 1 0 ( 1 0 u m . 120A . 〇DS )(4·6πιιη0Χ25Οπιιη);流量；lml/min;檢出：UV 254 rim ;移動相：乙酸/水/乙腈=〇 · 1 / 52/48 ;保持時間 :(E-體）21 分、（Z 體）23分 精製所得4 -甲氧基苄胺鹽（1.6克）懸浮於水25ml,用 鹽酸25πι1酸化，用乙酸乙酯萃取，水洗而用無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的化合物（IA-a-17) 1.21克。 [ct】d24+14.4。（c=1.01,CH3〇H) 元素分析（C25H31N〇4S.0.1H2C〇 計算値（％) :C,67.72;H,7.09;N,3.16;S,7.23 實測值（％) :C,67.59;H,7.26;N,3.35;S,7.39 仿上實施例製造之化合物和物性值如下表1〜14。 n ϋ n - - I», I I i.m I ϋ an -« i_l l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 /v/ B7 五、發明說明（H ) 表1

coox 化合物X Z 化合物 χ a-1 Η

Br

IA-a-9 II a-2 Η

S

Br I-A-a-10 CH3

s

S

IA-a-3 H !

ΙΛ-a-ll H

S

IA-a-4 H

S Br

IA-a-12 II

OH

IA-a-5 H

S

,0H

IA-a-13 H IA-a-6 Na

S

，〇H

IA-a-14 II

IA-a-15 II

LA-a-7 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

广〇H

IA-a-8 H

OH

IA-a-16 H

IA-a-17 II 25· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

OAc 广OAc

1239849 A7 B7 五、發明說明（4 ) 表2

化合物 化合物

IA-b-3 IA-d-1 Η \ S Ν 〆

° ΟΜθ 3R"

.COOH Η

.—f ^—-1—：— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IA-c-2 IA-c-3

IA-d-2

COOH IA-d-3 / 訂---------遂 IA-c-4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IA-b-1 IA-b-2

IA-b’-l IA-b-2 IA-b-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 公釐）

3R^

3R^ H 2SXn

H 2Sn

XOOH H 2Sn

3R^

.COOH

〇MCe〇OH .26· 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1239849 A7 B7 五、發明說明（4 II 4 化合物

化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °ΐ〇ΟΗ

COOH COOH COOH IA-a-4 IA-a-5

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇hCOOH IA-c-3

S 〇H H

IA-c-4 IA-c-5

•28. .S H \ an-

〇

Me

COOH - S H \

〇

v°COOH 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2妒兮釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明 表5 化合物 IA-d-2 !A-d，-3 IA-d-4 Η

- S

R 〇 CH=CH Η

•S

〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IA-d-5

°i〇OH Q

βΛΙ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •29. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（ 表6

化合物 化合物 IB-a-1 IB-a-2

IB-a-4 IB-a-5

IB-a-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IB-b-1 IB-b-2 IB-b-3

〇fi〇〇H ,C〇〇H ,C〇〇H 〇fCOOH IB-b-4 IB-b-5

---------------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X Z97公釐） 1239849 A7 B7 五、發明說明（) 表7

化合物 化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 COOH IB-c-1 IB心2 IB-c-3 IB-d-1 IB^l-2 IB^-3

〇COOH IB-c-4

IB-d-4

• ϋ I H ϋ hm n ϋ L- ϋ n -. ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ I ϋ 一一口、I 1 n ·ϋ _ϋ· 11 n .31· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 1239849 A7 B7

為、8發明說明（V

化合物 化合物 Η \ ΛΝ

〇

COOH m-c，-2 Η \ ΛΝ

COOH IB-c-5

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H \ ΛΝ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °€OOH IB-d-2 IB-d-3

IB-d-4 IB-d-5

訂--------- 一 32 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 ~、9發明說明（w ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 N〇. -- 物性値 lA-a-l NMR δ (CDCla ppm), 300MHz 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), L16 and 1.25 (each 3H%eacli s)» 1.53-2.46 (14H,m), 4.28 (lH,m), 5.36-5.53 (2H,m), 6.34 (lH,d,J=8.7Hz), 7.26 (lH,t,7.8Hz), 7.56 (lH,dd,J=0.9 and 7.8Hz), 7.77 (lH,m), 7.80 (lH,d,J=0.6Hz). IR (CHCla): 3509, 3446, 3429, 1738, 1708, 1651, 1548, 1525, 1498cm·1· [a】D +53.4° (CH3〇H，c=1.01，25°C)o IA-a-2 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.13 and 1.26 (each 3H,each,s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.37-5.54 (2H,m), 6.17 (lH,d,J=8.4Hz), 7.49 (lH,dd,J=1.8 and 8.7Hz), 7.72 (lH,d,J=8.7Hz), 7.81 (lH,s), 8.54 (lH,d,J=1.8Hz). IR (CHCla): 3517, 3443, 2665, 1708, 1654, 1514cm1. [a]D +39.50 (CH3OH，c=1.00,26〇C)〇 IA-a-3 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.11 and 1.24 (each 3H,each s), 1.53-2.50 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.18 (lH,d,J=8.7Hz), 7.54 (lH,dd,J=1.8 and 8.7Hz), 7.75 (lH,s), 7.98 (lH,d,J=7.5Hz), 8.23 (lH,d,J=8.7Hz). IR (CHCla): 3517, 3443, 3095, 1708, 1654, 1585,1512cm*1. [a]D +49.4° (CH3〇H, c=1.01,23°C)。 I A-a-4 0.99 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.25 (each 3H,each s), 1.54-2.51 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.36-5.54 (2H,m), 6.19 (lH,d,J=9.0Hz), 7.34 (lH,dd,J=7.8 and 8.4Hz), 7.55 (lH,m), 7.86 (lH,s), 8.33 (lH,dd,J=0.9 and 8.4Hz). IR (CHCla): 3517, 3442, 3095, 2667, 1708, 1653, 1545, 1515 cm·1· [ct】D +54.6。（CH3〇H,c=1.01,23°C)。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----!4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------. 1239849 Δ7 Β7 五表發Ο明說明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-a«5 1.02 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.24 (each 3H,each s),1.56-2.55 (14H,m), 4.29 (lH,m), 5.32-5.51 (2H，m)， 6.20(lH,d,J=9.3Hz),7.01(lH，dd,J=2.4and9.0Hz),7.66 (lH,d,J=9.0Hz), 7.69 (lH,s), 8.03 (lH,d,J=2.4Hz). IR (CHCla): 3600, 3440, 3226, 1707, 1638, 1602, 1516 cm·1· [a]D +47.6° (CH3OH, c=1.00,23°C)〇 mp 142-143°C〇 IA-a-6 (CDaOD) 0.97 (lH,d,J=9.9Hz), 1.16 and L25 (each 3H,each s), 1.55-2.43 (14H,m), 4.18 (lH,m), 5.41-5.53 (2H,m), 6.93 (lH,dd,J=0.6 and 8.7Hz), 7.68 (lH,dd,0.6 and 8.7Hz), 7.71 (lH,m), 8.01 (lH,s). IR (KBr): 3436, 2621, 1637, 1600, 1557, 1520, 1434cm·1· [a]D +38.90 (CH3〇H, c=1.00,25oC)〇 IA-a-7 0.97 (lH,d,J=10.2Hz), 1.10 and 1.23 (each 3H,each s), 1.54-2.52 (14H,m), 4.32 (lH,m), 5.35-5.54 (2H,m), 6.26 (lH,d,J=8.7Hz), 6.98 (lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz), 7.26 (lH,m), 7.58 (lH,s), 8.07 (lH,d,J=9.0Hz). IR (CHCI3): 3592, 3439, 3223, 3102, 1708, 1639, 1604, 1518cm·1· [a]D +51.5。（CH3〇H, c=1.01，25°C)。 I A- 3.-8 0.96 (lH，d，J=10.2Hz), 1.11 and 1.24 (each 3H,each s), 1.54-2.53 (14H,m), 4.34 (lH,m), 5.35-5.53 (2H,m), 6.31 (lH,d,J=9.0Hz), 6.79 (lH,d,J=7.5Hz), 7.25 (lH,dd,J=7.5 and 8.4Hz), 7.74 (lH,d,J=8.4Hz), 7.86 (lH,s). IR (CHCla): 3586, 3437, 3104, 1708, 1638, 1568, 1522, 1501, 1471 cm*i. [a]D +57.1° (CH3OH, c=L01,25°C)〇 一 34 一 -----—-丫—---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 五'表带?月說明（w ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-a-9 0.98 (lH,d,J=10.2Hz), 1.12 and 1.25 (each 3H,each s), 1.54 -2.51 (14H,m), 2.33 (3H,s), 4.30 (lH,m), 5.36-5.54 (2Hlm), 6.17 (lH,d,J=8.7Hz), 7.15 (lH,dd,J-2.1 and 9.0Hz), 7.83 (lH,d,J=9.0Hz), 7.84 (lH,s), 8.11 (lH,d,J-2.1Hz). IR (CHCla): 3510, 3443, 2665, 1758, 1708, 1653, 1514cm*1. [a]D +47.80 (CH3OH, c=1.00,25〇C)〇 ΙΑ-a-17 NMR a(CDCl3),300MHz 1.00(lH,d,J=10.5Hz), 1.12 and 1.23(each 3H,each s),1.50-1.66(3H,m), 1.84-2.03(4H,m),2.17-2.40(7H,m),4.33(lH,m), 5.42- 5.45(2H,m),6.16(lH,d,J=9.0Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 and 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.69(lH,s), 8.04(lH,d,J=2.4Hz). m(CHCl3):3441,3237,3035,3009,2992,2924,2870,1708,163 7,1601,1516,1436 cm·1 [a]D24+14.40 (c=1.01%,CH3〇H) IA-c-1 1.09 and 1.25(each 3H,each s),1.50(lH,d,J=9.9Hz),1.52-1.69(3H,m), 2.02- 2.30(10H,m),2.49(lH,m), 4.89(lH,dt, J=3.9 and 9.6Hz), 5.30-5.54(2H,m), 6.49(lH,d,J=9.6Hz), 7.03(lH,dd,J=2.4 and 8.7Hz), 7.67(lH,d,J=8.7Hz), 7.74(lH,s),8.00(lH，d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3464,3225,3022,3016,2924,2870,1707,1639, 1602,1519,1479,1459,1437 cm 1 [α]〇25-57.Γ (c=1.00%,CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物 No. 物性値 IA-c-2 1.08 and 1.25(each and each s), 1.49-1.62(4H,m), 1.84-2.10(5H,m), 2.14-2.30(5H,111),2.56(1^,111),4.89(11^,(11^1= 3.3 and 9.9Hz),5.25-5.40(2H,m),6.50(lH,d,J=10.2Hz), 7.04(lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz),7.68(lH,d,J=9.0Hz),7.69(l H,s), 8.09(lH,d,J=2.4Hz). IR(Nujol):3460,3178,2927,2854,2726,2680,1702,1639, 1600,1517 cm·1 [o:】d24-34.6° (c=l.01%,CH3〇H) mp 166-167°C IA-b-1 1.00 and 1.23(each and each s),1.22-1.40(6H,m),1.92-2.25 (8H,m), 2.47(lH,m),4.32(lH,t,J=8.6Hz),5.26-5.50(2H,m), 6.15(lH,d,J=9.0Hz), 7.02(lH，dd,J=2.4 and 8·7Ηζ),7.65 (lH,d,J=8.7Hz),7.73(lH,s), 8.07(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHC13):3423,3223,3033,3016,2925,2870,1707,1638, 1601,1436 cm·1 [a]D25-43.0o (c=1.01%，CH3〇H) IA-d-1 1.06 and 1.23(each and each s),1.07(lH,d,J=9.9Hz),151-1.68(3H,m), 1.80-2.60(llH,m),4.81(lH,dt,J=2.7 and 9.9 Hz),5.29-5.51(2H,m), 6.32(lH,d,J=9.6Hz),7.02(lH,dd, J=2.4 and 9.0Hz),7.66(lH,d,J=9.0Hz), 7.77(lH,s), 7.99(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3394,3163,2926,2854,2681,2609,1698,1636, 1599,1529,1458,1437 cm 1 [a】D25+ 77.3° (c=1.01%,CH3〇H) mp 148-149°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A/ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 物性値 IA-b，-l 1.02(lH,d,J=::10.2Hz), 1.13 and 1.24(each 3H,each s),1.56-2.55(14H,m), 4.29(lH,m),5.35-5.5l(2H，m),6.20(lH, d,J=9.3Hz),7.01(lH,dd,J=2.4 and 9.0Hz),7.65(lH,d,J=9.0Hz),7.69(lH,s),8.00(lH,d,J=2.4Hz) •IR(CHC13):3440,3226,1708,1637,1602,1516 cm 1 [a】D25-49.90 (c=：L010/〇，CH3〇H) mp 143-144°C IB-b，-l 0.87 and 1.24(each 3H,each s),1.51(lH,d,J=10.5Hz),1.60-2.61(14H,m),4.24(lH,m),5.32-5.45(2H,m), 6.12(lH,d,J=9.0 Hz), 7.37-7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m), 8.33(lH,d,J=7.8Hz) IR(CHC13):3429,3067,3023,3014,2923,2871,1708,1652, 1556,1516, 1494cm·1 [a]D25-23.0o (c=1.00%，CH3〇H) IB-b，-2 :fl 1,11 and 1.24(each 3H,each s),1.50(lH,d,J=10.8Hz),1.59-2.60(14H,m), 4.2(lH,m),5.32-5.45(2H,m),6.09(lH,d, J= 8.4Hz), 7.16(lH,ddd,J=2.4,9.0 and 10.2Hz),7.77(lH,dd, J=4.8 and 9.0Hz),7.93(lH,s),8.09(lH,dd,J=2.4 and 0.2Hz) IR(CHCl3):3429,3095,3030,3015,2923,2871,1708,1653, 1603,1566,1517,1432cm*1 [a]D25-22.4° (c=1.010/〇，CH3〇H) IB-b，-3 0.86 and 1.23(each 3H,each s),1.49-2.58(15H,m),4.24 (lH,m)f5.25-5.40(2H,m),6.18(lH,d,J=9.0Hz), 7.03(lH,dd, J=2.4 and 8.7Hz),7.66(lH,d,J=8.7Hz),7.77(lH,s), 8.06(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3425,3237,3029,3021,3017,2924,2871,1707, 1637,151-9,1457,143701111 [α]ϋ25-18.7° (c=1.00%,CH3〇H) 一 37 — -----l·.---Γιιβ^.--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ--------1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五表？!日月綱w 化合物 No. 物性値 0.91(lH，d，J=10.2Hz)，1.13andl.25(each3H,eachs)，1.60· 1.88(3H,m), 2.01· 2.50(10H,m)，2.79(lH，t,J=ll.GHz)， 4.54(lH,m),5.31-5.50(2H,m)，6.10(lH,cl，J=8.4Hz),7.37- 7.48(2H,m),7.85-7.88(2H,m),8.33(lH,d,J=7.5Hz). IR(CHCl3):3429,3065,3023,3015,2923,2872,1708,1651， 1556,1516,1493cm 1 [a】D25+ 26.5° (c=1.01%,CH3〇H) IB-a、2 0.91(lH,d,J=10.2Hz),1.12 and 1.25(each 3H,each s),1.60-1.90(3H,m),2.01-2.50(10H,m),2.78(lH,t,J=12.2Hz), 4.52(lH,m),5.30-5.50(2H,m),6.08(lH,d,J=8.4Hz), 7.16(lH,dt,J=2.7 and 8.7Hz), 7.77(lH,dd,J=4.5 and 8.7Hz),7.91(lH,s), 8.09(lH,dd,J=2.7 and 9.9Hz). IR(CHCl3>:3430,3095,a024,3015,2923,2872,1708,1652, 1603,1565,1517,1433cm·1 [α]〇25+25.8° (c=1.00%,CH3〇H) IB-a，-3 0.88(lH,d,J=9.9Hz),l ll and 1.26(each 3H,each s),150-1.90(3H,m),2.00-2.23(8H>m),2.40.2.50(2H,m), 2.83(lH,t,J=12.0Hz), 4.55(lH,m),5.24-5.44(2H,m), 6.11(lH,d,J=9.0Hz),7.02(lH,dd,J=2.4 and 8.4Hz), 7.67(lH,d,J=8.4Hz),7.75(lH,s),8.12(lH,d,J=2.4Hz). IR(CHCl3):3425,3222,3028,3022,3015,2923,2872,1707, 1637,1601,1519,1456,1437cm·1 [ct】D25+19.30 (c=1.000/〇,CH3〇H) . Μ —-----β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明) 就以上實施例所得化合物，用以下試驗例之方法試驗。 奮驗例1 PGD7嗲體之結合奮驗 試驗材料和試驗方法 Π )人血小板膜劃分之調製 從健康成人男性和女性之靜脈用含有3.8%檸檬酸鈉之 塑_注射筒採血而注入塑_試管，輕輕轉倒混合後，於 室溫、1 8 0 0 r p ra離心1 0分，採集上澄之富血小板結晶（P R P ) 。將此P R P再於室溫、2 3 0 0 r p m離心2 2分。所得血小板用 均化機（Ultra-Turrax)來均化後，於4°C 20000rpro離心 1 0分3次，得血小板膜劃分。膜割分經蛋白定量後，作 成2rog/rol，於-80Ϊ!冷凍保存供結合實驗。 (2)PGD 2受體之結合實驗 於結合反應液（50·Μ Tris -鹽酸，PH7.4 4roM MgCl2 ) 0,2ml加入血小板膜劃分（〇. lag)和5nM [ 3 H] P&D 2 (115 Ci/mmol),於4°C反應90分後，用玻璃纖維紙過濾，用 冷生理食鹽水洗數次，測定殘留於濾紙之放射活性。專 一性結合量為從全結合量減非專一性結合量（於l〇w in PGD2之存在下同樣求出之放射活性量）之值。各化合物 之結合抑制活性為以化合物不存在下之結合量為100% , 而求出各化合物存在下之結合量U)來作成取代曲線， 而算出50%抑制濃度（1C 5◦值）。結果如下表15。 - 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ *1_| 11 1 ϋ -ί im _1 ate · ·ϋ ammmmm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111 1239849 Α7 Β7 五、發明說明) 表1 5 化合物No. I C6〇 (Π M) IA-a-2 3.3 I A-s- 5 0.4 IA-a-7 1.3 IA-a-9 6.5 IA-a-11 0.27 IA-a-17 32 IA-a-18 1.2 IA-c-1 - 28 IA-c-2 1 IB-a，-2 37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗例2 小白鼠癢椹忒中由瘻^揺行動之gg察：對由化 璺物暫（Yh合物48/80)刺激夕搔行動固數之作用 對由化合物48/80 (肥胖細胞之活性化物質）剌激之搔行動： C57BL小白鼠（8-12週齡，雌，查耳斯河公司）之背部皮 下注射溶於生理食鹽水之化合物48/80(10 /ig/部位，SIGMA 公司），觀察即後誘發之由癢行動。癢行動以一次動作 連鑛搔數次，一連動作計算為一次，計數剌激後至30分 之次數。 化合物之投與：將本發明之化合物（ΪΑ - a - 5 )懸浮於 0 . 5 %甲基纖維素，於誘發前1小時經口投與1 〇 〇或3 0 0 m g / k g。對照組則投與〇 . 5 %甲基纖維素。結果如表1 6。*表 示與對照組比較時（Wilcoxon試驗）Ρ〈0·05。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------rll.l — ιβ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（w ) 表16 平均土 S . E ,(回） 對照 （η = 1 0 ) 122 · 2 ± 12 , 7 化合物（IA-a-5) 300mg/kg(n = 10) 8 1 . 8 土 1 7 . 9 右 (Wilcoxon test,P<0.05) 試驗例3 小白鼠癢模式中由癢之揺行動之觀察：對由杭 原刺激搔行動问數乏作用 C 5 7 B L小白鼠（8 - 1 2週齡，雌，查耳斯河公司）之剃毛 背部皮内（表17)或DS_Nh小白鼠（7-8週齡，雌，鹽野義 油日實驗公司）之背部皮内（表18)注射苄基青黴素醯基 (BPO) IgE單株抗體50以 24小時後靜脈注射抗原BP0-天 竺鼠血清蛋白素（BPO-GSA) ling/動物。癢行動乃依上述 方法從抗原挑起至10分（表18)或15分（表17)之次數來計 數，表17為將化合物同上述方法投與，表18為溶於生理 食鹽水而30分前腹腔内投與之成績。*表示與對照組比 較時（Dunnett試驗）P〈0.05, Μ表示 P<0.01。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ —.1 ϋ I ΙΛ· 1^— ϋ ϋ 1·1 ϋ · n ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I 一口t I I ϋ ϋ ϋ I ϋ —Μ·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1239849 A7 B7 五、發明說明（心） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 7 平均士 S · E ,(回 ) 對照 （η = 7) 51 · 6 土 5 ♦ 3 化合物（IA-a-5) 100mg/kg(n = 7) 48,4 土 1 2 · 4 化合物（IA-a-5) 300mg/kg(n= 7) 1 9 , 6 土 6 . 5 々 (Dunne ttfs test,P<0. 05) 表18 平均士 S.E.(回） 對照 （η =5) 47·8土 8,0 化合物（IA-a_17)Na鹽 100mg/kg(n=5) 11 . 6士 3. 0M 化合物（IA-a-ll)Na鹽 100mg/kg(n = 5) 4.4 ± 1 · 9 Μ 化合物（IA-a-7) Na鹽 100fflg/kg(n=5) 29,2土 11,6 對照 （n=6) 52.3土 7·2 化合物（IA-a-ll)Na鹽 10 rog/kg(n=6) 43.7± 6,2 化合物（IA-a-ll)Na 鹽 30 mg/kg(n=6) 40·0士 5. 4 化合物（IA-a-ll)Na鹽 100fflg/kg(n = 6) 18 · 2 土 3 · 3 Μ (Dunnett T s test ,ΜΡ<0·01) -42- ---------^--衣”-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239849 Α7 Β7 五、發明說明（41 ) 由試 由活性 輕。又 組其由 可見 似反應 炎、奪 炎等之 如搔癢 膜剝離 製劑例 驗例2得 化肥胖細 由試驗例 抗原誘發 本發明化 之癢，可 麻疹、過 預防治療 、毆打等 、炎症、 1 綻割 纖維素 m 粉 知，本發明之化合物（I A - a - 5 )投與組其 胞而誘發之皮慮癢之搔行動較對照組減 3得知，本發明之化合物（IA-a-5)投與 之皮膚癢之搔行動較對照組減輕。 合物可用於預防治療由過敏反應或其類 期待為隨伴癢之疾病，例如異位性皮慮 敏性結膜炎、過敏性鼻炎、接蝕性皮膚 藥。更因可期待為由伴隨癢之行動，例 而附帶發生之疾病，例如，白内障、網 感染、睡眠障害等之預防治療劑。 化合物（I A - a - 5 ) 羥丙基 硬脂酸 玉米澱 乳糖 40.0 mg 3 . 6 0 . 4 18.0 58 . 0 合計 1 2 0 . 0 餺割例2 軟罾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I A - a - 5 ) 0 . 1 mg 液態石蠘 1.5 白色凡士林 1 δ . 4 合計 20.0 産業上之利用可能性 由以上試驗例可見，本發明化合物具有預防治療癢之 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239849 A7 B7 五、發明說明（仏） 作用，故可用於預防治療癢，而可期待為隨伴癢之疾病 ,例如異位性皮膚炎、奪麻疹、過敏性結膜炎、過敏性 鼻炎、接觸性皮膚等之預防治療藥。更因可期待為由伴 隨癢之行動，例如搔癢、毆打等而附帶發生之疾病，例 如，白内障、網膜剝離。炎症、感染、睡眠障害等之預 防治療劑。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1239849 申請曰期 案 號 類 別 3|4i ;]曰 止 9¾ 2, 0刺兄 (以上各欄由本局填註） （92年2月5日修正） 霖|專利說明書 發明 一、 名摇 新型枏 中 文 含有卩〇〇2拮抗劑之癢防治劑醫藥組成物 英 文 A REMEDY FOR ITCH CONTAING PGD2 ANTAGONIST 姓 名 有村昭典 國 籍 曰本 一 發明 一、創作 住 、居所 大阪府大阪市住吉區南住吉1-7-32-304 姓 名 鹽野義製藥股份有限公司 (名稱） (塩野義製藥株式會社） 國 籍 曰本 三、申請人 住、居所 (事務所） 大阪府大阪市中央區道修町3丁目1番8號 代 姓 表人 名 鹽野芳彥（塩野芳彥）

Claims (1)

1239849

t、申請專利範圍 第 88109046 號 物」專利案 含有PGD2拮抗劑之癢防治劑醫樂組成 (93年2月5日修正本） 六、申請專利範圍： 1 . 一種癢防治劑醫藥組成物，其含有如]、式（I )之化5物 其醫藥容許鹽，或彼等之水合物

(A) (B) R爲氫、烷基、Ci.6烷氧基、鹵素、羥基、乙醯氧基 或苯磺醯氧基，X爲氫，α鏈之雙鍵表示E或Z組 態）。 2 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲式（IA )化合物，其醫藥容許鹽’或彼等之水 合物

，c〇ox (ΙΑ) (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示Ε或Ζ組態）。 1239849 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（I B )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水合 物

(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示e或Z組態）。 4 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - a )化合物’其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物

(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 5 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - b )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物

(式中R和X同前’ α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 6 ·如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 1239849 t、申請專利範圍 (I )化合物爲（I A - c )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物

(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或Z組態）。 7 .如申請專利範圍g 1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（1 A - d )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之水 合物

CHrrCH^/N^COOX (IA-d) (式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 8 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IA - b ’）化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物

(式中R和X同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 9 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 U)化合物爲化合物’其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物 1239849 六、申請專利範圍

kv.CH=CHv^/sN^COOX (式中R和χ同前，α鏈之雙鍵表示E或z組態）。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 (I )化合物爲（IB - b 1 )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物

(式中R和X同前，α鏈之以鍵表示E或Z組態）。 1 1 .如申阳專利範圍第1〜丨〇項中任一·項之瘦防治劑醫藥組 成物’其中α鏈之雙鍵表示Ε組態之化合物，其醫藥容 許鹽，或彼等之水合物。 1 2 .如申請專利範圍第1〜1 0項中任一項之癢防治劑醫藥組 成物，其中α鏈之雙鍵表示Ζ組態之化合物，其醫藥容 許鹽’或彼等之水合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜丨Q項中任一·項之療防治劑醫藥組 成物，其中化合物係R爲氫、甲基、甲氧基、溴、氟、 羥基、乙醯氧基或苯磺醯氧基，且X爲氫之化合物，其 醫藥容許鹽，或彼等之水合物。 1 4 .如申請專利範圍第1〜1 Q項中任一·項之療防治劑醫樂組 成物，其中化合物係R爲羥基，且X爲氫之化合物，其醫 1239849

六、申請專利範圍 藥容許鹽，或彼等之水合物。 1 5 .如申請專利範圍第1項之癢防治劑醫藥組成物，其中式 Π )化合物爲（I A - a - 5 )化合物，其醫藥容許鹽，或彼等之 水合物，其彼等之水合物

1 6 .如申請專利範圍第1〜1 0項中任一項之癢防治劑醫藥組 成物，其中癢爲由抗原誘發者、異位性皮膚炎由來者、 _麻疹由來者、過敏性結膜炎由來者、過敏性鼻炎由來 者、及接觸性皮膚由來者。